專利名稱：白血病治療的新治療用途的制作方法
專利說明白血病治療的新治療用途 本發(fā)明涉及白血病的治療，特別地涉及髓細(xì)胞性白血病的治療。
白血病是一種骨髓和血液的癌性疾病。白血病可以分為四種類型慢性髓細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴系白血病、急性淋巴系白血病。
具有快速發(fā)展的急性類型髓細(xì)胞性白血病稱之AML或急性髓細(xì)胞性白血病(Leucémie

Aigue)。具有較小侵害性的漸進發(fā)展的慢性類型髓細(xì)胞性白血病稱之CML或慢性髓細(xì)胞性白血病(Leucémie

Chronique)。它涉及以不能在骨髓和血液中正常分化與積累的骨髓細(xì)胞的克隆擴張為特征的骨髓克隆疾病。
根據(jù)美國癌癥學(xué)會的研究，2006年在美國估計診斷出11930個新的AML病例和4500個新的CML病例。在2002-2006年期間，AML的5年存活率是20.4％，而CML為42.3％(Cancer Facts and Figures2006，美國癌癥學(xué)會(American Cancer Society)，www.leukemia-lymphoma.org/)。
按照1976年的French-American-British(FAB)分類，根據(jù)白血病發(fā)展的起始細(xì)胞類型存在8個AML亞型(sous-types)，它們被表示為M0-M7(Bennett等人，1976年，″Proposals for the classification of theacute leukaemias.French-American-British(FAB)co-operative group″。BrJ.Haematol 33(4)451-8)。
約95％患CML的病人在白血病細(xì)胞的第9-22個染色體之間帶有基因易位(translocation génétique)。作為Philadelphia染色體(Ph1)為人們所知的這種異常會引起這些類型白血球和血小板的不可控的增殖(prolifération)和繁殖(multiplication)。
實際上，用于治療白血病的多種藥物是可用的。但是，依然需要新的活性治療化合物，以改進患白血病的病人的治療策略或開發(fā)已知治療的可替換治療(Plo等人，Mol Pharmacol，2002，62304-312)。
國際申請WO2007/003765描述了產(chǎn)品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。其式如下
還描述了N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲的制備方法。
盡管通過一些活體外試驗證明這種化合物對一些細(xì)胞具有有效的抗腫瘤活性，然而一些新參數(shù)，例如該化合物在所述組織中的分布，在血清中的產(chǎn)品量、藥物代謝動力學(xué)和代謝參與了獲得由活體外試驗不可預(yù)測的活體內(nèi)效果。另外還證明，活體外抗腫瘤活性并不總可預(yù)測活體內(nèi)活性(Cancer Res.，1988年10月1日；48(19)5447-54，CancerChemother Pharmacol.，1996年，38548-552)。
通過活體內(nèi)試驗，證明了化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對帶有人類白血病的動物具有明顯的抗腫瘤的體內(nèi)活性。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療白血病的藥物的用途。“白血病”應(yīng)該理解是例如慢性髓細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴系白血病、急性淋巴系白血病以及各種骨髓增生綜合征之類的白血病。
特別地，本發(fā)明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療髓細(xì)胞性白血病的藥物的用途。更特別地，本發(fā)明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療AML型白血病的藥物的用途。更特別地，本發(fā)明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2I3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療CML型白血病的藥物的用途。
本發(fā)明的目的涉及上述列舉的用于治療哺乳動物，尤其治療人的用途。
在本發(fā)明中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以通過口腔途徑、靜脈內(nèi)途徑、腹膜內(nèi)途徑或通過靜脈內(nèi)途徑后接腹膜內(nèi)途徑，或通過靜脈內(nèi)途徑后接口腔途徑向試驗動物給藥。在人類中，傳統(tǒng)給藥途徑是靜脈內(nèi)途徑和/或口腔途徑。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療AML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑給藥進行使用。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療AML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過口腔途徑給藥進行使用。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療AML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑和口腔途徑給藥進行使用。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療CML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑給藥進行使用。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療CML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過口腔途徑給藥進行使用。
本發(fā)明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療CML型白血病的藥物的用途，其中所述藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑和口腔途徑給藥進行使用。
在本發(fā)明中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲典型地被配制用于以在藥物學(xué)方面可接受的組合物形式的給藥。這些藥物組合物含有有效劑量的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或所述化合物的在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
所述的賦形劑是根據(jù)藥物形式和期望的給藥方式選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道的常見賦形劑。
在用于口腔給藥或靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其任選的鹽、溶劑化物或水合物，可以與傳統(tǒng)的藥物賦形劑混合以單位給藥形式向動物和人類用藥，以預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
優(yōu)選地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通過靜脈內(nèi)途徑治療有Kasumil腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方Labrasol 21％/Solutol 5％/0.001N HCl 74％以通過口腔途徑治療有Kasumil或KG1腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通過腹膜內(nèi)途徑治療有EOL-1腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通過靜脈內(nèi)途徑，然后通過腹膜內(nèi)途徑治療有CTV1腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方DMSO 5％/Tween8010％/H2O 85％以通過口腔途徑，或先通過靜脈內(nèi)途徑，然后通過腹膜內(nèi)途徑，或先通過靜脈內(nèi)途徑，然后通過口腔途徑治療有KG1a腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方DMSO 5％/Tween80 10％/H2O 85％以通過靜脈內(nèi)途徑，然后通過腹膜內(nèi)途徑治療有K562或CMLT1腫瘤的小鼠。
優(yōu)選地使用配方DMSO 5％/Tween80 10％/H2O 85％以通過靜脈內(nèi)途徑治療有KG1腫瘤的小鼠。
合適的單位給藥形式包括口腔途徑，例如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服液或懸浮液，以及靜脈內(nèi)給藥形式。
可以存在其中更高或更低的劑量都適合的特別情況；這樣一些劑量并不超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常的慣例，適合每個病人的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人體重和反應(yīng)進行確定。
使用本發(fā)明化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲的治療可以與其它治療同時使用。特別地，本發(fā)明化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以與一種(或多種)抗癌活性組分，特別地抗腫瘤化合物組合地進行給藥，所述活性組分例如是 烷基化劑，像烷基磺酸酯(白消安)、氮烯米胺、甲基芐肼、cloretazine；氮芥類(氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、亞硝基脲類，例如卡莫司汀、羅氮芥、司莫司汀、鏈脲霉素、六甲密胺； 抗腫瘤生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春烯堿、長春地辛； 紫杉烷類(taxanes)，例如紫杉醇或多西他賽； 抗腫瘤抗生素，例如放線菌素、爭光霉素； 插入劑(agents intercalants)，像米托蒽醌； 抗腫瘤抗代謝物葉酸拮抗劑、氨甲碟呤；嘌呤合成抑制劑；嘌呤類似物，例如巰嘌呤、6-硫代鳥嘌呤；嘧啶合成抑制劑、芳香酶抑制劑、希羅達、嘧啶類似物，例如氟尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷和阿糖胞嘧啶；bréquinar、奈拉濱(nelarabine)； 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如伊立替康、依沙替康、拓?fù)涮婵?、替尼泊甙、喜樹堿或足葉乙甙； 抗癌激素促效劑和拮抗劑，其中包括三苯氧胺； 激酶抑制劑，例如伊馬替尼(imatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和達沙替尼(dasatinib)、midaustorin、索拉非尼(sorafenib)、來他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)； 生長因子(facteur de croissance)抑制劑； 消炎劑，例如多硫酸戊聚糖、皮質(zhì)類甾醇、強的松、地塞米松； ceplene(二鹽酸組胺)； 蒽環(huán)類(anthracyclines)抗生素，例如柔毛霉素、表阿霉素、吡柔比星、伊達比星、佐柔比星、阿克拉霉素、安那霉素、阿霉素、絲裂霉素和和méthramycine； 抗癌金屬配合物，鉑配合物、順鉑、碳鉑、奧沙利鉑、賽特鉑； α干擾素； 三苯基硫代磷酰胺； 抗血管生成劑； 酞胺哌啶酮； 法呢基-轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)； DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如MG98； 免疫治療佐劑，例如吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、HuM 195； 生物治療劑，例如CT388-IL3； 反義藥物(Antisens)，例如GTI-2040； 疫苗。
更特別地，本發(fā)明的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以與一種或多種蒽環(huán)類(anthracyclines)化合物組合進行給藥。
更特別地，本發(fā)明的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以與柔毛霉素組合或與阿糖胞苷組合，或與柔毛霉素和阿糖胞嘧啶組合進行給藥。
根據(jù)本發(fā)明，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲也可以與一種或多種用于上述病狀中的其它活性組分組合進行給藥，所述的活性組分例如是止吐劑、鎮(zhèn)痛劑、消炎劑、抗惡病質(zhì)劑(anti-cachexie)。
還可能將放射治療與本發(fā)明化合物結(jié)合。
這些治療可以同時、分開、相繼給藥和/或在按時間隔進行。開業(yè)醫(yī)生將根據(jù)待治療疾病調(diào)整治療。
在本發(fā)明中，根據(jù)可以治療白血病的劑量學(xué)來給藥產(chǎn)品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。該劑量學(xué)隨給藥途徑和病人身體特征進行改變。適合于該目的的劑量學(xué)包括對于治療由細(xì)胞異常增殖產(chǎn)生的障礙具有治療效力的那些劑量。以為了達到期望治療效果所必需的多次給藥產(chǎn)品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
如說明本發(fā)明的下述實施例那樣，可以采用實驗方法確定化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對所述白血病的效力。
實施例 材料與方法 使用Scid CB-17小鼠(由法國里昂Charles River提供)。隨機取樣時，這些動物的平均體重是20-22g，年齡6-9周。
在實驗前至少一個月接受這些動物以獲得良好的環(huán)境適應(yīng)(acclimatation)。在植入該腫瘤與隨機取樣前一天檢測這些動物健康，以便保證僅僅良好健康的動物用于實驗。它們被放在有過濾布的III型macrolon籠中(每個籠最多8只小鼠)，該籠在空氣連續(xù)進行過濾以避免任何污染的滅菌室中。每月一次檢查該房間無菌情況。這些籠在使用前在121℃進行滅菌，并且每周更換兩次。該房間的溫度保持在22℃，相對濕度保持在60+/-10％。讓這些動物置于光線自然循環(huán)的條件下。水在121℃進行滅菌30分鐘。每天目視監(jiān)控水的消耗，飲用瓶每周更換2次。隨意喂食物和水。褥草在121℃進行滅菌30分鐘，每周更換2次。
第一次給藥的前一天，將有腫瘤的動物分成多組。只是選擇帶有兩種可觸知腫瘤或測定重量的腫瘤的動物，并且隨機分在治療組和對照組中。每組有5-10只小鼠組成。在研究開始時，每個籠貼有表示腫瘤植入日期、腫瘤類型、試驗化合物和給藥方式的標(biāo)簽。
如下述進行腫瘤植入取出供體小鼠的腫瘤后，將該腫瘤切成直徑2-3mm的碎塊，放入磷酸鹽水緩沖液中，再用合適的套管針在兩側(cè)植入。
抗腫瘤活性的測定 根據(jù)下式估計腫瘤體積及其重量轉(zhuǎn)化重量(mg)＝(a×b2)/2，式中a和b分別是該腫瘤的長度與寬度(mm)。這些腫瘤使用游標(biāo)卡尺每周兩次測量。在下面表中，P表示治療開始時腫瘤的重量。
采用兩種抗腫瘤活性參數(shù)的估算殺死細(xì)胞的log10和T/C。
-殺死的細(xì)胞的log10的計算＝(T-C)/3.32×Td，式中(T-C)是該腫瘤生長延遲，Td是該腫瘤體積(和重量)加倍的時間(以天表示)。T是在治療組中達到固定值(例如1000mg)的中值時間(temps médian)(以天表示)，而C是在對照組中達到這個相同值的中值時間(以天表示)。殺死的細(xì)胞的log10值＞0.7表示該分子抗腫瘤活性。殺死的細(xì)胞的log10值＞2.8表示該分子非常高的抗腫瘤活性(J Liang等人，Invest New Drugs，2005；23(3)213-24)。
-T/C的計算在這些對照組中的腫瘤達到約1000mg(該組中值)時評價這些治療組和這些對照組。這時確定每個治療組的腫瘤的平均重量。以百分?jǐn)?shù)表示的T/C值((治療組的腫瘤重量/對照組的腫瘤重量)×100)表示抗腫瘤效力根據(jù)American National Cancer Institute(NCI)，等于或小于42％的T/C值表示抗腫瘤活性。小于10％的T/C值表示非常高的抗腫瘤活性。
-在最后給藥后長時間不再有腫瘤并且認(rèn)為是治愈的小鼠數(shù)量(TFS＝無腫瘤存活)也可以是該分子的活性參數(shù)。
-試驗化合物的毒性評價失去等于或高于20％的體重或出現(xiàn)與該化合物相關(guān)的任何死亡率都被認(rèn)為是過度毒性治療。
作為實例，在下表1-7中給出使用化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲所得到的結(jié)果。
表1 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有KG1a(AML)腫瘤的小鼠的活性。
“IV/IP”應(yīng)該理解是先通過靜脈內(nèi)途徑，接著通過腹膜內(nèi)途徑給藥，在這里在第15天與第16天之間進行該變換?！癐V/口腔”應(yīng)該理解是先通過靜脈內(nèi)途徑，接著通過口腔途徑給藥，這里在第30天與第31天之間進行該變換。在第22天至第30天以25mg/kg的劑量通過IV途徑治療非常晚期階段的腫瘤(1000mg)，導(dǎo)致腫瘤質(zhì)量降低80％。在第31天，通過口腔途徑給藥該化合物直到第44天。在這第二個治療周期結(jié)束時，這些腫瘤不再是可測量的(＜63mg)。
由Koeffler等人，Blood，56265(1980)描述了KG-1a(AML)細(xì)胞系，并由DSMZ n°ACC 421提供該細(xì)胞系，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)MascheroderWeg 1b，38124Braunschweig，Germany)。
表2 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對帶KG-1(AML)腫瘤的小鼠的活性。
“IV”應(yīng)該理解是通過靜脈內(nèi)途徑給藥。
由Koeffler等人，Science 2001153-1154(1978)描述了該KG-1(AML)細(xì)胞系并由DSMZ n°ACC 14提供該細(xì)胞系。
表3 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有Kasumil(AML)腫瘤的小鼠的活性。
“IV”應(yīng)該理解是通過靜脈內(nèi)途徑給藥。
由Asou等人，Blood 772031(1991)描述了Kasumi-1(AML)細(xì)胞系，由DSMZ n°ACC 220提供該細(xì)胞系。
表4 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有EOL-1(AML)腫瘤的小鼠的活性 “IP”應(yīng)該理解是通過腹膜內(nèi)途徑給藥. 由Saito等人，Blood 661233-1240(1985)描述了EOL-1(AML)細(xì)胞系，由DSMZ n°ACC 386提供該細(xì)胞系。
表5 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有CTV1(AML)腫瘤的小鼠的活性 “IV/IP”應(yīng)該理解是先通過靜脈內(nèi)途徑，接著通過腹膜內(nèi)途徑給藥，這里在第26天與第28天之間進行該變換。
由Chen等人，Gann 75660-664(1984)描述了CTV1(AML)細(xì)胞系，由DSMZ n°ACC 40提供該細(xì)胞系。
表6 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有K562(CML)腫瘤的小鼠的活性 “IV/IP”應(yīng)該理解是先通過靜脈內(nèi)途徑，接著通過腹膜內(nèi)途徑給藥，這里在第11天與第12天之間進行該變換。
由Lozzio等人，J Natl Cancer Inst 50535(1973)，由Lozzio等人，Blood 45321(1975)描述了K-562(CML)細(xì)胞系，并由DSMZ n°ACC 10提供該細(xì)胞系。
表7 化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲對有CMLT1(CML)腫瘤的小鼠的活性 “IV/IP”應(yīng)該理解是先通過靜脈內(nèi)途徑，接著通過腹膜內(nèi)途徑給藥，這里在第7天與第10天之間進行該變換。
由Kuriyama等人，Blood 741989，1381-1387；Soda等人，BritishJournal of Haematology，591985，671-679和由Drexler，LeukemiaResearch，181994，919-927描述了CMLT1(CML)細(xì)胞系，由DSMZ公司以n°ACC 7提供該細(xì)胞系。
權(quán)利要求
1.化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療白血病的藥物的用途。
2.化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、鹽或溶劑化物用于制備用來治療髓細(xì)胞性白血病的藥物的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于制備用來治療AML型白血病的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，用于制備用來治療AML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑給藥進行使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，用于制備用來治療AML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過口腔途徑給藥進行使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，用于制備用來治療AML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑和口腔途徑給藥進行使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于制備用來治療CML型白血病的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，用于制備用來治療CML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑給藥進行使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，用于制備用來治療CML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過口腔途徑給藥進行使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，用于制備用來治療CML型白血病的藥物，其中該藥物用于通過靜脈內(nèi)途徑和口腔途徑給藥進行使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項權(quán)利要求所述的用途，其特征在于化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以與一種或多種蒽環(huán)類化合物組合進行給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項權(quán)利要求所述的用途，其特征在于化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以與柔毛霉素組合或與阿糖胞嘧啶組合或與柔毛霉素和阿糖胞嘧啶組合進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明的目的是治療白血病，特別是髓細(xì)胞性白血病的新治療用途。
文檔編號A61K31/433GK101568338SQ200780048228
公開日2009年10月28日 申請日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日
發(fā)明者B·博里, P·卡塞拉斯 申請人:賽諾菲-安萬特