者在藥用組合物中的量為總組合物重量的約〇.1〇%-約1.5%。
[0152] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含約0.50 約7.5 %總組合物 重量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯；約0.15%-約1.5%總組合物重量的中鏈甘油三酯;和約 0.10 % -約1.2 %總組合物重量的長鏈甘油三酯。
[0153] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含約0.88%-約4.84%總組合 物重量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯；約0.20 % -約1.20%總組合物重量的中鏈甘油三酯； 和約0.10 % -約0.75 %總組合物重量的長鏈甘油三酯。
[0154] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，中鏈甘油三酯是由SAS0L North America(Houston,Texas) 作為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯-：MIGLYC)L?810或MIGLYOL?812銷售的辛酸/癸酸 甘油三酯，長鏈甘油三酯是超精煉形式的大豆油。
[0155] 藥用組合物還包含至少一種緩沖劑?？砂ㄔ谒幱媒M合物中的合適緩沖劑的非限 制性實(shí)例包括5-20mM的以下緩沖劑:磷酸鹽緩沖劑(pH 7-8)比如磷酸鈉、磷酸鉀和磷酸鈣 緩沖劑，琥珀酸鹽緩沖劑(pH 4-6)，檸檬酸鹽緩沖劑(pH 2-6)，TRIS(pH 7-8)及其混合物。
[0156] 緩沖劑在藥用組合物中的量可取決于緩沖劑的類型和濃度。例如，假定10-20mM磷 酸鹽緩沖劑用于調(diào)節(jié)pH 6.5-8.0，可將占總組合物的0.01 % -0.5 %重量；或約0.05 % -0.02 %重量或0.4%-0.2%重量的磷酸鹽加入組合物內(nèi)。例如，當(dāng)利用磷酸鈉二堿無水/一 堿脫水物系統(tǒng)時(shí)，將約〇. 2 %重量的磷酸二氫鈉和約0.284%重量的磷酸氫二鈉(無水)加入 組合物內(nèi)。
[0157] 如果需要，可通過堿比如氫氧化鈉將本發(fā)明組合物的pH調(diào)節(jié)至約6.5-約8.0的pH。 在一些實(shí)施方案中，組合物的pH為約7.0-約8.0、約pH 7.5的pH或者7.5的pH。
[0158] 如果期望，本發(fā)明的藥用組合物可進(jìn)一步包含其它賦形劑，如抗氧化劑(防腐劑）、 抗微生物劑、螯合劑、白蛋白、張力調(diào)節(jié)劑、增量劑等。例如，抗微生物劑是BAC(0.1%_ 0.025%)、苯甲酸（0.1-0.2%)、芐醇（0.0001-1.5%);抗氧化劑是服1\^^(0.0001-0.001 % )、組氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉 （Ο . 01-0.2 % )和抗壞血酸 (0·02-0·2%);螯合劑是EDTA(0·01-l·0%)、DTPA(二乙烯三胺五乙酸）；白蛋白（0·05-1.2%);張力調(diào)節(jié)劑(NaCl，甘露醇（1-10%)，甘油(0.2-2.5%);增量劑是甘露醇（1-10%)、 蔗糖、甘氨酸(0.1 %_2.5%)、海藻糖和乳糖(0.1-3.0%)。
[0159]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0160] (a)式I化合物
[0162] 或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0163] (b)約4.4%或4.4%總組合物重量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯（沒01_祕_即 15)；
[0164] (c)約1.1 %或1.1 %總組合物重量的至少一種中鏈甘油三酯；
[0165] (d)約0.66 %或0.66 %總組合物重量的精煉大豆油;和
[0166] (e)磷酸鹽緩沖劑，其中組合物的pH為約7.5。
[0167] 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0168] (a)式I化合物
[0170] 或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0171] (b)約0.88%或0.88%總組合物重量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯（汝HS 15)；
[0172] (c)約0.22 %或0.22 %總組合物重量的至少一種中鏈甘油三酯；
[0173] (d)約0.12 %或0.12 %總組合物重量的精煉大豆油;和
[0174] (e)磷酸鹽緩沖劑，其中組合物的pH為約7.5。
[0175] 中鏈甘油三酯的實(shí)例如上文描述。
[0176] 可通過幾種消毒技術(shù)中的任一種，包括過濾消毒和高壓滅菌消毒，將本發(fā)明藥用 組合物消毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過過濾法消毒藥用組合物，如利用孔徑為0.01-約0.45μ m.的濾器，如0.22μηι.濾器。
[0177] 適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明的藥用組合物在5°C_40°C溫度/75%RH(相對濕度)在化學(xué)和物理 上穩(wěn)定1-6個(gè)月，通常3個(gè)月。
[0178] 另一方面，本發(fā)明提供制備藥用組合物的方法，其包含步驟：
[0179] a)混合和加熱（i)熔化的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯，（ii)中鏈甘油三酯和（iii) 長鏈甘油三酯以形成組合物；
[0180] b)將水加入組合物中以形成微乳液組合物；
[0181] c)將式I化合物
[0183] 或其藥學(xué)上可接受的鹽加入微乳液組合物內(nèi)；和
[0184] d)加入至少一種緩沖劑并將pH調(diào)節(jié)至約6.5-約8以形成藥用組合物，其中聚乙二 醇15-羥基硬脂酸酯的量占總藥用組合物重量的約0.50%-約10.0%，中鏈甘油三酯的量占 總藥用組合物重量的約0.10%-約2.5%，和長鏈甘油三酯的量占總藥用組合物重量的約 0.10 % -約1.5 %，其中在藥用組合物中聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯：中鏈甘油三酯：長鏈甘 油三酯的重量比為約5-100:1-5:1。
[0185] 中鏈和長鏈甘油三酯實(shí)例和化合物1的濃度如上文描述。
[0186] 作為本發(fā)明制備藥用組合物的方法實(shí)例，通過將S〇丨Ut〇l?IIS 15在60°C_65°C溫 度或者在約65°C溫度加熱使Solutol? HS 15熔化。將熔化的Sollltol? HS 15、中鏈和長鏈 甘油三酯在50°C_65°C或約60°C溫度混合約5分鐘-約15分鐘以形成組合物。然后加入注射 用水以形成微乳液組合物，接著加入化合物1以形成藥用組合物。然后將磷酸二氫鈉/磷酸 氫二鈉加入藥用組合物內(nèi)。將藥用組合物的pH用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至例如7.5的pH，將組合物的 張力用張力劑氯化鈉調(diào)節(jié)至約290mM。然后加入水至期望的體積，接著用0.22μΜ濾器過濾消 毒組合物(見下文實(shí)施例5)。
[0187] 化合物1的制備方法在' 320專利中描述為實(shí)施例72a的制備，用市售獲得的原料以 18個(gè)單個(gè)步驟進(jìn)行（見'320專利43欄55行至45欄20行；75欄55行至80欄21行;90欄35行至63 行;和98欄1行至99欄24行，其通過引用結(jié)合到本文中。還參見W02008/11833，實(shí)施例1-6，其 通過引用結(jié)合到本文中）。
[0188] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0189] a)式I化合物
[0191 ]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0192] b)約0.88 % -約5 %總組合物重量的聚乙二醇化羥基硬脂酸酯，其中聚乙二醇化羥 基硬脂酸酯基本不含游離聚乙二醇(PEG)，其中組合物的pH為約6.5-約8.0。術(shù)語"基本不 含"指聚乙二醇化羥基硬脂酸酯的組成含有不超過2 %游離PEG。
[0193] 為了制備基本不含游離PEG的聚乙二醇化羥基硬脂酸酯，可將聚乙二醇化羥基硬 脂酸酯如SolutoKKHS 15中含有的游離PEG通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)除去，如透析(見下文實(shí) 施例5,在磷酸鹽緩沖鹽水中透析的Solutol的制備和表9)。
[0194] 本發(fā)明的藥用組合物可用于治療惡心和/或嘔吐。因此，另一方面，本發(fā)明提供在 需要治療的患者（如人或非人靈長類比如猴，或者伴侶動物比如狗或貓中）治療惡心和/或 嘔吐的方法。方法包含通過輸注靜脈內(nèi)給予患者有效量的本發(fā)明藥用組合物，其中將藥用 組合物靜脈內(nèi)給藥后的溶血減到最少。藥用組合物可用于治療延遲性發(fā)作的嘔吐比如化療 給藥后經(jīng)歷24小時(shí)至幾天發(fā)作的嘔吐。見Gonzales等，Oncology Special Edit ion,第5卷 (2002)，第53-58頁。藥用組合物還可用于治療因化療、放射、運(yùn)動和酒精（如乙醇）、高劑量 口服抗生素、病毒或細(xì)菌胃腸炎誘發(fā)的急性惡心和/或嘔吐。還可將藥用組合物共配制以包 括至少一種其它止吐劑，如地塞米松或昂丹司瓊HC1。這里還可將藥用組合物與此類其它止 惡心劑和/或止吐劑和/或化療劑組合提供，如由醫(yī)生開的處方。
[0195] 在給藥之前可將藥用組合物用合適的水性稀釋劑比如生理鹽水、葡萄糖、葡萄糖 過濾水和甘露醇稀釋，以獲得總組合物重量的約〇. 88 % -約4.4 % So丨UtOl·? HS 15的任何中 間組合物。
[0196] 用于本發(fā)明藥用組合物的給藥方案根據(jù)多種因素考慮選擇，包括需要治療患者的 種族、年齡、體重、性別和醫(yī)療條件，和患者經(jīng)歷的惡心和/或嘔吐的嚴(yán)重度。普通的熟練醫(yī) 生可以很容易確定和開處方化合物1的有效量以預(yù)防、改善或減輕惡心和/或嘔吐。例如，對 于成年人，式I化合物的總?cè)談┝繛閘mg/kg-9mg/kg患者體重或者lmg/kg-3mg/kg患者體重 (假定對于70kg患者的200mg劑量）。
[0197] 可將藥用組合物通過輸注15-90分鐘、15-60分鐘或15-30分鐘靜脈內(nèi)給藥。在一些 制劑中，組合物可通過推注注射給藥。
[0198] 另一方面，本發(fā)明提供在靜脈內(nèi)給予式I化合物
[0200] 或其藥學(xué)上可接受的鹽后，將患者(如哺乳動物，比如人或非人靈長類或者伴侶動 物比如狗或貓)的溶血減到最少的方法，包含通過輸注靜脈內(nèi)給予患者有效量的本發(fā)明藥 用組合物。
[0201] 本發(fā)明涉及用包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的靜脈內(nèi)制劑治療需要其治 療的患者的方法，其中這樣的化合物的劑量范圍為100_200mg，將制劑作為單次劑量在化療 或放射周期之前給予患者1次或者手術(shù)之前或之后給予一次，以治療CINV(化療誘發(fā)的惡心 和嘔吐）、P0NV(術(shù)后惡心和嘔吐)或RINV(放射誘發(fā)的惡心和嘔吐）。
[0202]除了上文描述的含Solutol制劑以外，本發(fā)明還涉及既適合推注也適合緩慢輸注 靜脈內(nèi)給藥的乳液制劑?？捎糜诖祟愔苿┑幕衔锇ㄊ絀和la化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0203]配制基于中鏈和長鏈甘油三酯并伴隨另外的賦形劑比如蛋卵磷脂的胃腸外乳液。 當(dāng)通過推注和輸注途徑給予哺乳動物（大鼠）時(shí)，這些用蛋PC和Lipoid E80S制備的制劑中 有些得到清白（clean，即很少或無溶血)的制劑。使優(yōu)選制劑經(jīng)歷微流化以產(chǎn)生具有較小液 滴大小和相對窄粒度分布(低于500nm的中位直徑和具有小于約600nm的D 9Q)的乳液。在121 °〇高壓滅菌消毒后此類制劑在物理上也穩(wěn)定。
[0204]因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0205] a)式I化合物
[0207] 或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0208] b)磷脂。
[0209] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0210] a)式I化合物
[0212]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和 [0213] b)長鏈脂肪酸和/或長鏈甘油三酯。
[0214]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含： [0215] a)式I化合物
[0217] 或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0218] b)中鏈甘油三酯。
[0219] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0220] a)式I化合物
[0222]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0223] b)中鏈甘油三酯和/或長鏈脂肪酸或甘油三酯;和
[0224] c)磷脂。
[0225] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0226] a)式I化合物
[0228]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0229] b)中鏈甘油三酯和/或長鏈脂肪酸或甘油三酯;和
[0230] c)磷脂;和
[0231] d)甘油。
[0232] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0233] a)式I化合物
[0235]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0236] b)中鏈甘油三酯和/或長鏈脂肪酸或甘油三酯;和
[0237] c)磷脂；
[0238] d)甘油和
[0239] e)乙醇。
[0240] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，基于總組合物重量的油負(fù)載（如組分b)的重量百分?jǐn)?shù)為約 10%wt/wt〇
[0241] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用組合物，其包含：
[0242] a)式I化合物
[0244]或其藥學(xué)上可接受的鹽;和
[0245] b) 10%中鏈甘油三酯和/或長鏈脂肪酸或甘油三酯;和
[0246] c) 1.2%磷脂和
[0247] d)2.25% 甘油。
[0248] 在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，可將有效量的本文所述一種或多種制劑與其它活性 成分組合，或者以單獨(dú)劑量并在給予該另外的活性成分之前或之后（或與其同時(shí)）使用，或 者以固定組合劑量的與此類其它活性成分組合的NK-1拮抗劑使用。本發(fā)明的制劑可與一種 或多種選擇性血清素再吸收抑制劑(〃SSRI〃)組合給藥以治療抑郁或焦慮。代表性SSRI包括 氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明涉及治療嘔 吐或延遲性發(fā)作的嘔吐比如在接受化療后經(jīng)歷幾小時(shí)至幾天發(fā)作的嘔吐的方法。本發(fā)明iv 制劑與另一種止吐劑比如血清素5-HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇或取代的苯甲酰胺的組合 可用于治療其它形式的嘔吐，包括因化療、放射、運(yùn)動和/或酒精（乙醇)誘發(fā)的急性嘔吐，和 術(shù)后惡心和嘔吐。5-HT3詰抗劑的實(shí)例包括palosetron、多拉司瓊、昂丹司瓊和格拉司瓊或 其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的皮質(zhì)類固醇的實(shí)例是地塞米松。合適的苯甲酰胺的實(shí)例是甲 氧氯普胺(11?31：0(31(^瓜1]1丨(16)。優(yōu)選組合包括以上任何兩種或者以上任何一種與疆-1；^制劑 (或在制劑中）的組合。
[0249] 本發(fā)明涉及治療高度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡 心和嘔吐的方法，包含組合給予式I化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
[0250] 本發(fā)明涉及治療中度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡 心和嘔吐的方法，包含組合給予式I化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
[0251] 本發(fā)明涉及治療高度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡 心和嘔吐的方法，包含組合給予式la化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
[0252] 本發(fā)明涉及治療中度致吐性癌癥化療的初始和反復(fù)過程伴隨的急性和延遲性惡 心和嘔吐的方法，包含組合給予式la化合物靜脈內(nèi)制劑和至少一種另外的止吐劑。
[0253] 以下列出實(shí)施例作為專業(yè)人員的指導(dǎo)，并非表示以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例
[0254] 實(shí)施例1-4描述某些化合物1靜脈內(nèi)制劑的研制或其它關(guān)于溶血的研究。實(shí)施例5 提供本發(fā)明化合物1靜脈內(nèi)微乳液(油-負(fù)載膠束）制劑的研制的描述。實(shí)施例6提供另外的 制劑。實(shí)施例7描述既適合推注(bolus)也適合緩慢輸注iv給藥的乳液制劑。實(shí)施例8提供前 藥的實(shí)例。
[0255] 實(shí)施例1.化合