一種咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域和有機熒光材料領(lǐng)域，具體涉及一種咪唑并雜環(huán)氨 基甲酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑并雜環(huán)是一種優(yōu)異的藥物先導(dǎo)化合物，具有優(yōu)異的生物活性。生物活性研究 表明該類化合物具有優(yōu)良的抗腫瘤、消炎等活性，是多種非友好酶的抑制劑，多種咪唑并雜 idem, 〇 lpr inone ,necopidem, zolimi dine and sar ip idem)已經(jīng)上市。氨 基甲酸酯也是重要的活性片段、氨基甲酸酯類殺蟲劑就有45種。例如N-甲基氨基甲酸-1-萘 酯是廣效的殺蟲劑，商品名稱是西維因;N-(3,4 一二氯苯基)氨基甲酸甲酯是除草劑。同時， 氨基甲酸酯在醫(yī)藥領(lǐng)域也有重要應(yīng)用，例如烏拉坦是一種鎮(zhèn)靜藥和催眠藥。將咪唑并雜環(huán) 骨架與氨基甲酸酯片段嫁接在一起，極有可能得到高活性的藥物分子，而且在活性藥物分 子的基礎(chǔ)上，具備優(yōu)異的熒光性能，這對于生物成像領(lǐng)域會有重要的應(yīng)用價值，因此開發(fā)這 類化合物，并加于專利保護是非常有必要的。
[0003] 傳統(tǒng)制備氨基甲酸酯的方法主要是以劇毒光氣為原料，經(jīng)醇解和氨解得到。光氣 法的缺點是光氣易揮發(fā)、劇毒，存在嚴重的安全隱患，副產(chǎn)物氯化氫對設(shè)備腐蝕嚴重，生產(chǎn) 裝備要求很高的密封性和耐腐蝕性能，造價昂貴且對環(huán)境有害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種咪唑并雜環(huán) 氨基甲酸酯衍生物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種溫和的，非光氣制備咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生 物的技術(shù)方法。
[0006] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0008] -種咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：
[0009] 其中，R為alkyl(烷基）、CH30、F、Cl、Br或CN，R可以在 ，: 苯環(huán)的任意位置;Het為噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶。Et代表乙基。
[0010] 所述alkyl(烷基)優(yōu)選為C1-C6烷基。
[0011] 上述咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0012] (1)咪唑并雜環(huán)化合物底物的合成：

[0014] 將化合物1和化合物2以摩爾比1:1在催化劑和水的條件下，在60°C下攪拌反應(yīng)4小 時;反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt(乙酸乙酯)稀釋，水洗，萃取，有機相干燥后抽濾，濾液 旋蒸，剩余物層析，有機溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液并旋蒸，真空干燥得到 化合物3;
[0015] 所述化合物1的結(jié)構(gòu)式為 Het為噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶；所述 化合物2的結(jié)構(gòu)式為
化合物3的結(jié)構(gòu)式為
[0016] (2)咪唑并雜環(huán)化合物與DEAD(偶氮二甲酸二乙酯）的氨化反應(yīng)：
[0017]將化合物3和化合物4(即化合物DEAD)以摩爾比1:1-2在催化劑和溶劑條件下，在 40-120°C下攪拌反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt稀釋，水洗，萃取，有機相干 燥后抽濾，濾液旋蒸，剩余物層析，有機溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液并旋蒸， 真空干燥得到化合物5;
[0018] (3)咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯化合物的制備：
[0019] 將化合物5、堿和溴乙酸乙酯按摩爾比2: 2:1，在溶劑中以50-120°C下攪拌反應(yīng)1-3 小時；反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用飽和NH4C1溶液猝滅，混合液用AcOEt稀釋，水洗，萃取，有 機相干燥后抽濾，濾液旋蒸，剩余物層析，有機溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液 并旋蒸，真空干燥得到目標產(chǎn)物即所述咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物。
[0020]步驟（1)所述催化劑優(yōu)選為DABC0(中文名稱1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷），其加 入量為化合物1摩爾量的l〇mol% ;
[0021 ]步驟(1)中所述水洗優(yōu)選用飽和食鹽水水洗，所述干燥優(yōu)選用無水硫酸鎂干燥，所 述抽濾優(yōu)選用短硅膠柱抽濾，所述層析是指用硅膠柱層析，所述有機溶劑優(yōu)選為石油醚/乙 酸乙酯混合溶劑。
[0022]步驟(2)所述催化劑優(yōu)選為FeCl3,其加入量為化合物3摩爾量的10mol% ;
[0023] 步驟（2)所述溶劑包括：DMS0(二甲亞砜）、CH3CN(乙腈）、DCE(1，2-二氯乙烷）、DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、NMP(2-吡咯烷酮）、Et0H(乙醇）、PhMe(甲苯)或DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）；優(yōu)選為CH 3CN。
[0024] 步驟(2)反應(yīng)有效溫度為40°C_120°C，優(yōu)選為80°C。
[0025] 步驟(2)中所述水洗優(yōu)選用飽和硫代硫酸鈉溶液水洗，所述干燥優(yōu)選用無水硫酸 鎂干燥，所述抽濾優(yōu)選用短硅膠柱抽濾，所述層析是指用硅膠柱層析，所述有機溶劑優(yōu)選為 石油醚/乙酸乙酯混合溶劑。
[0026]步驟（3)所述堿為 Cs2C03、Na2C03 或 K2C03，優(yōu)選為 Cs2C03。
[0027]步驟(3)所述溶劑包括 DMSO、CH3CN、DCE、DMA、NMP、EtOH、PhMe或DMF，優(yōu)選為CH3CN。
[0028] 步驟(3)所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為50°C_100°C，更優(yōu)選為80°C。
[0029] 步驟(3)中所述水洗優(yōu)選用飽和食鹽水水洗，所述干燥優(yōu)選用無水硫酸鎂干燥，所 述抽濾優(yōu)選用短硅膠柱抽濾，所述層析是指用硅膠柱層析，所述有機溶劑優(yōu)選為石油醚/乙 酸乙酯混合溶劑。
[0030] 上述咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物具有固態(tài)熒光發(fā)光性能，可應(yīng)用于生物成像領(lǐng) 域。
[0031] 本發(fā)明咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的制備原理如下式所示：
[0032]
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點及有益效果：
[0034] 本發(fā)明的咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯的制備路線是一種具有工藝流程簡單、成本低、 環(huán)境友好等優(yōu)點的工藝流程。本發(fā)明采用廉價的鐵鹽作催化劑，常壓下即可完成;獲取氨基 甲酸酯技術(shù)方面不涉及光氣，符合當前世界發(fā)展綠色化工的要求。
[0035] 本發(fā)明合成的咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物具有優(yōu)異的熒光性能。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0037] 實施例1
[0038] (1)咪唑并雜環(huán)化合物底物的合成：
[0039] 將化合物1和化合物2以摩爾比1:1，DABC0的摩爾百分比為10 % (以化合物1為基準 計），其中化合物1的量為5mmo 1，溶劑為15mL水，依次加入圓底燒瓶中，在60°C下攪拌反應(yīng)4 小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt稀釋，然后用飽和食鹽水(3 X 10mL)水洗，萃取，得到 的有機相用無水硫酸鎂干燥，用短硅膠柱抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析， 石油醚/乙酸乙酯混合溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾去溶 劑，真空干燥得到目標產(chǎn)物化合物3。
[0040]步驟(1)的反應(yīng)式如下：
[0042] (2)咪唑并雜環(huán)化合物與DEAD的氨化反應(yīng)：
[0043] 將化合物3和化合物4以摩爾比1:1.5，F(xiàn)eCl3的摩爾百分比為10% (以化合物3為基 準計），其中化合物3的量為2mmol，溶劑CH3CN為15ml，依次加入到50mL的反應(yīng)管中，在80°C 下攪拌反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用AcOEt稀釋，然后用飽和硫代硫酸鈉溶液(3 XIOmL)水洗，萃取，得到的有機相用無水硫酸鎂干燥，用短硅膠柱抽濾，濾液旋蒸除去溶 劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯混合溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出 液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾去溶劑，真空干燥得到目標產(chǎn)物化合物5，產(chǎn)率為65%?；衔?在365nm 下，固態(tài)發(fā)黃綠色焚光，最大發(fā)射波長533nm。
[0044] 步驟(2)中，反應(yīng)有效溫度為40°C_120°C，優(yōu)選為80°C。當化合物3和化合物4的摩 爾比1:1.5，溶劑CH 3CN，反應(yīng)溫度40°C，反應(yīng)12小時，化合物5的產(chǎn)率為18 %。當化合物3和化 合物4的摩爾比1:1.5,溶劑CH3CN，反應(yīng)溫度120°C，反應(yīng)12小時，化合物5的產(chǎn)率為45%。
[0045] 步驟(2)的反應(yīng)式如下：
[0047] (3)咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯化合物的制備：
[0048] 在50mL的反應(yīng)管中，將2mmol的化合物5、2eq的CS2CO3、leq的溴乙酸乙酯以及15ml 的溶劑CH3CN依次加入，在80°C下攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，混合液用飽和NH4C1溶液 猝滅，然后用AcOEt稀釋，接著用飽和食鹽水(3 XIOmL)水洗，萃取，得到的有機相用無水硫 酸鈉干燥，用短硅膠柱抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯混 合溶劑淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾去溶劑，真空干燥得到目標 產(chǎn)物即化合物6,產(chǎn)率為51%，目標產(chǎn)物固態(tài)物質(zhì)在365nm下發(fā)黃光，最大發(fā)射波長527nm〇
[0049] 步驟(3)中，有效時間范圍為1-3小時，優(yōu)選時間3小時。當溶劑為CH3CN，反應(yīng)溫度 50°C，反應(yīng)3小時，化合物6的產(chǎn)率為23 %。當溶劑為CH3CN，反應(yīng)溫度100°C，反應(yīng)3小時，化合 物6的產(chǎn)率為38 %。
[0050] 步驟(3)的反應(yīng)式如下：
[0052]本實施例制得的咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的核磁共振氫譜，質(zhì)譜和紅外光譜 的檢測數(shù)據(jù)如下：
[0053] 4 Mffi(500MHz，Chloroform-d)S9.00(s，lH)，8.58(d，J = 6.9Hz，lH)，7.94(d，J = 7.6Hz,lH),7.61(d ,J = 9.1Hz,lH),7.32(t ,J = 7.8Hz,lH),7.26(t ,J = 8.0Hz,lH),7.14(t, J = 7.5Hz,lH),6.88(t,J = 6.9Hz,lH),6.79(d,J = 8.4Hz,lH),4.34(q,J = 7.3Hz,2H) ,1.33 (t，J = 7. lHz，3H) .13C 匪R(126MHz,CDC13)S169.8,157.4,155.2,154.1,142.7,132.6, 129.6,125.4,124.5,122.7,122.3,117.2,112.4,111.2,61.9,14.4.
[0054] IR(ATR,cm-1):3256,2968,1746,1743,1539,1237,1043,745,673,HRMS(ESI)for Ci6Hi6N 3〇3+(M+H) + :calcd 298.1186,found 298.1178.
[0055] 實施例2
[0056]本實施例與實施例1的區(qū)別在于:化合物1為2-氨基吡啶，化合物2為2-溴-1-(4-氯-苯基)乙酮，制得的目標產(chǎn)物咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的產(chǎn)率為77%，結(jié)構(gòu)式如下：
[0058] ethyl (2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl) carbamate.Yellow solid.77%yield.Μ.P. :165-166〇C.
[0059] 本實施例制得的咪唑并雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物的核磁共振氫譜，質(zhì)譜和紅外光譜 的檢測數(shù)據(jù)如下：
[0060] 4 Mffi(500MHz，CDCl3)S7.85(s，lH) ,7.74-7·65(ι?，3H)，7.49((1, J = 7.5Hz，1H)， 7.16(d，J = 6.5Hz，3H)，6.77(t，J = 6.0Hz，lH)，4.23(s，2H)，1.43-1.10(m，3H) .13C 匪R (125MHz，CDC13)S155.2,