專利名稱：治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的方法
專利說明治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的方法 本發(fā)明涉及治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病。具體地講，本發(fā)明涉及5，6，7-三羥基庚酸和其類似物治療上述疾病的用途。

背景技術(shù)：
脂氧素A4是由花生四烯酸通過生物合成而得的一種抗炎性類花生酸，其通過嗜中性粒細(xì)胞與血小板的相互作用或其它白細(xì)胞與上皮細(xì)胞的相互作用在炎癥部位局部地產(chǎn)生。認(rèn)為脂氧素A4通過抑制嗜中性粒細(xì)胞流入炎癥組織，并通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬/清除活化的嗜中性粒細(xì)胞，從而內(nèi)源性地消退炎癥。脂氧素A4至少與兩個(gè)受體以nM級(jí)親和力結(jié)合。第一個(gè)是脂氧素A4同源受體，稱為ALXR。它與甲?；氖荏wFPRL-1相同。第二個(gè)受體是cysLT1，即半胱氨酰白三烯LTD4的高親和性受體。認(rèn)為脂氧素是ALXR激動(dòng)劑和cysLT1受體拮抗劑[Fronert等人，Am.J.Pathol，2001，158(1)，3-8]。

脂氧素A4 一些研究人員已經(jīng)報(bào)道給藥脂氧素A4結(jié)構(gòu)類似物可以在數(shù)種動(dòng)物模型中抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞滲入，降低促炎癥反應(yīng)的變應(yīng)性介質(zhì)例如半胱氨酰白三烯、IL-5和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)的產(chǎn)生，并能減少組織水腫，所述動(dòng)物模型包括變應(yīng)性哮喘小鼠模型[Levy等人，Nat.Med.2002，8(9)，1018-1023]；在小鼠和豚鼠中的變應(yīng)原誘導(dǎo)的皮膚炎癥[Schottelieus等人，J.Immun.2002，169(12)，1029-1036]；和在大鼠中的變應(yīng)原誘導(dǎo)的胸膜炎[Bandeira-Melo等人，J.Immun.2000，164(5)，2267-2271]。
Lee等人已經(jīng)揭示化合物1和2與脂氧素A4同樣有效地抑制LTB4誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞的趨化性[Lee等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochemical and Biophysical Research Communication)1991，180(3)，1416-21]。正如作者所述，他們的目的是考察生物活性數(shù)值與他們所合成的脂氧素A4結(jié)構(gòu)類似物間的關(guān)系，一個(gè)結(jié)論可能是化合物1、2和脂氧素A4以相同的機(jī)制(即活化ALXR)抑制LTB4誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性。

然而，該理論也許是無效的。驗(yàn)證該理論的一個(gè)必要實(shí)驗(yàn)是確認(rèn)此三個(gè)化合物的趨化性抑制作用是否能夠被選擇的ALXR抗體或小分子拮抗劑所阻止。該驗(yàn)證并沒有被進(jìn)行，因?yàn)樵贚ee等人公開之時(shí)，無論是ALXR蛋白質(zhì)還是它的相關(guān)mRNA都沒有被測(cè)序[這于1994年完成J.E.xp.Med.1994，180(1)，253-260]。1、2和脂氧素A4所表現(xiàn)出的嗜中性粒細(xì)胞趨化性抑制作用的與該公開相一致的一種解釋為1和2通過白三烯B4受體的拮抗而起作用，而脂氧素A4通過ALXR的激動(dòng)和/或可能的白三烯D4(LTD4)受體cysLT1的拮抗而起作用[Gronert等人，Am.J.Path.2000，158(1)，3-9]。此外，已知脂氧素A4的生物活性緊密依賴于15位羥基的存在；將其氧化為羰基[Petasis等人，Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 2005，73(3-4)，301-321]或?qū)⑵溆脷涮鎿Q[Jozsef等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA2002，99(20)，13266-13271]會(huì)大大降低生物活性。然而1和2缺少此羥基，事實(shí)上由于三元醇組列中的伯羥基，它們絲毫不缺少任何原子。就我們所知，關(guān)于1或者2，沒有任何隨后的生物活性的報(bào)道。因此由于受體結(jié)合功能數(shù)據(jù)的缺乏，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理地懷疑這些化合物對(duì)LTB4誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用是由于ALXR的激動(dòng)作用而產(chǎn)生的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，將5，6，7-三羥基庚酸或類似物通過口服或吸入遞送給藥至患者用于治療哮喘。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將5，6，7-三羥基庚酸或類似物通過口服或局部鼻腔遞送給藥至患者用于治療變應(yīng)性鼻炎。在本發(fā)明另外一個(gè)實(shí)施方案中，將5，6，7-三羥基庚酸或類似物通過局部遞送給藥至患者用于治療皮膚疾病，例如變應(yīng)性皮炎、銀屑病、紅斑痤瘡。
發(fā)明詳述 除非另有說明，所有成分的量都是以％(重量/體積(w/v))呈現(xiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有式I化合物的組合物給藥至有其需要的哺乳動(dòng)物
其中 R1是C2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4、1，3，4-噁二唑-2-基或CH2NR5R6，其中 R是H、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基， 或R1是式CO2-R+的羧酸鹽，其中R+是Li+、Na+、K+或式+NR10R11R12R13的銨基； R2、R3獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，前提是至多僅R2、R3之一是OH、OCH3或OC2H5； R4是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基； R5、R6獨(dú)立地是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，前提是至多僅R2、R3之一是OH、OCH3或OC2H5； R7、R8和R9獨(dú)立地是H、CH3、C2H5、C(O)R14或CO2R15；或R7和R8或者R8和R9一起組成羰基基團(tuán)(C＝O)，從而形成環(huán)狀碳酸酯； 或OR8R1一起形成環(huán)酯(內(nèi)酯)； R10R13獨(dú)立地是H或C1-6烷基，每一個(gè)烷基基團(tuán)任選帶有OH或OCH3取代基； R14是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基； R15是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基；并且

表示可以對(duì)OR9取代基進(jìn)行安排以提供R或S絕對(duì)構(gòu)型
優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中 R1是C2H5、CO2R、CH2OR4、1，3，4-噁二唑-2-基或式CO2-R+的羧酸鹽； R+是Li+、Na+、K+或NH4+； R是H、CH3、C2H5、n-C3H7或i-C3H7； R4是H、COCH3或CH3；并且 R7、R8、R9獨(dú)立地是H、CH3或CH3CO； 或R7和R8或者R8和R9一起組成羰基基團(tuán)(C＝O)，從而形成環(huán)狀碳酸酯； 或OR8R1一起形成環(huán)酯(內(nèi)酯)。
其中特別優(yōu)選的是化合物1-6。化合物1可從Biomol研究實(shí)驗(yàn)室(Biomol Research Laboratories)，Plymouth Meeting，PA購買，且化合物2可按照Lee等人.生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochemical andBiophysical Research Communications)1991，180(3)，1416-21中所詳述那樣制備?；衔?-6能夠按如下實(shí)施例1-4中所述那樣制備。

實(shí)施例1化合物3的合成
將含有1M LiOH(0.5mL，0.5mmol)的甲酯1(20mg，0.104mmol)的甲醇(2.1mL)溶液在微波加熱器中于120℃加熱6分鐘。將反應(yīng)物濃縮并將殘留物用直徑10mm×高18cm的C18反相硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用7:3v:v 0.05MHCl乙腈洗脫，濃縮后得到白色固體粗品(40.9mg)。將固體用熱CH3CN(2×2mL)淋洗，并將濾液濃縮得到內(nèi)酯3(7.8mg，47％)。13CNMR(150MHz，dmso-d6)δ 171.12(C)，79.86(CH)，72.44(CH)，62.03(CH2)，29.39(CH2)，21.67(CH2)，17.55(CH2). 實(shí)施例2化合物4的合成
將甲酯1的含水甲醇溶液在3當(dāng)量的氫氧化鋰存在下加熱回流。6小時(shí)后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并通過加入70-9目磺酸樹脂MP(購買于Novabiochem/EMD Biosciences，10394Pacific Center Court，San Diego，CA 92121)將溶液的pH調(diào)至6。將溶液過濾通過0.2μM聚四氟乙烯注射器式過濾器，濃縮得到羧酸鋰鹽4，其為白色固體。1H NMR(D2O，400MHz)δ 3.69-3.64(m，1H)，3.55-3.47(m，3H)，2.16-2.12(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.54-1.48(m，2H)，1.38-1.34(m，1H).13C NMR(D2O，100MHz)δ 183.46(C)，74.61(CH)，71.67(CH)，62.49(CH2)，37.26(CH2)，31.55(CH2)，22.04(CH2). 實(shí)施例3化合物8的合成
通過用2-甲氧基丙烯和催化性對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(PPTS)在乙酸乙酯中處理，將2-脫氧-D-核糖轉(zhuǎn)化為丙酮化合物保護(hù)的內(nèi)半縮醛10。在四氫呋喃中、在催化性苯甲酸的存在下與Ph3P＝CHCO2Et進(jìn)行魏悌息(Wittig)反應(yīng)，得到烯酸酯(enoate)11，將其在乙醇中、在催化劑Pd/C存在、氫氣氣氛下還原為12。將12用0.1N HCl在乙醇中反應(yīng)5分鐘脫保護(hù)，隨后用NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，用硅膠色譜法純化后得到8。
實(shí)施例4化合物9的合成
在四氫呋喃中、在催化性苯甲酸的存在下內(nèi)半縮醛10與Ph3P＝CHCO2Et進(jìn)行魏悌息反應(yīng)，得到烯酸酯13，將其在異丙醇中在催化劑Pd/C存在、氫氣氣氛下還原為14。將14于0.1N HCl在異丙醇中反應(yīng)5分鐘脫保護(hù)，隨后用NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，用硅膠色譜法純化后得到9。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將式I化合物在藥學(xué)上可接受的載體中給藥。組合物根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法配制。此外，除式I化合物外，組合物可以含有另一種藥物。
本發(fā)明的組合物含有藥學(xué)有效量的式I化合物。如文中所用，“藥學(xué)有效量”意指足以降低或消除哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的量。通常來講，本發(fā)明的組合物含有0.001-5％的式I化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有0.1-5％的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明給藥的組合物還可以含有其它成份，包括但不限于表面活性劑、張度劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和增粘劑(viscosity building agents)。
各種張度劑可用于調(diào)節(jié)組合物的張力。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖和/或甘露醇添加至組合物中，從而使之近似生理張力。因此，張度劑的量將根據(jù)所添加的具體物質(zhì)而改變。然而，通常來講，組合物含有足以使最終組合物具有可接受的滲透壓(通常約為150-450mOsm，優(yōu)選為250-350mOsm)的量的張度劑。
可以將適當(dāng)?shù)木彌_體系(例如，磷酸鈉、醋酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)加入到組合物中，從而阻止貯藏條件下的pH漂移。具體濃度將根據(jù)應(yīng)用的物質(zhì)而改變。然而，優(yōu)選地，選擇能將目標(biāo)pH維持在pH 5.5-8的緩沖劑。
局部產(chǎn)品通常以多劑量形式包裝。通常需要防腐劑以在使用期間阻止微生物污染。適宜的防腐劑包括苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯度溴銨、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸、聚季銨鹽-1或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)。這些防腐劑通過以0.001-1.0％w/v的水平應(yīng)用。本發(fā)明的單位劑量組合物將是無菌的，但通常不含防腐劑并是非防腐的。
根據(jù)待治療的病癥，本發(fā)明的組合物可以配制為各種期望的劑型。例如，為了治療哮喘，所述組合物可以配制為例如使用噴霧器通過吸入進(jìn)行遞送的組合物?；蛘?，這些組合物可以配制為治療變應(yīng)性鼻炎的局部鼻腔噴霧劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以配制為治療皮膚疾病的洗劑、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤銎つw疾病例如為變應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、蕁麻疹、紅斑痤瘡或銀屑病。
代表性制劑提供在下面的實(shí)施例6-9中 實(shí)施例6 含有本發(fā)明化合物、根據(jù)本發(fā)明的方法可用于治療哮喘的噴霧形式的代表性藥物制劑示例如下。
實(shí)施例7 含有本發(fā)明化合物、根據(jù)本發(fā)明的方法可用于治療哮喘的口服給藥的制劑示例如下。

實(shí)施例8 根據(jù)本發(fā)明方法治療變應(yīng)性鼻炎的可局部給藥的鼻用溶液劑示例如下。
實(shí)施例9 根據(jù)本發(fā)明方法治療皮膚疾病的可局部給藥的軟膏劑示例如下，所述皮膚疾病例如是變應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、蕁麻疹、紅斑痤瘡或銀屑病。
鼻用產(chǎn)品的優(yōu)選容器為配有鼻腔噴霧泵的高密度聚乙烯容器。
本發(fā)明已經(jīng)通過提及某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述；但是，應(yīng)該理解的是，它可能體現(xiàn)為其它特定形式或其變體，而不偏離它的特殊或本質(zhì)的性質(zhì)。因此，認(rèn)為上面所描述的實(shí)施方案是用于闡明所有方面，而不是進(jìn)行限制，本發(fā)明的范圍由隨附的權(quán)利要求書而非前面的說明書指明。
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動(dòng)物的哮喘、變應(yīng)性鼻炎或皮膚疾病的方法，該方法包括將包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的式I化合物給藥至哺乳動(dòng)物，
其中
R1是C2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4、1，3，4-噁二唑-2-基或CH2NR5R6，其中
R是H、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基，
或R1是式CO2-R+的羧酸鹽，其中R+是Li+、Na+、K+或式+NR10R11R12R13的銨基；
R2、R3獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，前提是至多僅R2、R3之一是OH、OCH3或OC2H5；
R4是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基；
R5、R6獨(dú)立地是H、C(O)R14、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯基、OH、OCH3或OC2H5，前提是至多僅R2、R3之一是OH、OCH3或OC2H5；
R7、R8和R9獨(dú)立地是H、CH3、C2H5、C(O)R14或CO2R15；或R7和R8或者R8和R9一起組成羰基基團(tuán)(C＝O)，從而形成環(huán)狀碳酸酯；
或OR8R1一起形成環(huán)酯(內(nèi)酯)；
R10-R13獨(dú)立地是H或C1-6烷基，每一個(gè)烷基基團(tuán)任選帶有OH或OCH3取代基；
R14是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基；
R15是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基或苯基；并且
表示可以對(duì)OR9取代基進(jìn)行安排以提供R或S絕對(duì)構(gòu)型
或
其中皮膚疾病選自變應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、蕁麻疹、紅斑痤瘡和銀屑病。
2.權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式I化合物而言
R1是C2H5、CO2R、CH2OR4、1，3，4-噁二唑-2-基或式CO2-R+的羧酸鹽；
R+是Li+、Na+、K+或NH4+；
R是H、CH3、C2H5、n-C3H7或i-C3H7；
R4是H、COCH3或CH3；并且
R7、R8、R9獨(dú)立地是H、CH3或CH3CO；
或R7和R8或者R8和R9一起組成羰基基團(tuán)(C＝O)，從而形成環(huán)狀碳酸酯；
或OR8R1一起形成環(huán)酯(內(nèi)酯)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物具有如下構(gòu)型
4.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物具有如下構(gòu)型
5.權(quán)利要求3的方法，其中式I化合物用于治療哮喘。
6.權(quán)利要求3的方法，其中式I化合物用于治療變應(yīng)性鼻炎。
7.權(quán)利要求3的方法，其中式I化合物選自
和
8.權(quán)利要求7的方法，其中化合物的藥學(xué)有效量是0.001-5％(重量/體積)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中藥學(xué)有效量是0.1-5％(重量/體積)。
10.權(quán)利要求1的方法，其中藥學(xué)上可接受的載體包括一種或多種選自表面活性劑、張度劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和增粘劑的成份。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是治療哮喘的方法。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是治療變應(yīng)性鼻炎的方法。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是治療皮膚疾病的方法，所述皮膚疾病選自變應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、蕁麻疹、紅斑痤瘡和銀屑病。
全文摘要
本發(fā)明公開了5，6，7-三羥基庚酸和類似物用于治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和皮膚疾病的用途，所述皮膚疾病例如是變應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、蕁麻疹、紅斑痤瘡或銀屑病。
文檔編號(hào)A61K31/047GK101534806SQ200780041036
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月7日
發(fā)明者P·G·科林寇, C·博勒加德, B·S·塞韋恩斯 申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司