專利名稱：：氮雜螺環(huán)衍生物的制作方法氮雜螺環(huán)f斤生物本發(fā)明涉及作為Via受體拮抗劑的新的吲哚-3-基-羰基-氮雜螺哌咬衍生物、它們的制備、包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁障礙以及其它疾病。特別的是，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽U一Y其中U是O,并且V是CH2，或者U是O，并且V是OO，或者U是CH2，并且V是O，或者U曙V是-CH-CH-，或者U-V是-CH2-CH2-，或者U是CH2，V是NR、或者U是C-O，并且V是NR7，或者U是C=0并且V是O;變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR'R'是H，C,-,2-烷基，其任選被CN或OH取代，C;M2-鏈烯基，-(CRiRii)m-Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中Ra是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRc，其中Rb和RC各自獨立地是氫，羥基，Ci—6_坑基，-S(0)2-d-6-烷基，或者-C(0)-d—6-烷基，(CR"iRiVC(0)Rd，其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中W是C"6-坑氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，C,-6-烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、CL6-烷基或-C(0)0-d—6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，一S(0)2-笨基，其中笨基任選被一個或多個卣素、Cw-鹵烷基、d-6-烷基、Cw烷氧基、d—6-鹵烷氧基、硝基、羥基或M取代;-S(0)2-d-6-烷基，-S(0)2N(d-6-烷基)2，-S(0)2NH(d—6-烷基)；A是鹵素、C"6-烷基、d—6-鹵烷基、C,-6-羥基烷基、d—6-氰基烷基、C,—6-烷氧基、d—6國鹵烷氧基、-S(O)0—2d—6-烷基、硝基、羥基、氰基、-(C,-6畫亞烷基)-o-d-6-烷基、-(<:1-6-亞烷基)-0-<:1_6-鹵烷基、-(<:1_6-亞烷基)-0議，"、C(0)Od6-烷基，、C(0)d6-烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R"、(CH2)X-NR，R，，、(CH2)xNR，C(0)-C16-烷基、-(CH2)x-nr，s(o)2-c"-烷基、-((:112)、-(:3_6畫環(huán)烷基、-(ch2)x-r，"，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或Cw烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R，，，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個鹵素、Cw鹵烷基、d—6-烷基或CL6-烷氧基取代，R2是氫，Ci—6陽坑基，-C(0)Rn，其中R"是Ci—6-坑基，3至7元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個d-6-烷基、-C(O)O-d.6-烷基或-S(0)2-CL6-烷基取代，NRJRk，其中RJ和Rk各自獨立地是氫，Ci-6-坑基，-((:2—6-亞烷基)-111111";其中R1和Rm各自獨立地是氫、d-6-烷基或-C(0)0-CL6-烷基；R3、R4、R5、R6各自獨立地是氫、鹵素、C"-烷基、鹵-Q-6-烷基、Cw-烷氧基或鹵-C,-6-烷氧基；或者R1和116與它們連接的吲哚環(huán)一起形成6元雜環(huán)，其任選被選自=0、C(0)0-d-6-烷基或CL6-烷基的殘基取代；R7是氫或(^.6-烷基；R8是氫、鹵素、甲基、曱氧基、CF3或OCF3。式(I)化合物可以通過以下給出的方法、實施例中給出的方法或類似的方法制備。用于各反應(yīng)步驟的適合的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料是可商購獲得的或者可以通過與以下給出方法類似的方法、本文所引用的參考文獻中或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ虮绢I(lǐng)域已知的方法制備。式(I)化合物具有藥學活性，特別是它們是Vla受體活性的調(diào)節(jié)劑。更特別的是，化合物是Vla受體的拮抗劑。升壓素是主要由下丘腦的室旁核產(chǎn)生的9個氨基酸的肽。已知三種升壓素受體，它們都屬于I類G-蛋白偶聯(lián)受體。Vla受體在腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮和睪丸中表達，Vlb或V3受體在腦和垂體中表達，V2受體在腎中表達，其在腎中調(diào)節(jié)7jc排泄并且介導升壓素的抗利尿作用。在外周，升壓素用作神經(jīng)激素并且刺激血管收縮、糖原分解和抗利尿。在腦中，升壓素用作神經(jīng)調(diào)節(jié)劑并且在應(yīng)激過程中其在扁杉^體中的水平升高(Ebner,K"C.T.Wotjak等人，(2002)."Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats(強迫游泳觸發(fā)扁桃體內(nèi)升壓素釋放來調(diào)節(jié)大鼠的應(yīng)激應(yīng)對策略)"EurJNeu薩i15(2):384-8)。Via受體廣;i^達在腦中并且特別是在邊緣區(qū)域例如扁桃體、側(cè)間隔和海馬中，所述區(qū)域在焦慮的調(diào)節(jié)中起重要作用。實際上，Vla敲除小鼠在十字迷宮、開場試驗(openfidd)和光-暗箱中表現(xiàn)出焦慮行為減少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)"ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice(升壓素Via受體敲除小鼠社會i人知的顯著損傷和焦慮樣4亍為的減少)"Neuropsychopharmacology)。在間隔(septum)中用反義寡核苷酸注射使Via受體下調(diào)也引起焦慮行為減少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995)。"VIvasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats(向間隔中使用VI升壓素受體反義寡脫氧核苷酸減少大鼠的升壓素結(jié)合、社會分辨能力和焦慮相關(guān)行為〗"RegulPept59(2):229-39)。Via受體還通過在孤束核中中樞調(diào)節(jié)血壓和心率而在腦中介導升壓素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)"Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise(內(nèi)源性升壓素調(diào)節(jié)對運動的心血管響應(yīng))"AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周，其誘導血管平滑肌的收縮，并且Via受體的長期抑制改善了心自塞大鼠的血液動力學參數(shù)(VanKerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002)"ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats(長期升壓素V(1A)而不是V(2)受體的拮抗預(yù)防'l"曼性梗塞大鼠的心力衰竭)"EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此，本發(fā)明的目的是提供用作Via受體調(diào)節(jié)劑并且特別是用作Via受體拮抗劑的化合物。此類拮抗劑在痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙的病癥中可用作治療劑。本發(fā)明優(yōu)選的適應(yīng)證是治療焦慮和抑郁障礙。在本說明書中，單獨或與其它基團組合的術(shù)語"烷基"指的是支鏈或直鏈單價飽和的烴基。術(shù)語"Ci6-烷基"表示含有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、同分異構(gòu)的戊基等。d—6-烷基的優(yōu)選亞組是Cw-烷基，即具有1-4個碳原子。在本發(fā)明中，術(shù)語"亞烷基"指的是直鏈或支鏈飽和的二價烴基。特別的是，"C^-亞烷基"指1至6個碳原子的直鏈飽和的二價烴基或者3至6個碳原子的支鏈飽和的二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二曱基亞乙基、正-亞丙基、2-甲基亞丙基、1-甲基-亞乙基、2-甲基-亞乙基等。在本說明書中，術(shù)語"烷氧基"和"d-6-烷氧基"指的U團R，-O-，其中R，是以上定義的烷基或d-6-烷基。烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C^垸氧基的優(yōu)選亞組以及更優(yōu)選的烷氧基是曱氧基和/或乙氧基。在本說明書中，術(shù)語"硫代烷基"和"Q-6-硫代烷基"指的M團R，-S-,其中R，是以上定義的烷基或Cw-烷基。因此，術(shù)語"-S(O)0-2d-6-烷基"指的是殘基-S-d—6-烷基、-S(0)-d-6-烷基和-S(0)2-d-6-烷基，其中d-6-烷基如上定義。術(shù)語"被OH取代的d-6-烷基"與"C^-羥基烷基"或"羥基《1_6-烷基，，同義并且表示其中烷基的至少一個氫原子被羥基代替的以上定義的C!-6-坑基。術(shù)語"被CN取代的CL6-烷基"與"C^-M烷基"或"氰基-Cw烷基"同義并且表示其中烷基的至少一個氫原子被CN基團代替的以上定義的d—6-烷基。術(shù)語"卣素"指的是氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)，優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"卣-d-6-烷基，，與"d-6-囟烷基"或"被鹵素取代的d-6-烷基"同義并且表示其中烷基的至少一個氫原子被卣原子(優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟)代替的以上定義的Cw-烷基。卣-C卬烷基的實例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文以下實施例中特別說明的那些。其中優(yōu)選的卣-Cw-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。術(shù)語"卣-C,-6-烷氧基"與"d-6-鹵烷氧基"或"被鹵素取代的坑氧基"同義并且表示其中烷基的至少一個氬原子被卣原子(優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟)代替的以上定義的Cw烷氧基。其中優(yōu)選的鹵烷氧基是二氟-或三氟畫曱氧基或畫乙氧基。單獨或組合的術(shù)語"Cw2-鏈烯基，，表示包含至少一個雙鍵的2至l2個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。Cm-鏈烯基的優(yōu)選亞組是Cw-鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基的實例是乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文以下實施例中特別說明的那些。術(shù)語"5或6元雜芳基"表示具有5或6個環(huán)原子作為環(huán)成員包含1、2、3或4個選自N、O或S的環(huán)雜原子、其余是碳原子的單價芳族環(huán)，其中1、2或3個雜原子是優(yōu)選的，并且1或2個雜原子更是優(yōu)選的。雜芳基的實例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪喳基、呋喃基、瘞吩基、喁唑基、異5悉唑基、噻唑基、異鑲唑基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、歧溱基。5或6元雜芳基任選被一個或多個取代基取代。這些任選的取代基包括鹵素、C!-6-烷基、C,-6-鹵烷基、d-6-羥基烷基、C6-氰基烷基、d—6-烷氧基、d_6-鹵烷氧基、-s(o)o-2d-6-烷基、硝基、羥基、氰基、-(<:1_6-亞烷基)-0-<:1-6-烷基、-(<:1-6-亞烷基)-0-(:1-6-鹵烷基、-((:,-6-亞烷基)-011，，，、-<:(0)0<:1-6-烷基、-C(O)d一6-烷基、腳C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R，，、(CH2)X-NR，R"、(CH2)x畫NR，C(0)-d—6-烷基、(CH2)x畫NR，S(0)2-d6-烷基、-(CH2)x-C3-6-環(huán)烷基、(CH2)X-R"，，其中x是0至4，R，和R，，各自獨立地是H或Cw烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被1、2或3個鹵素、d-6-卣烷基、Cw-烷基或CL6-烷lL&取代。優(yōu)選的取代基是卣素、d—6-卣烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、d-6-囟烷氧基、氰基、C,-6-氰基烷基、-CH2OCH3、-S(0)2-d-6-烷基、Cw-羥基烷基、-c(o)od—6陽烷基、-NR，c(o)-d.6-烷基、-]\118(0)2(:1_6-烷基、-cxc^inkCw烷基)2、-<:(0)1\11((:1_6-烷基)、-s(o)2N(d-6-烷基)2或-s(o)2NH(c,-6-烷基)或者如本文特別指出的那些取代基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示包含一個3至7個、優(yōu)選4至6個原子作為環(huán)成員(包括l、2、3或4個選自氮、氧或硫的雜原子，其余是碳原子)的單價飽和的環(huán)，其中1、2或3個雜原子是優(yōu)選的，并且1或2個雜原子更是優(yōu)選的。應(yīng)當理解的是，雜原子的數(shù)目取決于環(huán)的大小，即3和4元雜環(huán)烷基優(yōu)選包含一個雜原子，5至7元雜環(huán)烷基優(yōu)選包含1、2或3個雜原子，并且甚至更優(yōu)選1或2個雜原子。雜環(huán)基的實例包括但不限于環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、吖丙咬基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、，懲唑烷基、異巧悉唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌臾基、旅，秦基、嗎啉基或四氫吡喃基，它們每個任選如本文描述的被取代。3至7元雜環(huán)烷基任選,皮一個或多個取代基取代。這些任選的取代基包括卣素、C^-烷基、C^-鹵烷基、C,—6-羥基烷基、C,—6-氰基烷基、Cw-烷氧基、C,-6-鹵烷氧基、-8(0)0_2<:1.6-烷基、硝基、羥基、氰基、-(CL6-亞烷基)-o-d-6-烷基、-(<:1_6-亞烷基)-0-(:1.6-鹵烷基、-(c!-6誦亞烷基)-or，"、《(0)0(:1.6-烷基、-<:(0)<:1_6-烷基、-c(o)or，"、-C(O)R"，、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R，，、(CH2)XNR，R，，、畫(CH2)x-NR，C(0)-d—6-烷基、-(CH2)x畫NR，S(0)2-d—6畫烷基、-(12)、畫(:3.6畫環(huán)烷基、-(CH2)X-R"，，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R，"是苯基或5至6元雜芳基，其任選被1、2或3個卣素、d-6-卣烷基、Cw-烷基或d(烷氧基取代。優(yōu)選的取代基是鹵素、d-6-鹵烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、d—6-鹵烷氧基、M、d.6-氰基烷基、-ch2och3、-8(0)2-<:1.6-烷基、d—6-羥基烷基、-<:(0)0(:1.6-烷基、-11，<:(0)-(:1_6-烷基、-(:(0)]\((:1.6-烷基)2、-c(o)NH(d-6-烷基)、-NHS(0)2d-6-烷基、-S(0)2N(d-6-烷基)2或-S(0)2NH(CL6-烷基)或者如本文特別指出的那些取代基。術(shù)語"一個或多個取代基"原則上指的是在芳基(特別是苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基殘基的每個位置可以具有此類取代基。五氟苯基殘基可以是提及的實例。但是，在5至6元芳族環(huán)中，1、2或3個取代基是優(yōu)選的。在5至6元飽和的環(huán)中，1、2、3或4個取代基是優(yōu)選的。在3至4元環(huán)中，l或2個取代基是優(yōu)選的。在定義"R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)"中的術(shù)語"雜環(huán)"表示雜環(huán)烷基或部分不飽和的雜環(huán)烷基(與雜環(huán)烯基同義)，其可以任選被1、2或3個選自鹵素、卣烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、C,-6-鹵烷氧基、硝基和氰基的取代基取代。優(yōu)選的雜環(huán)是哌溱、N-甲基派溱、嗎啉、哌啶和吡咯烷。說明表達"R1和W與它們連接的吲哚環(huán)一起形成6元雜環(huán)，其任選被二O、C(0)0-CL6-烷基或C^-烷基取代"的基團的實例優(yōu)選是其中RX是氫、Cw-烷基、c(o)o-Q-6-烷基，并且Ry是氫或-o。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"或"可藥用鹽"包括與無機酸和有機酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲笨璜酸等形成的鹽。17本發(fā)明進一步包括本文化合物的單獨的旋光異構(gòu)體及其外消旋和非外消旋混合物。詳細地說，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中U是O,并且V是CH2，或者U是O，并且V是C-O，或者U是CH2，并且V是O，或者U-V是-CH-CH-，或者U-V是-CH2-CH2-，或者U是CH2，V是NR人或者U是CO，并且V是NR7，或者U是CO并且V是O;變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CRS;R'是H，Q—12-烷基，其任選被CN或OH取代，C,—6-鹵烷基，Cm-鏈烯基，-(CRiR")m-Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中W是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRe，其中Rb和Re各自獨立地是氫，羥基，Ci—6曙坑基，-8(0)2-(:1_6-烷基，或者-C(O)-Cw-烷基，-(CRi"Riv)n-C(0)Rd，其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中Rd是C"6-坑氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，C^6-烷基，或者-((:2-6-亞烷基)-~1^1111;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、d—6-烷基或-C(0)0-d-6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，一S(0)2-苯基，其中苯基任選被一個或多個鹵素、d-6-卣烷基、d-6-烷基、d，6-烷氧基、C,-6-鹵烷氧基、硝基、羥基或M取代;-S(0)2-d—6-烷基，-S(0)2N(d-6畫烷基)2，A是卣素、C,-6-烷基、Cw卣烷基、d-6-羥基烷基、C,-6-^烷基、Cw-烷氧基、d-6-鹵烷氧基、-8(0)0.2<:1-6-烷基、硝基、羥基、M、-(Cw亞烷基)-o-Q-6-烷基、-((:1_6-亞烷基)-0-<:1—6-卣烷基、-(<:1_6-亞烷基)-011，"、C(0)OC,6-烷基、C(0)d-6-烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、畫C(O)NR，R"、S(0)2NR,R，，、(CH2)X-NR，R，，、(CH2)x-NR，C(0)-C16-烷基、-(CH2)x-NR，S(0)2畫d-6-烷基、畫(CH2)x-Cw環(huán)烷基、-(CH2)X-R，，，，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或Cw烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個卣素、C^-囟烷基、Cl6-烷基或Cw烷氧基取代，R2是氫，Ci-6-坑基，-C(O)R11，其中R"是Ci—6-坑基，3至7元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個Cw烷基、-C(0)0-CK烷基或-S(0)2-d-6-烷基取代，NRjRk,其中RJ和Rk各自獨立地是氫，Ci—6-坑基，-(Cw亞烷基)-NRiRni;其中R:和Rm各自獨立地是氫、Q-6-烷基或-C(0)0-d-6-烷基；R3、R4、R5、R6各自獨立地是氫、卣素、d—6畫烷基、鹵-C,-6-烷基、Q—6-烷氧基或卣-d-6-烷氧基；或者R1和W與它們連接的吲哚環(huán)一起形成6元雜環(huán)，其任選被選自=0、C(0)0-d-6-烷基或C，-6-烷基的殘基取代；W是氳或Cw-烷基；R8是氫、鹵素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。在下文中公開了本發(fā)明的某些實施方案，其中每個這些實施方案與每個其它實施方案的組合也包括在本發(fā)明中。在本發(fā)明的某些實施方案中，W是氫。但是，優(yōu)選不是所有的殘基W至R6同時是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，R1是C"2-烷基，其任選被CN或OH取代；或者R1是Cm-烷基，其任選被CN或OH取代。優(yōu)選的是，R'是C,—6-烷基，其任選被CN或OH取代；或者R1是C2—6-烷基，其任選被CN或OH取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，R，是Ci-6-鹵烷基或Cm-鏈烯基。在R1是鏈烯基的情況中，C2—6-鏈烯基是優(yōu)選的。在4^發(fā)明的某些實施方案中，R1是-(CRiR")m-Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中W是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個鹵素、Cw-烷基、d-6-鹵烷基、Cw-羥基烷基、d-6-氰基烷基、CL6-烷氧基、d-6-鹵烷^L&、-S(O)0-2CL6-烷基、硝基、羥基、、-(d-6-亞烷基)-0-d—6-烷基、-((:1_6-亞烷基)-0-(:1_6-鹵烷基、-(d-6-亞烷基)-OR，"、畫c(o)od—6-烷基、-(:(0)(:1-6-烷基、-c(o)or，"、-c(o)r，"、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R"、(CH2)XNRR，，、-(CH2)x-NR，C(0)-C—6-烷基、-(<:112^^1^，8(0)2-(:1_6-烷基、國(CH2)x-C3—6畫環(huán)烷基、-(012)、畫11，，，取代，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-r烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個卣素、d—6-卣烷基、d-6-烷基或d-6-烷氧基取代，-NRbRe，其中Rb和RC各自獨立地是氫，羥基，Ci-6-坑基，21-8(0)2-<:1-6-烷基，或者-C(0)-CL6-烷基。在-(CRiR")m-R3中，優(yōu)選所有的Ri和R"是氫，或者一個Ri是甲基并且另外的Ri和R"是氫。以下連接-(CRiR"V-是優(yōu)選的-CH2-、-CH(CH3)-、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH24-CH2CH2CH(CH3)-。-(CRiR")m-Ra中的變量m是0、1、2、3或4。在RaA-NRbRc的情況中，m優(yōu)選l、2、3或4。當-(CRiR")m-Ra中的Ra是5至6元雜芳基時，5至6元雜芳基如上定義，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻哇基、吡咬基、嘧梵基、吡嗪基、喊溱基。在m是0的情況中，吡淀基是優(yōu)選的，在m是l、2、3或4的情況中，吡咬基、嘧吱基、吡噪基、噠溱基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基是優(yōu)選的。所有這些殘基任選如本文描述的被取代。當-(CRiR")nrRa中的Ra是3至7元雜環(huán)烷基時，3至7元雜環(huán)烷基如上定義，即環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、吖丙t基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫-呋喃基、四氬-瘞吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、噢唑烷基、異噻唑烷基、哌咬基、哌噢基、嗎啉基或四氪吡喃基。當Ra是3至7元雜環(huán)烷基時，環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌噪基、嗎啉基或四氫吡喃基是優(yōu)選的。所有這些殘基任選如本文描述的被取代。當R，，，是5至6元雜芳基時，5至6元雜芳基如上定義，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異喁峻基、噻唑基、異噻唑基、吡咬基、嘧"!^基、吡噢基、鈦，秦基。吡咬基、嘧咬基、咪唑基、吡唑基、噴、唑基、異^悉唑基或噻唑基是優(yōu)選的。在本發(fā)明的某些實施方案中，R1是畫(CR"JRVc(0)Rd，其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中W是c"畫烷氧基，-NReRf,其中Re和Rf各自獨立地是氫，C,—6-烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、d-6-烷基或-C(0)0-d—6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個卣素、C,-6-烷基、d—6-卣烷基、C，_6-羥基烷基、Cw-氰基烷基、d-6-烷^、C，-6-鹵烷氧基、-s(o)o-2d.6-烷基、硝基、羥基、氰基、-(<:1.6-亞烷基)-0-<:1-6-烷基、-((:1-6-亞烷基)-0-<:1-6-囟烷基、-((:1-6-亞烷基)-0議，"、C(0)OCL6-烷基、C(0)d6-烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R"、(CH2)XNR，R，，、-(CH2)X-NR，C(O)-C，-6-烷基、-(CH2)X-NR，S(0)2-C.6-烷基、-(CH2)x-C3.6-環(huán)烷基、-(CH2)x-R，"取代，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R，"是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個鹵素、Cw鹵烷基、Cw-烷基或d—6-烷氧基取代。在-(CRi"R-C(0)Rd中，優(yōu)選所有的Ri"和Riv是氬，或者一個R"J是甲基并且另外的R"i和Riv是氫。以下連接-(CRiR"V是優(yōu)選的-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH24CH2CH2CH(CH3)-。-(CRi"Riv)n-C(O)Rd中的變量n是0、1、2、3或4。當-(CR"iRiv)n-C(0)Rd中的Rd是5至6元雜芳基時，5至6元雜芳基如上定義，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異喁23唑基、噻唑基、異噻唑基、吡M、嘧^&、吡溱基、喊溱基。當Rd是5至6元雜芳基時，任選取代的吡^^是優(yōu)選的。所有這些殘基任選如本文描述的被取代。當-(CRi"Ri、-C(0)Rd中的Rd是3至7元雜環(huán)烷基時，3至7元雜環(huán)烷基如上定義，即環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、吖丙咬基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、漆唑烷基、異漆唑烷基、派咬基、派-秦基、嗎啉基或四氫吡喃基。當Ra是3至7元雜環(huán)烷基時，任選取代的哌^&、哌溱基或嗎啉基是優(yōu)選的。所有這些殘基任選如本文描述的被取代。當R"，是5至6元雜芳基時，5至6元雜芳基如上定義，即p比咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、瘞汾基、噁唑基、異嗜唑基、噻哇基、異噻唑基、吡。定基、嘧咬基、吡嚷基、鈦漆基。吡t基、嘧t基、，朱唑基、處喳基、？悉唑基、異5惡唑基或噻唑基是優(yōu)選的。在本發(fā)明的某些實施方案中，R是-S(0)2-苯基，其中苯基任選被一個或多個鹵素、Q-6-卣烷基、d—6-烷基、C,—6-烷氧基、C,-6-卣烷氧基、硝基、羥基或氰基取代。鹵素、CF3、d-4-烷基、d-6-烷氧基、OCF3和M是優(yōu)選的取代基。在本發(fā)明的某些實施方案中，r1是-s(o)2-d-6-烷基、^(0)2]\(<:1_6-烷基)2或-S(0)2NH(d—6-烷基)。應(yīng)當理解的是，所有以上殘基R1以其所有可能的組合包括在本發(fā)明中。某些實例如下。在本發(fā)明的某些實施方案中，A是卣素、d—6-烷基、d—6-鹵烷基、d-6-羥基烷基、C^-氰基烷基、C,—6-烷氧基、d-6-鹵烷氧基、-8(0)0-2(^6-烷基、硝基、氰基、-(C,-6-亞烷基)—o-d—6-烷基、-(d.6-亞烷基)-or，"、-(:(0)0(:1.6-烷基、-c(o)nr，r"、S(0)2NR，R"、(CH2)X-NR，R，，、-(CH2)x-NR，C(0)-C16-烷基、-(CH2)x畫NR，S(0)2-d.6畫烷基、-(<:112^-(:3-6畫環(huán)烷基、-(CH2)X-R，"，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基，其任選被1、2或3個鹵素、Cw-鹵烷基、Cw烷基或d.6-烷氧基取代。在本發(fā)明的式(I)的某些實施方案中，A是鹵素、d—6-烷基、Ci6-鹵烷基、d—6-羥基烷基、d—6-氰基烷基、6-烷氧基、Cw囟烷氧基、Q—6-硫代烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基、氰基、-CH2OCH3、C(0)0-d-6-烷基、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R"、-NR，C(0)-C16-烷基、-NR'SCO^-Ci—6-烷基、節(jié)基或苯基，其中R，和R"各自獨立地是H或Cw烷基。在本發(fā)明的式(I)的某些實施方案中，R，是H，<:2-6-烷基，其任選被CN或OH取代，C^-卣烷基，-(CRiR")m-Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中Ra是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRe，其中Rb和Re各自獨立地是氫、d—6-烷基、-8(0)2-<:1-6-烷基或-(:(0)-(:1_6-烷基，-(CRiiiRiVQO)!^1,其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中Rd是Ci-6-坑氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，Cw-烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、Q-6-烷基或-C(0)0-d—6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，畫S(0)2-d—6-烷基，-S(0)2N(d—6-烷基)2，A是鹵素、Cw烷基、d-6-鹵烷基、C,-6-羥基烷基、d-6-氰基烷基、Q-6-烷氧基、d—6-鹵烷氧基、-8(0)0_2<:1-6-烷基、硝基、羥基、^、-(Cw亞烷基)-o-d—6-烷基、-((^-6-亞烷基)-0-(:1_6-鹵烷基、-(<:1_6-亞烷基)-011，，，、-C(O)OCK烷基、C(0)d6-烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、S(0)2NR，R"、(CH2)XNR，R，，、(CHzVNR'CCCOC^-烷基、-(CH2)x-NR，S(0)2-d-6-烷基、-(CH2)X-C3—6-5f、烷基、-(CH2)X-R，,，，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個鹵素、C,-6-鹵烷基、Cw-烷基或C"6-烷氧基取代。在本發(fā)明的式(I)的某些實施方案中，W是HC2—6-烷基，其任選被CN或OH取代，Cw卣烷基，(CRiRii)m-R3，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是l至4;其中W是26苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRc，其中Rb和RC各自獨立地是氫、d—6-烷基、-8(0)2《1-6-烷基或-€:(0)-<:1-6-烷基，(CRi"RiVC(0)Rd,其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中Rd是C,—6-烷氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，Cw烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、C,-6-烷基或-C(0)0-C^6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，畫S(0)2-d—6-烷基，-S(0)2N(CV6-烷基)2，-S(0)2NH(CL6-炕基)；A是鹵素、d—6-烷基、d,6-鹵烷基、d—6-羥基烷基、C,-6-氰基烷基、C,-6-烷氧基、d-6-鹵烷氧基、-8(0)0_2<:1-6-烷基、硝基、氰基、-(d—6-亞烷基)畫0-C,'6-烷基、-(<:1-6畫亞烷基)陽011"，、-C(0)OCL6-烷基、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R，，、(CH2)x畫NR，R"、(CH2)x-NR，C(0)-C16-烷基、-(CH2)x-NR，S(0)2畫d.6-烷基、-(<:112、-<:3.6-環(huán)烷基、-(CH2)X-R"，，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基，其任選被1、2或3個卣素、d—6-卣烷基、Cw烷基或d.6-烷氧基取代。優(yōu)選A選自鹵素、d—6-烷基、C,—6-鹵烷基、d—6-羥基烷基、d—6-氰基烷基、d.6-烷氧基、d—6畫卣烷氧基、d-6畫硫代烷基、畫S(0)2畫d—6畫烷基、絲、-CH2OCH3、畫C(0)0-d6畫烷基、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R，，、-NR，C(0)-Ci6-烷基、腳NR，S(0)2-d-6-烷基、爺基或苯基其中R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基。當R2的-C(O)R11中的R"是3至7元雜環(huán)烷基時，3至7元雜環(huán)烷基如上定義，即環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、吖丙咬基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、漆唑烷基、異噢哇烷基、哌"!t^、派溱基、嗎啉基或四氬吡喃基。當R"是3至7元雜環(huán)烷基時，任選被一個甲基取代的哌咬基、哌，秦基或嗎啉基是優(yōu)選的。在本發(fā)明的某些實施方案中，式(I)化合物的W是氫或C-6-烷基。在本發(fā)明的某些實施方案中，R3、R4、R5、116各自獨立地是氫、鹵素、Cw-烷基、Cj—6-鹵烷基、d-6-烷氧基或Q-6-鹵烷氧基。在本發(fā)明的某些實施方案中，式(1)的113和116是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，式(I)的R"是氫、Cl、F或甲基。在本發(fā)明的某些實施方案中，式(I)的RS是氫、鹵素、CF3、甲氧基或-OCF3。如果RS是氬，那么W優(yōu)選如上定義，但是排除氫。在進一步的實施方案中，R5是鹵素、CF3、甲氧基或-OCF3。在進一步的實施方案中，RS是CI、F或甲氧基；在進一步的實施方案中，RS是C1。在本發(fā)明的某些實施方案中，113和116是氫，W是氫、F、Cl或甲基，并且R5是鹵素、CF3、甲氧基或OCF3。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，不是所有的Ri至I^同時是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，R7是氫或Cw-烷基；優(yōu)選氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，議8是氫、鹵素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3;優(yōu)選議8是氫。28在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-a)化合物，即其中U是O，并且V是CH2;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中R至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-a)化合物，其中U是O，并且V是CBb;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8，其中W至RS和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-a)化合物，其中U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH,或者U是O,V是CH2，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH,并且Z是N,或者U是O，V是CH2，W是N,X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N,或者U是O,V是CH2，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者U是O,V是CH2，W是CH,X是N,Y是CH，并且Z是N;并且其中R1至W如以上給出的任何組合中定義的。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是那些式(I-a)化合物，其中U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH,并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH,X是N，Y是CH，并且Z是CH,或者U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH,并且Z是N;并且其中1^至116如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-b)化合物，即其中U是O，并且V是C-O;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中R1至W和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-b)化合物，其中U是O，并且V是C-O;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8，其中！^至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-b)化合物，其中U是O，V是CO，W是N，X是CH,Y是CH，并且Z是CH，或者U是O，V是C-O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者U是O，V是C-O，W是CH,X是CH，Y是N,并且Z是CH，或者U是O，V是C-O，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U是O,V是C-O，W是N，X是CH,Y是N，并且Z是CH，或者U是O，V是C-O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U是O，V是C-O，W是CH,X是N，Y是N，并且Z是CH，或者U是O，V是C-O，W是CH,X是N,Y是CH，并且Z是N;并且其中W至I^如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-C)化合物，即其中U是CH2，并且V是O;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中Ri至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-c)化合物，其中U是CH2，并且V是O;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8,其中！^至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-c)化合物，其中U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者或者或者或者者者者且U是CH2，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，U是CH2，V是O，W是CH，X是CH,Y是N，并且Z是CH，U是CH2，V是O，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或U是CH2，V是O，W是CH,X是N，Y是N，并且Z是CH，或U是CH2，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N;并其中Ri至RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-d)化合物，即其中U-V是-CENCH-;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中1^至116和118如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-d)化合物，其中U-V是-CH-CH-;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8，其中RJ至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-d)化合物，其中U-V是-CI^CH-,W是N，X是CH,Y是CH，并且Z是CH,或者U-V是畫CHNCH-，W是CH，X是n，Y是CH，并且Z是CH，或者U-VA-CH=CH-,W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U-V是-CH《H-，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者u-v是-chk:h-，w是n，x是ch，y是n，并且z是ch，或者U-V是-CH-CH-,W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U-V是-CH-CH-，W是CH,X是N，Y是N，并且Z是CH，或者U-V是-CH-CH-，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N;并且其中R1至116如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-e)化合物，即其中U-V是-CH2-CH2-;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中R'至I^和R8如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-e)化合物，其中U-V是-CH2-CEb-;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8,其中！^至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-e)化合物，其中U曙V是-CH2-CH2-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是N,Y是CH，并且Z是CH，或者U-V是-CH;rCH2-，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U-V是-CH2-CH2畫，W是CH，X是CH,Y是CH，并且Z是N，或32者U-V是-CH2-CH2畫，W是N,X是CH，Y是N，并且Z是CH,或者U-V是-CH2-CH2-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是N,Y是N，并且Z是CH，或者U畫V是-CH2-CH2-，W是CH,X是N，Y是CH,并且Z是N;并且其中W至W如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-f)化合物，即其中U是CH2，V是NR、并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中R'至RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-f)化合物，其中U是CH2，V是NR、并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8，其中W至RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-f)化合物，其中U是CH2，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH,或者U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N,Y是CH，并且Z是CH,或者U是CH2，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是CH2,V是NR7，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U是CH2，V是NR7，W是N,X是CH，Y是N,并且Z是CH，或者U是CH2，V是NR7，W是N，X是CH,Y是CH，并且Z是N，或者U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N,Y是N，并且Z是CH,或者U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N;并且其中W至W如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-g)化合物，即其中U是C-O，V是NR7;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中W至RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-g)化合物，其中U是C-O，V是NR人并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8，其中W至RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-g)化合物，其中U是C-O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者U是C-O,V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH,并且Z是CH，或者U是C-O，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是C-O，V是NR7，W是CH，X是CH,Y是CH，并且Z是N，或者U是C-O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是C-O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U是OO，V是NR7，W是CH，X是N,Y是N，并且Z是CH，或者U是C二O，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N;并且其中R'至R卩如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-h)化合物，即其中UAC=0,V是O;并且變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8，其中！^至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-h)化合物，其中U是C-O,V是O;并且變量W、X、Y和Z中的一個是氮，其余變量是CR8,其中R'至I^和RS如以上給出的任何組合中定義的。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物是那些式(I-h)化合物，其中U是C-O,V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH,或者U是C-O,V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者U是C-O,V是O，W是CH，X是CH,Y是N，并且Z是CH，或者U;lC=0,V是O，W是CH，X是CH,Y是CH，并且Z是N,或者U是C-O，V是O，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者U是OO，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者U是C-O,V是O,W是CH,X是N，Y是N，并且Z是CH;以及U是C-O，V是O，W是CH,X是N，Y是CH，并且Z是N;并且其中R1至W如以上給出的任何組合中定義的。本發(fā)明進一步包括式(I)或其可藥用鹽的實施方案其中U是O，并且V是CH2，或者35u是o，并且v是c-o，或者u是CH2，并且v是o，或者u-v是-chk:h-,或者U-V是-CH2-CH2-,或者U是CH2，V是NR7;或者U是OO，并且V是NR7，或者U是C=0并且V是o;變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CRS;R'是H，C2-6-烷基，其任選凈皮CN或oh取代，c,—6-鹵烷基，(CRiR")m畫Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中W是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRe，其中Rb和RC各自獨立地是氫、Cw-烷基、-8(0)2-<:1-6-烷基或-(:(0)-<:1-6-烷基，畫(CR"iRiVC(0)Rd，其中R"i和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中Rd是c"6誦坑氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，Cw烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、d—6-烷基或-C(0)0-d-6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-8(0)2-<:1.6-烷基，-8(0)2>^((:1_6-烷基)2，-8(0)21\11((:1-6-烷基)；A是卣素、d-6-烷基、Ci6-鹵烷基、d-6-羥基烷基、d-6-氰基烷基、Cw-烷氧基、d—6-鹵烷氧基、-S(O)0—2d-6-烷基、硝基、羥基、M、-(CV6-亞烷基)-o-Cw-烷基、-(CK亞烷基)-o-d-6-鹵烷基、-(<:1-6-亞烷基)-011，，，、C(0)Od—6-烷基、畫C(0)d—6-烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、-S(0)2NR，R，，、(CH2)X-NR，R，，、(CH2)x-NR，C(0)-C16-烷基、-((:112))(-議，8(0)2-(:1_6畫烷基、-(CH2)x畫C3陽6-環(huán)烷基、-(CH2)X-R"，，其中x是0至4，R，和R，，各自獨立地是H或C,—6-烷基，或者R，和R，，與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選凈皮l、2或3個鹵素、C,-6-鹵烷基、d—6-烷基或C^-烷氧基取代，W是氫或d—6-烷基；議3和116是氫；R4是氫、Cl、F或甲基；R5是氫、鹵素、CF3、甲氧基或-OCF3;R"是氫或Cw-烷基；R8是氫。優(yōu)選的是，W至I^不同時是氫。本發(fā)明進一步包括式(I)或其可藥用鹽的實施方案其中U是O,并且V是CH2，或者U是O，并且V是C-O，或者U是CH2，并且V是O，或者U-V是-CH-CH-，或者U-V是-CH2-CH2-，或者U是CH2，V是NR、或者U是OO,并且V是NR7，或者U是C-O并且V是O;變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CRS;R'是H，(:2-6-烷基，其任選被CN或OH取代，C^-卣烷基，-(CRiR")m-Ra，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是l至4;其中W是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRe，其中Rb和RC各自獨立地是氫、Cw烷基、-8(0)2-<:1.6-烷基或-<:(0)-<:1_6-烷基，(CR"iRiv)n畫C(0)Rd，其中Ri"和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；38其中n是0至4;其中Rd是C"-烷氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，Cw烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、Q-6-烷基或-C(0)0-d-6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-S(0)2-d-6-烷基，-S(0)2N(d—6畫烷基)2，-S(0)2NH(d—6-烷基)；A是鹵素、d—6-烷基、d—6-鹵烷基、d-6-羥基烷基、d—6-氰基烷基、Cl6-烷氧基、d—6-卣烷氧基、Cw硫代烷基、-8(0)2-<:1.6-烷基、氰基、CH20CH3、-C(0)0畫Cj-6-烷基、-C(0)NR，R"、-S(0)2NR，R"、國NR，C(0)-d-6畫烷基、-11，8(0)2-(:1_6-烷基、千基或苯基，其中R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，W是氫或Cl6-烷基；R3和R6是氫；R4是氫、Cl、F或曱基；R5是氫、鹵素、CF3、曱氧基或-OCF3;R"是氫或Cw-烷基；R8是氫。優(yōu)選的是，RJ至W不同時是氫。本發(fā)明進一步包括式(I)或其可藥用鹽的實施方案其中U是O，V是CH2，W是N,X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH,X是CH,Y是N,并且Z是CH，或者U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N;并且R'是H，-CH2-Ra，其中W是苯基或5-元雜環(huán)烷基，其任選被一個或多個卣素、d,烷基或-C(O)O-Cw烷基取代；R2是氫；R3、R4和R6是氫；R5是C1;R8是氫。優(yōu)選的式(I-a)化合物，其中W是N并且X、Y和Z是CH，其是化合物編名稱號11，-[(6-！l-lH-吲咮-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-bjp比咬-5，4，-哌淀]40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>本發(fā)明還包括用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置凇⒏斡不?、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I國h)化合物。本發(fā)明還包括包含式(I)、(I畫a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I畫g)或(I-h)化合物的藥物組合物，該藥物組合物可用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置凇⒏斡不?、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙。該藥物組合物可以進一步包含至少一種可藥用賦形劑。本發(fā)明進一步包括式(I)、(I畫a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I國g)或(I-h)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置凇⒏斡不?、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙。在某些實施方案中，本發(fā)明的式(I)化合物可以根據(jù)包含以下步驟的方法制備將式(II)化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage42</image>與式(III)化合物反應(yīng)<image>imageseeoriginaldocumentpage42</image>獲得式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如以上式(I)中定義的。在另一個實施方案中，本發(fā)明的式(I)化合物可以根據(jù)包含以下步驟的方法制備將(I-1)化合物，其中W等于H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>與式RJ-LG化合物(其中W是不同于H的)反應(yīng)，獲得式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如以上式(I)中定義的，LG是卣素、-OS(0)2Me或-08(0)2<:6114<:113，并且條件是R1不是H。這些方法在以下通用流程圖和方法A至D中更詳細地描述。通用流程圖A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通用方法A式(i)化合物可以通過p引咮3-羧酸(n)和式(ni)化合物之間的酰胺偶聯(lián)來制備。本領(lǐng)域已知的常規(guī)的試劑和方案可以用于實現(xiàn)酰胺偶聯(lián)。吲咪3-羧酸(II)是可商購獲得的或者是應(yīng)用丄M^/,C7^附.1991,34，140中描述的方法易于制備的?？蛇x擇的是，它們可以按照下文描述的通用流程圖C制備。偶聯(lián)試劑的?？蛇x擇的是，它們可以按照下文描述的通用流程圖D制備。下文的通用流程圖A進一步用通用方法IA、IB、II和III進行i兌明。通用流程圖B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>LG-離去基團，例如鹵素、OS02Me或OS02C6H4CH3通用方法B具有R1不同于H的式(I)化合物可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過式(I-1)化合物(式(I)化合物，其中Ri是H)的N-脫質(zhì)子化，然后用親電反應(yīng)物R'-LG(其中LG是離去基團，例如卣素或磺?；?處理而制備，料易于制備的。下文的通用流程圖B進一步用通用方法IV進行^說明。通用流程圖CLG二離去基團，例如鹵素、OS02Me或OS02C6H4CH3通用方法C在DMF中用三氟乙酸酐處理P引咪衍生物(IV-1)得到中間體(V)，其可以用氫氧化鈉水溶液水解，得到3-羧酸吲哚衍生物(II-l)?？蛇x擇的是，(V)可以與親電反應(yīng)物R'-LG反應(yīng)，得到(VI)，然后用在DMF中的NaH/H20將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸衍生物(II)(參見/.C7ie附.，1993，10，2862)?？蛇x擇的是，中間體(VI)可以通過用三氟乙酸酐在適合的溶劑例如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中處理-引咮衍生物(IV-2)而獲得。加入適合的堿可以是有利的。通用流程圖D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>通用方法D用異丙基氯化鎂處理式(VII)化合物引起Grignard試劑的形成，將其加入至l-節(jié)基-4-哌啶酮(VIII)的羰基中以形成式(IX)化合物。在胺堿例如三乙胺的存在下，用甲磺酰氯處理式(IX)化合物，得到式(XI)的螺哌咬衍生物。可選擇的是，式(IX)化合物可以用一氧化碳在把催化劑(例如由乙酸鈀和三苯膦原位形成)和胺堿的存在下處理，形成式(X)的螺內(nèi)酯化合物。式(X)化合物可以在氫解條件下脫節(jié)基，例如應(yīng)用氫氣在鈀炭的存在下，得到式(111-2)化合物，或者應(yīng)用用二異丙基氫化鋁、乙酸酐在吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶以及三乙基硅烷的存在下，在三氟化硼的存在下的連續(xù)處理的分步方法還原，得到式(XI)化合物。式(XI)化合物可以在氫解條件下N-脫千基，例如應(yīng)用氫氣，在鈀炭的存在下，得到式(III-1)化合物。本發(fā)明化合物顯示出Vla活性，其可以如下所述進行檢測Via活性材料&方法通過RT-PCR由總?cè)烁蜶NA克隆人Via受體。在進行測序以確證擴增序列的同一性后，將編碼序列在表達載體中亞克隆。為了證明本發(fā)明化合物對人Vla受體的親和性，進行了結(jié)合研究。由用表達載體短暫轉(zhuǎn)染并按照以下方案在20升發(fā)酵罐中生長的HEK293細胞制備細胞膜。將50g細胞重新懸浮于30mL新鮮制備的水冷的裂解緩沖液(50mMHEPES、lmMEDTA、10mMMgCl2，調(diào)至pH=7.4+蛋白酶抑制劑的完全混合物(RocheDiagnostics))中。用Polytron勻化1分鐘，并且以80%強度在水上超聲2x2分鐘(Vibracell超聲儀)。將制備物在500g下于4°C離心20分鐘，棄去沉淀物并且將上清液在43，000g下于4°C離心1小時(19'000rpm)。將沉淀物重新懸浮于12.5mL裂解緩沖液+12.5mL20%蔗糖中，并且用Polytron勻化1-2分鐘。通過Bradford方法測定蛋白濃度，并且將等分試樣儲存在-80。C下備用。為了進行結(jié)合研究，將60mg硅酸釔SPA珠(Amersham)與膜的等分試樣在結(jié)合緩沖液(50mMTris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、10mMMgCl;j)中混合15分鐘。然后，在96孔板的各孔中加入50uL珠/膜混合物，然后加入50uL4nM3H-升壓素(AmericanRadiolabeledChemicals)。為了測量總結(jié)合，在各孔中加入100uL結(jié)合緩沖液，對于非特異性結(jié)合而言，加入100uL8.4mM冷升壓素，并且對于化合物試驗而言，加入100uL在2%DMSO中的各化合物的系列稀釋物。將板在室溫下培養(yǎng)1小時，在1000g下離心1分鐘并且在PackardTop-Count上進行計數(shù)。從各孔中減去非特異性結(jié)合計數(shù)，并且根據(jù)被設(shè)定為100%的最大特異性結(jié)合將數(shù)據(jù)歸一化。為了計算IC50,用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線，并且用Cheng-Prussoff方程計算Ki?；衔锞幪杙Ki(hVla)化合物編號pKi(hVla)37.6099.0048.81108.0658.36117.6368.28128.3477.64138.9688.48148.37式(I)和(I-a)至(I-h)化合物以及其可藥用的酸加成鹽可以用作藥物，例47如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也可以直腸(例如以栓劑的形式)或非腸道(例如以注射溶液劑的形式)施用?？梢杂糜糜谥苽淦瑒?、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑的藥學上惰性的無機或有機賦形劑對式(I)和(I-a)至(I-h)化合物及其可藥用酸加成鹽進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、^J旨酸或其鹽等可以用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑的此類賦形劑。用于軟明膠膠嚢劑的適合的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液劑和糖漿劑的適合的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射溶液劑的適合的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適合的賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜^^木劑、著色劑、矯^^木劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、遮蔽劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當然將與各特別情況中的個體需求相適應(yīng)。通常，在口服施用的情況中，每個人約10至1000mg通式(I)化合物的日劑量應(yīng)當是適合的，但當需要時，也可以超出以上的上限。以下實施例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。所有溫度都是以攝氏度為單位給出的。實施例A以常規(guī)方法制備以下組合物的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖4548玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片劑重量100實施例B制備以下組合物的膠嚢劑mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠囊填充重量200首先，將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將混合物重新放回混合器中，在其中加入滑石粉并且充分混合。通過機器將混合物填充至硬明膠膠嚢中。實施例C制備以下組合物的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總計1300將栓劑物質(zhì)在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并且冷卻至45°C。然后，在其中加入細粉狀活性物質(zhì)并且攪拌，直至其完全t軟。將混合物傾倒入適合大小的栓劑模具中，使其冷卻；然后將栓劑從才莫具中取出，單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。下面進一步對式(I)化合物的合成進行舉例說明實施例式II和II-1的酸中間體酸l6-氯-lH-P引咪-3-曱酸a)l-(6-氯-lH-P引咮-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在0°C下，在1.0g(6.6mmol)6-氯P引咪的13mLDMF溶液中滴加入2.75mL(19.8mmol)三氟乙酸酐。在該溫度下攪拌90分鐘。然后用30mL2M碳酸鈉水溶液幹滅，用50mL水稀釋并且用三份每份100-mL的叔丁基曱基醚萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，得到1.3g(80%)粗標題化合物，為類白色固體。MSm/e(%):246(M-H+)。b)6-氯-lH-P引哚-3-曱酸O將1.3g(5.3mmol)l-(6-氯-lH-p引味-3-基)-2，2,2-三氟-乙酮和26.5mL4M氫氧化鈉水溶液在回流下加熱4.5小時。將混合物冷卻至室溫并且用兩份每份100-mL的叔丁基甲基醚洗滌。通過在O'C下加入濃鹽酸溶液將水層酸化至pH2-3。用三份每份100-mL的叔丁基甲基醚萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到0.80g(78。/o)粗標題化合物，為棕色固體。MSm/e(%):194(M-H+)。酸2l-((S)-l-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-111-吲咮-3-甲酸a)(S)-2-6-氯-3-(2,2,2-三氟-乙?；?-吲哚-l-基甲基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯50將2.2g(8，7mmol)l-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮、3.7g(13mmoI)(S)-2-曱磺?；趸谆?吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(制備描述于Tetrahedron2006，62，4584-4589)和5.7g(18mmol)碳酸銫在44mL干燥的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫嘧啶酮(DMPU)中的混合物在80。C下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物用100mL水稀釋并且用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮至干燥。將殘留的DMPU通過kugelrohrdistillation在高真空(約1mbar)、120。C下除去。通過快速色鐠得到標題化合物(1.7g，46%)，為淡黃色固體。MSm/e(%):489(M+CH3C02，100)。b)l-((S)-l-叔丁氧基m^-吡咯烷-2-基曱基)-6-氯-lH-吲哚-3-甲酸O在水浴冷卻下，在1.7g(4.0mmol)(S)-2-[6-氯-3-(2，2,2-三氟-乙?；?-吲咮-l-基甲基I-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和1.0g(22mmoI)氫化鈉(50。/。在油中)的40mL干燥的N,N-二甲基曱酰胺溶液中滴加入0,36mL(20mmol)水。攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物用80mL叔丁基甲基醚稀釋。將有機層用1M氫氧化鈉水溶液(2xl00mL)萃取。用冰冷的鹽酸水溶液將合并的水層酸化至pH2并且用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮至干燥，得到標題化合物(1.4g，96%)，為淡黃色固體。MSm/e(%):377(M-H+，100)。酸36-氯-l-(3，5-二氟-節(jié)基)-lH-吲哚-3-甲酸a)l-6-氯-l-(3,5-二氟-爺基)-lH-P引咮-3-基卜2,2,2-三氟-乙酮將2.0g(9.4mmol)l-(6-氯-lH-丐l味-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮、4.59g(14.1mmol)碳酸銫和2.14g(10.4mmol)3，5-二氟芐基溴在90mL乙腈中的混合物在80。C下加熱3小時。冷卻至室溫后，加入150mL水，然后用三份每份150-mL的叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將殘留物在30mL熱環(huán)己烷中研磨。過濾得到2.2g(64V。)粗標題化合物，為淡棕色固體。MSm/e(%):372(M-H+)。b)6-氯-l-(3,5-二氟-芐基)-lH-吲哚-3-甲酸在室溫下，在2.2g(6.511111101)1畫[6畫氯-1國(3，5-二氟-芐基)陽111畫吲哚畫3-52基卜2，2,2-三氟-乙酮的65mLDMF溶液中加入1.7g(36mmoI)氫化鈉(500/。在油中)。攪拌5分鐘后，滴加入0.59mL(33mmol)水。在室溫下繼續(xù)攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用150mL叔丁基甲基醚稀釋并且用兩份每份150-mL的lM氫氧化鈉水溶液萃取。用濃鹽酸溶液將合并的水層酸化至pH1并且用三份每份150-mL的乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將殘留物在80'C下高真空干燥，得到2.0g(95。/。)粗標題化合物，為棕色固體。MSm/e(%):320(M-H+)。式III的胺中間體胺17H-螺l呋喃并[3，4-b吡咬-5，4，-哌啶ja)1，-芐基-2-溴-2，，3，,5，,6，-四氫-l，H-『3,4，l聯(lián)吡咬-4，畫醇在室溫下，在10g(42mmol)2，3-二溴吡啶的210mL干燥的四氫吹喃溶液中加入22mL(44mmol)2-丙基氯化鎂溶液(2.0M在四氫呋喃中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入7.9g(44mmol)l-千基-4-旅咬酮的40mL四氫呋喃溶液，并且繼續(xù)攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水猝滅，用2M氫氧化鈉水溶液堿化至pH9并且用叔丁基曱基醚(3x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)石克酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色譜(氨基丙基修飾的硅膠)，得到標題化合物(3.4g，23%)，為橙色無定形固體。MSm/e(%):349、347(M+H+，100、97)。b)r-芐基-7H-螺〖呋喃并『3,4-bl吡啶-5，4，-旅吱卜7-酮在3.4g(9'7mmol)l，畫千基畫2畫溴畫2，，3，，5，，6，-四氬-l，H-[3，4，聯(lián)吡啶-4,畫醇、3.3mL(1.9mmol)N，N-二異丙基乙基胺、0.22g(l.Ommol)乙酸把(II)和0.25g(l.Ommol)三苯膦在100mLN，N-二曱基曱酰胺中的混合物中鼓入一氧化碳并且在80°C、一氧化碳氣氛下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物用叔丁基甲基醚稀釋并且用水洗滌(用飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8)。將水層用兩份叔丁基曱基醚萃取。將合并的有機層用兩份水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮至干燥。進行快速色語，得到標題化合物(1.2g,43%)，為黃色固體。MSm/e(%):295(M+H+，100)。c)(RS)-l，-節(jié)基-7H-螺呋喃并『3,4-bl吡淀-5,4，-哌啶l-7-基乙酸酯在匿78。C下，在1.0g(3.4111101)1，-千基-711-螺[吹喃并[3，4-1^吡咬-5,4，-哌淀卜7-酮的34mL二氯甲烷溶液中加入6.8mL(6.8mmol)二異丁基氫化鋁溶液(lM在正己烷中)。45分鐘后，依次加入0.80mL(10mmol)P比咬、0.83g(6.8mmol)4-N，N-二甲基^J^吡啶的2mL二氯甲烷溶液和1.9mL(20mmol)乙酸酐。將反應(yīng)混合物在-78n下攪拌14小時。將反應(yīng)用34mL飽和的氯化銨水溶液和26mL1M酒石酸鈉鉀水溶液猝滅并且攪拌30分鐘。54加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用三份二氯曱烷萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色語，得到標題化合物(0.8g;70%)，為淡黃色固體。MSm/e(%):339(M+H+,100)。d)1，-芐基-7H-螺呋喃并3,4-bl吡咬-5，4，-哌啶l在室溫下，在0.80g(2.411111101)1，-節(jié)基-711-螺[呋喃并[3，4-13吡咬-5，4，-哌啶卜7-基乙酸酯的47mL二氯甲烷溶液中依次加入2.8mL(18mmol)三乙基珪烷和2.2mL(18mmol)三氟化硼醚化物。將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。然后除去冷卻浴并且將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋。將有機層用2M氫氧化鈉水溶液洗滌。將水層用兩份二氯甲烷萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色語(氨基丙基修飾的硅膠)，得到標題4b合物(0.59g，89%),為無色油狀物。MSm/e(%):281(M+H+，100)。e)7H-螺『呋喃并〖3,4-bl吡咬-5,4，-哌咬l在2頸圓底燒瓶中加入0.56g(2.0mmol)l，-千基-7H-螺[呋喃并[3，4-bl吡咬-5,4，-哌啶和20mL2，2，2-三氟乙醇。在反應(yīng)混合物中鼓入氬氣，然后加入0.21g(10mol-。/。)鈀炭。將燒瓶抽真空，重新裝入氫并且攪拌16小時。將催化劑過濾并且用乙醇洗滌。將濾液濃縮至干燥，得到標^1化合物(0.43g，定量，純度約90%)，為淡棕色固體。MSm/e(%):191(M+H+,100)。胺25H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-7，4，-哌啶a)(2-溴-吡啶-3-基)-甲醇在室溫下，在10g(50mmol)2-溴煙酸和7.2mL(52mmol)三乙胺的500mL甲苯溶液中加入5.0mL(52mmol)氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將沉淀過濾并且將濾液濃縮至干燥，得到混合物的酸酐，為無色油狀物。在-70。C下，將混合的酸酐的60mL干燥的四氫呋喃溶液滴加入2.0g(52mmol)氫化鋰鋁的270mL干燥的四氫呋喃懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用2.0mL水、2.0mL2M氫氧化鈉水溶液和6.0mL水猝滅。將顆粒沉淀過濾并且用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮至干燥，得到標題化合物(7.8g,84%),為類白色固體。MSm/e(%):188(93)、l卯(100)(M+H+)。b)1，-芐基-3-羥基甲基-2，,3，，5，，6，-四氫-l，H-『2,4，l聯(lián)吡啶-4，-醇在4,0g(21mmol)(2-溴-吡咬-3-基)-甲醇的105mL干燥的四氫呋喃溶液中加入22mL(45mmol)2-丙基氯化鎂溶液(2.0M在四氫呋喃中)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時。在約65。C的溫度下滴加入3.8g(21mmol)l-千基-4-哌啶酮的22mL四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時，然后用7K摔滅。用1M氬氧化鈉水溶液將水層堿化至pH9并且用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色譜，得到標題化合物(l.lg，17%)，為棕色固體。MSm/e(%):299(M+H十，100)。c)1，-芐基-5H-螺〖呋喃并〖3，4-bl吡咬-7,4，-"在室溫下，在1.1g(3.5mmol)l，-千基-3-羥基甲基-2，，3，，5，，6，-四氬-rH-[2，4，聯(lián)p比咬-4，-醇和1.0mL(7.4mmol)三乙胺的35mL千燥的四氫吹喃溶液中加入0.26mL(3.3mmol)甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時，然后用水猝滅。用1M氫氧化鈉水溶液將水層堿化并且用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色語(氨基丙基修飾的硅膠)，得到標題化合物(0.62g，62%)，為淡黃色無定形固體。MSm/e(%):281(M+H+，100)。d)5H-螺呋喃并『3,4-bl吡咬-7,4，-哌咬l在0.39g(1.4mmol)l，-千基-5H-螺[呋喃并[3，4-b吡咬-7，4，-哌啶I的14mL乙醇溶液中鼓入氬氣，然后加入0.15g(10mol。/。)鈀炭。將燒瓶抽真空，重新裝入氫氣并且在室溫、氫氣氣氛下攪拌16小時。將催化劑過濾并且用乙醇洗滌。將濾液濃縮至干燥，得到標題化合物(0.24g,91%)，為無定形固體。MSm/e(%):191(M+H+，100)。胺3lH-螺呋喃并[3，4-cl吡咬-3，4，-哌啶I57a)(3-溴-P比咬-4-基)-甲醇在室溫下，在2.5g(12mmol)3-溴-4-吡咬甲酸和1.8mL(13mmol)三乙胺的120mL曱苯溶液中加入1.2mL(13mmol)氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將沉淀過濾并且將濾液濃縮至干燥，得到混合的酸酐，為無色油狀物。在-70。C下，將混合的酸酐的13mL干燥的四氫呋喃溶液滴加入0.52g(13mmol)氫化鋰鋁的70mL干燥的四氫吹喃懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用0.5mL水、0.5mL2M氫氧化鈉水溶液和1.5mL水猝滅。將顆粒沉淀過濾并且用乙酸乙酯洗滌，將濾液濃縮至干燥，得到標題化合物(2.0g，85%)，為淡棕色固體。MSm/e(%):190、188(M+H+，100、92)。b)1，-芐基-4-羥基曱基-2，,3，,5，,6，-四氫-1，H-『3,4，l聯(lián)吡咬-4，-醇在1.9g(10mmoI)(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇的50mL干燥的四氫呋喃溶液中加入11mL(21mmoI)2-丙基氯化鎂溶液(2.0M在四氫呋喃中)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時。在約65'C的溫度下滴加入1.9g(10mmol)l-千基-4-哌咬酮的5mL四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時，然后用7JC摔滅。將四氫呋喃蒸發(fā)。用2M氫氧化鈉水溶液將水層堿化至pH10并且用三傷^叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色譜，得到標題化合物(0.47g，16%),為棕色固體。MSm/e(%):299(M+H+，100)。c)1，-芐基-lH-螺『呋喃并『3，4-c1吡咬-3,4，-哌吱l58在室溫下，在0.46g(1.5mmol)l，-千基-4-羥基甲基-2，，3，，5，，6，-四氫-1，H-[3，4，]聯(lián)吡咬-4，-醇和0.45mL(3.2mmol)三乙胺的15mL干燥的四氫呋喃溶液中加入O.llmL(1.5mmol)甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時，然后用7K游滅。用1M氫氧化鈉水溶液將水層堿化并且用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。進行快速色語(氨基丙基修飾的硅膠)，得到標題化合物(0.52g，57%)，為淡黃色無定形固體。MSm/e(%):281(M+H+，100)。d)1H-螺f呋喃并『3，4-cl吡啶-3,4，-哌啶l在0.22g(0.78mmol)l，-節(jié)基-lH-螺[呋喃并[3，4-cl吡咬-3，4，-哌啶的8mL2,2，2-三氟乙醇溶液中鼓入氬氣，然后加入0.08g(10mol。/o)鈀炭。將燒瓶抽真空，重新裝入氫氣并且在氫氣氣氛下攪拌20小時。將催化劑過濾并且用乙醇洗滌。將濾液濃縮至干燥，得到標題化合物(0.16g,定量，純度約95%)，為淡黃色無定形固體。MSm/e(%):191(M+H+,100)。實施例酰胺偶聯(lián)通用方法IA:在0。C下，在O.lM丐l哚-3-甲酸衍生物(1mmol)的二氯甲烷溶液中加入幾滴N，N-二甲基曱酰胺和草酰氯(1.25mmol)。將混合物溫至室溫并且攪拌2小時。加入1M胺衍生物(l.lmmol)和N，N-二異丙基乙基胺(2.2mmol)的二氯甲烷溶液后，將混合物在室溫下攪拌l小時。用7JC摔滅并且用1M氫氧化鈉水溶液堿化，然后用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮。通過快速色語(珪膠或氨基丙基修飾的硅膠)純化，得到式(i)的酰胺f;t生物。通用方法IB:在0X:下，在0.1M吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(l.lmmol)的二氯曱烷溶液中加入幾滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.25mmoi)。將混合物溫至室溫并且攪拌2小時。加入1M胺衍生物(l,lmmol)和N，N-二異丙基乙基胺(l.lmmol)的二氯甲烷溶液后，將混合物在室溫下攪拌1小時。用7jC摔滅并且用1M氫氧化鈉水溶液堿化，然后用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮。通過快速色諳(硅膠或氨基丙基修飾的珪膠)純化，得到式(I)的酰胺衍生物。通用方法II:在攪拌的吲哚-3-曱酸衍生物(1mmol)的10mLCH2Cl2溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)三乙胺和(lmmol)胺衍生物。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾倒至水上并且用CH2Cl2萃取。將合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并且真空濃縮。進行快速色鐠或制備HPLC，得到式(I)的酰胺f汴生物。通用方法III:在室溫下，在吲哚-3-甲酸衍生物(0.13mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.14mmol)和TBTU或HATU(0.14mmol)的2mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入胺矛汴生物(0.14mmol)。2小時后，將反應(yīng)混合物用0.5M氫氧化鈉水溶液(20mL)猝滅并且用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮至干燥。進行快速色譜或制備HPLC，得到式(I)的酰胺衍生物。吲哚-N-烷基化通用方法IV:在攪拌的式(I-1)的吲哚(其中W是H)的DMF溶液中加入2.1當量NaH(60。/。在油中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入親電試劑RLLG(l.l當量)。將混合物在60X:下再攪拌14小時，然后傾倒至水上并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相經(jīng)Na2S04干燥并且真空濃縮。通過制備HPLC純化，得到式(I)化合物(其中R1不同于H)。實施例11，-[(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡咬-5，4，-哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>根據(jù)通用方法IA中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為淡棕色固體，96%產(chǎn)率。酸6-氯-lH-P引咮-3-甲酸胺7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4，-咪咬lMSm/e(%):368(M+H+,100)。實施例2(2S)-2-{[6-氯-3-(1，H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4，-哌啶j-l，-基羰基)-lH-吲咮-l-基I甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法IB中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為類白色固體，90%產(chǎn)率。酸l-((S)-l-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-lH-吲哚-3-甲酸胺7H-螺[呋喃并[3,4-b吡咬-5，4，-哌咬MSm/e(%):551(M+H+，76)。實施例3r-U6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基-lH-吲哚-3-基)羰基)-7H-螺[呋喃并13，4-b]吡咬-5，4，-哌咬二鹽酸鹽ci在50。C下，將在2.8mL1.25M鹽酸(3.5mmol)的甲醇溶液中的0.19g(0.3411111101)(28)-2-{[6-氯-3-(1，11，711-螺[呋喃并[3，4-13吡啶-5，4，-哌啶-1，-基羰基)-m-吲哚-i-基]甲基)吡咯烷-i-甲酸叔丁酯攪拌is分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，得到標題化合物(0.18g;100%)，為類白色固體。MSm/e(%):451(M+H+，100)。實施例4l'-[(6-氯-l-U(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3,4-b吡咬-5，4，-艱咬將0.15g(0.29mmol)l，-((6-氯-l-(2S)-吡咯烷-2-基甲基-lH-丐l咮-3-基〉羰基)-7H-螺呋喃并[3，4-bj吡咬-5，4，-哌啶j二鹽酸鹽、0.10mL(0.72mmol)三乙胺和0.070g(2Jmmol)低聚甲醛的3mL甲醇溶液在回流下加熱2小時。應(yīng)用冰水浴將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,然后加入0.030g(0.43mmol)氰基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，用水猝滅并且用1M氫氧化鈉水溶液稀釋。將水層用三份乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色鐠(氨基丙基修飾的硅膠)純化，得到標題化合物(0.10g;77%)，為類白色固體。MSm/e(%):465(M+H+，100)。實施例51，-(6-氯-l-(3，5-二氟千基)-lH-吲哚-3-基羰基)-7H-螺呋喃并[3，4-b吡啶-5，4，-哌咬]根據(jù)通用方法IA中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為淡黃色固體，61%產(chǎn)率。酸6-氯-l-(3，5-二氟-節(jié)基)-lH-吲哚-3-甲酸胺7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5,4，-哌啶MSm/e(%):494(M+H+，100)。實施例6r-[(6-氯-lH-P引哚-3-基)氣基-5H-螺[呔喃并[3,4-b吡啶-7，4，-哌啶根據(jù)通用方法IA中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為類白色固體，69%產(chǎn)率。酸6-氯-lH-巧l咪-3-甲酸胺5H-螺[呋喃并[3，4-bl吡咬-7，4，-哌啶IMSm/e(%):368(M+H+,100)。實施例7(2S)-2-{[6-氯-3-(1，H，5H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-7,4，-哌啶卜l，-基羰基)-lH-吲哚-l-基甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法IB中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為白色固體，57%產(chǎn)率。酸l-((S)-l-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-111-吲哚-3-甲酸。胺5H-螺[呋喃并[3，4-bl吡咬-7，4，-哌啶IMSm/e(%):551(M+H+，100)。實施例81，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基卜lH-吲哚-3-基)羰基)-5H-螺[呋喃并13，4-b吡咬-7，4，-派咬二鹽酸鹽根據(jù)制備1，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基-lH-吲咪-3-基)羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b吡咬-5，4，-哌啶l二鹽酸鹽中描述的方法，應(yīng)用(2S)-2-([6-氯-3-(l，H，5H-螺[呋喃并[3，4-b吡咬-7，4，-哌啶H，-基羰基)-lH-吲哚-l-基甲基〉吡咯烷-l-甲酸叔丁酯代替(2S)-2-([6-氯-3-(l，H，7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5，4，-哌咬-1，-基)-111-吲咮-1-基曱基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，獲得標題化合物，為類白色固體，定量產(chǎn)率。MSm/e(%):451(M+H十，100)。實施例9r-l(6-氯-l-U(2S)-l-曱基吡咯烷-2-基l甲基HH-吲咮-3-基)羰基-5H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-7，4，-哌啶根據(jù)制備1，-[(6-氯-H[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基)羰基卜7H-螺呋喃并3，4-bl吡啶-5，4，-哌啶l中描述的方法，應(yīng)用1，-({6-氯-1-[(28)-吡咯烷-2-基曱基-111-吲哚-3-基}羰基)-511-螺[呋喃并[3，4-1)吡啶-7，4，-哌啶二鹽酸鹽代替1，-({6-氯-1-[(28)-吡咯烷-2-基甲基1-111-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5，4，-哌咬]二鹽酸鹽，獲得標題化合物，為白色固體，84%產(chǎn)率。MSm/e(%):465(M+H+，100)。實施例101，-(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基-lH-螺呋喃并3，4-c]吡啶-3，4，-哌咬根據(jù)通用方法IA中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為類白色固體，67%產(chǎn)率。酸6-氯-lH-丐l咮-3-甲酸胺1H-螺[吹喃并[3，4-c]吡啶-3，4，-哌咬]MSm/e(%):368(M+H十，100)。實施例11(2S)-2-{|6-氯-3-(lH，l，H-螺[呋喃并3,4-c吡啶-3，4，-哌啶-l，-基羰基)-lH-吲哚-l-基]甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯根據(jù)通用方法IB中描述的酰胺偶聯(lián)方法獲得標題化合物，為淡黃色固體，89%產(chǎn)率。酸l-((S)-l-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基曱基)-6-氯-lH-吲咮-3-甲酸胺1H-螺[吹喃并[3，4-cp比p定畫3，4，-p底咬MSm/e(%):551(M+H+，100)。實施例121，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基卜lH-吲哚-3-基)羰基)-lH-螺[呋喃并[3，4-c]吡咬-3，4，-哌咬二鹽酸鹽根據(jù)制備1，-({6-氯-1-[(28)-吡咯烷-2-基甲基-111-吲咮-3-基}羰基)-711-螺呋喃并[3，4-b吡吱-5，4，-哌啶]二鹽酸鹽中描述的方法，應(yīng)用(2S)-2-([6-氯-3-(lH，l，H-螺[呋喃并[3，4-c吡咬-3，4，-哌啶H，-基羰基)-lH-P引哚-l-基甲基》吡咯烷-l-曱酸叔丁酯代替(2S)-2-U6-氯-3-(l，H，7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5，4，-哌啶1-1，-基羰基)-111-吲哚-1-基甲基}吡咯烷-1-曱酸叔丁酯，獲得標題化合物，為淡黃色固體，94%產(chǎn)率。MSm/e(%):451(M+H+，100)。實施例131，-[(6-氯-l-U(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基I甲基)-lHJ引咮-3-基)羰基HH-螺呋喃并[3，4-cI吡咬-3，4，-哌啶根據(jù)制備r-[(6-氯-H[(2S)-l-曱基吡咯烷-2-基]甲基)-lH-吲哚-3-基)羰基l-7H-螺呋喃并[3，4-bl吡啶-5，4，-哌啶l中描述的方法，應(yīng)用1，-({6-氯-1-[(28)-吡咯烷-2-基甲基]-lH-吲哚-3-基}羰基)-lH-螺[呋喃并[3，4_c吡啶-3，4，-哌咬二鹽酸鹽代替l，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基曱基-lH-吲咮-3-基〉羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5,4，-哌啶二鹽酸鹽，獲得標題化合物，為白色固體，60%產(chǎn)率。MSm/e(%):465(M+H+，100)。權(quán)利要求1.通式(I)化合物或其可藥用鹽其中U是O，并且V是CH2，或者U是O，并且V是C＝O，或者U是CH2，并且V是O，或者U-V是-CH＝CH-，或者U-V是-CH2-CH2-，或者U是CH2，V是NR7；或者U是C＝O，并且V是NR7，或者U是C＝O并且V是O；變量W、X、Y和Z中的1或2個是氮，其余變量是CR8；R1是H，C1-12-烷基，其任選被CN或OH取代，C1-6-鹵烷基，C2-12-鏈烯基，-(CRiRii)m-Ra，其中Ri和Rii各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4；其中Ra是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是氫，羥基，C1-6-烷基，-S(O)2-C1-6-烷基，或者-C(O)-C1-6-烷基，-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，其中Riii和Riv各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4；其中Rd是C1-6-烷氧基，-NReRf，其中Re和Rf各自獨立地是氫，C1-6-烷基，或者-(C2-6-亞烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自獨立地是氫、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-S(O)2-苯基，其中苯基任選被一個或多個鹵素、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵烷氧基、硝基、羥基或氰基取代；-S(O)2-C1-6-烷基，-S(O)2N(C1-6-烷基)2，-S(O)2NH(C1-6-烷基)；A是鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-羥基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-鹵烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羥基、氰基、-(C1-6-亞烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亞烷基)-O-C1-6-鹵烷基、-(C1-6-亞烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-環(huán)烷基、-(CH2)x-R”’，其中x是0至4，R’和R”各自獨立地是H或C1-6-烷基，或者R’和R”與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R”’是苯基或5至6元雜芳基，其任選被1、2或3個鹵素、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，R2是氫，C1-6-烷基，-C(O)Rn，其中Rn是C1-6-烷基，3至7元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基取代，NRjRk，其中Rj和Rk各自獨立地是氫，C1-6-烷基，-(C2-6-亞烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自獨立地是氫、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；R3、R4、R5、R6各自獨立地是氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或鹵-C1-6-烷氧基；或者R1和R6與它們連接的吲哚環(huán)一起形成6元雜環(huán)，其任選被選自＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基的殘基取代；R7是氫或C1-6-烷基；R8是氫、鹵素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中RJ是H，C2-6-烷基，其任選被CN或OH取代，Cw卣烷基，-(CRiRVRa，其中Ri和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中m是0至4;其中W是苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-NRbRe，其中Rb和Re各自獨立地是氫、d-6-烷基、-8(0)2-(:1.6-烷基或-<:(0)-(:1-6-烷基，-(CRi"RiVC(0)Rd，其中Ri"和R"各自獨立地是H、甲基或乙基；其中n是0至4;其中W是C一6-坑氧基，-NReRf,其中Re和Rf各自獨立地是氫，C,—6-烷基，或者《C2-6-亞烷基)-NRgRh;其中Rg和Rh各自獨立地是氫、C，-6-烷基或-C(0)0-d-6-烷基，苯基、5至6元雜芳基、3至7元雜環(huán)烷基或3至7元環(huán)烷基，其任選被一個或多個A取代，-8(0)2-(:1_6-烷基，-S(0)2N(d-6-烷基)2，-S(0)2NH(d-6-烷基)；A是鹵素、Cw烷基、C,—6-鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw-氰基烷基、Cw烷氧基、d-6-鹵烷氧基、-8(0)0-2(:1-6-烷基、硝基、羥基、、-(Cw亞烷基)-o-d—6-烷基、-(d-6-亞烷基)-o-d-6-鹵烷基、-(<:1.6-亞烷基)-0議，"、C(0)Od6-烷基、C(0)d6誦烷基、-C(O)OR，"、-C(O)R，"、-C(O)NR，R"、S(0)2NR，R，，、(CH2)X-NR，R，，、(CH2)x-NR，C(0)-C16-烷基、-(CH2)x-NR，S(0)2-d-6-烷基、-(012^畫(:3.6-環(huán)烷基、-(CH2)X-R"，，其中x是0至4，R，和R"各自獨立地是H或d-6-烷基，或者R，和R"與它們鍵合的氮一起形成包含1或2個選自N、0或S的雜原子的5或6元雜環(huán)，并且R"，是苯基或5至6元雜芳基，其任選被l、2或3個鹵素、Cw鹵烷基、d—6-烷基或d—6-烷氧基取代。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6不同時是氫。4.權(quán)利要求1至3中任意一項的式(I)化合物，其中R3和R6是氫。5.權(quán)利要求1至4中任意一項的式(I)化合物，其中U是O，并且V是CH2，或者U是()，并且V是OO，或者U是CH2，并且V是O,或者U-V是-CI^CH-，或者U-V是-CH2-CH2-，或者U是CH2，V是NR7。6.權(quán)利要求1至5中任意一項的式(I)化合物，其中W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH,或者W是CH，X是N,Y是CH，并且Z是CH，或者W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者W是N,X是CH,Y是CH，并且Z是N，或者W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者W是CH,X是N，Y是CH，并且Z是N。7.權(quán)利要求6的式(I)化合物，其中U是O，并且V是CH2，或者U是O,并且V是OO,或者U是CH2，并且V是O，或者U-V是-CH-CH-。8.權(quán)利要求1至7中任意一項的式(I)化合物，其中化合物是1，-[(6-氯-lH-吲哚-3-基)羰基I-7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5，4，-哌啶I，(2S)-2-{[6-氯-3-(1，H，7H-螺[呋喃并[3，4-bj吡啶-5，4，-哌啶-l，-基羰基)-lH-吲味-l-基甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，1，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基卜lH-吲哚-3-基!羰基)-7H-螺[呋喃并3，4-bj吡啶-5，4，-哌啶二鹽酸鹽，1，-[(6-氯-l-U(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基I甲基)-lH-丐l咪-3-基)羰基HH-螺[呋喃并3，4-b吡淀-5，4，-哌啶j，r-([6-氯-l-(3，5-二氟芐基)-lH-吲哚-3-基羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b吡啶-5,4，-哌啶I，1，—[(6-氯-lH-pl咪-3-基)羰基]-lH-螺[呋喃并[3，4-c吡啶-3，4，-哌啶，(2S)-2-{[6-氯-3-(lH，l，H-螺[呋喃并[3,4-c吡啶-3，4，-哌啶j-l，-基羰基)-lH-吲味-l-基I甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，r-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基-lH-吲哚-3-基)羰基)-lH-螺[呋喃并P，4-cjp比咬-3，4，-派咬二鹽酸鹽，l'-[(6-氯-l-U(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基曱基卜lH-吲咪-3-基)羰基HH-螺呋喃并[3，4-c吡淀-3，4，-旅咬，1，-[(6-氯-lH-p引咮-3-基)l^]-5H-螺[呋喃并[3，4-b吡咬-7，4，-哌啶，(2S)-2-{[6-氯-3-(1，11，511-螺[吹喃并[3,4-b吡啶-7，4，-哌啶]-l，-基羰基)-lH-吲咮-l-基甲基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯，1，-((6-氯-l-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-lH-吲咪-3-基)羰基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b吡咬-7，4，-哌咬二鹽酸鹽，r-[(6-氯-l-U(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基甲基)-lH-吲哚-3-基)羰基-5H-螺呋喃并[3，4-b吡咬-7，4，-哌啶]，或者1，-([6-氯-l-(3，5-二氟千基)-lH-吲味-3-基羰基卜5H-螺[呋喃并[3，4-b吡梵-7，4，-哌啶。9.制備權(quán)利要求l的式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟將式(n)化合物:與式(III)化合物反應(yīng):YIII得到式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義的。10.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟將式(I-1)化合物與式R、LG的親電試劑反應(yīng)，其中LG是鹵素、-OS(0)2Me或-OS(0)2C6H4CH3，得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如權(quán)利要求1中定義的，條件是R不是H。11.可通過權(quán)利要求9或10中任意一項的方法獲得的式(I)化合物。12.權(quán)利要求1至8中任意一項的式(I)化合物，其用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、'隄性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙。13.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至8中任意一項的式(I)化合物。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中其用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙。15.權(quán)利要求1至8中任意一項的式(I)化合物在制備藥物中的用途。16.權(quán)利要求15的用途，其中藥物用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強迫癥、焦慮和抑郁障礙。17.如上文描述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及作為V1a受體拮抗劑的新的吲哚-3-基-羰基-氮雜螺哌啶衍生物、它們的制備、包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁障礙以及其它疾病。特別的是，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R¹至R⁶、U、V、W、X、Y和Z如說明書中所定義。文檔編號A61P9/12GK101589046SQ200780047998公開日2009年11月25日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者C·格蘭德紹伯,C·比桑茨,H·拉特尼,M·羅格斯-艾溫斯,P·施奈德,R·馬斯埃德里申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司