專利名稱：一種口服固體制劑的制粒方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是一種新型固體制劑的制粒方法，更具體地說是特別適合對溶劑/或熱不穩(wěn)定物質的制粒。
背景技術：
制粒是固體制劑中常用的工藝，通過制粒提高物料的流動性、成型性，提高藥物的穩(wěn)定性，控制藥物的釋放速度，掩蓋藥物的不良味道，選擇合適的處方與工藝，可達到上述目的；按制法分類有濕法、干法和熔融法。濕法制粒是目前最常用的制粒方法，但需要使用大量溶劑，如水，有機溶劑如乙醇等，有機溶劑的水溶液或有機溶劑的混合溶液，并且需在較高的溫度下將水或有機溶劑揮發(fā)除去，不僅能耗高，若使用有機溶劑還會造成嚴重的環(huán)境污染，而且還可能殘留在顆粒內 影響藥物的安全性，并且不適合對溶劑與高溫不穩(wěn)定的藥物，對多晶型藥物可能還會產生晶型轉型，如坎地沙坦酯，影響藥品的生物利用度。干法制粒是采用高壓擠壓將粉體先擠壓成塊狀或片狀，然后粉碎成需要的顆粒大小，目前干法制粒一次制成的顆粒不規(guī)整并且顆粒大小不均勻，細粉較多，流動性不理想，需要反復整粒、反復篩分、反復擠壓制粒才能得到較理想的顆粒，效率較低，而且不適合高壓擠壓會產生晶型轉型的藥物，并且干法制粒不適合需要通過制粒包裹藥物掩蓋其不良味道改善口感的藥物的制粒。熔融制粒法目前文獻報道有兩種方法第一法是將低熔點物質與其它需制粒的物料混合均勻后加熱升溫至該低熔點物質的熔點溫度以上，并維持一定時間，使低熔點物質熔化并黏附在待制粒的物料上，然后降溫，已熔融的低熔點物質凝固使物料成粒或塊狀，然后通過整粒等方法制成顆粒，本方法首先要求低熔點物質能與待制粒的物料混合均勻，因此對低熔點物質的粒度有較高的要求，最好是細小的粉末，目前市售的低熔點物質(藥用輔料)大多是塊狀或片狀，粉末狀的較少，應用受到限制，另外本方法低熔點物質加入的比例較大時，降溫凝固后很難整粒，需通過切割成小顆粒；第二法是將低熔點物質加熱升溫熔融后加入需要制粒的藥物溶解或分散其中，然后通過高溫擠出或噴霧、冷卻制粒，本方法需要使用較多的低熔點物質，會影響藥物的釋放，降低藥物的生物利用度；并且上述兩種熔融制粒的方法均需要將藥物與低熔點物質加熱至較高的溫度(低熔點物質的熔點以上)，并且高溫的時間長，影響藥物的穩(wěn)定性，不適合對熱不穩(wěn)定藥物的制粒。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的口服固體制劑的制粒方法，所制得的顆粒均勻，流動性好，不使用溶劑，能耗低，無污染，且物料處在較低的溫度下成粒，本制粒方法特別適合對溶劑和/或熱不穩(wěn)定物質的制粒。本發(fā)明的技術解決方案是采用沸騰制粒機或渦輪制粒機，將低熔點物質的熔融液霧化噴入沸騰的藥物和藥學可接受的輔料混合物料上，調節(jié)進風溫度使物料保持在低熔點物質凝固點以下，且不超過45°C，低熔點物質凝固將物料粘合成顆粒。本發(fā)明中的低熔點物質，是指熔點在35、0°C之間，優(yōu)選4(T80°C之間，包括但不限于聚乙二醇、脂肪酸、硬脂酸聚烴氧酯、氫化植物油、氫化蓖麻油、脂肪醇、硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯等，可以單獨使用，也可以兩種或多種混合使用，其與待制粒物料的質量比在1:25到1:1之間。本發(fā)明提供的制粒方法用于口服藥物固體制劑的制粒。將低熔點物質和/或添加劑熔融后霧化噴在低于該物質或混合物凝固點溫度并且處于動態(tài)的物料中，低熔點物質和/或添加劑在物料表面凝固將物料黏合成粒。本發(fā)明對低熔點物質的性狀無需特殊要求，片狀、粒狀、塊狀、粉狀均可使用，并且物料的溫度低于低熔點物質的凝固點，且不超過45°C，物料始終處于較低溫度。本發(fā)明結合了濕法制粒與熔融制粒的優(yōu)點，不使用水、有機溶媒等溶劑，對低熔點物質的性狀沒有特殊要求，并且制得的顆粒均勻、流動性好，生產效率高；本發(fā)明的制粒方法使用非水溶性的低熔點物質熔化后噴在有不良味道的藥物上，低熔點物質在藥物表面凝固，掩蓋藥物的不良味道，并且低熔點物質的用量較傳統的熔融制粒法大幅 度減少，對藥物釋放影響小；本發(fā)明制粒過程中藥物始終處于較低的溫度，不使用溶劑，尤其適合對熱和/或對濕(溶劑)不穩(wěn)定和/或具有多晶型和/或需通過制粒包裹改善藥品口感的藥物的制粒。本發(fā)明低熔點物質熔融后呈液體，與濕法制粒中的黏合劑溶液相似，但是不需要水或其它溶劑，這樣就避免了水或其它溶劑對藥物產生不良的影響，而且無需在較高的溫度下使溶劑揮發(fā)，不僅節(jié)約能源，而且污染極低。并且物料處于較低的溫度，避免了藥物因經受長時間高溫影響藥物的穩(wěn)定性，從而提高了藥物的質量和穩(wěn)定性。本發(fā)明的優(yōu)點是所制得的顆粒均勻，流動性好，不使用溶劑，能耗低，無污染，且物料處在較低的溫度下成粒，本制粒方法特別適合對溶劑和/或熱不穩(wěn)定物質的制粒。本說明書列出了部分實例，但其應用范圍并不局限于這些實例。實例1:坎地沙坦酯片
一.配方(1000片計)
坎地沙坦酯8g
氯化鈉90g
羧甲淀粉鈉5g
聚乙二醇60008g
硬脂酸鎂Ig
二.制備方法1.按配方的比例稱取聚乙二醇6000，加熱升溫至7(T75 °C，熔化成液體(
I )o2.按配方的比例分別稱取坎地沙坦酯、氯化鈉、羧甲淀粉鈉混合均勻，加入渦輪制粒機內，開啟渦輪制粒機，控制進風溫度使物料沸騰，溫度保持在25 40°C，將(I )通過氣流霧化緩慢噴至物料上，噴完后出料，整粒，得坎地沙坦酯顆粒(ΙΓ )。3.按配方的比例稱取硬脂酸鎂與(Π )混合均勻，壓片。三· 50°C加速穩(wěn)定性考察
將本發(fā)明實施例中制得的坎地沙坦酯片與日本武田藥品工業(yè)株式會社已上市產品必洛斯片置于50°C條件下放置12周，并以O時的檢測結果作為100%含量，檢查其含量變化情況，將結果與文獻所載最優(yōu)的實施例的值(專利號ZL93100008. 4)比較，見表I。表I坎地沙坦酯片50°C放置留樣含量變化情況
權利要求
1.一種新型口服固體制劑的制粒方法，其特征是采用沸騰制粒機或渦輪制粒機，將低熔點物質的熔融液霧化噴入沸騰的藥物和藥學可接受的輔料混合物料上，調節(jié)進風溫度使物料保持在低熔點物質凝固點以下，且不超過45°c，低熔點物質凝固將物料粘合成顆粒。
2.根據權利要求1所述的低熔點物質，其熔點在35、0°C之間。
3.根據權利要求2所述的低熔點物質，其熔點在4(T80°C之間。
4.根據權利要求1所述的低熔點物質，包括但不限于聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯等中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的低熔點物質，其與待制粒的混合物料的質量比在1:25到1:1 之間。
6.根據權利要求1所述制粒方法用于口服藥物固體制劑的制粒。
7.根據權利要求6所述制粒方法適合對熱和/或對濕和/或對溶劑不穩(wěn)定、和/或具有多晶型、和/或需通過制粒包裹改善制劑口感的藥物的制粒。
8.根據權利要求6或7所述的藥物包括但不限于坎地沙坦酯及其復方制劑、β_內酰胺類藥物、大環(huán)內酯類藥物等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服固體制劑的制粒方法及其用途，適用于制藥企業(yè)本發(fā)明是將低熔點物質加熱熔化成液態(tài)，然后通過霧化噴在低于該物質或混合物凝固點溫度并且處于動態(tài)的物料中，低熔點物質凝固將物料黏合成粒，所制得的顆粒均勻，流動性好，可用作制備片、膠囊、顆粒劑、干混懸劑的中間體。本發(fā)明的制粒方法不使用溶劑，能耗低，無污染，避免了濕法制粒中使用溶劑(水，各種有機溶劑或它們的混合溶液或與水的混合溶液)所至的能耗高、有機溶劑揮發(fā)造成的污染；并且由于未使用溶劑且物料處在較低的溫度下成粒，本制粒方法特別適合對溶劑和/或熱不穩(wěn)定物質的制粒。
文檔編號A61J3/00GK102988181SQ20121058786
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權日2012年12月31日
發(fā)明者譚勝連, 楊軼群, 黃榮華, 王衍成 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司