神經(jīng)激肽-1拮抗劑的靜脈內(nèi)制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】神經(jīng)激肽-1拮抗劑的靜脈內(nèi)制劑
[0001 ]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日 2010年8月 12 日，申請(qǐng)?zhí)?01080046905 · 2(PCT/US2010/045317)， 發(fā)明名稱為"神經(jīng)激肽-1拮抗劑的靜脈內(nèi)制劑"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于靜脈內(nèi)給藥的神經(jīng)激肽-1拮抗劑及其前藥的藥用組合物、該藥用 組合物的制備及其用途。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] (53,83)-8-[{(110-1-(3,5-雙-(三氟甲基）苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物;在本文也稱為化合物1)及其鹽已描述于美國(guó)專利號(hào)7， 049，320 (' 320專利），2006年5月23日發(fā)行?；衔?的合成方法具體舉例于' 320專利的實(shí)施 例72a(參見(jiàn)' 320專利43欄55行至45欄20行；75欄55行至80欄21行；90欄35至63行；和98欄1 行至99欄24行，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。還參見(jiàn)W02008/11833，實(shí)施例1-6，其通過(guò)引用結(jié) 合到本文中）。冊(cè)2005/063243公開(kāi)了包含NK-1拮抗劑的某些藥用組合物。其中描述的制劑 需要其中通過(guò)至少一個(gè)丁基醚間隔基將大約1-7個(gè)磺酸鈉基團(tuán)與親脂空穴分隔的聚陰離子 β-環(huán)糊精衍生物，即Captisoli;。其中沒(méi)有提到將溶血減到最少的靜脈內(nèi)注射（iv)制劑。此 外，式I化合物的各種鹽形式已描述于例如美國(guó)專利公開(kāi)2007/0244142,其也通過(guò)引用結(jié) 合。
[0006]將式I化合物分類為速激肽化合物，是神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1 (NK-1)受體的拮抗劑。式 I化合物可采用游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式。游離堿或鹽可采用非晶態(tài)形式或者 本文所用藥學(xué)上可接受的鹽可采用結(jié)晶形式或者結(jié)晶水合物或溶劑合物形式。在溶液中且 根據(jù)此類溶液的PH，式I化合物可采用混合游離胺/鹽形式。式I化合物的前藥也可用于適合 胃腸外給藥的制劑。適合用于本文的是其中式I化合物游離胺(或兩個(gè)胺）的氫已被選自-Y 的基團(tuán)置換的前藥及其鹽，其中Y選自 烷基）（芳基）、-C(0) OR4; X選自-NR2R3、-P(0) (OH) 2或_S(0)mR1 ; R1 是!1或&-6烷基;R2是!1或&-6 烷基;R3是!1或&-6烷基;R4是!1或&- 6烷基;η 1是0-4。前藥離子化形式的合適陽(yáng)離子或雙陽(yáng)離 子包括金屬鹽或包括葡甲胺鹽等(Ν-甲基D-葡糖胺）的有機(jī)胺陽(yáng)離子。此類前藥可用于合適 的液體制劑(包括或不包括所述胃腸外遞藥載體）中治療需要其治療的患者。在胃腸外給予 患者后，此類前藥轉(zhuǎn)化為藥物(或其鹽）的非前藥形式。此類前藥可采用非晶態(tài)形式或采用 結(jié)晶和/或結(jié)晶溶劑合物/水合物形式。
[0007] NK-1受體拮抗劑已顯示是有用的治療劑，例如治療疼痛、炎癥、偏頭痛、惡心、嘔吐 (emesis，vomiting)和傷害感受。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明廣泛涉及適合靜脈內(nèi)給予需要其治療的患者的制劑，其中所述制劑包含式 I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和載體，所述載體選自水溶性有機(jī)溶劑、 非離子表面活性劑、水不溶性脂質(zhì)、有機(jī)脂質(zhì)/半固體和磷脂。水溶性有機(jī)溶劑可選自例如 聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲 基亞諷。非離子表面活性劑可選自Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d_ α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯80、S〇lut〇l HS 15、單油酸脫水山梨醇酯、泊 洛沙姆407、Labrifil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、 Softigen 767,和PEG 300、400或1750的單-和二-脂肪酸酯。水不溶性脂質(zhì)選自蓖麻油、玉 米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油， 和椰子油和棕櫚籽油的中鏈甘油三酯。
[0010] 有機(jī)液體和半固體可選自蜂蠟、d-α-生育酚、油酸和中鏈甘油單酯和甘油二酯。磷 脂選自卵磷脂、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿和 L-a-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油等，如本文公開(kāi)。制備制劑以提供足夠的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性， 將化學(xué)穩(wěn)定性定義為在特定貯存條件下經(jīng)過(guò)1年(優(yōu)選2年)降解〈5-10%，這根據(jù)具體制劑、 位置等變化。
[0011]優(yōu)選制劑可用作靜脈內(nèi)制劑。按照需要或處方，還可將制劑廣泛用作適合通過(guò)本 領(lǐng)域已知的方式包括靜脈內(nèi)（IV)、肌內(nèi)（IM)或皮下（SC)遞藥的胃腸外制劑。使用的前藥可 采用口服形式或包含水性/鹽水遞藥系統(tǒng)的胃腸外制劑，其包括或不包括上文提到的任選 的遞藥載體。
[0012] 本發(fā)明描述并特別根據(jù)權(quán)利要求用于治療惡心和/或嘔吐的化合物1及其藥學(xué)上 可接受的鹽的藥用組合物和制劑。用于配制本文提到的包括靜脈注射制劑在內(nèi)的組合物的 優(yōu)選化合物1形式是作為結(jié)晶一水合物鹽酸鹽。研發(fā)要求的制劑需要如下文和實(shí)施例中描 述的實(shí)質(zhì)性實(shí)驗(yàn)和努力，以克服低藥物溶解度的問(wèn)題，特別是溶血(紅細(xì)胞改變、溶出或破 壞，導(dǎo)致血液在尿中滲漏）的問(wèn)題，這據(jù)信是由通過(guò)推注途徑靜脈內(nèi)給予實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物時(shí)某 種化合物1形式的暫時(shí)性、局部游離濃度引起。在給予常規(guī)口服劑型化合物1后不發(fā)生溶血。 在大多數(shù)情況下，某些制劑當(dāng)口服或非常緩慢給予哺乳動(dòng)物時(shí)也不發(fā)生溶血，但在緩慢輸 注和/或推注給藥期間發(fā)生。
[0013] 在研發(fā)用于靜脈內(nèi)給藥的化合物1制劑中最初遇到的困難是化合物1在7.4的生理 pH具有低溶解度（<4mcg/ml)，因此需要提高溶解度以在體內(nèi)達(dá)到治療血漿濃度水平和在 l〇〇mg預(yù)期劑量。此外，期望增加藥物濃度和制劑中的劑量，因?yàn)檫@將起到允許減少給予患 者的輸注體積的作用。
[0014] 為了解決化合物1在生理pH溶解度低的問(wèn)題，進(jìn)行研究以查明何種溶劑系統(tǒng)將提 高化合物1的溶解度。CaptisoP (β-環(huán)糊精衍生物，在本文也稱為Captisol)和含有丙二醇 和乙醇的共溶劑基制劑明顯提高化合物1的溶解度。但是，共溶劑制劑在靜脈內(nèi)給藥后意外 地引起溶血。通過(guò)改變Cap ti so 1的濃度、體積、給藥速率或者加入緩沖劑，或者利用乙醇、丙 二醇和聚乙二醇400的各種組合，以減少或最小化觀察到靜脈內(nèi)給予化合物1的Captisol制 劑后的溶血發(fā)生率其它嘗試有時(shí)是成功的。例如，將Captisol制劑以10mg/kg和5mg/kg劑量 和10ml/kg劑量體積(劑量濃度分別為lmg/mL和0.5mg/mL)用15分鐘輸注給予大鼠得到低溶 血發(fā)生率（1/5)。此外，將Captisol制劑以10mg/kg劑量和5ml/kg劑量體積（劑量濃度2mg/ ml)推注給藥引起2/5大鼠中溶血。以較低（如與lmg/ml和0.5mg/ml輸注濃度可相比的）濃度 推注給予Captisol可導(dǎo)致甚至更少溶血。假設(shè)在注射部位化合物1暫時(shí)性局部高游離濃度 可能是溶血的主要原因。
[0015]為了測(cè)試以上假設(shè)，通過(guò)靜脈內(nèi)給予(緩慢手動(dòng)推注卜2分鐘)含有聚乙二醇15-羥 基硬脂酸酯（macrogol 15-hydroxystearate，SolutolK HS15，本文也稱為Solutol) (10mg/ mL藥物，22 % Solutol HS15，20mM磷酸鹽緩沖液，pH 7.0)的膠束制劑，以各種時(shí)間間隔和以 不同劑量（l〇mg/kg; 20mg/kg;和30mg/kg)給藥后測(cè)試溶血發(fā)生率，在大鼠中進(jìn)行研究。觀察 到與15分鐘給藥期間相比給藥后30-60分鐘大鼠溶血的發(fā)生率明顯下降。該結(jié)果結(jié)合化合 物1具備高口服利用度的事實(shí)，得出結(jié)論為化合物1的局部高游離濃度是靜脈內(nèi)給藥后前30 分鐘內(nèi)發(fā)生暫時(shí)性溶血的原因。
[0016]為了最小化/減少化合物1伴隨的溶血，探索一種策略，該策略基于緩慢給藥速率 將導(dǎo)致較低溶血發(fā)生率的假設(shè)。這包括通過(guò)15分鐘緩慢輸注以及通過(guò)推注給藥方式將化合 物1的膠束(7 · 5 % Soluto 1，25mg/kg; 5ml/kg; 5mg/ml))溶液給予大鼠的實(shí)驗(yàn)。當(dāng)將膠束制劑 通過(guò)推注給藥方式給藥時(shí)觀察到大鼠的高溶血發(fā)生率(5/5 )，但經(jīng)輸注途徑給藥時(shí)沒(méi)有觀 察到溶血(0/10)。
[0017]因此，將Soluto 1在化合物1膠束制劑中的濃度從22 %降低至例如7.5%，和將制劑 通過(guò)緩慢輸注給予大鼠降低溶血發(fā)生率。但是，推注途徑給予7.5%Solutol制劑(如低濃度 的So luto 1)時(shí)，觀察到如上文提到的溶血。因此本文提到的一些要求的制劑適合緩慢輸注 但不適合推注給藥。如下文進(jìn)一步描述的其它制劑既適合緩慢輸注也適合推注給藥。
[0018] 對(duì)Solutol制劑進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)加入各種類型的油、摻入油的百分?jǐn)?shù)和 Solutol制劑的pH范圍對(duì)大鼠發(fā)生溶血的影響。據(jù)信將油加入膠束溶液以形成微乳液，即載 油膠束，將另外起到延緩化合物1從疏水核心釋放和防止化合物1迅速分配/轉(zhuǎn)移至紅細(xì)胞 的作用。
[0019] 本發(fā)明涉及胃腸外制劑，其包含a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0021 ]和b)藥學(xué)上可接受的載體。
[0022] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指提高式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶解度以 便于將治療濃度的此類化合物或鹽胃腸外遞送至靶NK-1受體部位的任何合適組分。載體選 自克列莫佛（cremophor)、乳液、微乳液、膠束、帶負(fù)電荷膠束、載油膠束、英脫利匹特 (intralipid)、HSA、脂質(zhì)體和帶負(fù)電荷和帶正電荷氨基酸等，如本文另外描述。藥學(xué)上可接 受的載體不包括環(huán)糊精制劑。在脂質(zhì)體、乳液、膠束和載油膠束的情況下，據(jù)信此類載體 將使藥物保持在親脂核心內(nèi)以增強(qiáng)藥物保留，同時(shí)還將藥物屏蔽在核心內(nèi)。人血清白蛋白 基制劑涉及HSA與化合物1的強(qiáng)力結(jié)合，其使游離藥物進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)的分配減到最少。此類 制劑可與SolutoUMyglyol和維生素 Ε共配制。帶負(fù)電荷氨基酸將與保留正電荷的化合物1 的部分絡(luò)合和中和，因此防止化合物1分配進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)。帶正電荷氨基酸將與化合物1帶 負(fù)電荷的部分絡(luò)合并將其中和，減少化合物對(duì)紅細(xì)胞的暴露。帶負(fù)電荷膠束將排斥帶負(fù)電 荷紅細(xì)胞，防止化合物1與紅細(xì)胞接觸。
[0023] 術(shù)語(yǔ)"膠束制劑"指膠束形式的制劑，其由在藥學(xué)上可接受的遞藥系統(tǒng)比如水、鹽 水、葡萄糖水等中形成或可形成膠束的任何組分衍生或制備。
[0024] 術(shù)語(yǔ)"乳液制劑"指制劑采用乳液形式，其用當(dāng)存在于和/或結(jié)合于藥學(xué)上可接受 的遞藥系統(tǒng)比如水、鹽水、葡萄糖水等時(shí)形成或可形成乳液的任何組分衍生或制備。避免在 推注或緩慢輸注給藥后任何溶血效應(yīng)的優(yōu)選乳液制劑具有約10%或更小的含油量。藥物濃 度可從約lmg/mL-約30mg/mL變化，靜脈內(nèi)遞藥優(yōu)選較小體積和較高濃度?？芍苽渌幱媒M合 物以增加或提高NK-1拮抗劑的溶解度，還可明顯稀釋以避免任何可能的溶血結(jié)果，但一些 稀釋體積對(duì)于給予需要其治療的患者而言可能不實(shí)用。
[0025] 本發(fā)明的乳液制劑或膠束制劑另外包含選自式I或la化合物和/或其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、多晶型或物理形式的活性藥用成分。此類藥物負(fù)載乳液或膠束制劑可另外 含有便于遞藥和/或可用于防止或減輕因素比如溶血的賦形劑。此類另外的賦形劑因此可 包括例如油或其它提高或進(jìn)一步提高溶解度同時(shí)減輕任何潛在溶血效應(yīng)的組分。
[0026] 此類乳液制劑或膠束制劑可進(jìn)一步加工以形成更穩(wěn)定的物理形式或溶液，并可進(jìn) 一步加工以例如提供無(wú)菌的胃腸外溶液。
[0027] 本發(fā)明還涉及包含采用納米微粒形式的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的胃腸 外制劑?？蓪⑹絀化合物或其鹽的納米微粒摻入溶液中以通過(guò)靜脈內(nèi)方式遞送此類納米微 粒?；衔?及其藥學(xué)上可接受的鹽的納米微粒可進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。據(jù)信此 類納米微粒(約200nm)的緩慢溶出將導(dǎo)致較少溶血，因?yàn)樵谠鋈懿糠种腥芙獾乃幬镙^少。
[0028] 本發(fā)明還涉及將式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽遞送至患者的方法，其包含(a) 將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體組合以形成靜脈內(nèi)制劑(b)將 胃腸外制劑遞送至需要其治療的患者。
[0029] 在發(fā)明人為了解決上述與含Solutol制劑有關(guān)的問(wèn)題進(jìn)行大量試驗(yàn)和努力之后， 已發(fā)現(xiàn)將中鏈和長(zhǎng)鏈油二者以特定比率加入Solutol中得到增溶、穩(wěn)定的（化學(xué)上和物理 上)的化合物1微乳液制劑，當(dāng)將該制劑靜脈內(nèi)給予實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物時(shí)產(chǎn)生極少溶血。
[0030] -方面，本發(fā)明涉及適合胃腸外給藥的藥用組合物，其包含：
[0031 ] a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
[0033] b)選自載油膠束或微乳液的增溶劑。
[0034] 本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案包含藥用靜脈內(nèi)制劑，其包含：
[0035] a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
[0037] 和
[0038] b)乳化劑。
[0039] 本發(fā)明還包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和人血清白蛋白（HSA)的靜 脈內(nèi)制劑。
[0040] 本發(fā)明還包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的靜脈內(nèi)制劑，其中化合物 或其鹽采用納米微粒形式。
[0041] 本發(fā)明另外包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自克列莫佛的遞藥 載體的靜脈內(nèi)制劑。
[0042] 本發(fā)明進(jìn)一步包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自膠束的遞藥載 體的靜脈內(nèi)制劑。
[0043] 本發(fā)明進(jìn)一步包含，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自脂質(zhì)體的遞藥 載體的靜脈內(nèi)制劑。
[0044] 本發(fā)明優(yōu)選涉及適合推注和輸注給藥二者的靜脈內(nèi)乳液制劑。
[0045] 本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種乳 化劑的靜脈內(nèi)制劑，其中形成乳液并進(jìn)行微流化以形成具有小于500nm的中位直徑和/或約 600nm或更小的D 9q的液滴。
[0046]本發(fā)明進(jìn)一步涉及:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和帶負(fù)電荷或帶正電 荷氨基酸的靜脈內(nèi)制劑。
[0047]本發(fā)明進(jìn)一步包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的靜脈內(nèi)制劑，其為凍 干的。
[0048] 本發(fā)明進(jìn)一步包含:包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的靜脈內(nèi)制劑，其采用 粉末形式。將粉末復(fù)原或加入液體中以形成包含式I化合物或其鹽的液體靜脈內(nèi)制劑，將其 給予需要其治療的患者?？蓪⑷榛瘎┍热缇凵嚼娲减?0(吐溫80)等以及其它無(wú)活性成分比 如pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑(EDTA)等加入該制劑內(nèi)。
[0049] 在上述各實(shí)施方案中，加入制劑內(nèi)的式I化合物或其鹽的優(yōu)選形式是作為固體結(jié) 晶一水合物鹽酸鹽。
[0050] 在上述各實(shí)施方案中，式I化合物或其鹽的備選形式選自式I化合物的前藥。此類 前藥可通過(guò)任何遞藥方式給藥，包括經(jīng)口途徑或通過(guò)靜脈內(nèi)給藥。
[0051] 此類前藥可選自式la化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0053]其中 Z和Y獨(dú)立選自 Η、-P0(0H)0-M+、-P0(0-) 22M+、-P0(0-)2D2+、-[C(R1) (R2) ]n-OPO (0H)0_M\-[C(R1)(R2)]n-0P0(0_)22M\-[C(R 1)(R2)]n-0P0(0l2D2\-C(0)[C(R1)(R 2)]m-0P0 (0_)22M\-C(