專利名稱：：包含尼索地平的控釋固體口服制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有鈣通道阻滯劑的控釋制劑及其使用方法。更特別地，本方法和組合物涉及含有尼索地平(nisoldipine)的口服劑型，其一天一次治療高血壓和其它心血管疾病。
背景技術：
：鈣通道阻滯劑是一類異源藥物，其通過調(diào)節(jié)細胞鈣通道而防止或減緩鈣進入細胞(Remington，TheScienceandPracticeofpharmacy，NineteenthEdition，MackPublishingCompany，Eaton，Pa.，p.963(1995)。對鈣進入心血管系統(tǒng)的細胞的調(diào)節(jié)對于此系統(tǒng)的正常作用具有及其重要的意義。心臟和血管平滑肌細胞具有位于細胞膜內(nèi)的鈣通道。鈣通過這些通道流入啟動機電偶聯(lián)過程，其最終引起肌肉收縮。調(diào)節(jié)鈣進入心臟和血管平滑肌細胞的能力是治療心絞痛和高血壓中的有力的治療方法。同樣的，阻擋鈣流入心臟組織和傳導系統(tǒng)可以為控制某些類型的心律不齊提供有用的方法。二氫吡啶鈣通道阻滯劑尼索地平是黃色晶體物質，其在水中幾乎不溶，但是在乙醇中可溶。尼索地平包心(coat-core)(作為SULAR由ScielePharma，Inc推向市場)是長效藥物制劑，適合于一天施用一次來治療患有高血壓的病人。SULAR是FDA批準的鈣通道阻滯劑尼索地平的控釋制劑，其應用包心技術，從1995年起已經(jīng)市場化用于高血壓的治療。SULAR藥片由外層包衣和內(nèi)層核心組成。包衣和核心均含有尼索地平；包衣作為慢釋制劑，核心作為速釋或快釋制劑。在患有輕度至中度高血壓的病人的臨床試驗中，SULAR顯示出與其它鈣拮抗劑相似的功效和耐受性，以及與來自各種其它藥物類別(包括β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑和ACE抑制劑)的試劑等效的抗高血壓功效。SULAR顯示出與劑量成比例的藥代動力學，具有大約7-12小時的血漿半衰期，平均Tmax為大約6-12小時。來自SULAR的尼索地平的絕對生物利用度是大約5％。與β-阻滯劑和噻嗪類利尿劑不同，鈣拮抗劑(包括尼索地平包心)不與血清脂肪譜或血糖控制的臨床顯著性代謝副作用相關聯(lián)。尼索地平包心在24小時的劑量間隔內(nèi)一直保持恒定的血漿藥物濃度和抗高血壓功效，因此削弱了交感神經(jīng)活性中的間歇性反射增強。此外，尼索地平的高度血管選擇性使負性肌力作用最小化，選擇性較低的試劑例如硝苯地平(nifedipine)看觀測到所述負性肌力作用(Plosker，DLandFaulds，D.Drugs，52(2)，232-53(1996))。雖然已經(jīng)表明包心技術對于輸送鈣通道阻滯劑來說是安全的，但是研究表明特別是與藥物硝苯地平相關，包心系統(tǒng)比其它的藥物輸送系統(tǒng)具有稍高的副作用(Defina等人，AnnPharmacother.31(7-8)819-822(1997))。包心技術也需要使用特定的儀器，這些儀器可能很貴。業(yè)界需要一種控釋制劑，其提供較低劑量的藥物，這可降低生產(chǎn)成本并且可以消除或減少不想要的副作用，且可以使用常規(guī)設備進行制備。因此，本發(fā)明的目標是提供控釋制劑及其制備和使用方法，所述制劑提供替代的可以消除或減少不想要的副作用的藥代動力學釋放規(guī)律，且生產(chǎn)較容易和較便宜。本發(fā)明的進一步目標為提供鈣通道阻滯劑，例如尼索地平的控釋制劑，其可有效治療心血管疾病特別是高血壓，且相對于已知制劑例如SULAR具有優(yōu)點。本發(fā)明的進一步目標為提供鈣通道阻滯劑的控釋制劑，其中藥物的量為有效的但是相對于已知制劑例如SULAR來說降低了。本發(fā)明的另一個目標為提供鈣通道阻滯劑的控釋制劑，其中藥物的生物利用度相對于已知制劑例如SULAR來說升高了。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了含有鈣通道阻滯劑的控釋口服制劑及其使用方法，所述制劑用于一天一次治療心血管疾病例如高血壓、心絞痛和心律不齊。活性試劑優(yōu)選為二氫吡啶鈣通道阻滯劑，例如尼索地平、硝苯地平、尼卡地平(nicardipine)、尼莫的平(nimodipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、易拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)及其藥學上可接受的鹽。在優(yōu)選的具體實施方案中，二氫吡啶鈣通道阻滯劑是尼索地平或其類似物、衍生物或多形體(polymorph)。制劑可以任何固體口服劑型的形式施用，例如作為藥片或者是囊片(caplet)。在一個具體實施方案中，控釋制劑為藥片，其包含核心或中心層(核心或中心層包含二氫吡啶鈣通道阻滯劑，例如尼索地平)，以及在中心層上面或下面包含至少一個阻擋層(barrierlayer)，阻擋層包含一種或多種易蝕的、膨脹的和/或成膠體的聚合物材料。阻擋層中的一種或多種聚合物的濃度為阻擋物重量的大約5％至大約90％，優(yōu)選為大約25％至大約75％。在優(yōu)選的具體實施方案中，藥片為三層藥片，其含有一個核心或中心層和兩個阻擋層，一個在中心層上面，一個在中心層下面。阻擋層可以是相同或不同的組分和厚度。核心和/或阻擋層可含有一種或多種藥學上可接受的添加劑、賦形劑或載體。核心或中心層可含有一種或多種調(diào)節(jié)(即減緩和/或加速)鈣通道阻滯劑釋放的聚合物材料。聚合物材料的濃度為核心重量的大約1％至大約90％，優(yōu)選為核心重量的大約10％至大約45％。中心層和/或阻擋層也可含有一種或多種佐劑，佐劑與聚合物材料聯(lián)合起來進一步調(diào)節(jié)鈣通道阻滯劑的釋放。佐劑的濃度為組合物重量的大約1％至大約25％，優(yōu)選為組合物重量的大約5％至大約15％。制劑可用一種或多種控釋(modifiedrelease)的包衣進行涂層，其進一步調(diào)節(jié)活性試劑從核心或中心層中的釋放。合適的包衣包括味道掩飾包衣、腸溶性包衣、緩釋或延釋包衣以及遲釋包衣。劑型也可進行美學原因的涂層，例如給劑型加上顏色或給劑型使用表面拋光。與本領域已知的其它藥物輸送制劑相比，本制劑提供鈣通道阻滯劑的生物利用度的增加。在優(yōu)選的具體實施方案中，與包心版(coat-coreversion)的藥物(SULAR)中的相同劑量的尼索地平相比，本制劑提供鈣通道阻滯劑尼索地平的生物利用度增加。在一個具體實施方案中，組合物含有一種或多種控釋成分(controlledreleaseelement)，其量可以有效提供鈣通道阻滯劑的控釋。在一個具體實施方案中，在禁食條件下，基于40mg的劑量，組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.85至大約15小時以及AUClast(即在給藥72小時后所測的AUC)為大約38小時*ng/mL至大約87小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，在禁食條件下，基于40mg的劑量，組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.85至大約15小時以及鈣通道阻滯劑的Cmax為大約1.5至大約6.5ng/mL。本文所描述的組合物可含有減少劑量的鈣通道阻滯劑，但是當與其它本領域已知和應用的鈣通道阻滯劑制劑相比時，具有類似的藥代動力學圖譜。在優(yōu)選的具體實施方案中，控釋制劑含有減少劑量的尼索地平，但是當與SULAR相比時，具有類似的藥代動力學圖譜。在一個具體實施方案中，三層藥片含有40mg的尼索地平(制劑A)，其與SULAR40mg相比，表現(xiàn)出大約16％的AUClast增加。這表明三層藥片中尼索地平的劑量可減少大約16％(即減少至34mg)且仍提供有效數(shù)量的藥物。因此，SULAR的10mg、20mg、30mg和40mg的劑量強度可被替換為減少的、生物等價的劑量強度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于獲得所需的治療功效所需要的劑量降低，這可以導致較低的生產(chǎn)成本。圖1是禁食條件下，三個測試制劑(處理A、B和C)以及參考產(chǎn)品SULAR(處理D)的平均尼索地平濃度相對于時間(小時)的圖表。圖2是禁食條件下，施用測試制劑16-E(34mg尼索地平，SULARGEOMATRIX，處理E)以及參考產(chǎn)品(40mg尼索地平，SULAR，處理F)之后的平均尼索地平濃度(ng/mL)相對于時間(小時)的圖表。圖3是禁食條件下，施用測試制劑(8.5mg尼索地平，SULARGEOMATRIX，處理G)以及參考產(chǎn)品(10mg尼索地平，SULAR，處理H)之后的平均尼索地平濃度(ng/mL)相對于時間(小時)的圖表。發(fā)明詳述I.定義如本文所用的“味道掩飾包衣”是指基于pH依賴性包衣，其在口中不溶但在胃中酸性pH下可溶。如本文所用的“延釋包衣”是指非pH依賴性物質，其作為阻擋來控制藥物從核心復合物向胃腸道液體的擴散。如本文所用的“腸溶性材料”是指在胃中酸性環(huán)境中基本上保持完整，而在腸道中性環(huán)境下溶解。如本文所用的術語“遲釋包衣”是指pH依賴性包衣，其在胃中酸性pH下以及小腸中段至上段的pH下不溶，但是在小腸下段或大腸上段可溶。如本文所用的“Cmax”是指血漿中的峰濃度。除非另有指明，Cmax是指血漿中鈣通道阻滯劑的峰濃度。如本文所用的“Tmax”是指到達血漿中峰濃度的時間。除非另有指明，Tmax是指到達血漿中鈣通道阻滯劑峰濃度的時間。如本文所用的“λz”是指消除速率常數(shù)。如本文所用的“T1/2”是指最終的半衰期。如本文所用的“AUClast”是指濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積。除非另有指明，本文報道的AUClast代表給藥72小時后測定的AUC。如本文所用的“AUCinf”是指濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積。如本文所用的“生物利用度”是指從藥物產(chǎn)品中攝取的活性成分或活性試劑的速率和程度。如本文所用的“生物等效性”是指從兩個或兩個以上藥物產(chǎn)品或制劑中等效釋放出相同的藥物物質。這導致從這些制劑中吸收的速率和程度等效。如本文所用的化學化合物的“類似物”是指這樣的化合物，舉例說，與另一個化合物結構上類似但不一定是異構體(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的類似物)。如本文所用的化合物的“衍生物”是指這樣的化合物，其可從另一個具有類似結構的化合物通過一個或多個步驟生產(chǎn)出來。衍生物通常涉及添加和/或修飾母化合物的一個或多個官能團。如本文所用的“控釋成分”是指調(diào)節(jié)從制劑中釋放活性試劑的材料?？蒯尦煞挚梢晕挥诤诵暮?或阻擋層。控釋成分可以是有機的或無機的，天然的或合成的材料，包括但不限于，聚合物材料、甘油三酸酯、甘油三酸酯的衍生物、脂肪酸及脂肪酸鹽，滑石粉、有機小分子及其鹽、滑石粉、硼酸和硅膠。如本文所用的用于藥代動力學和劑量比較目的的“包心尼索地平40mg藥片”是指市場化為SULAR的藥物版本，其在核心中含有8mg的尼索地平且在包衣中含有32mg的尼索地平。II.組合物描述了含有鈣通道阻滯劑的控釋制劑及其使用方法，所述制劑用于一天一次治療心血管疾病例如高血壓、心絞痛和心律不齊。在一個具體實施方案中，制劑為多層藥片，其含有核心或中心層(核心或中心層含有二氫吡啶鈣通道阻滯劑)和在中心層上面和/或下面包含至少一個阻擋層，阻擋層包含一種或多種易蝕的、膨脹的和/或成膠體的聚合物材料。類似制劑在Conte等人的美國專利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述A.核心或中心層1.鈣通道阻滯劑藥片的核心或中心層含有鈣通道阻滯劑。在一個具體實施方案中，鈣通道阻滯劑是二氫吡啶鈣通道阻滯劑。合適的二氫吡啶鈣通道阻滯劑包括但不限于尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、樂卡地平及其藥學上可接受的鹽。在優(yōu)選的具體實施方案中，鈣通道阻滯劑是尼索地平或其衍生物、類似物或多形體。尼索地平的衍生物，例如間尼索地平在Wang等人，J.Chrom.B，835，71-76(2006)中有描述。鈣通道阻滯劑的濃度通常為藥片重量的大約0.1％至大約90％，優(yōu)選為藥片重量的大約0.5％至大約20％，更優(yōu)選為藥片重量的大約1％至大約10％?；蛘撸}通道阻滯劑的濃度通常為核心重量的大約0.1％至大約90％，優(yōu)選為核心重量的大約0.5％至大約20％，更優(yōu)選為核心重量的大約1％至大約10％。鈣通道阻滯劑可以是手性的或非手性的。手性分子可作為單一對映體、對映體混合物、非對映體或消旋混合物而存在。如本文所用的術語“立體異構體”是指這樣的化合物，其由具有相同骨架順序的相同原子組成，但是具有不同的原子三維排列，這些原子不可相互替換。三維結構被稱為構型。如本文所用的術語“對映體”是指兩個立體異構體，它們是彼此的不可重疊的鏡像。如本文所用的術語“光學異構體”與術語“對映體”是等價的。如本文所用的術語“非對映體”是指兩個立體異構體，它們不是鏡像且不可重疊。術語“消旋物”、“消旋混合物”或“消旋修飾”是指等量對映體的混合物。術語“手性中心”是指連接了四個不同的基團的碳原子。使用標準技術來選擇合適的手性柱、洗脫劑和必要條件來以影響一對對映體的分離對于本領域普通技術人員來說是熟知的(參見例如Jacques，J.等人，″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，JohnWileyandSons，Inc.1981)。如本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”是指以上所列化合物的衍生物，其中母化合物通過制備酸性或堿性加成鹽來進行修飾。藥學上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基例如胺的礦物或有機酸鹽；和酸性殘基例如羧酸的堿性或有機鹽。藥學上可接受的鹽包括形成的母化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽，例如從無毒性無機或有機酸所形成的鹽。這類常規(guī)無毒性鹽包括那些源自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和從有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酸基安息香酸、富馬酸、甲基苯磺酸、萘基苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸制備而來的鹽?；衔锏乃帉W上可接受的鹽可從母化合物(其含有堿性或酸性部分)通過常規(guī)化學方法合成。通常，這類鹽可通過將這些化合物的游離酸或堿形式與合適的化學計量的堿或酸在水中或有機溶劑中或二者混合物中反應來制備；通常，優(yōu)選非水性溶劑例如二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？稍赗emington′sPharmaceuticalSciences，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，p.704和″HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，″P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim，2002中找到合適的鹽的列表。如這里通常所用的術語“藥學上可接受的鹽”是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適合用于與人類和動物的組織接觸，與合理的收益/風險率相稱，而沒有多余的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發(fā)癥。2.控釋成分核心或中心層含有腸溶性材料以延遲一種或多種活性試劑的釋放直至制劑到達吸收窗口。合適的腸溶性材料包括但不限于，醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸酯、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物等，及其組合。在一個具體實施方案中，腸溶性材料是醋酸鄰苯二甲酸纖維素。腸溶性材料的濃度為組合物重量的大約0.1％至大約20％，優(yōu)選為組合物重量的大約1％至大約15％，更優(yōu)選為組合物重量的大約5％至大約10％。除了鈣通道阻滯劑之外，藥片的核心或中心層也可含有一種或多種調(diào)節(jié)(即減緩和/或加速)鈣通道阻滯劑釋放的聚合物材料。合適的聚合物材料包括但不限于交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、淀粉及其衍生物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、β環(huán)糊精、含有直鏈和/或支鏈聚合鏈的環(huán)糊精衍生物。在一個具體實施方案中，核心或中心層包含羥丙基甲基纖維素。聚合物材料的濃度通常為核心重量的大約1％至大約90％，優(yōu)選為核心重量的大約10％至大約45％。這些聚合物均為商品化的，且可通過化學-物理特征(例如溶解性和膠體形成)的不同進行鑒定。例如，羧丙基甲基纖維素的可侵蝕性、膠體化和膨脹能力可根據(jù)聚合物的分子量和取代程度而變化。因此，本領域技術人員能夠根據(jù)所要的活性試劑的釋放規(guī)律，而在聚合物中選擇具有相同分子結構但是不同分子重量和/或粘性的聚合物。在一個具體實施方案中，核心或中心層含有MethocelK4M，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為19-24％、羥基丙氧基含量為7-12％，以及通過旋轉測定的2308-3755mPa的外觀粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另一個具體實施方案中，核心或中心層含有MethocelK100LV，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為19-24％、羥基丙氧基含量為7-12％，以及通過旋轉測定的78-117mPa的外觀粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。3.其它活性試劑鈣通道阻滯劑可與一種或多種另外的活性試劑組合。合適的活性試劑包括但不限于，其它的抗高血壓藥物例如ACE抑制劑、血管緊張素受體抑制劑、β-阻滯劑和其它的鈣通道阻滯劑。B.阻擋層阻擋層用來將中心層或核心中所含的藥物的釋放阻止一段預先確定的時間。藥片可含有一個或多個阻擋層。當存在兩個阻擋層時，阻擋層可具有相同的組分或不同的組分和/或相同的厚度或不同的厚度。在一個具體實施方案中，阻擋層含有一種或多種膨脹的、易蝕的和/或成膠體的聚合物。在一個具體實施方案中，膨脹的、易蝕的和/或成膠體的聚合物是羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素的重均分子量為大約1000至大約4,000,000，更優(yōu)選為大約2000至大約2,000,000。在一個具體實施方案中，阻擋層含有MethocelE5，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為28-30％、羥基丙氧基含量為7-12％，以及通過旋轉測定的4.2-6.1mPa的外觀粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另一個具體實施方案中，阻擋層含有含有MethocelE50，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為28-30％、羥基丙氧基含量為7-12％，以及通過旋轉測定的39-59mPa的外觀粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另外一個具體實施方案中，一個阻擋層含有MethocelE5，第二阻擋層含有MethocelE50。其它合適的聚合物包括但不限于，羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、褐藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維質聚合物。聚合物以阻擋層重量的大約5％至大約90％的量存在，優(yōu)選為阻擋層重量的大約25％至大約75％。C.其它控釋的試劑核心層和/或阻擋層也可含有一種或多種佐劑，基于所需要的活性試劑釋放規(guī)律，佐劑與聚合物材料聯(lián)合起來可允許對活性試劑釋放的進一步修改。合適的佐劑包括但不限于，單硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、其它的本領域技術人員熟知的天然的或合成的物質，及其組合。其它的合適的佐劑包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸鈉、硼酸、聚乙二醇和硅膠。佐劑的濃度為組合物重量的大約1％至大約25％，優(yōu)選為組合物重量的大約5％至大約15％。D.添加劑、賦形劑和載體可以使用藥學上可接受的載體來制備制劑，所述載體由被認為是安全且有效的材料組成，且該材料可向個體使用而不帶來不需要的生物學副作用或不想要的相互作用。載體為藥學制劑中除了活性成分之外所存在的一切成分。如本文通常所用的“載體”包括但不限于，增塑劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗粘劑、崩解劑、填充物、色素、著色劑、穩(wěn)定劑、著味劑、助流劑，及其組合。合適的增塑劑包括但不限于，氫化蓖麻油、十六烷醇、十八醇十六醇混合物、脂肪酸、甘油酯和甘油三酯及其衍生物，和聚乙二醇及其衍生物。稀釋劑，也稱為“裝填物”，通常為必需的增加固體劑型體積以致于可為藥片的壓縮或形成珠子和顆粒提供合理的大小。合適的稀釋劑包括但不限于，二水磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、預成膠淀粉、二氧化硅、氧化鈦、鋁鎂硅酸鹽和粉末化糖。在第一個給藥時期所釋放的活性物質的量可基于溶解性通過調(diào)節(jié)暴露表面和構成基質層的成分被程序化。粘合劑用于給固體制劑加入粘合性質，并因此保證藥片或珠子或顆粒在劑型形成之后保持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于，淀粉、預成膠淀粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖)、聚乙二醇、蠟、天然和合成的樹膠例如阿拉伯樹膠、黃芪膠、藻酸鈉、纖維素包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素和鋁鎂硅酸鹽(veegum)，以及合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑用于促進藥片的生產(chǎn)。合適的潤滑劑的例子包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油、聚乙二醇、滑石粉和礦物油。崩解劑用于促進劑型在施用后的崩解或“破解”，通常包括但不限于，淀粉、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預成膠淀粉、粘土、纖維素、海藻素、樹膠或交聯(lián)的聚合物例如交聯(lián)的PVP(來自GAFChemicalCorp的聚維酮XL)。穩(wěn)定劑用于抑制或延緩藥物分解反應，分解反應舉例包括，如氧化反應。表面活性劑包括陰離子、陽離子、兩性的或非離子表面活性試劑。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于，那些含有羧酸根、磺酸根和硫酸根離子的。陰離子表面活性劑的例子包括長鏈烷基磺酸鈉、鉀、銨和烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基琥珀酸酯磺酸鈉，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基琥珀酸酯磺酸鈉，例如雙-(2-硫代乙基(ethylthioxyl))-琥珀酸酯磺酸鈉；烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉。陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物例如苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、十六烷基三甲基溴化銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨、聚氧乙烯和椰子胺。非離子表面活性劑的例子包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、多聚甘氨酸4-油酸酯、丙烯酸山梨糖酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、Poloxamer401、十八烷酰單丙醇胺和聚氧乙烯氫化牛脂胺。兩性的表面活性劑的例子包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-月桂基-β-亞氨基二丙酸鈉、肉豆蔻酰兩性基乙酸鹽、月桂基甜菜堿和月桂基硫代甜菜堿。如果需要的話，藥片也可含有微量的非毒性輔助性物質例如加濕劑或乳化劑、染料、pH緩沖劑或防腐劑。E.控釋包衣本文所描述的固體劑型形式的組合物可用一種或多種控釋包衣進行涂層，這些包衣進一步調(diào)節(jié)核心或中心層中的活性試劑的釋放。合適的包衣包括但不限于，可溶于或穿透胃酸性介質的包衣(即味道掩飾包衣和速釋包衣)；在胃酸性介質中不溶但在小腸中性環(huán)境下可溶的包衣(即腸溶性包衣)；在胃和小腸中段至上段不溶但在小腸下段或大腸上段可溶的包衣(即遲釋包衣)；及其組合。劑型也可以因為美學目的而包衣例如給劑型加上顏色或向劑型使用表面拋光。1.速釋包衣速釋包衣由聚合物組成，其與唾液接觸后在口腔內(nèi)可溶或者，在口腔的中性pH下不溶但在胃中低pH下可溶。在口中可溶的包衣可具有例如黏附的特性，以延長顆粒與口腔、舌下腺或其它口腔表面的接觸以增強藥物的攝入。很多黏附性聚合物為已知的且通常特征為高密度的羧基基團。參見例如Mathiowitz等人的美國專利No.6,235,313和No.5,955,096。在胃中可溶的包衣通常用于提供如味道掩飾的特性。陽離子聚合物EudragitE100(RohmPharma)帶有氨基基團。因此其薄膜在唾液的中性介質中不溶，但在胃的酸性環(huán)境下通過形成鹽而可溶。這樣的厚度為大約10微米的薄膜包衣可防止那些味苦或味道差的藥物在咽下時或吞咽過程中在口中溶解。保護性薄膜在胃中的酸性條件下迅速溶解，使得活性試劑被釋放。包衣組合物可含有常規(guī)的添加劑，例如增塑劑、色素、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑等。2.緩釋或延釋包衣可使用藥物-樹脂復合物顆粒上面的擴散阻擋包衣來使藥物的緩釋或延釋成為可能。合適的包衣材料包括但不限于，Eudragit(RohmPharma)商品名下的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基銨甲基丙烯酸乙酯-鹽酸鹽)(EudragitRS和EudragitRL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitNE)。這些聚合物的水分散液可由商品名EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D獲得。這些聚合物可單獨使用，與彼此組合或與增塑劑(例如，檸檬酸三乙酯)、色素和其它物質組合以改變包衣的特性。通常，包衣的主要成分應該是不溶于且不能透過水的。但是，可能需要加入水溶性物質，例如甲基纖維素，來改變包衣的滲透性。包衣材料可用作水性液體中的懸浮物。包衣組合物可包括常規(guī)添加劑例如增塑劑、色素、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑等。增塑劑通常存在以減少包衣的易碎性，且通常相對于聚合物干重為大約10重量％至50重量％。通常的增塑劑的例子包括但不限于，聚乙二醇、聚丙二醇、三醋精、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、蓖麻油和乙?；瘑胃视王?。穩(wěn)定劑可用于穩(wěn)定分散物中的顆粒。通常的穩(wěn)定劑為非離子乳化劑例如山梨聚糖酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流劑被推薦用于減少薄膜形成和干燥過程中的粘性效應，且通常為包衣溶液中聚合物重量的大約25重量％至100重量％。一種有效的助流劑為滑石粉。也可使用其它的助流劑例如硬脂酸鎂和甘油單硬脂酸酯。也可使用色素例如氧化鈦。也可向包衣組合物中添加少量的抗泡沫劑例如硅樹脂(例如西甲硅油(simethicone))。3.腸溶性包衣可根據(jù)參考文獻例如″Pharmaceuticaldosageformtablets″，eds.Liberman等人.(NewYork，MarcelDekker，Inc.，1989)，″Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy″，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，以及″Pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems″，6thEdition，Ansel等人，(Media，PAWilliamsandWilkins，1995)來制備腸溶性包衣的劑型。合適的包衣材料的例子包括但不限于纖維素聚合物例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、Eudragit(RohmPharma)商品名下市售的甲基丙烯酸樹脂。此外，包衣材料可含有常規(guī)載體例如增塑劑、色素、著色劑、助流劑、穩(wěn)定劑和活性表面劑。III.生產(chǎn)方法本文所描述的組合物可使用本領域熟知的技術來制備。多層藥片可通過壓縮成型來制備。在壓縮成型時，分別制備核心和一個或多個阻擋層，然后使用多層藥片壓縮器進行壓制?；蛘撸蓡为氈苽浜诵?，阻擋層作為共混物而加入，并壓制組合物以形成藥片。本文所描述的劑型的幾何形狀可以根據(jù)所需要的釋放規(guī)律的類型而改變。其最簡單的形式，劑型可以由單片核心組成?；蛘?，核心可以由一個或多個層組成，在一個或多個層中含有一種或多種藥學上的活性物質。這種類型的劑型在Conte等人的美國專利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述?；蛘撸粋€或多個層可以不含活性試劑。每個層可以含有相同的或不同的控釋材料和賦形劑。在另一個具體實施方案中，劑型可以是多微粒系統(tǒng)。每個微粒可以含有相同的或不同的藥學活性物質以及相同的或不同的控釋材料和其它佐劑。在優(yōu)選的劑型中，核心是多層的，例如，具有兩層或三層，其中一個或多個含有藥學活性物質且其它的層不含藥學活性物質。在特別優(yōu)選的具體實施方案中，劑型包含由三個層組成的核心，其中內(nèi)層含有藥學活性物質，另兩個外層不含藥學活性物質。制劑可使用本領域熟知的技術由薄膜進行涂層，所述薄膜至少部分涂層核心。包衣可用作固體或者含水混懸液或者有機溶液。合適的用于包衣的技術包括但不限于，噴霧包衣、盤式包衣、液體床包衣和壓縮包衣。核心或中心層在高速剪切攪拌器中將藥物和表面活性劑攪拌1至5分鐘，優(yōu)選為2分鐘。向攪拌器中加入賦形劑例如乳糖一水合物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物和2208型羥丙甲纖維素并攪拌5至15分鐘，優(yōu)選為10分鐘。將粘合劑例如聚維酮溶解于純化水中并加入表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉來制備結合溶液。向高速剪切攪拌器中加入結合溶液并簡單地攪拌例如1至5分鐘，優(yōu)選為大約2分鐘。將得到的顆粒揉制并轉移至液體床干燥器中并進行干燥。干燥之后，將顆粒磨碎。磨碎后，將顆粒的全部或一部分置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入賦形劑二氧化硅膠體，并攪拌例如20分鐘?；蛘?，賦形劑例如硬脂酸鎂可與5％混合物進行預混合，然后加至向顆?；旌衔镏胁嚢枥?0分鐘。阻擋層向攪拌器中加入乳糖一水合物、山崳酸甘油酯、氧化鐵(黃色)、聚維酮和2910型羥丙甲纖維素(MethocelE4M)以及任選的羥丙甲纖維素酞酸酯，并攪拌例如5至15分鐘，優(yōu)選為6分鐘。向步驟1的混合物中加入純化水并揉制例如大約2分鐘。將顆粒轉移至液體床干燥器中，干燥直至例如獲得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振蕩研磨器將顆粒磨碎。研磨后，將顆粒的一半置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入二氧化硅膠體，然后加入剩余的顆粒。將混合物攪拌例如20分鐘。按照上述方法制備粘合劑并加入到阻擋層中。成片將中心層和阻擋層裝載進HATA多層藥片壓縮器進行壓制以形成三層藥片。薄膜包衣使用標準技術對藥片進行薄膜包衣。在腸溶性包衣的情況下，按照生產(chǎn)商的指引。IV.施用方法所述組合物可被用于治療各種心血管疾病，例如高血壓、心絞痛和心律不齊。雖然優(yōu)選的病人為人，但是通常也可治療任何哺乳動物包括家養(yǎng)動物例如狗和貓。組合物通常以藥片的形式口服給藥。組合物可以單獨劑量、漸增劑量施用或者以提高的劑量施用，在達到化合物的特定的血液循環(huán)濃度后再降至較低劑量。本領域技術人員能夠根據(jù)待施用化合物的生物利用度和半衰期來選擇給藥程序并確定合適的劑量標準。本領域技術人員可通過常規(guī)實驗和標準技術使用目前獲準通過的劑量來確定鈣通道阻滯劑的合適的劑量。取決于病癥的嚴重性的病人內(nèi)差異在本領域是已知的且通常調(diào)整劑量以在特定病人中達到特定治療效果。對于披露的很多化合物來說，已經(jīng)建立的合適的劑量范圍以使化合物的循環(huán)濃度最大化且使副作用最小化。通常，鈣通道阻滯劑可以以0.001至100mg/kg患者體重的劑量施用，優(yōu)選為0.01至10mg/kg，更優(yōu)選為0.1至1.0mg/kg。鈣通道阻滯劑優(yōu)選的日劑量為大約1-100mg，優(yōu)選2.5mg至50mg。尼索地平的優(yōu)選日劑量為大約5mg至50mg。A.藥代動力學參數(shù)與含有緩釋核心和速釋包衣(包心)的參考制劑中的相同劑量的鈣通道阻滯劑相比，本文所描述的組合物提供了增加的生物利用度(按照藥物血漿濃度-時間曲線(AUC)下面的面積所測定)。在優(yōu)選的具體實施方案中，與SULAR中的相同劑量的藥物相比，組合物提供了尼索地平的升高的生物利用度。在另一個具體實施方案中，組合物含有減少的劑量的尼索地平，但是表現(xiàn)出和SULAR相似的藥代動力學圖譜。例如，與40mg的SULAR相比，含有40mg尼索地平的三層藥片(制劑A)的AUClast表現(xiàn)出大約16％的增加。這表明三層藥片中尼索地平的劑量可減少大約16％(即減少至34mg)且仍提供有效數(shù)量的藥物。因此，SULAR的10mg、20mg、30mg和40mg的劑量強度可被替換為本文所定義組合物的減少的、生物等價的劑量強度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于獲得所需的治療功效所需要的劑量降低，這可以導致較低的生產(chǎn)成本。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于40mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.85至大約15小時以及鈣通道阻滯劑的AUClast為大約38小時*ng/mL至大約87小時*ng/mL。在另一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于40mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.85至大約15小時以及鈣通道阻滯劑的Cmax為大約1.5至大約6.5ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于40mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約41.8小時*ng/mL至大約103.8小時*ng/mL，優(yōu)選為大約38小時*ng/mL至大約87小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于34mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.23至大約7.35ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于34mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約4至大約14.5小時，優(yōu)選為大約8至大約10小時。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于34mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約27小時*ng/mL至大約102小時*ng/mL，優(yōu)選為大約28小時*ng/mL至大約97.5小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于25.5mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.17至大約5.5ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于25.5mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約21小時*ng/mL至大約76.5小時*ng/mL，優(yōu)選為大約20小時*ng/mL至大約73小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于17mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.11至大約3.66ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于17mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約14小時*ng/mL至大約51小時*ng/mL，優(yōu)選為大約13小時*ng/mL至大約48小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于8.5mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.014至大約1.7ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于8.5mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約4.5至大約12.7，優(yōu)選為大約8至大約10小時。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于8.5mg的劑量，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約4.3小時*ng/mL至大約23.25小時*ng/mL，優(yōu)選為大約4.1小時*ng/mL至大約22.4小時*ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在飼養(yǎng)條件下，當鈣通道阻滯劑的劑量40mg以下時，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約5至大約13ng/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在飼養(yǎng)條件下，當鈣通道阻滯劑的劑量40mg以下時，該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.7至大約8.6。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數(shù)量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在飼養(yǎng)條件下，當鈣通道阻滯劑的劑量40mg以下時，該組合物提供鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約31小時*ng/mL至大約66小時*ng/mL，優(yōu)選為大約31小時*ng/mL至大約62.5小時*ng/mL。參照以下非限定性的實施例將更好地理解本發(fā)明。實施例實施例1.含有40mg的尼索地平的三層藥片制備了三種不同的制劑，每種含有40mg的尼索地平。這些制劑被稱為制劑A、制劑B和制劑C，如表1-3中所描述。制劑C以腸溶性包衣(5％的重量增加)進行涂層，所述腸溶性包衣含有EudragitS100(甲基丙烯酸共聚物B型)和EudragitL100(甲基丙烯酸共聚物A型)的組合。制劑A和B以來自Colorcon，WestPoint，PA的OPADRYII密封包衣進行涂層。表1制劑A的組分表2制劑B的組分表3制劑C的組分以上所描述的制劑按照以下來制備核心或中心層1.在高速剪切攪拌器中將尼索地平和十二烷基硫酸鈉攪拌兩分鐘。向攪拌器中加入乳糖一水合物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物(B型)和2208型羥丙甲纖維素(MethocelK4M)并攪拌十分鐘。2.將聚維酮溶解于純化水中并加入十二烷基硫酸鈉來制備結合溶液。混合物在合適的槽中攪拌，靜置直至完成去泡沫。3.向含有步驟1中的混合物的高速剪切攪拌器中加入結合溶液并簡單地攪拌2分鐘。將得到的顆粒進行揉制并轉移至液體床干燥器中，干燥直至獲得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振蕩研磨器將顆粒磨碎。4.研磨后，將顆粒的一半置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入二氧化硅膠體，然后加入剩余的顆粒。將混合物攪拌20分鐘。5.人工將硬脂酸鎂與5％步驟4的混合物進行預混合。向Bohle攪拌機中的顆粒加入預混合物并攪拌10分鐘。阻擋層1.向高速剪切攪拌器中加入乳糖一水合物、山崳酸甘油酯、氧化鐵(黃色)、聚維酮和2910型羥丙甲纖維素(MethocelE4M)以及任選的羥丙甲纖維素酞酸酯，并攪拌6分鐘。2.向步驟1的混合物中加入純化水并揉制大約2分鐘。3.將顆粒并轉移至液體床干燥器中，干燥直至獲得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振蕩研磨器將顆粒磨碎。4.研磨后，將顆粒的一半置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入二氧化硅膠體，然后加入剩余的顆粒。將混合物攪拌20分鐘。5.人工將硬脂酸鎂與5％步驟4的混合物進行預混合。向分散攪拌機中的顆粒加入預混合物并攪拌10分鐘。成片將中心層和阻擋層裝載進HATA多層藥片壓縮器進行壓制以形成三層藥片。薄膜包衣薄膜包衣這樣的來應用在563mg的藥片上增加5％重量。從Colorcon，WestPoint，Pennsylvania獲得OpadryII薄膜包衣組合物。使用4種不同的包衣組合物49B97383淺褐色、49B97382淺褐色、49B92439黃色和49B97379淺褐色。所有的薄膜包衣組合物含有聚葡萄糖FCC、HPMC2910/羥丙甲纖維素3cP、HPMC2910/羥丙甲纖維素6cP、氧化鈦、HPMC2910/羥丙甲纖維素15cP、聚乙二醇/PEG、黃色氧化鐵和巴西棕櫚蠟。包衣組合物的區(qū)別在于是否存在黑色氧化鐵、紅色氧化鐵和黃色FD&C#5/檸檬黃鋁色淀。按照生產(chǎn)商的指引將藥片進行包衣。腸溶性包衣(制劑C)1.將氫氧化鉀溶于純化水中并攪拌以形成1N的溶液。2.緩慢地向純化水漩渦中加入B型甲基丙烯酸共聚物(EudragitS100)并攪拌直至溶解。3.將步驟1的1N氫氧化鉀溶液加入到步驟2的溶液中，輕輕攪拌混合物。4.向步驟3的溶液中加入檸檬酸三乙酯并攪拌直至混合物均一。5.使用A型甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100)重復步驟1-4以形成均一混合物。6.將步驟4的溶液加入到混合器皿中并緩慢攪拌。將步驟5的溶液加入到器皿中并攪拌混合物持續(xù)所需的一段時間。7.使用Glatt盤式包衣器將包衣層涂布到制劑C的藥片上。實施例2.禁食條件下尼索地平40mg延釋藥片的相對生物利用度研究將實施例1中所描述的制劑A-C的藥代動力學參數(shù)與參考制劑(制劑D)的那些參數(shù)進行比較。參考制劑為SULAR延釋的尼索地平(40mg)。SULAR是包心制劑，其由含有尼索地平的核心組成，該核心涂布也含有尼索地平的速釋包衣。在表4中給出了SULAR的成分及其濃度。這個單一劑量、開放標簽、隨機研究的目標為在禁食條件下當向健康個體施用時，比較實施例1中所描述的測試制劑(尼索地平40mg延釋藥片)與其等量的口服劑量的市售參考產(chǎn)品(SULAR40mg延釋藥片)的吸收速率和口服生物利用度。表4SULAR的組分(制劑D)比較實施例1中所描述的三個尼索地平40mg藥片制劑與SULAR的32個健康成人參與了本研究。31個個體完成了本研究。根據(jù)隨機化安排，個體在第一個時期接受所分配的治療，在接下來的時期接受另外的治療。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。為每個可能的處理順序隨機分配數(shù)目相等的個體。給藥由禁食條件下的口服劑量的實施例1中所描述的制劑和SULAR組成。在用藥前(pre-dose)的1、1.5、2、3、4、6、7.5、9、10.5、12、14、16、18、20、21、23、24、26、28、30、36小時和給藥后48小時采集血液樣品。使用經(jīng)驗證的LC-MS-MS程序分析血漿樣品，尼索地平的定量下限為0.0150ng/mL。數(shù)據(jù)存儲于WatsonLIMS系統(tǒng)(ThermoElectron公司，版本6.4.0.02)。來自那些完成了本研究的所有個體的數(shù)據(jù)都被包括在藥代動力學和統(tǒng)計學分析中。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數(shù)據(jù)從Watson直接轉移到WinNonlin(企業(yè)版4.0，Pharsight，Cary，NC)。數(shù)據(jù)在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數(shù)據(jù)總結和描述性統(tǒng)計中，那些BLQ(＜0.0150ng/mL)濃度-時間的數(shù)據(jù)被處理為0(0.00ng/mL)。在藥代動力學分析中，從時間0直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為0；嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為“丟失”。使用完整的準確濃度數(shù)據(jù)進行所有的藥代動力學和統(tǒng)計學分析。對每個個體和時期進行以下藥代動力學參數(shù)的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數(shù)(λz)、最終的半衰期(T1/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積(AUCinf)，并顯示于表5。選擇制劑A進行進一步測試。在表6中顯示了制劑A和參考制劑(制劑D)的藥代動力學參數(shù)的比較。表7顯示了制劑A和參考產(chǎn)品(制劑D)的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計學分析。以5％顯著性水平對經(jīng)過對數(shù)轉化的藥代動力學暴露參數(shù)Cmax、AUClast和AUCinf進行差異分析(ANOVA)和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算測試產(chǎn)品和參考產(chǎn)品之間的區(qū)別的90％置信區(qū)間。如果經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)的置信區(qū)間的下端和上端處于80％-125％，則宣稱具有生物等價性。圖1顯示了禁食條件下，三個測試制劑(處理A、B和C)以及參考產(chǎn)品SULAR(處理D)的平均尼索地平濃度相對于時間(小時)。參考制劑在大約6小時的時候表現(xiàn)出最大的尼索地平平均濃度。相反，制劑A和B在大約12小時的時候表現(xiàn)出最大的尼索地平平均濃度，而制劑C在剛24小時以上的時候表現(xiàn)出最大的尼索地平平均濃度。表6口服尼索地平之后的藥代動力學參數(shù)表7制劑A和參考產(chǎn)品的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計學分析表8測試制劑#1和參考產(chǎn)品的尼索地平的經(jīng)過對數(shù)轉化的系統(tǒng)暴露參數(shù)(systemicexposureparameter)的統(tǒng)計學分析a測試制劑#1(測試)和參考產(chǎn)品(參考)的最小二乘均數(shù)b基于經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)值的最小二乘均數(shù)的幾何平均數(shù)c比率(％)＝幾何平均數(shù)(測試)/幾何平均數(shù)(參考)d90％置信區(qū)間注意Cmax、AUClast的統(tǒng)計學分析基于n＝31，AUCinf的統(tǒng)計學分析基于n＝21實施例3.飼養(yǎng)條件下尼索地平40mg延釋藥片的相對生物利用度研究本研究的目標為比較實施例中所描述的制劑A與市場制劑SULAR的食物效應。為了確定制劑A和SULAR的食物效應，這兩個制劑在實施例2中在禁食條件下的藥代動力學數(shù)據(jù)用作參考。招募來自實施例2的同樣的32個個體進行食物效應研究。二十六(26)個個體完成了本研究。根據(jù)隨機化安排，個體在第一個時期接受所分配的治療，在接下來的時期接受另外的治療。以至少7天的洗脫期來間隔給藥日。為每個可能的處理順序隨機分配數(shù)目相等的個體。按照如實施例2所述采集并分析血液樣品。表9顯示了在飼養(yǎng)條件下制劑A(處理E)和參考制劑(SULAR，40mg延釋)的藥代動力學數(shù)據(jù)。表10顯示了在飼養(yǎng)條件下測試制劑A(處理E)和參考產(chǎn)品(處理F)的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數(shù)的分析。表11顯示了在飼養(yǎng)條件下測試制劑A(處理E)和參考產(chǎn)品(處理F)的尼索地平的經(jīng)過對數(shù)轉化的系統(tǒng)參數(shù)的統(tǒng)計學分析。表9飼養(yǎng)條件下口服尼索地平之后的藥代動力學參數(shù)表10飼養(yǎng)條件下測試制劑A(處理E)和參考產(chǎn)品(處理F)的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數(shù)的統(tǒng)計學分析表11飼養(yǎng)條件下測試制劑#1(處理E)和參考產(chǎn)品(處理F)的尼索地平的經(jīng)過對數(shù)轉化的系統(tǒng)暴露參數(shù)的統(tǒng)計學分析a測試制劑#1(測試)和參考產(chǎn)品(參考)的最小二乘均數(shù)b基于經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)值的最小二乘均數(shù)的幾何平均數(shù)c比率(％)＝幾何平均數(shù)(測試)/幾何平均數(shù)(參考)d90％置信區(qū)間實施例4.含有尼索地平核心和兩個阻擋層的三層藥片表5顯示出制劑A的AUClast比具有相同劑量的尼索地平的參考制劑的AUClast大約高17％。這顯示了制劑A中的尼索地平的劑量可被減少大約16％并仍然表現(xiàn)出與參考制劑類似的藥代動力學圖譜。根據(jù)實施例1中所描述的程序制備了核心中含有8.5、17、25.5和34mg尼索地平的制劑。這些劑量代表比10mg、20mg、30mg和40mg分別少大約16％。每個制劑的成分及其濃度顯示于表10-13。表12尼索地平多層藥片制劑實施例5.低劑量SULARGEOMATRIX(34mg尼索地平)與SULAR(40mg尼索地平)的生物等價性以單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究來確定SULARGEOMATRIX(34mg尼索地平)(即GEOMATRIX)與SULAR(40mg尼索地平)的生物等價性。本研究比較了在過夜禁食至少10小時后，測試制劑GEOMATRIX16-E，34mg藥片(處理E)與參考產(chǎn)品SULAR40mg藥片(處理F)的吸收速率和生物利用度。研究設計這是樞軸性、單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究，其中五十二(52)個健康成人個體被安排在過夜禁食至少10個小時后，在4個研究時期內(nèi)接受尼索地平延釋藥片的4次分開的單一劑量的給藥。努力地招募相等數(shù)目的男性和女性個體。成功完成篩選過程的個體在用藥前夜進入研究中心。持續(xù)滿足包括/篩除標準的個體在用藥的上午被分配一個個體號碼，號碼基于他們成功完成篩選過程和程序的順序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。個體在4個治療時期以2次隨機順序方式接受下列的治療2次。測試產(chǎn)品“處理E”為GEOMATRIX16-E尼索地平延釋藥片，以一個34mg的藥片施用。參考產(chǎn)品“處理F”為SULAR延釋藥片，以一個40mg的藥片施用。臨床程序總結在每個研究時期，在每次用藥前以及每次用藥后的36小時中的選定的時間獲取6mL的血液樣品。在用藥后48、60、72小時獲取2個6mL的血液樣品。從每個個體收集總共96PK的血液樣品，在四個分開的研究時期各收集24個樣品。此外，在篩選、基礎水平(時期1進入)和在研究結束解散(時期4的72小時過程)，采集血液并收集尿液用于臨床實驗室測試(血液化學、血液學和尿分析)。此外，在時期2、3、4中的每個的用藥前夜進入之時采集血液用于血細胞比容和血色素的測定，研究者在三個時期的每個用藥前進行審閱。所招募的52個個體中的四十九(49)個完成了本研究的至少兩個時期。為藥代動力學分析收集樣品的程序用含有K2-EDTA(作為防腐劑)的真空采血管于用藥前(0)以及在每個研究時期用藥之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小時收集血液樣品(1×6mL，2×6mL)。生物分析總結使用經(jīng)驗證的LC-MS-MS程序分析血漿樣品中的尼索地平?；趯?.250mL和1.00mL血漿的分別分析，驗證該方法對于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范圍是有效的。藥代動力學分析將來自成功完成至少兩個研究時期(一個測試，一個參考)而沒有破壞程序的49個個體的數(shù)據(jù)包括在藥代動力學和統(tǒng)計學分析中。三個個體沒有完成本研究；來自這三個個體的樣品沒有被分析。兩個個體在研究過程中經(jīng)歷了嘔吐，這些個體被確定為在這個延釋尼索地平制劑的比較性研究時期發(fā)生嘔吐不能被評估。雖然獲得了并在數(shù)據(jù)列表中保留了濃度-時間數(shù)據(jù)，一個個體在時期2(處理E)一個個體在時期4(處理E)的數(shù)據(jù)被排除在藥代動力學分析系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數(shù)據(jù)從WatsonLIMS直接轉移到WinNonlin企業(yè)版(版本4.0，Pharsight公司)。數(shù)據(jù)在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數(shù)據(jù)總結和描述性統(tǒng)計中，濃度-時間數(shù)據(jù)在定量限(BLQ)以下被處理為0。在藥代動力學分析中，從時間0直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為0；嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為“丟失”。使用完整的精確濃度數(shù)據(jù)(未四舍五入成3個有效數(shù)字)和實際樣品次數(shù)進行所有的藥代動力學和統(tǒng)計學分析。進行以下藥代動力學參數(shù)的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數(shù)(λz)、最終的半衰期(T1/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積(AUCinf)。以5％顯著性水平對經(jīng)過對數(shù)轉化的藥代動力學暴露參數(shù)Cmax、AUClast和AUCinf進行線性固定效應和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算幾何平均數(shù)(測試/參考)比率的90％置信區(qū)間。如果經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)的置信區(qū)間的下端和上端處于80％至125％內(nèi)，則宣稱具有生物等價性。結果按照處理來總結血漿濃度-時間數(shù)據(jù)和藥代動力學參數(shù)。由于個體被安排在兩個階段接受每個處理，所以按照處理的描述性統(tǒng)計基于93至95個觀測。一些個體觀測到了用藥前的可定量的濃度。但是，由于對這些個體來說給定治療之后的用藥前濃度遠在5％Cmax以下，所以在所有的藥代動力學分析包括了用藥前濃度而無調(diào)整。在下面表13和表14中顯示了藥代動力學數(shù)據(jù)和統(tǒng)計學分析。由于二級峰的存在和一些個體圖譜中末期的變化，在WinNonlin中通過對數(shù)濃度對時間數(shù)據(jù)的線性回歸評估了lambda-z(λz)。這些包括在計算中的數(shù)據(jù)點為基于具有最大調(diào)整的R2值的回歸。在整個研究過程中對于所有的藥代動力學分析均使用對λZ的這個默認評估。結論基于ln(Cmax)的用于比較最大暴露的90％置信區(qū)間落在可接受的80％-125％限度內(nèi)?；趌n(AUClast)和ln(AUCinf)的用于比較總的系統(tǒng)暴露的90％置信區(qū)間落在可接受的80％-125％限度內(nèi)。因此，測試制劑，GEOMATRIX16-E，34mg藥片與參考產(chǎn)品，SULAR40mg藥片在禁食條件下是生物等價的。表13施用測試制劑16-E(GEOMATRIX，處理E)和參考產(chǎn)品(SULAR，處理F)之后尼索地平的藥代動力學參數(shù)注意在藥代動力學分析中使用完整的精確數(shù)據(jù)表14經(jīng)過對數(shù)轉化的尼索地平的系統(tǒng)暴露參數(shù)的統(tǒng)計學分析，比較測試制劑16-E(GEOMATRIX，處理E)和參考產(chǎn)品(SULAR，處理F)a測試制劑(測試)和參考產(chǎn)品(參考)的幾何平均數(shù)，基于經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)值的最小二乘均數(shù)b比率(％)＝幾何平均數(shù)(測試)/幾何平均數(shù)(參考)c90％置信區(qū)間圖2顯示了施用測試制劑16-E(SULARGEOMATRIX-制劑E，34mg尼索地平)和參考產(chǎn)品(SULAR，制劑F，40mg尼索地平)之后尼索地平的平均濃度時間圖譜。實施例6.低劑量SULARGEOMATRIX(8.5mg尼索地平)與SULAR(10mg尼索地平)的生物等價性以單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究來確定SULARGEOMATRIX(8.5mg尼索地平)與SULAR(10mg尼索地平)的生物等價性。本研究比較了在過夜禁食至少10小時后，測試制劑GEOMATRIX16-E，8.5mg尼索地平藥片(處理G)與參考產(chǎn)品SULAR10mg尼索地平藥片(處理H)的吸收速率和生物利用度。這是樞軸性、單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究，其中五十二(52)個健康成人個體被安排在過夜禁食至少10個小時后，在4個研究時期內(nèi)接受尼索地平延釋藥片的4次分開的單一劑量的給藥。努力地招募相等數(shù)目的男性和女性個體。持續(xù)滿足包括/篩除標準的個體在用藥的上午被分配一個個體號碼，號碼基于他們成功完成篩選過程和程序的順序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。個體在4個治療時期以2次隨機順序方式接受下列的治療2次。測試產(chǎn)品“處理G”為GEOMATRIX尼索地平延釋藥片，以一個8.5mg的藥片施用。參考產(chǎn)品“處理H”為SULAR延釋藥片，以一個10mg的藥片施用。臨床程序總結在每個研究時期，在每次用藥前60分鐘以及每次用藥后的36小時中的選定的時間獲取一個6mL的血液樣品。在用藥后48、60和72小時獲取2個6mL的血液樣品。從每個個體收集總共96PK的血液樣品，在四個分開的研究時期各收集24個樣品。所招募的52個個體中的四十九(49)個完成了本研究的至少兩個時期。為藥代動力學分析收集樣品的程序用含有K2-EDTA(作為防腐劑)的真空采血管于用藥前(0)以及在每個研究時期用藥之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小時收集血液樣品(1×6mL，2×6mL)。生物分析總結使用經(jīng)驗證的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血漿樣品中的尼索地平?；趯?.250mL和1.00mL血漿的分別分析，驗證該方法對于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范圍是有效的。藥代動力學分析將來自成功完成至少最初兩個研究時期或至少最后兩個研究時期(一個測試，一個參考)而沒有破壞程序的49個個體的數(shù)據(jù)包括在藥代動力學和統(tǒng)計學分析中。個體501在研究過程中經(jīng)歷了嘔吐。雖然獲得了并在數(shù)據(jù)列表中保留了濃度-時間數(shù)據(jù)，這個個體被確定為在所有的研究時期均為不可評估的并被排除在嘔吐發(fā)生時期的藥代動力學數(shù)據(jù)系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數(shù)據(jù)從WatsonLIMS直接轉移到WinNonlin企業(yè)版(版本4.0，Pharsight公司)。數(shù)據(jù)在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數(shù)據(jù)總結和描述性統(tǒng)計中，濃度-時間的數(shù)據(jù)在定量限(BLQ)以下被處理為0。在藥代動力學分析中，從時間0直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為0；嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為“丟失”。使用完整的精確濃度數(shù)據(jù)(未四舍五入成3個有效數(shù)字)和實際樣品次數(shù)進行所有的藥代動力學和統(tǒng)計學分析。進行以下藥代動力學參數(shù)的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達血漿中峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數(shù)(λz)、最終的半衰期(T1/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積(AUCinf)。以5％顯著性水平對經(jīng)過對數(shù)轉化的藥代動力學暴露參數(shù)Cmax、AUClast和AUCinf進行線性固定效應過程和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算幾何平均數(shù)(測試/參考)比率的的90％置信區(qū)間。如果經(jīng)過對數(shù)轉化的參數(shù)的置信區(qū)間的下端和上端處于80％至125％內(nèi)，則宣稱具有生物等價性。結果按照處理來總結血漿濃度-時間數(shù)據(jù)和藥代動力學參數(shù)。由于個體被安排在兩個階段接受每個處理，所以按照處理的描述性統(tǒng)計基于96或94個觀測。在圖3中顯示了平均濃度-時間數(shù)據(jù)。在下面表15和表16中顯示了藥代動力學數(shù)據(jù)和統(tǒng)計學分析的結果。結論基于ln(Cmax)的用于比較最大暴露的90％置信區(qū)間落在可接受的80％-125％限度內(nèi)?；趌n(AUClast)和ln(AUCinf)的用于比較總的系統(tǒng)暴露的90％置信區(qū)間落在可接受的80％-125％限度內(nèi)。因此，測試制劑GEOMATRIX8.5mg藥片與參考產(chǎn)品SULAR10mg延釋藥片在禁食條件下是生物等價的。表15施用測試制劑16-E(GEOMATRIX，處理A)和參考產(chǎn)品(SULAR，處理B)之后尼索地平的藥代動力學參數(shù)表16經(jīng)過對數(shù)轉化的尼索地平的系統(tǒng)暴露參數(shù)的統(tǒng)計學分析，比較測試制劑16-E(GEOMATRIX，處理A)和參考產(chǎn)品(SULAR，處理B)應該理解，所揭露的方法不限于所描述的特定的方法學、程序和試劑，因為這些可以變化。也應該理解本文所用的術語其目的僅僅是為了描述特定的具體實施方案，而不是為了限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍只由隨附的權利要求書所限定。除非另有指明，否則本文所用的所有的技術和科學術語具有與所披露的發(fā)明所屬的
技術領域：
的技術人員通常所理解的意義相同的含義。權利要求1、一種控釋固體口服制劑，該制劑包含(a)包含鈣通道阻滯劑的核心或中心層；和(b)包含一種或多種膨脹的、易蝕的或成膠體的聚合物的一個或多個阻擋層，與只含有核心或中心層上的腸溶性聚合物包衣的制劑相比，延緩向胃腸道區(qū)域的釋放從而提供對鈣通道阻滯劑的更多攝入。2、根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑為選自尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、樂卡地平或其藥學上可接受的鹽的二氫吡啶鈣通道阻滯劑。3、根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述核心或中心層還包括選自醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸酯、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物或其組合的一種或多種腸溶性材料，其中所述一種或多種腸溶性材料的濃度為核心重量的大約0.1％至大約20％，或者是核心重量的大約1％至大約15％。4、根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述核心或中心層還包含一種或多種調(diào)節(jié)鈣通道阻滯劑釋放的材料，該材料選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、淀粉及其衍生物、β環(huán)糊精、其它的環(huán)糊精衍生物、單硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸鈉、硼酸、聚乙二醇、硅膠，或其組合，其中所述一種或多種調(diào)節(jié)鈣通道阻滯劑釋放的材料以核心重量的大約1％至大約90％，或核心重量的大約10％至大約45％存在。5、根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種膨脹的、易蝕的或成膠體的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、藻酸酯及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維素，或其組合，其中所述一種或多種膨脹的、易蝕的或成膠體的聚合物的濃度為阻擋層重量的大約5％至大約90％，或者是阻擋層重量的大約25％至大約75％。6、根據(jù)權利要求5所述的制劑，其中所述聚合物是羥丙基甲基纖維素。7、根據(jù)權利要求1所述的制劑，該制劑還包括一種或多種調(diào)節(jié)鈣通道阻滯劑釋放的包衣材料，該材料選自速釋包衣、味道掩飾包衣、緩釋包衣、與另一個調(diào)節(jié)釋放的包衣聯(lián)合的腸溶性包衣、遲釋包衣，或其組合。8、根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑為尼索地平或其衍生物、類似物或多形體。9、根據(jù)權利要求8所述的制劑，該制劑包含大約8mg至大約34mg的尼索地平。10、根據(jù)權利要求8所述的制劑，與只含有核心或中心層上的腸溶性聚合物包衣的40mg包心尼索地平藥片相比，該制劑提供生物等效的34mg的尼索地平的攝入。11、根據(jù)權利要求9所述的制劑，其中所述核心包含大約15重量％至大約45重量％的羥甲基丙基纖維素化合物，和大約10重量％至大約20重量％的堿金屬硫酸鹽，其中至少一個阻擋層包含大約10重量％至大約50重量％的羥甲基丙基纖維素。12、根據(jù)權利要求9所述的制劑，其中所述羥甲基丙基纖維素包括2208型羥丙基甲基纖維素。13、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在禁食條件下基于40mg的劑量提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約1.5ng/mL至大約6.5ng/mL。14、根據(jù)權利要求1-13任一項所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的Tmax為大約3.85小時至大約15小時，大約4小時至大約14.5小時，或者大約8小時至大約10小時。15、根據(jù)權利要求1-14任一項所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約41.8小時*ng/mL至大約103.8小時*ng/mL，或者大約38小時*ng/mL至大約87小時*ng/mL。16、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在禁食條件下基于34mg的劑量提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.23ng/mL至大約7.35ng/mL。17、根據(jù)權利要求1-12任一項或權利要求16所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的Tmax為大約4小時至大約14.5小時，或者大約8小時至大約10小時。18、根據(jù)權利要求1-12任一項、權利要求16或17所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約28小時*ng/mL至大約102小時*ng/mL，大約27小時*ng/mL至大約97.5小時*ng/mL。19、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在禁食條件下基于25.5mg的劑量提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.17ng/mL至大約5.5ng/mL。20、根據(jù)權利要求1-12任一項或權利要求19所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約21小時*ng/mL至大約76.5小時*ng/mL，或者大約20小時*ng/mL至大約73小時*ng/mL。21、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在禁食條件下基于17mg的劑量提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.11ng/mL至大約3.66ng/mL。22、根據(jù)權利要求1-12任一項或權利要求21所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約14小時*ng/mL至大約51小時*ng/mL，或者大約13小時*ng/mL至大約48小時*ng/mL。23、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在禁食條件下基于8.5mg的劑量提供鈣通道阻滯劑的Cmax為大約0.014ng/mL至大約1.7ng/mL。24、根據(jù)權利要求1-12任一項或權利要求23所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的Tmax為大約4.5小時至大約12.7小時，或者大約8小時至大約10小時。25、根據(jù)權利要求1-12任一項、權利要求23或24所述的制劑，其中所述鈣通道阻滯劑的AUCinf為大約4.3小時*ng/mL至大約23.25小時*ng/mL，或者大約4.1小時*ng/mL至大約22.4小時*ng/mL。26、根據(jù)權利要求1-12任一項所述的制劑，該制劑的劑型在飼養(yǎng)條件下提供的Cmax為大約5ng/mL至大約13ng/mL，其中所述鈣通道阻滯劑的劑量40mg以下。27、根據(jù)權利要求1-12任一項或權利要求26所述的制劑，其中所述劑型提供的Tmax為大約3.7小時至大約8.6小時。28、根據(jù)權利要求1-12任一項、權利要求26或27所述的制劑，其中所述劑型提供的AUCinf為大約31小時*ng/mL至大約66小時*ng/mL，或者大約31小時*ng/mL至大約62.5小時*ng/mL。29、一種治療心血管疾病的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效量的權利要求1-28任一項所述的口服制劑。30、一種制備控釋固體口服制劑的方法，該方法包括以下步驟將鈣通道阻滯劑與堿金屬硫酸鹽混合；加入包含膨脹親水聚合物的賦形劑并混合；將聚合物混合物與結合溶液混合；用干燥劑，優(yōu)選二氧化硅膠體，和潤滑劑將混合物干燥和研磨，且；形成核心組合物；然后與包含賦形劑的阻擋層混合，所述賦形劑包含吸水膨脹的親水性聚合物；向阻擋層混合物中加入水并揉制；用干燥劑，優(yōu)選二氧化硅膠體，和潤滑劑將混合物干燥和研磨；且將阻擋層結合至核心。31、根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述鈣通道阻滯劑包括尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、樂卡地平及其藥學上可接受的鹽。32、根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述堿金屬硫酸鹽包括十二烷基硫酸鈉。33、根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述藥學上可接受的潤滑劑包括硬脂酸鎂。34、根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述吸水膨脹的親水性聚合物是羥甲基丙基纖維素。35、根據(jù)權利要求30所述的方法，該方法還包括將核心和至少一個阻擋層組合物壓制成藥片的步驟。全文摘要本發(fā)明提供了含有鈣通道阻滯劑的控釋口服制劑及其使用方法，所述制劑用于一天一次治療心血管疾病例如高血壓、心絞痛和心律不齊?；钚栽噭﹥?yōu)選為二氫吡啶鈣通道阻滯劑，例如尼索地平。與本領域已知的其它藥物輸送制劑中的鈣通道阻滯劑相比，本制劑提供鈣通道阻滯劑的生物利用度增加。在一個具體實施方案中，與包心版的藥物(SULAR)中的相同劑量的尼索地平相比，本制劑提供鈣通道阻滯劑尼索地平的生物利用度增加。本制劑可以是含有核心或中心層以及一個或多個阻擋層的三層藥片的形式。文檔編號A61K9/16GK101516352SQ200780034924公開日2009年8月26日申請日期2007年8月29日優(yōu)先權日2006年8月30日發(fā)明者G·韋尼奧,P·格勒尼耶,A·尼安米斯申請人:雅戈泰克股份公司