專利名稱：：含有穩(wěn)定化的多奈哌齊的貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有多奈哌齊的貼劑。
背景技術(shù)：
：作為堿性藥物的多奈哌齊(Donepezil)具有乙酰膽i威酯酶抑制作用，可以作為抗阿爾茨海默病型癡呆癥藥物使用。阿爾茨海默病型癡呆癥患者多為高齡者，高齡者大多難以咽下口服制劑。另外，阿爾茨海默病型癡呆癥狀發(fā)展的患者也存在服用口服制劑困難的情況。在上述情況下多奈哌齊的經(jīng)皮非口服給藥有用。用于經(jīng)皮非口服給于多奈哌齊的含有多奈哌齊的貼劑已眾所周知，例如，在特開平11-315016號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)、WO2003/032960號(hào)說明書(專利文獻(xiàn)2)及WO2006/082728號(hào)說明書(專利文獻(xiàn)3)等中有相關(guān)記載。但是，本申請發(fā)明人等在研究中遇到了制作含有多奈哌齊的貼劑后，制劑中的多奈哌齊的有效量經(jīng)時(shí)地顯著減少的問題。即，由此可知需要采用某種對策來防止貼劑中(粘合劑層)生成多奈哌齊類似物(analogue)。但是，用于非口服給藥的貼劑，與口服給藥制劑相比，藥物的存在環(huán)境有很大差異，并且在具有片狀形態(tài)的情況下等容易受到周圍環(huán)境(氧)等的影響，因此即使配合在口服給藥制劑中使用的常用抗氧化劑(穩(wěn)定劑)，也不一定使多奈哌齊穩(wěn)定化，相反地有時(shí)反而增加多奈哌齊類似物的生成量。需要說明的是，專利文獻(xiàn)2及3中指出，根據(jù)需要可以在粘合劑層中使用維生素E及它們的酯衍生物、抗壞血酸、硬脂酸抗壞血酸酯、去曱二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基甲酚(BHT)、丁基羥基苯曱醚等抗氧化劑，但沒有關(guān)于實(shí)際配合有抗氧化劑的制劑例的記載，抗氧化劑在制劑中的有效性沒有被充分地驗(yàn)證，且沒有發(fā)現(xiàn)由抗氧化劑引起的多奈哌齊的穩(wěn)定化。另外，特開2000-136134號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)4)中指出，在含有多奈哌齊的口服給藥用組合物中加入亞碌b酸氫鈉、亞^L酸鈉、焦亞石克酸鈉(焦亞硫酸鈉)、半胱氨酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉(disodiumethylenediaminetetraacetate)、抗壞血酸及赤藻糖酸(異抗壞血酸)等抗氧化劑，由此可以抑制類似物的增加。但是該文獻(xiàn)公開的是液體制劑、糖漿劑等口服給藥制劑，并沒有關(guān)于抗氧化劑適用于貼劑的暗示。專利文獻(xiàn)1特開平11-315016號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2WO2003/032960號(hào)說明書專利文獻(xiàn)3WO2006/082728號(hào)說明書專利文獻(xiàn)4特開2000-136134號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容鑒于上述情況，本發(fā)明以降低多奈哌齊貼劑中的、多奈哌齊類似物的生成量作為課題。本發(fā)明人等從減少在多奈哌齊貼劑中發(fā)現(xiàn)較多的、多奈哌齊的特定的類似物的生成量的觀點(diǎn)出發(fā)，經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了可以有效抑制上述類似物的生成量的穩(wěn)定劑，另外，通過選擇較優(yōu)選的穩(wěn)定劑，意外地發(fā)現(xiàn)了甚至類似物的總生成量也降低的預(yù)料之外的效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。(1)一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的粘合劑層，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(C)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(f)2-巰基苯并咪唑與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(2)如上述(1)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(3)如上述(1)或(2)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚;(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷。(4)如上述(1)~(3)中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(5)如上述(1)~(4)中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(6)—種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有多奈哌齊的粘合劑層，該粘合劑層通過使含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的混合物成膜而得到，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巰基苯并咪唑與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(7)如上述(6)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(8)如上述(6)或(7)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合，(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽(i)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷。(9)如上述(6)~(8)中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；10(C)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(e)2-琉基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(10)如上述(6)~(9)中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，該穩(wěn)定劑含有選自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(h)2,6-二誅又丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。(11)一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的粘合劑層，該穩(wěn)定劑為選自由2-巰基苯并咪唑、焦亞硫酸金屬鹽、及亞硫酸金屬鹽構(gòu)成的組中的任意二種的組合。(12)—種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有多奈哌齊的粘合劑層，該粘合劑層通過使含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的混合物成膜而得到，該穩(wěn)定劑為選自由2-巰基苯并咪唑、焦亞硫酸金屬鹽、及亞硫酸金屬鹽構(gòu)成的組中的任意二種的組合。根據(jù)本發(fā)明，可以確實(shí)地減少制劑中多奈哌齊的特定的類似物的生成量，因此可以實(shí)現(xiàn)安全且含有穩(wěn)定性高的多奈哌齊的貼劑。另外，在較優(yōu)選方案中，不僅可以減少特定的類似物的生成量，并且還可以減少類似物的總生成量，因此可以實(shí)現(xiàn)安全且含有穩(wěn)定性極高的多奈哌齊的貼劑。并且，通過組合使用特定的二種穩(wěn)定劑，可以確實(shí)地減少制劑中的多奈哌齊的特定的類似物的生成量，因此可以實(shí)現(xiàn)安全且含有穩(wěn)定性高的多奈哌齊的貼劑。另外，在較優(yōu)選方案中，與單獨(dú)利用上述穩(wěn)定劑得到的、類似物的生成量的算術(shù)平均值相比，通過組合二種以上的穩(wěn)定劑，可以更進(jìn)一步地抑制類似物的生成量(即被協(xié)同抑制)。因此，，不必大量使用穩(wěn)定劑，即可高效地得到安全且含有穩(wěn)定性高的多奈哌齊的貼劑。具體實(shí)施例方式以下，結(jié)合其優(yōu)選實(shí)施方案說明本發(fā)明。本發(fā)明的貼劑包含支持體和形成于支持體的至少一面上的粘合劑層，該粘合劑層至少含有多奈哌齊、粘合劑和穩(wěn)定劑。此處，所謂"多奈哌齊"不僅包括2-[(1-千基-4-哌啶基)曱基]-5，6-二曱氧基茚滿-1-酮(游離體)((±)-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5,6-dimethoxyindan-l-one),還包括其藥學(xué)上的允許的鹽及酯。另外，所謂"穩(wěn)定劑，，是指在含有多奈哌齊的粘合劑層中及在用于形成粘合劑層的材料的混合物中、具有可以抑制多奈哌齊類似物的生成的(或降低該類似物的生成量)的作用的化合物。在本發(fā)明中，多奈哌齊可以為多奈哌齊(游離體)、其藥學(xué)上允許的任意的鹽或酯中的任一種，從經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選粘合劑層為含有多奈哌齊(游離體)的構(gòu)成。本發(fā)明的貼劑可用作抗阿爾茨海默病型癡呆癥藥物。另外，作為其他用途，可以舉出抗腦血管性癡呆癥、預(yù)防偏頭痛等。在本發(fā)明的貼劑中，粘合劑層中的多奈哌齊的比例基于粘合劑層的總重量優(yōu)選為1~30重量％、較優(yōu)選3~20重量％的范圍。比例小于1重量％時(shí)，不能期待釋放有效的量用于治療，另外，超過30重量％時(shí)，在治療效果方面受限制，并且不利于經(jīng)濟(jì)性?？梢耘e出下述化合物組合，(a)異抗壞血酸或其金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽)與2-巰基苯并咪唑、(b)異抗壞血酸或其金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽)與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚、(C)異抗壞血酸或其金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽)與羥曱基亞磺酸金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽)、(d)異抗壞血酸或其金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽)與蕓香苷、(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚、(f)2-巰基苯并咪唑與羥甲基亞磺酸金屬鹽、(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷、(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與幾曱基亞磺酸金屬鹽、(i)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷、及(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香香等，可以使用選自這些化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合。上述中，作為金屬鹽，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。貼劑的粘合劑層中必須含有穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的重量比例只要不對粘合劑層的物性產(chǎn)生不良影響即可，沒有特別限定。穩(wěn)定劑的比例的上限值的優(yōu)選例基于粘合劑層的總重量(用于形成粘合劑層的混合物的固態(tài)成分總重量)，作為穩(wěn)定劑的總量，超過5重量％時(shí)粘合劑層的粘接性等物性可能降低，低于0.0005重量％時(shí)可能得不到充分的穩(wěn)定化效果。因此，上限值的優(yōu)選例為5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.7重量％、0.5重量％、0.3重量％,下限值的優(yōu)選例為0.0005重量％、0.001重量％、0.01重量％、0.02重量°/0、0,03重量％、0.05重量o/q、0.1重量％、0.2重量％。更具體而言，基于粘合劑層的總重量(用于形成粘合劑層的混合物的固態(tài)成分總重量)，作為穩(wěn)定劑的總量，優(yōu)選0.0005~5重量%,更優(yōu)選0.001~3重量％,更優(yōu)選0.01~1重量％,更優(yōu)選0.01~0.91重量％，更優(yōu)選0.01~0.7重量％,更優(yōu)選0.02~0.7重量％,更優(yōu)選0.02~0.5重量％,最優(yōu)選0.03~0.3重量％。本發(fā)明中所謂的多奈哌齊類似物，為在含有多奈哌齊的粘合劑層中較多出現(xiàn)的、與多奈哌齊相關(guān)而生成的物質(zhì)(在不含多奈哌齊的粘合劑層中未發(fā)現(xiàn)的物質(zhì))，具體而言是指在下述實(shí)施例記載的分析條件下分析本發(fā)明的貼劑時(shí)，在保留時(shí)間12.8分鐘檢測出的類似物(以下，稱為"類似物r)及在保留時(shí)間3.9分鐘檢測出的類似物(以下稱為"類似物2")。本發(fā)明的主要課題是至少抑制在上述粘合劑層中較多地發(fā)現(xiàn)的類似物1的生成(優(yōu)選至少抑制類似物1及類似物2的生成)，通過使粘合劑層中含有特定的穩(wěn)定劑，可以完成上述課題。通過使用上述穩(wěn)定劑(兩種化合物組合)，至少可以抑制類似物1的生成。但是有時(shí)即使類似物1的生成被抑制，但其他類似物的生成增加，結(jié)果類似物的總生成量(類似物1、類似物2及它們之外的類似物的總生成量)增加。然而，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，選擇某種化合物組合時(shí)，在有效地降低類似物1的生成量的同時(shí)，也可以降低類似物的總生成量。作為上述優(yōu)選方案的化合物組合，可以舉出上述(a)~(j)中的兩種化合物組合中的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(g)、(h)、(i)及(j)。上述化合物組合可以選擇使用一種或二種以上。需要說明的是，有時(shí)即使抑制了類似物1及類似物2的生成，但其他類似物(類似物1及類似物2之外的類似物)的生成增加，結(jié)果類似物的總生成量增加。然而，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，選擇某種化合物組合時(shí)，不^f又可以降4氐類似物1及類似物2的生成量，還可以降低類似物的總生成量。作為上述優(yōu)選方案的化合物組合，可以舉出上述(a)~(j)中的兩種化合物組合中的(a)、(b)、(d)、(e)、(g)、(h)及(i)。上述化合物組合可以選擇使用一種或二種以上。另外，在上述(a)~(j)的兩種化合物組合中存在特別優(yōu)選的組合，所述特別優(yōu)選的組合通過兩種化合物組合，可以超過由單獨(dú)使用各化合物所得的類似物1生成量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)類似物1生成量的降低效果，上述組合有助于降低制劑中的穩(wěn)定劑的含量。作為上述特別優(yōu)選方案的化合物組合，可以舉出(a)、(c)、(e)、(g)、(h)及(j),上述化合物組合可以選擇使14用一種或二種以上。進(jìn)而，存在極其優(yōu)選的組合，所述極其優(yōu)選的組合通過兩種化量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)類似物1生成量的降低效果，而且可以超過由單獨(dú)使用各化合物所得的總類似物生成量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)總類似物生成量的降低效果，上述組合有助于降低制劑中的穩(wěn)定劑的含量。作為上述極其優(yōu)選方案的化合物組合，可以舉出(c)、(e)、(h)及(j),上述化合物組合可以選擇使用一種或二種以上。另外，還存在特別優(yōu)選的組合，所述特別優(yōu)選的組合通過兩種化合物組合，可以超過由單獨(dú)使用各化合物所得的類似物2生成量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)類似物2生成量的降低效果，上述組合有助于降低制劑中的穩(wěn)定劑的含量。作為上述特別優(yōu)選的方案的化合物組合，可以舉出(c)、(h),上述組合可以使用任一種或兩種。進(jìn)而，存在極其優(yōu)選的組合，所述極其優(yōu)選的組合通過兩種化合物組合，不僅可以超過由單獨(dú)使用各化合物所得的類似物2生成量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)類似物2生成量的降低效果，而且可以超過由單獨(dú)使用各化合物所得的總類似物生成量的降低效果的算術(shù)均數(shù)、協(xié)同地增強(qiáng)總類似物生成量的降低效果，上述組合有助于降低制劑中的穩(wěn)定劑的含量。作為上述極其優(yōu)選方案的化合物組合，可以舉出(c)、(h),上述組合可以使用任一種或兩種。在本發(fā)明中，用于穩(wěn)定劑的二種化合物組合((a)~(j))中的化合物的配合比(重量比率)沒有特別限定，但從得到良好的多奈哌齊的穩(wěn)定化效果的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選10000:1~1:10000、較優(yōu)選1000:1~1:1000、更優(yōu)選100:1~1:100、最優(yōu)選10:1~1:10。需要說明的是，在本發(fā)明中，還可以優(yōu)選使用將選自2-巰基苯并咪唑、焦亞硫酸金屬鹽、及亞硫酸金屬鹽中的任意2種組合得到的穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的貼劑中，作為粘合劑層中含有的粘合劑，沒有特別限定，例如可以舉出丙烯酸類粘合劑；有機(jī)硅橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等橡膠類粘合劑；有機(jī)硅類粘合劑；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinylalkylether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基類高分子粘合劑等。橡膠類粘合劑通常不含反應(yīng)性高的官能團(tuán)，其中含有的多奈哌齊較穩(wěn)定地存在，類似物的生成率也較低。作為上述橡膠類粘合劑，優(yōu)選使用聚異丁烯、苯乙烯.二烯'苯乙烯嵌段共聚物〔例如苯乙烯.丁二烯'苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯'異戊二烯'苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等〕等，上述橡膠類粘合劑可以使用一種或兩種以上混合使用。根據(jù)共聚單體的種類及比率，丙烯酸類粘合劑可以控制粘合特性及藥物溶解度等自由度較高，但是，由于有時(shí)在其聚合物鏈中含有具有與多奈哌齊的反應(yīng)性的官能團(tuán)，另外有時(shí)粘合劑中殘留的單體或聚合引發(fā)劑與多奈哌齊反應(yīng)，所以多奈哌齊的有效量可能會(huì)減少。因此，在使用丙烯酸類粘合劑的貼劑中實(shí)施本發(fā)明特別有利。作為本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑，可以舉出含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸類粘合劑，優(yōu)選以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要成分(主要結(jié)構(gòu)單位)的丙烯酸類粘合劑。此處，所謂"(曱基)丙烯基"是指丙烯基或曱基丙烯基。從交聯(lián)處理的操作容易性、與人類皮膚的貼付粘接、藥物溶解的操作性等觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選作為主要成分的(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)與含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)的共聚物，或者進(jìn)一步與除上述之外的其他單體(第3單體成分)共聚而得到的共聚物。作為上述(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)的例子，可以舉出烷基為碳原子數(shù)1~18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯等，優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)4~18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(曱基)丙烯酸烷基酯。進(jìn)而，為了在常溫下賦予粘著性，更優(yōu)選使用使聚合物的玻璃化溫度降低的單體成分，所以較優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)48的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，優(yōu)選丁基、2-乙基己基、環(huán)己基，特別優(yōu)選2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具體而言，較優(yōu)選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、曱基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸環(huán)己基酯、曱基丙烯酸環(huán)己基酯等，其中，最優(yōu)選丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)可以^使用一種或組合4吏用二種以上。另一方面，在上述含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)中，作為可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)，可以舉出羥基、羧基、乙烯基等，優(yōu)選羥基及羧基。作為該單體(第2單體成分)的具體例，可以舉出(甲基)丙烯酸羥乙基酯、(甲基)丙烯酸羥丙基酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐、中康酸、檸康酸、戊烯二酸等。上述物質(zhì)中，從容易獲得的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酸羥乙基酯(特別是丙烯酸2-羥乙基酯)，最優(yōu)選丙烯酸。上述單體(第2單體成分)可以使用一種或組合使用二種以上。另外，上述其他的單體(第3單體成分)主要用于調(diào)整粘合劑層的內(nèi)聚力以及調(diào)整多奈哌齊的溶解性.釋放性。作為該單體(第3單體成分)，例如，可以舉出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯類；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-p比咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺等乙烯基酰胺類；(曱基)丙烯酸曱氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(曱基)丙烯酸四氫糠酯等(曱基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸a-羥甲基酯等含有羥基的單體(由于作為第3單體成分使用所以沒有交聯(lián)點(diǎn))；(曱基)丙烯酰胺、二曱基(曱基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥曱基(曱基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(曱基)丙烯酸衍生物；(曱基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二曱基氨基乙基酯、(曱基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(曱基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸曱氧基乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(曱基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(曱基)丙烯酸烷氧基烷撐二醇酯；(曱基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙基酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯?；趸粱撬帷⒈０坊鶗趸撬岬群谢撬岬膯误w；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌。秦、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基嗎啉等含有乙烯基的單體等。上述物質(zhì)中，優(yōu)選乙烯基酯類、乙烯基酰胺類，乙烯基酯類優(yōu)選乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺類優(yōu)選N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述單體(第3單體成分)可以使用一種或二種以上組合使用。該丙烯酸類粘合劑為(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)和含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)的共聚物時(shí)，優(yōu)選(曱基)丙烯酸烷基酯和、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體，以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體=99~85:1~15的重量比進(jìn)行配合使其共聚，較優(yōu)選9990:1~10的重量比。另外，該丙烯酸類粘合劑為(曱基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)和除上述之外的其他單體(第3單體成分)的共聚物時(shí)，優(yōu)選(曱基)丙烯酸烷基酯、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體和除上述之外的其他單體，以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體除上述之外的其他單體=40~1894:1~15:5~50的重量比進(jìn)行配合使其共聚，較優(yōu)選5089:1~10:10~40的重量比。聚合反應(yīng)只要采用自身公知的方法進(jìn)行即可，沒有特別限定，例如可以舉出如下方法將聚合引發(fā)劑(例如過氧化苯曱酰、偶氮二異丁腈等)加入到上述單體中，在溶劑(例如乙酸乙酯等)中在50~70°C下使其反應(yīng)5~48小時(shí)。作為本發(fā)明的特別優(yōu)選的丙烯酸類粘合劑，例如為丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，較優(yōu)選為丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。另外，本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑的玻璃化溫度根據(jù)共聚組成而不同，但從作為貼劑的粘著性的觀點(diǎn)考慮，通常優(yōu)選為-100~-10°C,較優(yōu)選為-90~-20°C。在本發(fā)明的貼劑中，從賦予粘合劑層柔軟感、減輕從皮膚剝離使粘合劑層中含有液態(tài)成分從與粘合劑層的:溶性的觀;、考i,、、優(yōu)選有機(jī)液態(tài)成分。在含有有機(jī)液態(tài)成分的本發(fā)明的貼劑中，根據(jù)有機(jī)液態(tài)成分的種類，可能與多奈哌齊進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)等，導(dǎo)致多奈哌齊的穩(wěn)定性降低。因此，從可以有效抑制上述穩(wěn)定性降低的方面考慮，在含有有機(jī)液態(tài)成分的貼劑中實(shí)施本發(fā)明特別有利。作為該有機(jī)液態(tài)成分，只要其自身在室溫下為液態(tài)、顯示增塑作用、且與上述構(gòu)成粘合劑的粘著性聚合物相溶即可，沒有特別限定，但優(yōu)選使多奈哌齊的經(jīng)皮吸收性、保存穩(wěn)定性提高的有機(jī)液態(tài)成分。另外，為了進(jìn)一步提高多奈哌齊在粘合劑中的溶解性等也可以配合有機(jī)液態(tài)成分。作為上述有機(jī)液態(tài)成分，可以舉出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子數(shù)1~4的低級一元醇和碳原子數(shù)12~16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子數(shù)8~10的飽和或不飽和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、CIO)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇類；橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、癸基甲基亞砜、二曱基亞砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、油醇等有機(jī)溶劑；液態(tài)的表面活性劑；己二酸二異丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等增塑劑類；液體石蠟等烴類等。另外，還可以舉出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室溫下為液態(tài)的物質(zhì))、肉豆蔻酸異十三烷基酯、N-曱基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸辛基酯、1,3-丙二醇、丙三醇等。上述物質(zhì)中，從制劑的穩(wěn)定性等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選脂肪酸烷基酯、飽和脂肪酸、烴類、有機(jī)溶劑，較優(yōu)選脂肪酸烷基酯。上述有機(jī)液態(tài)成分可以單獨(dú)使用任一種或二種以上組合橫:用。另外，在粘合劑中使用丙烯酸類粘合劑時(shí)，從與丙烯酸類粘合劑的相溶性等的觀點(diǎn)考慮，在上述列舉的范圍中有機(jī)液態(tài)成分優(yōu)選為脂肪酸烷基酯，較優(yōu)選碳原子數(shù)1~4的低級一元醇與碳原子數(shù)12~16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯。此處，碳原子數(shù)12~16的飽和或不飽和的脂肪酸優(yōu)選為飽和脂肪酸，另外碳原子數(shù)1~4的低級一元醇可以為直鏈狀或支鏈狀。作為碳原子數(shù)12~16的脂肪酸的優(yōu)選例，可以舉出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)等，作為碳原子數(shù)1~4的低級一元醇的優(yōu)選例，可以舉出異丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為特別優(yōu)選的脂肪酸烷基酯的具體例，可以舉出肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯等。需要說明的是，使用脂肪酸烷基酯時(shí)，從提高多奈哌齊的經(jīng)皮吸收性的觀點(diǎn)考慮，可以同時(shí)使用脂肪酸烷基酯和碳原子數(shù)8~10的脂肪酸及/或丙三醇。在本發(fā)明中，有機(jī)液態(tài)成分的配合量，每100重量份上述粘合劑優(yōu)選為10~160重量份，較優(yōu)選為40~150重量份。配合量小于IO重量份時(shí)，有時(shí)由于粘合劑層的增塑不充分，所以不能得到良好20的柔軟感，或不能得到充分的皮膚刺激性的降低效果；相反超過160重量份時(shí)，即使利用粘合劑所具有的內(nèi)聚力也不能將有機(jī)液態(tài)成分保持在粘合劑中，粘合劑層表面產(chǎn)生白化，粘著力變得過弱，粘貼使用中制劑從皮膚表面脫落的可能性增高。在本發(fā)明的貼劑中，如上所述，可以采用公知的化學(xué)交聯(lián)處理(例如，使用了交聯(lián)劑的交聯(lián)處理等)或物理交聯(lián)處理(例如，利用Y射線之類電子射線照射或紫外線照射的交聯(lián)處理等)等對粘合劑層實(shí)施交聯(lián)處理，該交聯(lián)處理可以按照本
技術(shù)領(lǐng)域：
中通常采用的方法來進(jìn)行。在本發(fā)明的貼劑中，通過化學(xué)或物理交聯(lián)處理，在制劑的制造工序中或保管中多奈哌齊的穩(wěn)定性可能降低(類似物的生成量增加)。因此，在粘合劑層中實(shí)施了交聯(lián)處理的貼劑中，實(shí)施本發(fā)明特別有利。需要說明的是，從交聯(lián)處理不易對多奈哌齊產(chǎn)生不良影響的觀點(diǎn)考慮，交聯(lián)處理優(yōu)選使用交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理。實(shí)施使用交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理時(shí)，交聯(lián)劑只要是交聯(lián)形成不被多奈哌齊阻礙的交聯(lián)劑即可，沒有特別限定，例如可以舉出過氧化物(例如，過氧化苯曱酰(BPO)等)、金屬氧化物(例如，硅酸鎂鋁(magnesiummetasilicatealuminate)等)、多官能異氰酸西旨化合物、有機(jī)金屬化合物(例如，丙氨酸4告(zirconiumalaninate)、丙氨酉臾《辛、乙酉臾4辛、甘氨酸《爭銨(glycineammoniumzinc)、4太4匕合物等)、金屬醇化物(例如，鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、仲丁醇鋁等)、及金屬螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)鈦、鈦酸四異辛二醇酯、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁(ethylacetoacetatealuminiumdiisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)鋁、三(乙酰丙酮)鋁等)。從在多奈哌齊存在下能有效地形成交聯(lián)的觀點(diǎn)考慮，上述交聯(lián)劑中優(yōu)選過氧化物、金屬氧化物、有機(jī)金屬化合物、金屬醇化物、金屬螯合物，較優(yōu)選金屬醇化物、金屬螯合物，從容易得到適當(dāng)?shù)慕宦?lián)密度的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)考慮，最優(yōu)選金屬螯合物。另外，金屬螯合物中特別優(yōu)選乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁。上述交聯(lián)劑可以使用一種或組合使用二種以上。交聯(lián)劑的配合量根據(jù)交聯(lián)劑或粘合劑的種類而不同，但通常相對于100重量份粘合劑為0.1~0.6重量份，優(yōu)選0.15~0.5重量4分。小于0.1重量份時(shí)，交聯(lián)點(diǎn)過少不能賦予粘合劑層充分的內(nèi)聚力，剝離時(shí)可能產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞所引起的膠殘留及強(qiáng)烈皮膚刺激；多于0.6重量份時(shí)，雖然內(nèi)聚力大，但有時(shí)不能得到充分的皮膚粘合力。另外，未反應(yīng)的交聯(lián)劑的殘留可能引起皮膚刺激?；瘜W(xué)交聯(lián)處理，例如可以通過在加入交聯(lián)劑后，加熱至交聯(lián)反應(yīng)溫度以上進(jìn)行保管的工序，即熟化工序來實(shí)施，此時(shí)的加熱溫度可以根據(jù)交聯(lián)劑的種類適當(dāng)選擇，但優(yōu)選為60卯。C,較優(yōu)選60~8CTC。作為加熱時(shí)間，優(yōu)選1296小時(shí)，專交優(yōu)選24-72小時(shí)。在本發(fā)明的貼劑中，經(jīng)交聯(lián)處理的粘合劑層可以含有多奈哌齊和金屬氯化物。通過使粘合劑層含有金屬氯化物，在將貼劑粘貼于人皮膚的狀態(tài)下，能夠減弱粘合劑層內(nèi)聚力的降低，在剝離粘合劑層時(shí)不易產(chǎn)生內(nèi)聚破壞。作為所述金屬氯化物，沒有特別限定，可以舉出鈉、鉀等堿金屬的氯化物；釣、鎂等堿土金屬的氯化物；氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵等。從安全性及粘合劑層的內(nèi)聚力下降抑制能力優(yōu)異方面考慮，優(yōu)選氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵，較優(yōu)選氯化鈉、氯化4丐，特別優(yōu)選氯化鈉。上述金屬氯化物可以單獨(dú)使用任一種，也可以同時(shí)使用二種以上。作為金屬氯化物的配合量，相對于每100重量份粘合劑，優(yōu)選為0.1~20重量份、較優(yōu)選1~15重量份、最優(yōu)選310重量份。該配合量小于0.1重量份時(shí)，有時(shí)抑制粘合劑層內(nèi)聚力下降的效果不充分，相反超過20重量份時(shí)，雖然具有抑制效果，但有時(shí)在粘合劑(粘著性聚合物)中不能均勻地分散，引起制劑的外觀不良。在本發(fā)明中，金屬氯化物可以在粘合劑層的形成過程中，用含有金屬的無機(jī)堿中和鹽酸多奈哌齊而制得，作為上述含有金屬的無機(jī)堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬或堿土類金屬的無機(jī)堿22等，從不易生成副產(chǎn)物的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選堿金屬或堿土類金屬的氫氧化物，較優(yōu)選氫氧化鈉、氬氧化鉤、氬氧化鎂，特別優(yōu)選氫氧化鈉。在本發(fā)明的貼劑中，粘合劑層的厚度優(yōu)選20-300nm,較優(yōu)選30~300^im,最優(yōu)選50~300|_im。粘合劑層的厚度小于20fim時(shí)，可能難以得到充分的粘著力，難以使其含有有效量的多奈哌齊，粘合劑層的厚度超過300(im時(shí)，可能難以涂布。本發(fā)明的貼劑包含支持體和粘合劑層，優(yōu)選具備剝離層(releaseliner)。即，本發(fā)明的貼劑具有在支持體的至少一面層合有上述粘合劑層的結(jié)構(gòu)，粘合劑層的粘合面(與粘合劑層的層合于支持體上的面相對的面)優(yōu)選在即將使用之前用剝離層被覆進(jìn)行保護(hù)。另夕卜，本發(fā)明的貼劑也可以將有機(jī)硅類、氟類、蠟等背材處理劑涂布于支持體上，形成巻狀，不使用剝離層。支持體沒有特別限定，優(yōu)選不會(huì)發(fā)生粘合劑層中的多奈哌齊穿過支持體從其背面損失導(dǎo)致比例降低的材料(即，對于多奈哌齊無透過性的材料)，另外，如下所述為使粘合劑層中含有有機(jī)液態(tài)成分的方案時(shí)，優(yōu)選不會(huì)發(fā)生多奈哌齊和有才幾液態(tài)成分穿過支持體從背面損失導(dǎo)致比例降低的材料(即，對有機(jī)液態(tài)成分及多奈哌齊無透過性的材料)。具體而言，可以舉出聚酯(例如，聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙晞、離子鍵樹脂等單層膜、金屬箔、或?qū)⑦x自上述膜中的二種以上的膜層合得到的層壓膜等。其中，為了提高支持體與粘合劑層的粘接性(粘合性(anchoringproperties))，優(yōu)選支持體為由上述材質(zhì)構(gòu)成的無孔膜和下述多孔膜形成的層壓膜，在多孔膜側(cè)形成粘合劑層。作為該多孔膜，只要能提高與粘合劑層的粘合性即可，沒有特別限定，例如可以舉出紙、織物、無紡布(例如，聚酯(例如，聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)等)無紡布等)、對上述膜(例如，聚酯、尼龍、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯7丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的單層膜、及將上述中的一種或二種以上的膜層合所得的層壓膜等)進(jìn)行機(jī)械穿孔處理得到的膜等，從支持體的柔軟性方面考慮，特別優(yōu)選紙、織物、無紡布(例如，聚酯無紡布、聚對苯二曱酸乙二醇酯無紡布等)?？紤]提高粘合性及粘合劑層的柔軟性時(shí)，多孔膜的厚度通常為10~500^im，為膏藥型或粘合帶型之類的薄的貼劑時(shí)，通常為1200(am左右。為織物或無紡布時(shí)，從提高粘合力的方面考慮，它們的單位面積重量優(yōu)選為5~30g/m2。本發(fā)明的貼劑的支持體的厚度沒有特別限定，優(yōu)選220(Him，較優(yōu)選10~50(xm。小于2jim時(shí)，產(chǎn)生自己支撐性等操作性降低的傾向，超過200(im時(shí)，出現(xiàn)不適感(硬邦邦的感覺)，產(chǎn)生追隨性降j氐的傾向。作為剝離層，沒有特別限定，可以使用公知的剝離層。具體而言，作為剝離層，可以舉出在剝離層用基材的表面形成由剝離處理劑構(gòu)成的剝離處理劑層的剝離層、其自身剝離性高的塑料膜、以及具有下述結(jié)構(gòu)的剝離層等，即在剝離層用基材的表面形成由上述剝離性高的塑料膜的原料形成的剝離片層。剝離層的剝離面可以僅為基才才的一面，也可以為基才才的兩面。在上述剝離層中，作為剝離處理劑沒有特別限定，例如可以舉出含有長鏈烷基的聚合物、有機(jī)硅聚合物(有機(jī)硅類剝離劑)、氟類聚合物(氟類剝離劑)等剝離劑。作為剝離層用基材，例如可以舉出聚對苯二甲酸乙二,醇酯(PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、泉酯(PET除外)膜等塑料膜或在這些膜上蒸鍍金屬而得到的金屬蒸鍍塑料膜；日本紙、西洋紙、牛皮紙、玻璃紙、優(yōu)質(zhì)紙等紙類；無紡布、布等纖維材料的基材；金屬箔等。另外，作為其自身的剝離性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、線狀低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯200780048009共聚物等乙烯-(X-烯烴共聚物(嵌段共聚物或無規(guī)共聚物)，除此以外還可以使用由上述物質(zhì)的混合物構(gòu)成的聚烯烴類樹脂形成的聚烯烴類膜；Teflon(注冊商標(biāo))制膜等。需要說明的是，在上述剝離層用基材的表面上形成的剝離層可以通過在上述剝離層用基材上層壓或涂布上述剝離性高的塑料膜的原料而形成。作為剝離層的厚度(總厚度)，沒有特別限定，通常為200|am以下，優(yōu)選為25~100pm。在本發(fā)明中，貼劑的制造方法沒有特別限定，作為實(shí)施方案之一，本發(fā)明的貼劑可以通過使至少含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的混合物成膜，形成含有多奈哌齊的粘合劑層來制造。即，本發(fā)明還涉及一種含有多奈哌齊的貼劑的制造方法，通過使含有粘合劑、多奈哌齊和上述穩(wěn)定劑的混合物成膜，形成設(shè)置于支持體的至少一面上的含有多奈哌齊的粘合劑層。另外，本發(fā)明涉及一種貼劑中的多奈哌齊的穩(wěn)定化方法，所述方法在粘合劑存在下，使上述的穩(wěn)定劑與多奈哌齊共存。在此實(shí)施方案中，在粘合劑層形成用的混合物中向多奈哌齊中混合穩(wěn)定劑，因此從配制用于形成粘合劑層的混合物時(shí)開始，可以實(shí)現(xiàn)多奈哌齊的穩(wěn)定化，能夠充分抑制類似物的生成。具體而言，例如可以舉出下述方法，使粘合劑、多奈哌齊及穩(wěn)定劑等溶解或分散于溶劑中使其混合，將所得的溶液或分散液涂布于支持體的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合劑層形成于支持體的表面上，然后設(shè)置剝離層?；蛘?，例如通過下述方法制造將上述溶液或分散液涂布于保護(hù)用剝離層的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合劑層形成于剝離層的表面上，然后使支持體與粘合劑層粘接進(jìn)行制造。使上述粘合劑等溶解或分散的溶劑，例如可以舉出乙酸乙酯、甲笨、己烷、2-丙醇、曱醇、乙醇、水等。另外，加入交聯(lián)劑以后，為了調(diào)整粘度也可以使用上述溶劑。25需要說明的是，粘合劑層交聯(lián)時(shí)，在化學(xué)交聯(lián)處理中優(yōu)選向上述溶液或分散液中加入交聯(lián)劑。另外，粘合劑層交聯(lián)時(shí)，為了促進(jìn)成膜后的粘合劑層中的交聯(lián)，優(yōu)選進(jìn)行保管(老化處理(熟化工序))。上述老化處理(熟化工序)通常如下進(jìn)行涂布上述溶液或分散液，干燥并成膜后(粘合劑層形成后)，將所得的粘合劑層在60~90°C(優(yōu)選60~80°C)的加熱條件下，放置12~96小時(shí)左右(優(yōu)選24~72小時(shí)左右)。在此期間，通過使多奈哌齊與穩(wěn)定劑共存，可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定化，抑制類似物的生成。本發(fā)明的貼劑的形狀沒有特別限定，例如包括帶狀、片狀、基質(zhì)型、貯庫型、膜控釋型等。由于帶狀或片狀容易受到環(huán)境、特別是氧的影響，所以本發(fā)明的穩(wěn)定化效果有利。另外，本發(fā)明的貼劑的給藥量根據(jù)使用的粘合劑及有機(jī)液態(tài)成分的種類和含量、患者的年齡、體重、癥狀等而不同，但通常情況下成人使用時(shí)優(yōu)選在5~120cm2皮膚上貼付含有多奈哌齊或鹽酸多奈p底齊2~150mg的貼劑1~7天左右。實(shí)施例以下，給出實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。需要說明的是，在記載中只要沒有特別聲明，則"份"表示"重量份"。實(shí)施例1~9在惰性氣體氣氛下，于60。C下使丙烯酸2-乙基己基酯75份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮22份、丙烯酸3份及偶氮二異丁腈0.2份在乙酸乙酯中進(jìn)行溶液聚合，得到粘合劑A的乙酸乙酯溶液(粘合劑固態(tài)成分28%)。然后，通過混合下述表1的配合組成并用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，得到分別含有0.5份下述表2所示的穩(wěn)定劑的涂布液。將其涂布在聚對苯二曱酸乙二醇酯(PET)剝離層上使干燥后的厚度為'60^im,干燥，在其上貼合PET支持體得到貼劑，之后在70。C下保管48小時(shí)得到實(shí)施例1~10中的經(jīng)保管的貼劑。表1粘合劑A40份肉豆蔻酸異丙酯50份鹽酸多奈哌齊8.3份氫氧化鈉0.8份乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁0.2份穩(wěn)定劑10.5份穩(wěn)定劑20.5份比凈交例1在實(shí)施例1中除了不加入D(-)-異抗壞血酸(以下稱為"異抗壞血酸，，)0.5份及2-巰基苯并咪唑0.5份之外，與實(shí)施例1同樣地操作，得到比較例1的經(jīng)保管的貼劑。參考例1~5在實(shí)施例1中除了用異抗壞血酸1份來代替異抗壞血酸0.5份及2-巰基苯并咪唑0.5份之外，與實(shí)施例1同樣地操作得到參考例1中的經(jīng)保管的貼劑。另外，在參考例1中除了將異抗壞血酸1份改為表2所記載的穩(wěn)定劑l份之外，與參考例1同樣操作得到參考例2~5的經(jīng)保管的貼劑。(類似物的比例的測定)將實(shí)施例及比較例的貼劑用甲醇提取，在下述條件下將該提取液進(jìn)行HPLC分析。(HPLC條件)HPLC-色譜柱Inertsil(注冊商標(biāo))ODS-2(4,6mml.D.xl5cm、5|im)GLScience7>司制色語柱溫度35°C流動(dòng)相1-癸烷磺酸鈉水溶液/乙腈/70%高氯酸=650/350/1(體積比)1-癸烷石黃酸鈉濃度相對于全部流動(dòng)相為10mM流速1.4mL/min檢測UV(271謹(jǐn))27保留時(shí)間多奈哌齊U.0分鐘，類似物112.8分鐘，類似物23.9分鐘在實(shí)施例1~IO及比較例1及參考例1~5的經(jīng)保管的貼劑的粘合劑層中多奈哌齊的類似物1、類似物2及總類似物的HPLC峰面積與多奈哌齊的HPLC峰面積的面積比，分別為多奈哌齊的類似物1的比例、多奈哌齊的類似物2的比例、及多奈哌齊的總類似物的比例，如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>注1)表中的nd為未檢測。注2)在實(shí)施例中，類似物1的比例、類似物2的比例及總類似物的比例的列中的括號(hào)內(nèi)的數(shù)值，表示參考例的它們的數(shù)值中的、對應(yīng)數(shù)值的算術(shù)平均值。需要說明的是，計(jì)算算術(shù)均數(shù)時(shí)表中的nd計(jì)為0%。由表2可知，在任一個(gè)實(shí)施例中與比較例1相比，均能抑制類似物1的生成量。另外，在除實(shí)施例6之外的實(shí)施例中，能夠抑制總類似物的生成量。在實(shí)施例1、2、4、5、7、8、9中，與比較例7相比能夠抑制類似物2的生成量。另外，與參考例15比較時(shí)，在實(shí)施例1、3、5、7、8、10中類似物1的生成量被協(xié)同抑制。在實(shí)施例3、8中類似物2的生成量被協(xié)同抑制。在實(shí)施例3、5、8、10中總類似物的生成量被協(xié)同抑制。權(quán)利要求1、一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的粘合劑層，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)～(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巰基苯并咪唑與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。2、如權(quán)利要求l所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)(e)、(g)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合U)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二一又丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；U)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。3、如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)(i)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷。4、如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。5、如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。6、一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有多奈哌齊的粘合劑層，所述粘合劑層通過使含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的混合物成膜而得到，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(f)2-巰基苯并咪唑與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酴與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。7、如權(quán)利要求6所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)~(e)、(g)~(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。8、如權(quán)利要求6或7所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(b)、(d)、(e)、(g)~(i)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(i)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與蕓香苷。9、如權(quán)利要求6~8中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(a)、(c)、(e)、(g)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合U)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(j)羥曱基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷10、如權(quán)利要求6~9中任一項(xiàng)所述的貼劑，其中，所述穩(wěn)定劑含有選自下述(c)、(e)、(h)、(j)的化合物組合中的一種或二種以上的組合(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥曱基亞磺酸金屬鹽；(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-曱基苯酚；(h)2,6-二叔丁基-4-曱基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。11、一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的粘合劑層，所述穩(wěn)定劑為選自由2-巰基苯并咪唑、焦亞硫酸金屬鹽及亞硫酸金屬鹽構(gòu)成的組中的任意二種的組合。12、一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有多奈哌齊的粘合劑層，所述粘合劑層通過使含有粘合劑、多奈哌齊和穩(wěn)定劑的混合物成膜而得到，所述穩(wěn)定劑為選自由2-巰基苯并咪唑、焦亞硫酸金屬鹽及亞硫酸金屬鹽構(gòu)成的組中的任意二種的組合。全文摘要本發(fā)明的課題在于降低多奈哌齊貼劑中多奈哌齊類似物的生成量。在含有多奈哌齊的粘合劑層中配合選自下述(a)～(j)的化合物組合中的一種或二種以上(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；(f)2-巰基苯并咪唑與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。文檔編號(hào)A61K47/20GK101588802SQ200780048009公開日2009年11月25日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日發(fā)明者關(guān)谷純一,和城智子,寺師左知子,明見仁,花谷昭德,西純代申請人:日東電工株式會(huì)社;衛(wèi)材R&D管理有限公司