專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是例如在直腸鏡檢查、外科手術(shù)或x-
射線之前用于清洗腸的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在通過直腸鏡檢查、外科手術(shù)或x-射線的最佳檢査之前，滿意的腸清
洗是必要的。用于清洗腸的現(xiàn)有方法包括腸灌注，混合電解質(zhì)溶液、或甘 露糖醇或磷酸鈉制劑、含有聚乙二醇的口服灌洗溶液的口服施用，以及傳 統(tǒng)草藥的使用。已知的方法可能存在問題，諸如功效的缺乏、副作用以及 患者耐受性差。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供包含多庫酯；滲透性緩瀉藥；和苯甲酸鹽(例如苯甲 酸鈉，苯甲酸鉀)的藥物組合物。
所述組合物還可以包含對-羥基苯甲酸的(CrC6)烷基酯，例如對-羥基 苯甲酸甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)、對-羥基苯甲酸乙酯、對-羥基苯甲酸丙酯 或?qū)?羥基苯甲酸丁酯。
多庫酯是陰離子的表面活性劑。多庫酯可以是，例如，鹽的形式，例 如多庫酯鈉(l,4-雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯鈉)、多庫酯鈣(l，4-雙(2-乙基 己基)磺基丁二酸酯鈣)或多庫酯鉀(l,4-雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯鉀)。 多庫酯(例如多庫酯鈉)可以抑制從人腸中攝取水，并且降低表面張力，使 糞便的流體滲透和大便軟化。所述多庫酯(例如多庫酯鈉)可以以20至200 mg/劑量之間的量存在，例如50至150 mg/劑量，例如110至130 mg/劑量。
所述滲透性緩瀉藥可以是具有滲透性緩瀉藥效果的糖醇，例如，山梨 醇或乳糖醇。根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選糖醇是山梨醇，例如固體山梨醇、山 梨醇水溶液，例如70%山梨醇的溶液等。山梨醇具有滲透和潤滑性質(zhì)，導致大便的軟化和排便的促進作用。滲透性緩瀉藥[例如具有滲透性緩瀉藥效
果的糖醇(例如山梨醇)]可以以1至70 g/劑量的量存在，例如20至50 g/ 劑量，例如25至45g/劑量。
優(yōu)選地，所述組合物不包括一種或多種磷酸鈉鹽。
已經(jīng)顯示，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以提供迅速和有效的腸清除(例如， 根據(jù)本發(fā)明的組合物可以在少于一小時內(nèi)提供腸排空)。
多庫酯的量(。/。w/v)可以在0.01%和1%之間，例如在0.05%和0.5%之 間，例如在0.09%和1.1%之間。滲透性緩瀉藥(。/。w/v)的量可以在15%和 35%之間，例如在20%和30°/。之間，例如25%。苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉的 量可以在0.005%和0.5%之間，例如在0.01%和0.025%之間，例如0.08%。 如果存在，對-羥基苯甲酸的(C,-C6)垸基酯，例如對-羥基苯甲酸甲酯的量， 可以在0.01°/。和1%之間，例如在0.05%禾卩0.5%之間，例如在0.09%和1.1% 之間。
申請人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在包含多庫酯(例如多庫酯鈉)和滲透性緩瀉藥(例 如山梨醇)的組合物中包含苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉[例如連同對-羥基苯甲 酸的(Q-C6)烷基酯(例如對-羥基苯甲酸甲酯)]，可以對穩(wěn)定性具有顯著影 響。已經(jīng)出乎意料地顯示了根據(jù)本發(fā)明的組合物在室溫(25'C)儲存超過18 個月是穩(wěn)定的(例如顯示多庫酯和/或滲透性緩瀉藥(及其它組分)的pH值和 /或組成或濃度的改變是最小的-例如顯示多庫酯和/或滲透性緩瀉藥(及 其它組分)的pH值和/或組成或濃度的改變在有效期限度和公差之內(nèi) -例 如顯示多庫酯的組成或濃度的改變小于10%，例如小于2%，例如小于1%， 例如小于0.5%;和/或滲透性緩瀉藥的組成或濃度的改變小于4%，例如小 于2%，例如小于1%，例如小于0.5%;和/或pH值的改變小于1，例如小 于0.7例如0.6或更小)。另外，根據(jù)本發(fā)明的組合物已經(jīng)顯示，當在室溫 (25'C)儲存22個月時，主要降解產(chǎn)物磺基琥珀酸單辛酯二鈉的濃度最小(例 如小于3%，例如小于2%)。
所述組合物可以是用于直腸給藥的液體形式。所述液體可以以例如一 次使用的劑量包裝，例如一次使用的容器(例如一次使用的瓶)，(例，B預潤 滑的)噴嘴附著在所述容器的頂部上。所述組合物可以是適于作為灌fef劑給 藥的形式，例如利用所謂的連接到一次性的管的一次性的袋(盡管術(shù)語"一次性的"，這樣的裝置通?？梢允褂枚嘣禄蚨嗄甓鴽]有顯著的惡化)；組合 灌腸劑注射器或"封頂"注射器；或一次性的或可以再用的(例如橡膠的或 乙烯基)灌腸劑袋、球管或瓶。
根據(jù)本發(fā)明，在另外的方面中，提供包含單一劑量藥物組合物的一次 使用的包裝，所述藥物組合物包含多庫酯(例如多庫酯鈉)；滲透性緩瀉藥 [例如具有滲透性緩瀉藥效果的糖醇(例如山梨醇)];和苯甲酸鹽(例如苯甲 酸鈉)。所述藥物組合物還可以包含對-羥基苯甲酸的(d-C6)垸基酯，例如 對-羥基苯甲酸甲酯。所述多庫酯(例如多庫酯鈉)可以以20至200 mg/劑量 之間的量(單一劑量)存在，例如50至150 mg/劑量，例如110至130 mg/ 劑量。滲透性緩瀉藥[例如具有滲透性緩瀉藥效果的糖醇(例如山梨醇)]可以 以1至70g的量(單一劑量)存在，例如20至50g，例如25至40g。 一次 使用的包裝還可以包含一次使用的容器(例如一次使用的瓶)，(例如預潤滑 的)噴嘴附著在所述容器的頂部上。
在另外的方面中，本發(fā)明提供苯甲酸鹽、例如苯甲酸鈉(例如對-羥基 苯甲酸甲酯)用于增加藥物制劑穩(wěn)定性(例如在室溫下的穩(wěn)定性)的用途。 "增加穩(wěn)定性"指的是，包括苯甲酸鹽的制劑中的活性藥物成分的量，和 其它指標諸如pH值，比不包括苯甲酸鹽的制劑中的指標可能隨時間改變 較小。所述制劑可以是液體制劑，例如用于直腸用途的液體制劑。所述制 劑可以包括多庫酯(例如多庫酯鈉)和滲透性緩瀉藥[例如具有滲透性緩瀉 藥效果的糖醇(例如山梨醇)]。所述穩(wěn)定性可以是增加的，以致當在室溫(25 "C)儲存18個月時，所述制劑中的多庫酯和/或滲透性緩瀉藥(及其它組分) 的pH值和/或組成或濃度的改變最小(或沒有)，例如所述制劑中的多庫酯 和/或滲透性緩瀉藥(及其它組分)的pH值和/或組成或濃度的改變在有效期 限度和公差內(nèi)-例如所述制劑中多庫酯的組成或濃度的任何改變小于 10%，例如小于2%，例如小于1%，例如小于0.5%;和/或所述制劑中滲 透性緩瀉藥的組成或濃度的任何改變小于4%，例如小于2%，例如小于 1%，例如小于0.5%;和/或pH值的任何改變例如小于1，例如小于0.7， 例如是0.6或更小。 t
具體實施方式
實難例l-直腸應用的溶液
每瓶包括
多庫酯鈉(120 mg);
山梨醇(30g);
苯甲酸鈉(21.6mg);
對-羥基苯甲酸甲酯(120 mg);
余量是水。
通過下面的方法制備一批溶液并填充到特殊的用于直腸應用的120 ml單一劑量瓶(由低密度聚乙烯制成)中，如本領域眾所周知。
實施例2A -穩(wěn)定性檢驗
實施例1的120 ml溶液的化學穩(wěn)定性檢驗如下。
將三批120 ml銷售包裝中的溶液(根據(jù)實施例l)在25。C和40%相對濕 度(RH)(或同等的)儲存18個月并在0月、3月、6月、9月、12月和18月
的時間點檢驗。
在每個時間點檢驗溶液的外觀、pH值、密度、山梨醇含量(通過折射 率測定)、多庫酯鈉含量(通過滴定法)、對-羥基苯甲酸甲酯含量(通過UV 測定)、失水量和微生物污染。測試方法是本領域眾所周知的。
在測試的持續(xù)時間內(nèi)，外觀和密度沒有顯著的改變，這是可接受的。 pH從6.0降低至5.4和5.6之間；換言之，在儲存18個月以后，pH完全 在有效期限度內(nèi)。山梨醇測定表明，在長期儲存條件下增加約0.7%。這是 由于水的損失并且在可接受的限度內(nèi)(在山梨醇的初始重量％的±4%之 內(nèi))。經(jīng)過18個月，多庫酯鈉測定顯示可接受的增加，(在初始多庫酯。/。w/v ±10%之內(nèi))，還是由于水的損失。
對-羥基苯甲酸甲酯的含量隨著儲存時間和溫度遞增而降低。在25'C 和40%相對濕度下，在儲存18個月以后，所述含量是0.98 mg/ml，完全 在有效期限度之內(nèi)(即初始。/。w/v ±10%)。
將5瓶用于檢驗水的損失，發(fā)現(xiàn)在18個月的儲存以后在25'C/4，/。RH 水下?lián)p失約1.2%，這是由于水從低密度聚乙烯容器中滲出。這在S 5%的 可接受的損失范圍內(nèi)。在微生物限度中沒有顯著的改變。
因而，對用苯甲酸鈉穩(wěn)定的三批直腸溶液進行的穩(wěn)定性測試表明，在
25°。/40%相對濕度下，所述產(chǎn)品穩(wěn)定高達18個月。
實施例2B-穩(wěn)定性檢驗
開發(fā)HPLC方法用于雜質(zhì)和多庫酯鈉降解產(chǎn)物的分析。主要的降解產(chǎn) 物是磺基琥珀酸單辛酯二鈉，并且在25'C下儲存22個月，根據(jù)本發(fā)明的 樣品中測量該產(chǎn)物的濃度約為1.7%。這在可接受的限度之內(nèi)。因而，顯著 地，根據(jù)本發(fā)明的組合物在室溫下可穩(wěn)定達22個月或更多。
實施例3 -生產(chǎn)方法
在室溫下攪拌山梨醇溶液、多庫酯鈉溶液、苯甲酸鈉和對-羥基苯甲酸 甲酯，直到全部原料完全溶解。將所述溶液過濾，之后填充和包裝。將所 述溶液填充到用于直腸應用的特殊的瓶(本領域已知的)中，并且利用填充-密封機加蓋。所述產(chǎn)品溶液是適于直腸給藥的溶液，其在室溫下顯示如上 所述的顯著穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1. 藥物組合物，該藥物組合物包含多庫酯；滲透性緩瀉藥；和苯甲酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述多庫酯是鹽的形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述多庫酯是多 庫酯鈉、多庫酯鈣或多庫酯鉀。
4. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，所述藥物組合物以20至200 mg之間的量包括多庫酯。
5. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述滲透性緩瀉藥是具 有滲透性緩瀉藥效果的糖醇。
6. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述滲透性緩瀉藥是山 梨醇或乳糖醇。
7. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述滲透性緩瀉藥以1 至70g之間的量存在。
8. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述苯甲酸鹽是苯甲酸 鈉或苯甲酸鉀。
9. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，所述藥物組合物還包含對-羥基苯甲酸的(CrC6)烷基酯。
10. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其中對-羥基苯甲酸的 (CrC"烷基酯是對-羥基苯甲酸甲酯。
11. 根據(jù)任一在前權(quán)利要求的藥物組合物，其為用于直腸給藥的液 體形式。
12. 包含單一劑量的藥物組合物的一次使用的包裝，所述藥物組合 物包含多庫酯；滲透性緩瀉藥；和苯甲酸鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的一次使用的包裝，所述一次使用的包裝還包 含一次使用的容器和附著在所述容器頂部上的噴嘴。
14. 苯甲酸鹽用于增加藥物制劑穩(wěn)定性的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含多庫酯；滲透性緩瀉藥；和苯甲酸鹽的藥物組合物。
文檔編號A61K31/225GK101450049SQ20081000228
公開日2009年6月10日 申請日期2008年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者刁鐵軍, 徐海軍 申請人:輝凌國際制藥(瑞士)有限公司