專利名稱：：用于治療特應(yīng)性皮炎的包含透明質(zhì)酸和/或其鹽的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的包含透明質(zhì)酸和/或其鹽的組合物，以及一種包含治療有效量的該組合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：特應(yīng)性皮炎是深層的慢性疾病，其伴有嚴(yán)重的瘙癢和后續(xù)的炎癥續(xù)發(fā)性感染。在西方人中，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率較高，特別是大約10%的小孩都患有該疾病，而且顯示在近幾年其發(fā)病率逐漸增加。同樣在韓國，特應(yīng)性皮炎的發(fā)作已經(jīng)開始逐年快速增加。然而，由于高不愈率和病因未能闡述清楚，己經(jīng)進行的大多數(shù)治療方案大部分是對疾病的癥狀治療。根據(jù)最近的出版物，特應(yīng)性皮炎是由免疫異常引起的，已經(jīng)嘗試新的藥物療法以治療特應(yīng)性皮炎。免疫異常的特征在于表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，這是身體對外來因素的夸大的或不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。為1型超敏反應(yīng)的過敏反應(yīng)是由抗原特異性IgE抗體引起的，但是使受試者接觸相同的抗原可能引起也可能不引起過敏反應(yīng)，因人而異。因為這個原因，過敏反應(yīng)稱作特應(yīng)性(atopy)，指的是身體的特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)。特應(yīng)性疾病的例子可以包括過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏、特應(yīng)性皮炎等。引起過敏疾病發(fā)作的抗原特異性IgE類抗體的具體作用機理將闡述如下。T協(xié)助(Th)細胞在體內(nèi)負責(zé)免疫功能，并分為Thl細胞和Th2細胞，它們顯示相互平衡和分泌相互對抗的拮抗物質(zhì)。然而，由于T協(xié)助(Th)細胞朝向Th2占主導(dǎo)的分化，在特應(yīng)性皮炎的患者中己經(jīng)觀察到了Thl/Th2的失衡。也就是說，在Th2型細胞中，增加了刺激IgE抗體產(chǎn)生的涉及過敏反應(yīng)的嗜酸性粒細胞的分泌和白細胞介素(IL)-4、IL-5和IL-10的分泌，而在Thl型的細胞中，減少了抑制IgE產(chǎn)生的物質(zhì)的分泌。增加的IgE水平導(dǎo)致嗜堿性粒細胞和肥大細胞的活化。IgE與IgE受體(FceRI)的結(jié)合，隨后過敏原與FcsRI/IgE結(jié)合復(fù)合物的后續(xù)交聯(lián)，引起嗜堿性粒細胞和肥大細胞的活化，這因此導(dǎo)致一個被稱為脫粒的過程。這時，在細胞外分泌出例如組胺的生理活性物質(zhì)，因此導(dǎo)致例如強烈瘙癢、紅斑、水腫、炎癥等特應(yīng)性皮炎的癥狀。實際上，80~90%的特應(yīng)性皮炎患者顯示出增加的血清IgE水平，并且已知這種增加的血清IgE水平具有致過敏性疾病的高概率(CellularandMolecularImmunology,Abbas等人，第2版，Saunders,Philadelphia;禾口JournalofDermatologicalScience,36，1-9，2004)。同時，在特應(yīng)性皮炎(其為一種過敏性疾病)的治療中，目前廣泛使用類固醇和抗組胺劑藥物。一種嚴(yán)重情形涉及免疫抑制劑的給藥。令人遺憾的是，這些藥物僅僅顯示出暫時的療效并且非常容易出現(xiàn)例如骨質(zhì)疏松癥、缺血性壞死、動脈硬化、青光眼、致腫瘤性等不利的副作用。因此，迫切需要開發(fā)出一種用于特應(yīng)性皮炎的癥狀緩解和治療的新型治療藥劑，并且其能夠提供高效且持久的治療效果，以及具有最低限度的不利副作用。如上所述，由于IgE類抗體充當(dāng)了特應(yīng)性皮炎的主要介體，所以抑制IgE抗體的過度分泌起到抗瘙癢和抗炎癥的效果，從而能提供抗特應(yīng)性皮炎的效果。也就是說，具有抑制IgE活性的材料可以克服由上述類固醇、抗組胺劑和免疫抑制劑引起的問題，并且可以提供影響特應(yīng)性皮炎的根本原因的更基礎(chǔ)方法，因此對該疾病顯示出優(yōu)異的治療效果。在這種情況下，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽且優(yōu)選包含白藜蘆醇的組合物，在特應(yīng)性皮炎的緩解和治療上顯示出了顯著的效果?；谠撌聦?，本發(fā)明己經(jīng)提出用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的組合物，其包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽。透明質(zhì)酸(HA)為由D-葡萄糖醛酸與N-乙酰葡萄糖胺的殘基交替組成的雜多糖。HA為具有2xl(^Da以上的分子量的直鏈聚合物。HA為在多種體液和組織(例如牛眼睛、雞冠、動物的結(jié)締組織、胎盤和臍帶)中發(fā)現(xiàn)的生物材料。特別在關(guān)節(jié)的軟骨和眼睛中發(fā)現(xiàn)了高濃度的HA，所以其被用于各種醫(yī)療用途，例如可注射的抗關(guān)節(jié)炎藥、眼外科手術(shù)的輔助注射劑、干眼藥等。另外，在體內(nèi)存在降解透明質(zhì)酸的酶族，并且在水中HA吸收其自身重量幾百倍的水而形成凝膠。因此形成的HA凝膠具有非常高的粘度，這因此減緩了藥物的釋放速率，所以在藥物傳輸系統(tǒng)(DDS)領(lǐng)域，關(guān)于透明質(zhì)酸的應(yīng)用已經(jīng)積極地進行了大量的探索和研究(參見JP1989-287041、USP5416071禾卩US2003/0064105)。透明質(zhì)酸俘獲濕氣以形成凝膠，并且因此用于各種化妝品用途，例如化妝品保濕劑、用于減少皺紋的化妝品添加劑等(KR2005-0048287、KR2004-0024004和KR2003-0061447)。然而，沒有事例報道透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽對特應(yīng)性皮炎的緩解和治療是治療有效的。此外，據(jù)我們所知，在本領(lǐng)域內(nèi)目前還沒有人嘗試將包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽以及白藜蘆醇的組合物用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題因此，本發(fā)明的一個目的是解決上述問題和其它還沒有解決的技術(shù)問題。作為為解決上述問題而進行的多種深入和透徹的研究實驗的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的組合物對預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎具有顯著的效果?；谶@些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)實現(xiàn)了本發(fā)明。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個技術(shù)方案，通過提供用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的組合物可以實現(xiàn)上述和其它目的。為了證實上述組合物對特應(yīng)性皮炎的預(yù)防和治療效果，如將在下面的實驗實施例中所舉例說明的，本發(fā)明的發(fā)明人使用特應(yīng)性皮炎的動物模型，進行了耳腫脹測試和血液IgE水平的測量。結(jié)果證實上述的組合物顯示對特應(yīng)性皮炎的優(yōu)異治療效果。透明質(zhì)酸(HA)為天然存在的生物高分子并且為無色且透明的線形多糖，其具有高粘度以及5xl0、13xl(^Da的分子量，并且包含交替的N-乙酰-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸的單糖作為重復(fù)單元。通過本領(lǐng)域內(nèi)己知的常規(guī)方法，例如酸溶解、堿溶解、中性溶解和酶溶解，可以從多種多樣的有機體和組織(例如玻璃體液、關(guān)節(jié)滑液、雞冠等)中提取和純化透明質(zhì)酸。如在上文中所限定的，本發(fā)明的組合物可以采用透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鹽。所述透明質(zhì)酸鹽優(yōu)選的例子可以包括，但是并不限于透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、透明質(zhì)酸鈷及其任意的組合。更優(yōu)選為透明質(zhì)酸鈉。取決于提取和純化方法、測試方法等，透明質(zhì)酸或其鹽可以具有多種分子量范圍。當(dāng)分子量增加時，即使少量的透明質(zhì)酸或其鹽也可能形成凝膠。例如，當(dāng)透明質(zhì)酸的分子量為lxl(^Da時，在透明質(zhì)酸組合物中透明質(zhì)酸的優(yōu)選含量為大于2wt%，而當(dāng)透明質(zhì)酸的分子量為3xl()6Da時，優(yōu)選的含量為大于0.5wt%。同時，在透明質(zhì)酸和/或其鹽的組合物中的透明質(zhì)酸或其鹽的分子量和含量應(yīng)該足夠用以形成透明質(zhì)酸凝膠。因此，透明質(zhì)酸的分子量優(yōu)選為2xl()SDa以上，并且更優(yōu)選為lxl06~lxl07Da，以及基于組合物的總重量，透明質(zhì)酸的優(yōu)選含量范圍為0.550wtn/。。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，除了透明質(zhì)酸和/或其鹽外，上述的組合物還可以進一步包含白藜盧醇。根據(jù)本發(fā)明人進行的研究，雖然透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽與白藜蘆醇各自都可以顯示出對特應(yīng)性皮炎的療效，但是與單獨使用各化合物相比，發(fā)現(xiàn)它們的組合使用產(chǎn)生了出乎意料的改進療效。更具體而言，透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽與白藜蘆醇的特別組合通過補充性的相互作用對特應(yīng)性皮炎產(chǎn)生了顯著優(yōu)異的療效，而沒有引起二者之間的競爭性反應(yīng)。這些事實將在下文中的實施例和實驗實施例中進行實驗驗證。白藜蘆醇為具有3,5，4'-三羥基芪結(jié)構(gòu)的多酚抗氧化劑，并廣泛存在于裸子植物和雙子葉植物中。雖然白藜蘆醇可以以游離和糖苷的形式同時存在，但是其主要以糖苷的形式存在，其中，非糖組分的白藜蘆醇附著在糖組分上(J.Prog.Phytochem.，6，203-209，1980)。已知白藜盧醇具有例如抗癌活性、抗氧化活性、抗炎活性、降低膽固醇活性、對心血管疾病的預(yù)防效果等的多種有益效果(Mol.Nutr.FoodRes.，49，405-430，2005;Biomed.Pharmacother.;56，84-87，2002;AJH，18，864-870，2005;禾nFoodChemistry,101，449-457，2007)。因此，已經(jīng)對多種用途的可行性進行了大量的探索和研究，例如抗流行性感冒劑(KR2005-0071627)、化妝品的抗老化和皮膚增白組分(KR2004-0101665和KR2005-0039927)和功能保健食品(KR2006-0015737)等。白藜蘆醇以兩種異構(gòu)形式存在；反式白藜蘆醇和順式白藜蘆醇，其中，反式異構(gòu)體為性質(zhì)上更穩(wěn)定的形式。由于有報道說天然產(chǎn)生的反式白藜蘆醇抑制癌形成的初級階段并且具有抗癌活性(Science，275，218-220，1997)，針對白藜蘆醇的用途已經(jīng)積極開展了大量的探索和研究。根據(jù)本發(fā)明，在白藜蘆醇的順式和反式異構(gòu)體中，優(yōu)選為存在于自然界中的反式白藜蘆醇(反式-3，5，4'-三羥基貧)。作為白藜蘆醇的來源，可以使用含白藜蘆醇的提取物、從任意合適的植物品種中得到的白藜蘆醇或合成的白藜蘆醇。這些植物品種的典型例子可以包括裸子植物和雙子葉植物。優(yōu)選地，可以從下列植物中提取和純化白藜蘆醇葡萄(特別是歐洲葡萄(Wfev/w/era)、圓葉葡萄(Wtora^^/o/Za)和美洲葡萄(粉^/Wmsca))的果、皮、籽、莖和葉子，虎杖CP0/7g0"wwcwsp/由fww)，桉樹，云杉，歐洲赤松(Scottishpine)，花生和百合等。作為白藜蘆醇的原料，上述植物品種的提取物可以單獨使用和以其任意組合使用，或者另外可以使用含有少量白藜蘆醇的提取物。優(yōu)選使用具有超過90%的高純度的純化白藜蘆醇提取物。白藜蘆醇的含量可以優(yōu)選在0.0150wt%，以及更優(yōu)選在0.0110wt。/。的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述組合物可以為包含一種以上的藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。如有必要，為了增加白藜蘆醇的溶解度，該藥物組合物可以進一步包含例如溶劑、油、乳化劑等的其它成分。這些其它材料可以單獨或以其組合物使用，并在該組合物的制備中可以容易和適當(dāng)?shù)倪x擇。可以在本發(fā)明中使用的溶劑的例子包括水、乙醇、異丙醇、1,3-丁二醇、丙二醇、丙三醇等。在本發(fā)明中使用的油可以為選自玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油、花生油、單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯、礦物油、角鯊烯、霍霍巴油、橄欖油、夜來香油、琉璃苣油、葡萄籽油及其任意組合中的至少一種。至于乳化劑，可以使用例如卵磷脂、有機單酸甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等。然而，上述提供的材料僅用于例證，以及因此也可以使用其它相當(dāng)?shù)牟牧?。此外，所述組合物可以優(yōu)選配制成為包含一種以上的化妝品上可接受的載體或賦形劑的化妝品組合物。即，該組合物可以制備成化妝品形式或化妝品添加劑形式的用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的組合物?；瘖y品上可接受的載體或賦形劑可以與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑相同或者不同。當(dāng)需要使用本發(fā)明的組合物作為化妝品原料時，可以僅加入該組合物本身或者與其它化妝品成分一起使用，或者可以根據(jù)其它常規(guī)的方法適當(dāng)?shù)厥褂谩；瘖y品包括，但是不限于，須后水、洗液、面霜、美容涂敷劑(pack)和彩色化妝品(colorcosmetic)。可以將化妝品組合物配制成多種形式的組合物，例如凝膠、乳膏、軟膏等。根據(jù)所需的組合物劑型，通過加入常規(guī)的軟化劑、乳化劑和增稠劑或本領(lǐng)域內(nèi)已知的其它材料，使用已知的方法，，可以適當(dāng)?shù)刂苽淠z、乳膏、軟膏型組合物。例如，通過加入例如三羥甲基丙垸、聚乙二醇和丙三醇的軟化劑，例如丙二醇、乙醇和異十六醇和純凈水的溶劑可以制備凝膠型組合物。例如，乳膏型組合物可以通過加入如下物質(zhì)制備脂肪醇，例如十八垸醇、十四烷醇、二十二垸醇、二十烷醇、異十八烷醇和異十六烷醇；乳化劑，例如脂質(zhì)(例如卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇及其衍生物)、硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐棕櫚酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等；天然脂肪和油，例如鱒梨油、杏仁油、巴巴蘇油、琉璃苣油、山茶油等；脂質(zhì)組合物，例如神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸、植物鞘氨醇、卵磷脂等；例如丙二醇等的溶劑；和純凈水。例如，通過加入軟化劑、乳化劑和例如微晶蠟、石蠟、地蠟、蜂蠟、鯨蠟、凡士林等的蠟可以制備軟膏型組合物。根據(jù)本發(fā)明的另外一個技術(shù)方案，提供了用于預(yù)防和/或治療特應(yīng)性皮炎的藥物制劑，其包含上述組合物作為活性組分和一種以上的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。因此，如有必要，上述制劑可以包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其任意組合。這些組分有利于活性成分進入有機體的給藥。載體定義為有利于目標(biāo)化合物或物質(zhì)進入目標(biāo)細胞或組織的化合物。盡管對載體的類型沒有特別的限制，根據(jù)所需的劑型，載體可以優(yōu)選為在本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的載體，例如選自下列材料中的至少一種:固體載體，例如淀粉、乳糖、甘露醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉和無機鹽；液體載體，例如蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、醇(例如乙醇、丙二醇和聚乙二醇)；以及油性載體，例如各種動物和植物油、白凡士林、石蠟和蠟。賦形劑的例子可以包括例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉的填料和/或例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的纖維素材料。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，藥物劑型可以為一種注射用制劑。通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，使用無菌的水溶液、非水溶劑、懸浮劑、乳劑或凍干產(chǎn)物作為基體材料(basematerial)將組合物制成注射用制劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方式中，藥物劑型可以為一種口服制劑。通過本領(lǐng)域己知的常規(guī)方法，該口服制劑可以配制成膠囊、懸浮劑、乳劑、糖漿或氣溶膠形式?；蛘?，所述藥物劑型可以包括例如栓劑的其它劑型。具體實施例方式現(xiàn)在，參照下面的實施例將更加詳細地描述本發(fā)明。提供這些實施例僅用于舉例說明本發(fā)明，而不能解釋為限制本發(fā)明的范圍和實質(zhì)。實施例l:透明質(zhì)酸凝膠的制備將1g的分子量為3X106Da的透明質(zhì)酸鈉溶解在余量的純凈水中至P/。(w/w)的濃度，因此制備了透明質(zhì)酸凝膠。比較實施例l:白藜蘆醇溶液的制備白藜蘆醇(純度大于99%，購自Sigma)溶解在乙醇中至0.1%(w/w)濃度以制備白藜蘆醇溶液。實驗實施例l:小鼠耳腫脹測試為了證實藥物對特應(yīng)性皮炎的預(yù)防和治療效果，使用耳腫脹模型作為特應(yīng)性皮炎的動物模型進行實驗。所述耳腫脹模型為一種動物模型，其中使用一種半抗原(一種結(jié)合到蛋白質(zhì)上而由此形成過敏原的低分子量物質(zhì))使小鼠的耳朵過敏以誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)，并且測量隨著時間的流逝耳朵腫脹的厚度以證實對特應(yīng)性皮炎的治療效果(JoiirnalofDermatologicalScience,36，1-9，2004;禾卩JournalofDermatologicalScience,37，159-167，2005)。該實驗采用Balb/C小鼠(雄性，5周大)和作為半抗原的2,4-二硝基-1-氯苯(DNCB，Sigma)。各動物組由5只小鼠組成。將30|il的1%DNCB的丙酮溶液涂抹到小鼠的右耳上以引起耳朵的過敏反應(yīng)。一周后，每天將30pi的1%DNCB的溶液涂抹到動物身上以引起特應(yīng)性皮炎。同時，每天兩次將30的實施例1的透明質(zhì)酸凝膠和30^的比較實施例1的白藜蘆醇溶液涂抹到每組小鼠的右耳上。在進行DNCB過敏反應(yīng)之前和在誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)的第一天和第三天，使用數(shù)字測微計(Digitrix，NSK，Japan)測量動物耳朵的厚度。下面的表1給出了這樣得到的結(jié)果，其顯示在誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)之后耳朵的厚度的增加。增加的耳朵厚度(,)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如表1所示，對照(未進行治療)組隨著誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)的時間的流逝表現(xiàn)出動物的耳朵厚度的顯著增加。在第三天，與對照(未進行治療)組的誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)的小鼠相比，可以看出實施例1和比較實施例1中的誘導(dǎo)特應(yīng)性反應(yīng)的小鼠的耳朵厚度的增加程度小，因而顯示該藥物對耳朵腫脹的抑制效果。特別地，當(dāng)與對照組相比時，在實施例1中的小鼠的耳朵厚度的增加值顯示出大于40pm的顯著差別，因而證實了透明質(zhì)酸凝膠對特應(yīng)性皮炎的優(yōu)異的抑制效果，并且進一步證實了優(yōu)于用白藜蘆醇治療的比較實施例1的抑制效果。從這些結(jié)果可知透明質(zhì)酸和白藜蘆醇對特應(yīng)性皮炎都具有治療效果，以及特別是透明質(zhì)酸對治療特應(yīng)性皮炎具有顯著效果。實施例2:包含白藜蘆醇的透明質(zhì)酸凝膠的制備將1g的分子量為3X106Da的透明質(zhì)酸鈉以1。/。(w/w)的濃度溶解在余量的純凈水中，由此制備了透明質(zhì)酸凝膠。然后，將白藜蘆醇(純度大于99%，購自Sigma)加入到在透明質(zhì)酸凝膠體中至0.1。/。(w/w)的濃度，由此制備了包含白藜蘆醇的透明質(zhì)酸凝膠。實驗實施例2:在小鼠背上誘導(dǎo)特應(yīng)性皮炎為了證實包含白藜蘆醇的透明質(zhì)酸凝膠對特應(yīng)性皮炎的治療效果，在小鼠的背上進行特應(yīng)性皮炎的誘導(dǎo)作為特應(yīng)性皮炎的動物模型。小鼠背部誘導(dǎo)皮炎模型是一種動物模型，其中將動物的脫毛后的背部進行半抗原過敏反應(yīng)，隨后進行特應(yīng)性誘導(dǎo)45周，在動物的背部涂抹治療性藥物幾天，并測量血液中的IgE水平以證實對特應(yīng)性皮炎的治療效果(JournalofDermatologicalScience,36，1-9，2004)。這種動物模型是一種有益的模型，因為通過測量血液IgE水平測量藥物對IgE水平的抑制效果，通過其可以更加直接地證實對特應(yīng)性皮炎的治療效果。該實驗采用Balb/C小鼠(雄性，5周大)和作為半抗原的2,4-二硝基-1-氯苯(DNCB，Sigma)。各動物組由5只小鼠組成。將200pi的1%DNCB的丙酮(丙酮橄欖油=3:l)溶液涂抹在小鼠的脫毛后的背部上以引起半抗原過敏反應(yīng)。一周后，每隔兩天一次將200的0.5%DNCB的溶液涂抹在動物身上5周以由此引起特應(yīng)性皮炎。在完成誘導(dǎo)特應(yīng)性皮炎之后，將各200pi的實施例1和實施例2的透明質(zhì)酸凝膠和200pi的作為類固醇藥物的Lidomex乳膏(成分潑尼松龍戊酸酯乙酸酉旨(PrednisoloneValerateAcetate),SamaPharmaceuticalCo.,Ltd.,Korea)(正對照)每天兩次涂抹到小鼠誘發(fā)皮炎的背部上5天。對照組沒有進行治療。在施藥之前，以及在施藥之后的第二天、第五天，從小鼠的尾部收集血液。分離出血清，然后用MouseIgEELISA(AlphaDiagnosticInternational)測量血液IgE水平。以施藥之前的血液的IgE水平為基礎(chǔ)，計算在對小鼠進行藥物治療之后的血液IgE水平。所得結(jié)果如下表2所示。__<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表2中可以看出，其證實，與對照組相比，類固醇藥物L(fēng)idomex和實施例1和2的凝膠在誘導(dǎo)皮炎的小鼠上顯示出對IgE水平更高的抑制效果。更讓人驚訝的是，與目前用于特應(yīng)性治療的類固醇藥物相比，實施例1的透明質(zhì)酸凝膠和實施例2的包含白藜蘆醇的透明質(zhì)酸凝膠在IgE水平抑制效果上明顯更出眾。如在此前所述，從對IgE水平的抑制程度可以推定該藥物對特應(yīng)性皮炎的直接治療效果。因此，可以看出，與類固醇類藥物相比，實施例1和2中的藥物同時顯示出對特應(yīng)性皮炎優(yōu)良的治療效果。特別地，在第二天的治療，實施例2的凝膠顯示出比對照組高出大約20%以上的IgE水平抑制效果以及比Lidomex組高出大約10%以上的IgE水平抑制效果，因而表明實施例2的包含白藜蘆醇的透明質(zhì)酸凝膠對特應(yīng)性皮炎具有顯著的治療效果。從上述的實驗實施例1中的結(jié)果可以看出，僅使用白藜蘆醇顯示的抗特應(yīng)性皮炎效果比僅使用透明質(zhì)酸的效果差。然而，從在表2中的結(jié)果可以看出，與單獨使用各化合物相比，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇與透明質(zhì)酸的組合使用產(chǎn)生了顯著改善的治療效果，這是由于它們之間的互補性相互作用導(dǎo)致的?？傊?，包含透明質(zhì)酸的藥物制劑比常規(guī)的類固醇制劑能更有效地治療特應(yīng)性皮炎。特別地，結(jié)果表明透明質(zhì)酸和白藜蘆醇的同時結(jié)合對特應(yīng)性皮炎產(chǎn)生了顯著的治療效果。實施例3:包含白藜蘆醇和透明質(zhì)酸的凝膠的制備混合1。/。(w/w)的分子量為3X106Da的透明質(zhì)酸鈉、0.1。/。(w/w)的白藜蘆醇、5。/。(w/w)的丙三醇、3。/。(w/w)的丙二醇和余量的純凈水以制備凝膠。實施例4:包含白藜蘆醇和透明質(zhì)酸的乳膏的制備混合P/。(w/w)的分子量為3X106Da的透明質(zhì)酸鈉、0.ln/。(w/w)的白藜蘆醇、2.5n/。(w/w)的山梨酸醇酐硬脂酸酯、5。/。(w/w)的山茶油、0.1。/。(w/w)的神經(jīng)酰胺、3。/。(w/w)的丙二醇和余量的純凈水以制備乳膏。實施例5:包含白藜蘆醇和透明質(zhì)酸的軟膏的制備混合包含1。/。(w/w)的分子量為3X106Da的透明質(zhì)酸鈉、0.1。/。(w/w)的白藜盧醇、5。/。(w/w)的丙三醇、1。/。(w/w)的山梨酸醇酐硬脂酸酯與余量的凡士林以制備軟膏。工業(yè)實用性從以上的描述中明顯地看出，根據(jù)本發(fā)明的包含透明質(zhì)酸和/或其鹽的組合物可以配制成用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的藥物組合物、化妝品組合物或藥物制劑。特別地，進一步將白藜蘆醇結(jié)合到上述組合物中起到對特應(yīng)性皮炎顯著的預(yù)防和治療效果。權(quán)利要求1、一種用于預(yù)防和/或治療特應(yīng)性皮炎的組合物，該組合物包含透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述透明質(zhì)酸鹽選自透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、透明質(zhì)酸鈷及其任意的組合中。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸鈉。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中，所述透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的分子量為2xl()5Da以上。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，所述透明質(zhì)酸和/或透明質(zhì)酸鹽的含量為0.5wt。/。以上。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進一步包含白藜蘆醇。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述白藜蘆醇為反式-白藜蘆醇(反式-3，5,4'-三羥基芪)。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述白藜蘆醇的純度大于90%。9、根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，基于所述組合物的總重量，所述白藜盧醇的含量在0.0150wty。的范圍內(nèi)。10、根據(jù)權(quán)利要求19中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物為包含藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。11、根據(jù)權(quán)利要求19中任意一項所述的組合物，其中，所述組合物為包含化妝品上可接受的載體或賦形劑的化妝品組合物。12、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的組合物，其中，所述化妝品組合物被配制成凝膠型。13、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的組合物，其中，所述化妝品組合物被配制成乳膏型。14、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的組合物，其中，所述化妝品組合物被配制成軟膏型。15、一種用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的藥物制劑，該制劑包含作為活性成分的權(quán)利要求1所述的組合物和一種以上的藥物上可接受的載體或賦形劑。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中，所述制劑為注射用或口服制劑。全文摘要本發(fā)明提供了用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的組合物，其包含透明質(zhì)酸和/或其鹽，且優(yōu)選包含白藜蘆醇。該組合物對過敏性疾病的特應(yīng)性皮炎的改善和治療具有療效。文檔編號A61K31/728GK101534842SQ200780041060公開日2009年9月16日申請日期2007年12月12日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者嚴(yán)秀正,崔石英,李希古,金鳴晉,齊勛宋申請人:株式會社Lg生命科學(xué)