專利名稱：：一種制備減輕了苦味藥劑組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，提供一種制備有效掩蓋了苦味藥劑的組合物的方法。
背景技術(shù)：
：對于許多藥劑來說，以口服劑型給藥通常是優(yōu)選的給藥途徑。但是，當(dāng)要求患者吞服藥片、膠囊或懸浮液時，病人會表示不順從，且拒絕接受口服給藥，例如患者會提出藥劑有討厭的外觀、過硬或過大的尺寸、不良味道、或者害怕不加咀嚼藥劑會卡住喉嚨的理由。鑒于以上所述，有必要以能夠克服上述問題的方式配制藥劑，為此，研制人員研制出一類在口腔中可以咀嚼，快速分散、溶解或溶化的劑型?？墒牵芏嗷钚运巹┒际菐в锌辔逗?或異味，在口服的時候或口服之后立即會產(chǎn)生令人不快的苦味和/或異味，因此必須掩蓋住苦味和/或異味藥劑的味道，以便減少乃至徹底消除要求服用的任何口服劑型的苦味和/或異味。常規(guī)的做法是，利用甜味劑和食用香精來矯味，就是通過賦予苦味藥劑另一種味道以期壓倒任何的苦味，從而發(fā)揮其作用，這種方法有時能掩蓋住輕微的苦味藥物，但是傳統(tǒng)的甜味劑和食用香精在掩蓋具有強烈苦味的藥劑時往往沒有效果，例如美國專利號FR2793960(Dominique)描述了在可分散大環(huán)內(nèi)酯組合物中就是用高濃度的甜味劑來掩味，但是效果不佳。還有一些做法是通過用高分子聚合物(如纖維素及其衍生物等)的混合物涂層將苦味藥劑微囊或微粉包封起來，制成可以咀嚼或于口腔中速崩或速溶并且掩蓋了味道的劑型，例如相關(guān)的專利有US6139865通過相分離凝聚法制得掩味微囊；CN03116387描述具有包衣的羅紅霉素微囊以及采用流化床的制備方法中采用的是流化床粉末包衣制得掩味微囊；CN90105089利用噴霧干燥法對吡哌酸、呋喃妥因等藥物進行微囊化掩味。但是，這是一項高新，要求精細的技術(shù)，且包衣工藝過程非常繁瑣，在應(yīng)用時很難得到理想的效果，尤其是對于具有強烈苦味的藥劑，還是很難完全掩蓋其苦味，這些方法還有可能受到下述因素得限制所需賦形劑得數(shù)量、所需各種組分的含量、制備方法的復(fù)雜程度以及揮發(fā)性有機溶劑的使用等等。另外一些方法是通過將苦味藥劑和環(huán)糊精的包合形成復(fù)合物以達到掩蓋苦味的效果，在W099/01133中描述了西替利嗪與e—環(huán)糊精的應(yīng)用，采用的就是此種方法；還有美國專利號5633006(Catania)使用堿土金屬氧化物、堿土金屬氫氧化物和堿金屬氫氧化物掩蓋含有大環(huán)內(nèi)酯抗生素阿奇霉素的苦味藥物組合物的味道，阿奇霉素容易被堿土金屬氧化物吸收，從而使得組合物的苦味降低，然而，這種吸收改變了藥物的釋出動力學(xué)，針對該方法所建立的劑型受到限制，只能限于咀嚼片劑和口服混懸劑。上述存在的技術(shù)問題和各種缺陷，對于苦味藥劑制成口服劑型，除非在配制是能掩蓋或減少其苦味，否則對于患者的順應(yīng)性會帶來很大的困難。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種大幅度減少藥劑苦味，制得具有優(yōu)良口感的苦味藥劑組合物。本發(fā)明的另一個目的是，提供一種可以以口服方式給藥的含有上述大幅度減少苦味的組合物的制劑。本發(fā)明人為了達到上述的目的，經(jīng)過深入研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在苦味藥劑中加入掩蓋味道組分和藥學(xué)上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或完全濕化后，得到混合品；通過將上述配制的混合品真空冷凍干燥棄水，得到干燥后制得的組合物，可大幅度減少具有強烈苦味藥劑的苦味。在上面所述的本發(fā)明的組合物或成品包含苦味藥劑、掩蓋味道的組分和藥物載體或稀釋劑。在上述本發(fā)明的組合物或成品中，苦味藥劑包括(但不限于)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(尤其是阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素)、鹽酸司來吉蘭、鹽酸氨溴索、雙黃連、鹽酸小檗堿或它們可藥用的鹽等這樣一些具有強烈苦味的藥劑。在上述本發(fā)明的組合物中，用于掩蓋味道組分包括(但不限于)丙烯酸樹脂、丙烯酸酯共聚物、纖維素酯類、纖維素化合物及其衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、海藻酸或海藻酸鹽中的一種或幾種組合使用。在本發(fā)明的實施方案中，特別優(yōu)選使用丙烯酸樹脂或海藻酸鹽，進一步優(yōu)選的丙烯酸樹脂是丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂ni號、丙烯酸樹脂IV號單獨或組合使用；海藻酸鹽是海藻酸鈉。上面所述的掩蓋味道的組分，丙烯酸樹脂是丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂m號、丙烯酸樹脂IV號；丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)與丙烯酸丁酯(BA)組成的三元共聚物或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMA)三元共聚物；纖維素及其纖維素衍生物是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高取代羥丙基纖維素；纖維素酯是醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素三乙酯、醋酸羥丙基甲基纖維素檸檬酸酯，除此以外還可以有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、海藻酸和海藻酸鹽等這些化合物。所述的本發(fā)明的掩蓋味道組分，作為非水溶性組分通常是加入適宜的酸或堿在共溶劑中使其成溶液或是溶化成稠狀液，典型的堿一般是(但不限于)可藥用的碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氨水、二乙胺、三乙胺、氨基酸(堿性)；酸一般是(但不限于)鹽酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸(酸式)。特別地，本發(fā)明還包含的減輕苦味藥劑的苦味的方法，該方法包括將帶有苦味的藥劑配制成上面所述的藥物組合物。本發(fā)明掩蓋了味道的制劑是以口服的藥片的形式給藥，也可以以懸浮液的形式給藥，在這兩種情況下，本發(fā)明的組合物都會帶來顯著的好處，即苦味藥劑尤其是帶有強烈苦味的藥劑和服用后的余味都被有效的掩蓋住。此外，本發(fā)明的掩蓋味道的組分不會損害該組合物中的藥劑的預(yù)期治療效果。本發(fā)明的組合物最好是另外還含有甜味劑和/或食用香精，包含的是(但不限于)甜味劑是三氯蔗糖、安賽蜜、阿司巴甜、糖精、甜菊甙、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、甘草甜素；食用香精是香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、蘋果香精、人參香精。除此外還應(yīng)該含有其它可藥用的輔料。制備本發(fā)明的藥物組合物的工藝方法十分簡單，只需要將所需要的藥劑、掩蓋味道的組分和藥物載體或稀釋劑配制成成澄明溶液、混懸劑或濕塊化后，經(jīng)真空冷凍干燥棄水就可以了。更準確的說，是將藥劑和丙烯酸樹脂或海藻酸鹽之類的掩蓋味道組分，為了進一步提高該組合物的掩蓋味道的效果，增加服藥者的順應(yīng)性，還需加入甜味劑和/或芳香劑和其它可藥用的輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕，后，經(jīng)真空冷凍干燥棄水即得。一所用藥劑的用量依所使用的具體藥劑的劑量要求而有所不同。通常，所說的藥劑的用量范圍是組合物總重量的大約1%70%，優(yōu)選大約5%60%。所說的掩蓋味道的組分的用量隨著所用苦味藥劑的用量及其苦味程度而有所不同，然而通常該掩蓋味道的組分的用量范圍是組合物總重量的大約1%60%，優(yōu)選大約5%50%。所用的甜味劑和/或食用香精也是取決于藥劑的使用量及藥劑的苦味程度，通常用量是組合物總重量的大約O.01%25%，優(yōu)選大約O.05%20%。上面所述的組合物提供了本發(fā)明所期望的掩蓋味道的特性，為了制造片劑或其它口服劑型往往需要向上述組合物中添加其它的配合成分，可以使用通?？诜苿┲惺褂玫奶砑觿?，對此沒有特殊的限定，例如可以配合有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等，作為賦形劑有(但不限于)甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷、甘氨酸等等；作為崩解劑有(但不限于)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等等；作為粘合劑有(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、甲基纖維素等等。除此以外，在制造口服劑型時還可以再添加適量的食用香精來增加其香味，特別優(yōu)選水果香精，水果香味可以給人怡悅的味道，讓服藥者更愿意服用。這些配合成分的用量可以根據(jù)所要制備的特定的藥劑進行合理的使用，沒有特定限量。從本發(fā)明的組合物可以制造出各種劑型的制劑，作為制劑，例如有片劑、散劑、顆粒劑、干糖漿劑、口腔崩解片、混懸劑等。這些制劑可以利用該
技術(shù)領(lǐng)域：
中的常規(guī)方法制造，如粉碎、分級、混合、造粒、整粒、壓片等；也可以將帶有苦味的藥物、包衣材料和藥學(xué)上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液或混懸液，定量分裝至PVC板的泡眼中，低溫預(yù)凍后，經(jīng)真空冷凍干燥棄水，直接制成凍干口腔崩解片。下面利用實施例和比較例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明地范圍不受這些實施例和比較例限定。具體實施表l:阿奇霉素組合物的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明組合物制備方法稱取處方量的海藻酸鈉置于適量純化水中，攪拌使其溶解成澄明溶液，備用；將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使其阿奇霉素原料完全摻入溶液中，然后加入其它輔料，持續(xù)攪拌使其濕塊化，得到混合品；對照制劑組合物配制原輔料中加入適量純化水，攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品。將上述兩種配制的混合品分別置于低溫下冷凍，再經(jīng)真空干燥棄水，得到干燥的組合物。片劑的制造將上述實施例和比較例得到的組合物經(jīng)粉碎、過篩后分別和微晶纖維素70g、蔗糖20g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3g混合均勻，噴灑適量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，干顆粒加入硬脂酸鎂0.35g，混合后壓制成片。表2:鹽酸司來吉蘭凍干口腔崩解片的制備組分實施例二比較例2鹽酸司來吉蘭0.5g0.5g甘露醇6g12g明膠2.5g2.5g阿司巴甜0.3g0.3g液體巧克力香精0.05g0.05g丙烯酸樹脂IV號0.2gOg檸檬酸0.lgOg純化水4(M40ml制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂IV號，加入適量純化水中，攪拌使其濕潤，加入處方量的檸檬酸，繼續(xù)攪拌使其溶解成澄明溶液，備用；將處方量鹽酸司來吉蘭加入上述溶液中，充分攪拌使其完全溶解，然后依次加入其它輔料，補充純化水至全量，持續(xù)攪拌使其混合均勻，溶液為澄明溶液；將上述溶液定量分裝至PVC板的泡眼中，低溫預(yù)凍后，經(jīng)真空冷凍干燥棄水，得到凍干口腔崩解片，包裝即得。表3:克拉霉素組合物的制備組分實施例三比較例3克拉霉素(規(guī)格0.125)12.5g12.5g甘露醇65g65g蔗糖20g20g安賽蜜1.5g1.5g7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法原輔料共溶成澄明溶液，低溫預(yù)凍后，經(jīng)真空冷凍干燥棄水即得。顆粒制造將上述實施例和比較例得到的組合物經(jīng)粉碎、過篩后，分別和微晶纖維素70g、淀粉130g、桔子粉末香精0.3g混合均勻，加入適量純化水造粒，制成顆粒。表4:鹽酸氨溴索組合物的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明組合物制備方法稱取處方量的海藻酸鈉置于適量純化水中，攪拌使其溶化成稠狀液體，備用；再將處方量鹽酸氨溴索溶解于上述稠狀液體中，充分攪拌后，逐次加入其它輔料，補充適量純化水，持續(xù)攪拌使其濕化，得到濕塊化的混合品；對照制劑組合物配制原輔料中加入適量純化水，攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品。將上述兩種配制的混合品分別置于低溫下冷凍，再經(jīng)真空干燥棄水，得到干燥的組合物。顆粒的制造將上述實施例和比較例得到的組合物經(jīng)粉碎、過篩后，分別和微晶纖維素80g、預(yù)交化淀粉100g混合均勻，噴灑適量50%乙醇溶液造粒，干顆粒整粒、包裝即得。表5:羅紅霉素組合物的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>三氯蔗糖2g2g巧克力香精0.8g0.8g海藻酸鈉lg0g本發(fā)明組合物制備方法稱取處方量的海藻酸鈉置于適量純化水中，攪拌使其成溶化成稠狀液體；再將處方量羅紅霉素加入上述液體，充分攪拌使其完全摻入液體中，然后依次加入其它輔料，持續(xù)攪拌使其濕化，得到濕塊化的混合品；對照制劑組合物配制原輔料中加入適量純化水，攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品。將上述兩種配制的混合品分別置于低溫下冷凍，再經(jīng)真空干燥棄水，得到干燥的組合物。散劑的制造將上述實施例和比較例得到的組合物經(jīng)粉碎、過篩后，分別于微晶纖維素40g、桔子香精0.6g進行混合均勻，包裝制成散劑。雙黃連細粉的制備稱取黃芩切片750g，用水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(8(TC)，于80。C時加2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1.02.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉淀用水洗至PH值5.0，繼用70%乙醇洗至PH值為7.0，低溫干燥，備用；稱取金銀花750g、連翹1500g加水溫浸30分鐘后，煎煮2次，每次l.5小時，分次濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.201.25(7080。C)的清膏，冷至4(TC時，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達75%，充分攪拌，靜置12小時，濾取上清液，殘渣加75%乙醇適量，攪勻，靜置12小時，濾過，合并乙醇液，回收乙醇至無醇味，并濃縮成相對密度為l.301.32(6065°C)的清膏，減壓干燥，與上述黃芩提取物粉碎成細粉。將細粉分成兩等份，一份用于本發(fā)明制劑，另一份用于對照制劑。表5:鹽酸小檗堿組合物的配方組分實施例六比較例6活性成分(雙黃連細粉)上述細粉一份上述細粉一份甘露醇80g80g蔗糖25g25g三氯蔗糖2.2.5g巧克力香精0.8g0.8g丙烯酸酯共聚物20g09<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明組合物配制方法稱取處方量的丙烯酸酯共聚物，適量純化水，加入處方量的氨水中和過夜，使其成澄明膠體狀溶液，備用；將雙黃連細粉加入上述溶液中，充分攪拌，逐次加入其它輔料，補充適量純化水，持續(xù)攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品；對照制劑組合物配制原輔料中加入適量純化水，攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品。將上述兩種配制的混合品分別置于低溫下冷凍，再經(jīng)真空干燥棄水，得到干燥的組合物。顆粒制造將上述實施例和比較例得到的組合物分別和80g微晶纖維素、淀粉90g混合均勻，噴灑適量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，制成顆粒。表6:鹽酸小檗堿組合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明組合物配制方法稱取處方量的丙烯酸樹脂ii號、m號和精氨酸，加入適量純化水中和過夜，使其成澄明溶液，備用；將鹽酸小檗堿加入上述溶液中，充分攪拌，逐次加入其它輔料，補充適量純化水，持續(xù)攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品；對照制劑組合物配制原輔料中加入適量純化水，攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品。將上述兩種配制的混合品分別置于低溫下冷凍，再經(jīng)真空干燥棄水，得到干燥的組合物。片劑的制造將上述實施例和比較例得到的組合物分別和微晶纖維素70g、預(yù)交化淀粉100g、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉20g混合均勻，噴灑適量聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒，干顆粒加入硬脂酸鎂0.75g，混合后，分別壓制成片。實驗設(shè)計將本發(fā)明制劑的實施例一五和對照制劑的比較例13與對照制劑比較例in的各種成品通過五男五女(其中十歲以下小孩為兩男兩女，成人為三男三女)進行口感測試分別將1片/1包放入口中含30秒鐘，吐出，清水漱口，描述服用時的口感，結(jié)果于表6。判定結(jié)果大幅度降低苦味且回味香甜V;較苦X;很苦XX表7:試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1.一種用于制備具有減少了苦味的藥劑組合物的方法，該方法包括(a)將帶有苦味的藥物、掩蓋味道組分和藥學(xué)上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕塊化后，得到混合品；(b)將配制的混合品經(jīng)低溫冷凍，再進行真空干燥棄水，得到干燥的組合物或成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法制備的組合物中包含有掩蓋味道組分。3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的方法，其中掩蓋味道組分可以是丙烯酸樹脂類、丙烯酸酯共聚物、纖維素酯類、纖維素類及其纖維素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸鹽中的一種或幾種組合使用。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于制備具有減少苦味藥劑的組合物的方法，該方法包括(a)將帶有苦味的藥物、掩蓋味道組分和藥學(xué)上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕塊化后，得到混合品；(b)將配制的混合品經(jīng)低溫冷凍，再進行真空干燥棄水，得到干燥的組合物或成品。文檔編號A61K47/32GK101491677SQ20081000329公開日2009年7月29日申請日期2008年1月26日優(yōu)先權(quán)日2008年1月26日發(fā)明者紅劉,楊貴方,王小樹申請人:海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司