一種用于生物多肽制劑的plga與乙醇的復(fù)合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于生物多肽制劑的PLGA與乙醇的復(fù)合物，該復(fù)合物為PLGA與乙醇的物理復(fù)合物，可以作為生物多肽制劑的緩釋材料。
【專利說明】—種用于生物多肽制劑的PLGA與乙醇的復(fù)合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種PLGA與乙醇的復(fù)合物，可用于在較低溫度下的熱熔擠出，避免使用有機溶劑，制備生物多肽的緩釋制劑，用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]PLGA為丙交酯乙交酯共聚物，通過不同比例的聚合丙交酯和乙交酯聚合，形成不同比例的和聚合度的PLGA。PLGA在體內(nèi)水解成乳酸，后通過三羧酸循環(huán)進行能量代謝，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜性能，被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域。在美國PLGA通過FDA認證，正式作為藥用輔料收錄進美國藥典。目前國內(nèi)有進口輔料Lakeshore生物材料公司，2012年已經(jīng)批準進口，比例為25:75。國內(nèi)主要用于緩釋微球的研究。
[0003]PLGA如此廣泛在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，目前也存在一定的問題:制備過程需要大量的有機溶劑，如二氯甲烷、乙醚、丙酮等對環(huán)境和產(chǎn)品的使用造成較高風(fēng)險；采用其他如熱熔擠出，再制備微粒時，由于熱擠出對溫度的升高致熱敏性，即大部分的生物多肽類藥物降解，微粒的載藥量較低，包封率不高，造成成本較高，使用普及受到限制。
[0004]目前已有對含PLGA的制劑制備方法進行了研究。
[0005]如中國專利200910217800公開了一種曲譜瑞林緩釋微球的制備方法無需使用任何有機溶劑，沒有有機殘留問題，采用70-100°C的熔融擠出，但是緩釋制劑的有機雜質(zhì)增加明顯。
[0006]中國專利200480017777公開了使用乙醇作為增塑劑用于通過基礎(chǔ)方法制備含分散在基于PLGA的機制中的有效成分的皮下植入物，通過加入增塑劑乙醇可將擠出溫度減低到高于PLGA的Tg (玻璃轉(zhuǎn)化溫度)`和70°C之間，通過這種方式制備不耐熱有效成分。但是需要通過比較復(fù)雜的多次研磨機加熱冷卻等工藝，具有較長的生產(chǎn)周期。
[0007]本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，通過制備一種低熔點的PLGA與乙醇的復(fù)合物，能夠使藥物在較低溫度下(高于Tg3-5攝氏度即可)快速完成熔融擠出，同時該復(fù)合物具有較多的醇羥官能團，提高多肽藥物的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供一種用于生物多肽制劑的PLGA與乙醇的復(fù)合物，該復(fù)合物可以解決生物多肽藥物在采用熱熔擠出時遇熱易失去或減低活性的問題。
[0009]為此，本發(fā)明提供一種可以有效抑制多肽水解的緩釋載體材料PLGA與乙醇的復(fù)合物。
[0010]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，為PLGA與乙醇的物理復(fù)合物，是PLGA與乙醇分子間的范德華力作用的結(jié)果。在室溫下為白色至類白色粉末，無特殊味道，在本品在二氯甲烷、氯仿或丙酮中易溶，在乙醇或水中不溶。具有37-42攝氏度的相轉(zhuǎn)變溫度，在降低Tg的同時，對熱熔擠出的溫度要求大大降低，不需要高于Tg30°C就可完成熱熔擠出，通常高于3-5°C即可完成良好的熱熔混合和擠出，可能與降低了熱熔的黏度有關(guān)。
[0011]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，其中乙醇在在復(fù)合物中所占的重量比例為1%~10%。
[0012]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，其中PLGA的特性為在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度胃0.10dl/g-0.510dl,丙交酯和乙交酯摩爾比為50/50-30/70。
[0013]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，是將PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，在低于乙醇沸點而高于丙酮沸點的條件下，揮去丙酮得到。
[0014]所述丙酮和乙醇混合溶劑，其中乙醇和丙酮的重量比例為1:2-1:20。優(yōu)選乙醇和丙酮的重量比例為1:6-1:12，最優(yōu)選的為1:9。 [0015]所述PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，其中PLGA和混合溶劑的重量比例為:1:3-1:50，優(yōu)選:1:3-1:20，最優(yōu)選:1:10。
[0016]所述丙酮和乙醇要求水分含量小于0.5%，優(yōu)選無水物。
[0017]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，適用于對熱不穩(wěn)定的生物多肽藥物的熱熔擠出。
[0018]本發(fā)明的PLGA與乙醇的復(fù)合物，其配比和制備方法是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下:
[0019]實驗1、乙醇和丙酮的重量比例的篩選:
[0020]在經(jīng)過很多的摸索之后發(fā)現(xiàn)乙醇和丙醇以任意比例都可以達到很好的互溶，基于能夠溶解PLGA，并保證乙醇分子能夠很好的親和PLGA的目的，控制乙醇在5%_50%之間適宜，在加入約3-50倍溶劑時能夠達到預(yù)期。
[0021]考慮后續(xù)處理過程和盡量節(jié)省能源，得到穩(wěn)定的復(fù)合物，選擇3-20倍溶劑，最優(yōu)選擇適宜工業(yè)化的經(jīng)濟的10倍。
[0022]實驗2、PLGA與乙醇的重量比例篩選:
[0023]為得到穩(wěn)定的重現(xiàn)型良好的復(fù)合物，經(jīng)反復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)，在乙醇含量占總重的10%及以下時，經(jīng)低溫粉碎的固化過程，可得到固態(tài)的復(fù)合物較穩(wěn)定。高于此比例時，乙醇不能夠在聚合物分子達到良好的分子作用的吸引。導(dǎo)致乙醇成為游離乙醇很快揮發(fā)出去。以下每個比例的的復(fù)合物均可以在室溫環(huán)境穩(wěn)定的存在。由于經(jīng)復(fù)合后的復(fù)合物具有較多的羥基集團，可以跟生物多肽的氫鍵結(jié)合，使其維持固有的形態(tài)，提高穩(wěn)定性。
[0024]表1:不同溶劑比例得到的PLGA與乙醇的復(fù)合物
[0025]
imIplga-ei Iplga-e2 |plga-E3 |plga-E4 |plga-E5
PLGA50/50 9998959390
乙醇I25710
[0026]表2:不同溶劑比例得到的PLGA與乙醇的復(fù)合物
[0027]
NaIPLGA-E6 IPLGA-E7 |PLGA-E8 |PLGA-E9 |PLGA-ElO
PLGA30/70 9998969490
【權(quán)利要求】
1.一種PLGA與乙醇的復(fù)合物，其特征在于:為PLGA與乙醇的物理復(fù)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述乙醇在復(fù)合物中所占的重量比例為1%~10% O
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述的PLGA的特性為在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度為0.10dl/g-0.510dl，丙交酯和乙交酯摩爾比50/50-70/30。
4.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法，其特征在于，將PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，揮去丙酮，得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于乙醇為無水乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，乙醇和丙酮的比例為1:2-1:20。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所用PLGA，丙酮和乙醇的水分含量均小于 0.5%ο
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟如下: PLGA具有下列特性:在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度0.10dl/g，丙交酯和乙交酯摩爾比50/50， PLGA置40°C減壓干燥烘箱中干燥揮去水分，至水分小于0.5% ； 乙醇和丙酮，按照1:9的重量比例混合； 取PLGA溶于10重量倍的丙酮和乙醇的混合溶劑中，加熱至56攝氏度攪拌，揮去丙酮，在-20攝氏度條件下粉碎，得到PLGA與乙醇的復(fù)合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于， PLGA具有下列特性:在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度0.50dl/g，丙交酯和乙交酯摩爾比70/30 ； 乙醇和丙酮，按照1:4的重量比例混合； 取PLGA的溶于10倍的丙酮和乙醇混合溶劑中，加熱至56攝氏度攪拌，揮去丙酮，在-20攝氏度條件下粉碎，得到PLGA與乙醇的復(fù)合物。
10.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，適用于對熱不穩(wěn)定的生物多肽藥物的熱熔擠出。
【文檔編號】A61K47/10GK103623415SQ201310646320
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】尚麗霞, 牟昳 申請人:北京諾康達醫(yī)藥科技有限公司