專利名稱：：包含褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分的組合物和試劑盒的制作方法包含褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分的組合物和試劑盒發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及組合物和試劑盒，其中每種組合物包含褪黑激素組分、軟骨保護(hù)組分或這二者，并且其中每個(gè)試劑盒包含褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分。所述組合物和試劑盒可用于恢復(fù)性睡眠功能和恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建或恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能。本發(fā)明還涉及使用所述組合物和試劑盒的方法。
背景技術(shù)：
：睡眠功能之一是維護(hù)、恢復(fù)和修復(fù)身體。一般來講，睡眠的特征在于肌肉、骨骼、結(jié)締組織、皮膚和主要器官(包括大腦)內(nèi)的合成代謝活動(dòng)(包括構(gòu)建和重塑)。此活動(dòng)的效果之一是功能的恢復(fù)，所述功能包括生理和腦力表現(xiàn)，例如耐力、能量和大腦警覺度?？缮藤彨@得用于誘發(fā)和改善睡眠的持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量的補(bǔ)充劑、食物、藥物以及其它產(chǎn)品。實(shí)例是補(bǔ)充劑，例如褪黑激素、纈草和蛇麻子、非處方藥物如苯海拉明和多西拉敏，以及處方藥物例如AMBIEN和11]貼3了八@。然而，這些產(chǎn)品除誘發(fā)和改善睡眠以及由此類誘發(fā)和改善獲得的間接有益效果以外，未能提供任何附加有益效果。當(dāng)身體易受構(gòu)建和重塑活動(dòng)的影響時(shí)，采用睡眠循環(huán)來更直接誘發(fā)這些有益效果將是有益的，以便獲得所述有益效果，并且其程度甚至大于以其它方式獲得的有益效果。發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用于恢復(fù)性睡眠功能和恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建或恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能的組合物和試劑盒。具體地講，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含(a)褪黑激素組分；和(b)軟骨保護(hù)組分。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，所述試劑盒包括(a)包含褪黑激素組分的組合物；和(b)包含軟骨保護(hù)組分的組合物。本發(fā)明還涉及使用所述組合物和試劑盒的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分的組合，無論此類組分在試劑盒中組合成單一組合物還是組合成離散組合物。所述組合物和試劑盒及其使用方法可用于更直接地誘發(fā)恢復(fù)性睡眠有益效果，尤其是在關(guān)節(jié)構(gòu)建和功能改善方面。貫穿此公開列舉了包括例如出版物和專利的多種文獻(xiàn)。所有這些文獻(xiàn)均以引用方式并入本文。本文可能引用產(chǎn)品或組分(包括各種成分)的商品名。本文的發(fā)明人不旨在受限于某一商品名的材料。在本發(fā)明的說明書中公開了多種實(shí)施方案或個(gè)別特征。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些實(shí)施方案和特征的所有組合都是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。本文的組合物可包括本文所述的任何要素，或基本上由或由本文所述的任何要素組成。雖然舉例說明和描述了本發(fā)明的多種實(shí)施方案和個(gè)別特征，但在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個(gè)其他改變和變型。還顯而易見的是，前述公開中提出的實(shí)施方案和特征的所有組合均是可能的，并可導(dǎo)致本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施。對(duì)于劑量選擇，基于典型的人類受試者(例如65kg的受試者)來研發(fā)劑量。在本發(fā)明的組合物用于其它哺乳動(dòng)物或用于不同的人類受試者情況下，可能需要修改劑量?；谑茉囌叩男枰獊硇薷膭┝客耆珜儆谄胀夹g(shù)人員的技能范圍內(nèi)。因此應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量范圍僅用于示例目的，并且可根據(jù)各種因素調(diào)節(jié)每日給藥。待給藥的化合物的具體劑量以及治療的持續(xù)時(shí)間是相互關(guān)聯(lián)的。劑量和治療方案還取決于如下因素，例如所使用的具體化合物、治療適應(yīng)癥、化合物的功效、受試者的個(gè)體特質(zhì)(例如受試者的體重、年齡、性別和病況)、和對(duì)治療方案的順應(yīng)性。本發(fā)明涉及組合物和試劑盒，其中每種組合物包含褪黑激素組分、軟骨保護(hù)組分或這二者，并且其中每個(gè)試劑盒均包含褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分。所述組合物和試劑盒可用于恢復(fù)性睡眠功能和恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建或功能。褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分描述如下。這些化合物可以組合物形式一起使用，或者可作為試劑盒一部分的單獨(dú)組合物形式提供。具體地講，在這些化合物中的每一個(gè)存在于一種組合物中的實(shí)施方案中可提供定量給藥便利性，而在這些化合物中的每一個(gè)存在于作為試劑盒一部分的單獨(dú)組合物中的情況下可提供便利性和進(jìn)一步的定量給藥靈活性。例如，試劑盒的使用者在任何指定日可能僅需要褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分中的一種，因此可避免給藥期間不必要化合物的過量給藥。褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分描述如下。此外，提供了任選的劑量指導(dǎo)以及任選的助劑和劑型。—逸黑激素組分本發(fā)明的試劑盒和組合物包含褪黑激素組分。如本文所用，褪黑激素組分包括褪黑激素、褪黑激素前體、褪黑激素激動(dòng)劑以及可提高內(nèi)生褪黑激素含量的化合物、以及它們的混合物。參見例如美國專利公布2004/0044064?？缮藤彨@得褪黑激素組分，包括褪黑激素。褪黑激素前體、褪黑激素激動(dòng)劑以及模擬褪黑激素活性的此類其它化合物的非限制性實(shí)例包括N-乙?；?5-羥基色胺。例如，除了分別降低或升高內(nèi)生褪黑激素含量的藥物(褪黑激素阻礙劑或褪黑激素刺激劑)和干涉機(jī)制(例如接觸光或黑暗)以外，這些還可包括在褪黑激素受體處與褪黑激素竟?fàn)幍幕衔?，和刺激褪黑激素受體以對(duì)褪黑激素具有相反效果的化合物(褪黑激素反向激動(dòng)劑)在本文的一個(gè)實(shí)施方案中，所述褪黑激素組分是褪黑激素。在本文的一個(gè)實(shí)施方案中，包含褪黑激素組分的組合物包含約0.Olmg至約100mg劑量的褪黑激素組分，或者約0.lmg至約10mg劑量的褪黑激素組分，或者約0,lmg至約lmg劑量的褪黑激素組分。普通技術(shù)人員可調(diào)節(jié)劑量，以實(shí)現(xiàn)所期望的內(nèi)生褪黑激素生成的生理節(jié)律狀態(tài)的變化。6由于褪黑激素組分、尤其是褪黑激素可被幾乎所有組織吸收，因此有許多可能的給藥途徑。這些給藥途徑包括但不限于黏膜下給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、眼陷凹給藥、直腸給藥、透皮給藥、頰面給藥、靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下給藥途徑。有多種給藥方式可用，包括但不限于膠嚢、片劑、栓劑或能夠包含并且分配褪黑激素的任何貯存器。在本文的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，包含褪黑激素組分的組合物被口腔給藥。通常，包含褪黑激素組分的組合物以發(fā)生期望睡眠相稱的方式來給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含褪黑激素組分的組合物在期望睡眠時(shí)間1小時(shí)內(nèi)，期望睡眠時(shí)間至少約1小時(shí)內(nèi)，期望睡眠時(shí)間之前至少約4小時(shí)內(nèi)，或期望睡眠時(shí)間之前至少約8小時(shí)內(nèi)給藥。通常在期望睡眠時(shí)間之前至少4小時(shí)或至少約8小時(shí)內(nèi)，將持續(xù)或延遲釋放形式的組合物給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥優(yōu)選遵循以下文獻(xiàn)中作出的描述美國專利5,242,941、5,420,152、5,591,768、5,707,652、5,716,978、6,069,164、6,423,738、6,638,963和6,794,407;以及美國專利爿>布2004/0044064和2003/0008912。軟骨保護(hù)組分如上所述，用于本文中的軟骨保護(hù)組分可以是提供關(guān)節(jié)健康、骨質(zhì)健康和/或抗炎作用的任何化合物。軟骨保護(hù)組分是本領(lǐng)域相當(dāng)熟知的，并且普通技術(shù)人員有能力選擇任何此類化合物以用于本發(fā)明。不受理論的限制，由于軟骨保護(hù)組分有助于刺激體內(nèi)蛋白聚糖和膠原，因此所述組分對(duì)于增強(qiáng)關(guān)節(jié)功能是重要的。蛋白聚糖提供結(jié)締組織，例如膠原，所述膠原是關(guān)節(jié)健康所必需的。實(shí)際上，蛋白聚糖由糖胺聚糖(通常稱為"GAG")構(gòu)成，所述糖胺聚糖是長鏈改性糖。氨基糖和曱磺?；鶗跬榭捎糜跇?gòu)建糖胺聚糖和蛋白聚糖?？捎糜诒疚牡能浌潜Ｗo(hù)組分的非限制性實(shí)例包括明膠、軟骨、氨基糖、糖胺聚糖、曱磺酰基曱烷、曱磺?；鶗跬榍绑w、S-腺苷曱硫氨酸、它們的鹽、以及它們的混合物。優(yōu)選地，所述軟骨保護(hù)組分選自明膠、軟骨、氨基糖、糖胺聚糖、S-腺苷曱硫氨酸、它們的鹽、以及它們的混合物。更優(yōu)選地，所述軟骨保護(hù)組分選自氨基糖、糖胺聚糖、S-腺苷曱硫氨酸、它們的鹽、以及它們的混合物。甚至更優(yōu)選地，所述軟骨保護(hù)組分選自氨基糖、糖胺聚糖、它們的鹽、以及它們的混合物。最優(yōu)選地，所述軟骨保護(hù)組分為氨基糖的鹽，尤其是其中所述氨基糖為葡糖胺。如下更詳細(xì)地描述這些軟骨保護(hù)組分的實(shí)例及其優(yōu)選實(shí)施方案。明膠眾所周知，明膠是由膠原部分水解獲得的蛋白質(zhì)，其是哺乳動(dòng)物中主要的構(gòu)建和結(jié)締蛋白質(zhì)組織。明膠通常包含約84%至約90%的蛋白質(zhì)，約1%至約2%的礦物鹽，和約8%至約15%的水(這些是非限制性近似值)。明膠通常包含特定量的18種不同的氨基酸，它們結(jié)合在一起形成具有每鏈約1,000個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。通常，用于生成明膠的所得膠原來自動(dòng)物骨骼和皮膚，例如來自牛和豬。明膠生成通常涉及使膠原物質(zhì)經(jīng)受堿預(yù)處理，接著用熱水提取(提供等電點(diǎn)為約5的明膠)。也可使用酸預(yù)處理(提供等電點(diǎn)為約7至9的明膠)。根據(jù)本發(fā)明，其中明膠包含在本發(fā)明的組合物中，所述組合物中單劑量的明膠優(yōu)選為約lmg至約2000mg，更優(yōu)選為約100mg至約700mg，甚至更優(yōu)選為約150mg至約600mg，并且最優(yōu)選為約200mg至約400mg。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量來給藥包含明膠的所述組合物。軟骨軟骨可被選作本發(fā)明的組合物中的軟骨保護(hù)組分。本領(lǐng)域眾所周知的是，軟骨是存在于各種哺乳動(dòng)物體的關(guān)節(jié)(以及其它區(qū)域)中的堅(jiān)韌有彈性的組織。軟骨由釣、蛋白質(zhì)、碳水化合物粘多糖(例如軟骨素)和膠原中的至少一種構(gòu)成。尤其優(yōu)選可用于本文的是牛軟骨和鯊魚軟骨。牛軟骨主要來自牛氣管(也被稱為牛氣管軟骨或BTC)。其結(jié)構(gòu)類似于鯊魚軟骨。鯊魚軟骨是廣泛使用的軟骨源，因?yàn)楹咊~骨架主要由軟骨而不是硬骨組成。根據(jù)本發(fā)明，其中軟骨包含在本發(fā)明的組合物中，所述組合物中單劑量的軟骨優(yōu)選為約lmg至約2000mg，更優(yōu)選為約100mg至約700mg,甚至更優(yōu)選為約150mg至約600mg,并且最優(yōu)選為約200mg至約400mg。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量給藥包含軟骨的所述組合物。氨基糖一種或多種氨基糖可被選作本文的軟骨保護(hù)組分。所述氨基糖為用胺基官能團(tuán)改性的單糖組分(即己糖)。胺基官能團(tuán)可以是自由的胺部分或被保護(hù)的胺部分(例如N-乙酰基胺)。優(yōu)選地，所述氨基糖是糖胺聚糖的前體，其對(duì)關(guān)節(jié)組分(例如膠原)的構(gòu)造很重要。此外，某些氨基糖可用于抑制骨關(guān)節(jié)炎中涉及損壞軟骨的酶的活性(例如(，甘露糖胺，其已被發(fā)現(xiàn)可抑制聚蛋白多糖酶)。氨基糖是本領(lǐng)域熟知的；許多氨基糖是天然存在的。尤其優(yōu)選的氨基糖包括葡糖胺、葡糖胺的鹽、半乳糖胺、半乳糖胺的鹽、甘露糖胺、甘露糖胺的鹽、以及以上物質(zhì)的N-乙酰基衍生物，包括N-乙?；咸前泛蚇-乙?；肴樘前?。更優(yōu)選地，所述氨基糖包括葡糖胺和葡糖胺的鹽，最優(yōu)選葡糖胺的鹽。尤其優(yōu)選的葡糖胺鹽包括葡糖胺硫酸鹽和葡糖胺鹽酸鹽。除了由第二組分獲得的生物利用率有益效果以外(如下文所述)，還尤其優(yōu)選葡糖胺鹽來輔助對(duì)氨基糖的生物利用率。例如，葡糖胺提供體內(nèi)產(chǎn)生存在于軟骨中的糖胺聚糖所需的構(gòu)建單元。因此，葡糖胺和其它氨基糖不僅可用于緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀，而且還可用于抑制、終止和/或反轉(zhuǎn)變性過程?；谄咸前符}酸鹽的分子量，氨基糖的典型單劑量優(yōu)選為約lmg至約5000mg,更優(yōu)選為約100mg至約3600mg，甚至更優(yōu)選為約150mg至約2200mg，并且最優(yōu)選為約250mg至約1900mg。例如，尤其優(yōu)選的葡糖胺鹽酸鹽劑量為約1800mg,其可轉(zhuǎn)變成約1480mg的葡糖胺。所有其它氨基糖可基于葡糖胺鹽酸鹽的分子量來類似給藥。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量來給藥包含氨基糖的所述組合物。糖胺聚糖一種或多種糖胺聚糖可被用作本文的軟骨保護(hù)組分。糖胺聚糖通常被稱為GAG，并且是關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)例如膠原的前體。糖胺聚糖對(duì)于骨骼的康復(fù)同樣重要。9適宜的糖胺聚糖是普通技術(shù)人員熟知的。優(yōu)選的糖胺聚糖包括軟骨素、透明質(zhì)酸、角質(zhì)素、肝素和皮膚素以及上述物質(zhì)的鹽。例如，軟骨素硫酸鹽是尤其優(yōu)選的軟骨素鹽。當(dāng)與氨基糖一起時(shí)，糖胺聚糖鹽尤其優(yōu)選用于本文中。例如，軟骨素提供結(jié)構(gòu)，并且可使各種分子能夠傳送通過軟骨(這是重要的，因?yàn)闆]有血液提供給軟骨)。軟骨素是軟骨的主要組分，并且包含粘多糖重復(fù)鏈?；谲浌撬氐姆肿恿?，糖胺聚糖的典型單位劑量優(yōu)選為約lmg至約10g,更優(yōu)選為約100mg至約5g,甚至更優(yōu)選為約150mg至約1000mg,并且最優(yōu)選為約250mg至約800mg。所有其它糖胺聚糖可基于軟骨素的分子量來類似給藥。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量給藥包含糖胺聚糖的所述組合物。曱磺?；淄楹蜁趸酋；鶗跬榍绑w用，術(shù)語"其前體"是指哺乳動(dòng)P物體系中可體t內(nèi)轉(zhuǎn)變^成曱磺酰基曱烷的化合物。曱磺?；鶗跬榧捌淝绑w是存在于體內(nèi)和自然界(例如存在于未加工食物中)中的常見成分。不受理論的限制，據(jù)信存在于曱磺?；鶗跬榧捌淝绑w中的硫部分可提供將關(guān)節(jié)中結(jié)締組織保持在一起所需的二硫化物橋聯(lián)(通常還被稱為"拉桿"或"交聯(lián)")。雖然未加工食物包含曱磺?；鶗跬榧捌淝绑w，但是常規(guī)的食物加工和制備會(huì)造成這些化合物從所述食物中流失。因此，通常所攝取的食物變得缺乏這些化合物。在這些方面，甲磺?；鶗跬轭愃朴谕ǔＴ诔Ｒ?guī)食物加工和制備期間會(huì)部分地或完全地流失的維生素和礦物質(zhì)。因此，將曱磺酰基曱烷或其前體包含在本發(fā)明的組合物中是此發(fā)明的重要實(shí)施方案。曱磺?；鶗跬榍绑w的非限制性實(shí)例包括曱硫氨酸和曱硫醚。參見例如1989年9月5日公布的Herschler等人的美國專利4,863，748。曱磺酰基曱烷前體伴有多種健康有益效果，包括關(guān)節(jié)有益效果(例如緩解骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)以及抗炎效果。根據(jù)本發(fā)明，其中曱磺酰基曱烷包含在本發(fā)明的組合物中，所述組合物中單劑量的曱磺酰基曱烷優(yōu)選為約0.Olmg至約2000mg,更優(yōu)選為約0.Olmg至約500mg，甚至更優(yōu)選為約lmg至約200mg，并且最優(yōu)選為約lmg至約100mg?；谇绑w相對(duì)于曱磺?；淄榈姆肿恿?，可以類似的劑量給藥曱磺酰基曱烷前體。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量給藥包含曱磺酰基曱烷或其前體的所述組合物。S-腺苷曱硫氨酸通常稱為SAM-e的S-腺苦甲硫氨酸是存在于大多數(shù)(如果不是所有的話)活體細(xì)胞中的化合物。不受理論的限制，SAM-e可通過必需氨基酸甲硫氨酸與被稱為三磷酸腺苷(通常稱為ATP)的能量分子的反應(yīng)來生成。SAM-e生成軟骨組分，并且修復(fù)、恢復(fù)和維護(hù)關(guān)節(jié)功能。SAM-e在體內(nèi)由氨基酸曱硫氨酸制成，并且存在于普通飲食源中，例如肉類、大豆、蛋類、種子和兵豆。根據(jù)本發(fā)明，其中SAM-e包含在本發(fā)明的組合物中，所述組合物中單劑量的SAM-e優(yōu)選為約lmg至約2000mg，更優(yōu)選為約100mg至約700mg,甚至更優(yōu)選為約150mg至約600mg，并且最優(yōu)選為約200mg至約400mg。通常，按每天約一次至約五次，優(yōu)選每天約一次至約三次，最優(yōu)選每天一次的劑量給藥包含SAM-e的所述組合物。本發(fā)明的試劑盒在本文的一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒包括包含褪黑激素組分的組合物和包含軟骨保護(hù)組分的組合物。在此實(shí)施方案中，所述試劑盒包括至少兩種離散的組合物，即至少兩種具有不同組成的組合物。在此實(shí)施方案中，所述試劑盒在組合物定量給藥時(shí)間方面尤其有利于不同的需要。例如，在相對(duì)于哺乳動(dòng)物的期望睡眠時(shí)間的時(shí)間處，例如在期望睡眠時(shí)間之前約1小時(shí)內(nèi)、至少約1小時(shí)、至少約4小時(shí)或至少約8小時(shí)處，給藥包含褪黑激素組合物的組合物是有利的。此給藥時(shí)間可取決于多種因素，例如組合物是否被配制成立即釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放制劑，或取決于哺乳動(dòng)物的具體恢復(fù)性睡眠需要。另一方面，包含軟骨保護(hù)組分的組合物的給藥時(shí)間不是同樣重要，因此，此組合物可以例如在哺乳動(dòng)物方便的任何時(shí)候給藥。當(dāng)然，本發(fā)明全面設(shè)想了同時(shí)給藥這兩種組合物，這對(duì)于哺乳動(dòng)物是尤其便利的，但是試劑盒提供靈活方便性，因此可提供增強(qiáng)與處理方案一致性的更有利環(huán)境。本文中的試劑盒可以任何方式包裝，例如以最終便于哺乳動(dòng)物的任何方式。例如，所述試劑盒可提供多個(gè)泡罩包裝，其中每個(gè)泡罩包裝包含日劑量的包含褪黑激素組分的組合物和包含軟骨保護(hù)組分的組合物。在此實(shí)例中，所述組合物可被配制為膠嚢或片劑，并且根據(jù)日劑量頻率，每個(gè)泡罩包裝可包含一個(gè)或多個(gè)每種類型的組合物?？商峁┲軇┝俊⒃聞┝炕蛱峁┒喾N劑量離散組合物的其它類型試劑盒。使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的方法包括給哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類口服(即通過攝取)本發(fā)明的組合物，以提供各種健康有益效果，包括誘發(fā)恢復(fù)性睡眠功能、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建、以及它們的組合。本發(fā)明的組合物最優(yōu)選由消費(fèi)者來攝取，所述消費(fèi)者主要期望恢復(fù)性睡眠功能，并且還期望用誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能或構(gòu)建來補(bǔ)充此有益效果，同時(shí)利用休息睡眠期間哺乳動(dòng)物身體的恢復(fù)性行為。所述組合物還優(yōu)選由經(jīng)歷關(guān)節(jié)和/或骨骼機(jī)能障礙的消費(fèi)者或期望保持現(xiàn)有關(guān)節(jié)和/或骨骼機(jī)能(即預(yù)防性使用)的那些消費(fèi)者來攝取。本發(fā)明的組合物還可作為正常飲食需要的補(bǔ)充物被攝取。給藥頻次不限，然而此類給藥通常至少一周一次，更優(yōu)選至少一周3次，并且最優(yōu)選至少一天一次?；謴?fù)性睡眠功能的需要程度可確定至少包含褪黑激素組分的組合物的給藥。如本文所用，"恢復(fù)性睡眠功能，，是指緩解任何生理節(jié)律狀態(tài)改變效應(yīng)、時(shí)差、冬季憂郁、倒班相關(guān)的不同步性、睡眠相紊亂和其它睡眠失調(diào)，改善睡眠質(zhì)量、改善睡眠持續(xù)時(shí)間，以及它們的組合。如本文所用，"恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能"是指緩解任何與關(guān)節(jié)相關(guān)的病癥，例如疼痛、僵硬等。如本文所用，"恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建"是指修復(fù)或維護(hù)關(guān)節(jié)或周圍結(jié)構(gòu)，例如軟骨或膠原組織。如本文所用，與哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)相關(guān)的術(shù)語"口服"是指哺乳動(dòng)物攝取或在指導(dǎo)下攝取(優(yōu)選地，出于一種或多種本文所述的健康有益效果的目的)一種或多種本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物被配制成片劑、膠嚢、食物或飲料組合物。在其中哺乳動(dòng)物在指導(dǎo)下攝取一種或多種所述組合物的情況下，此類指導(dǎo)可以是指示和/或告知使用者使用所述組合物可以和/或?qū)⑻峁┮环N或多種一般健康和/或一般生理有益效果的指導(dǎo)，所述有益效果包括但不限于恢復(fù)性睡眠功能、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建、以及它們的組合。例如，這種指導(dǎo)可以是口頭指導(dǎo)(如通過來自例如醫(yī)生、專業(yè)衛(wèi)生人員、專業(yè)銷售人員或組織和/或無線電或電視媒介(即，廣告)的口頭指導(dǎo))或書面指導(dǎo)(例如，通過來自例如醫(yī)生或其它專業(yè)衛(wèi)生人員的書面指示(如，處方)、專業(yè)銷售人員或組織(如，通過例如銷售宣傳冊(cè)、小冊(cè)子或其它說明性附件)、書面媒體(如，因特網(wǎng)、電子郵件、或其它與計(jì)算機(jī)有關(guān)的媒體)、和/或與組合物有關(guān)的包裝(如，包含組合物的包裝上貼的標(biāo)簽)。本文所用的"書面的"是指通過文字、圖片、符號(hào)和/或其它可視的說明符。此類指導(dǎo)不需要使用本文所用的實(shí)際文字，例如"睡眠"、"恢復(fù)性，，、"關(guān)節(jié)，，、"骨骼，，、"人類"或"哺乳動(dòng)物，，，但是使用傳達(dá)相同或類似意思的文字、圖片、符號(hào)等，可被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由于褪黑激素看起來可被幾乎所有組織吸收，因此有多個(gè)可能的給藥途徑。這些給藥途徑包括但不限于黏膜下給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、眼陷凹給藥、直腸給藥、透皮給藥、頰面給藥、靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下給藥途徑。有多種給藥方式可用，包括但不限于膠嚢、片劑、栓劑或能夠包含并且分配褪黑激素的任何貯存器。在本文的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述褪黑激素^皮口服。本文的組合物可被例如配制成立即或持續(xù)釋放的制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含褪黑激素的組合物為立即釋放形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含褪黑激素的組合物為持續(xù)釋放形式(例如其中所述褪黑激素在設(shè)定時(shí)間段內(nèi)連續(xù)釋放)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含褪黑激素的組合物為延遲釋放形式(例如其中所述褪黑激素在素給藥后一段時(shí)間處釋放)。在其中本發(fā)明作為試劑盒呈現(xiàn)的情況下，包含軟骨保護(hù)組分的組合物可被例如配制成立即釋放組合物，甚至是在其中包含褪黑激素的組合物被配制成持續(xù)釋放或延遲釋放制劑的情況下。此外，本發(fā)明的方法涉及定時(shí)將一定劑量的褪黑激素向哺乳動(dòng)物給特定相移(相提前或相延遲)。實(shí)施例下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制其范圍。實(shí)施例1制備試劑盒，所述試劑盒包括旨在供七天使用的泡罩包裝。所述泡罩包裝包含七種含褪黑激素組分的組合物和七種含軟骨保護(hù)組分的組合物。所有組合物均為片劑形式。包含褪黑激素組分的組合物為持續(xù)釋放形式，并且以所示量包含以下成分組<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在七天周期的每一天，需要恢復(fù)性睡眠功能并且具有關(guān)節(jié)疼痛的個(gè)體攝取一片包含褪黑激素組分的組合物和一片包含軟骨保護(hù)組分的組合物。該個(gè)體在ll:OOPM前約4小時(shí)攝取包含褪黑激素組分的組合物，ll:OOPM是該個(gè)體的期望睡眠時(shí)間。該個(gè)體在一天的任何方便時(shí)間攝取包含軟骨保護(hù)組分的組合物，這在整個(gè)給藥方案中是靈活的。該個(gè)體獲得附加試劑盒，并且在每天的不確定時(shí)間內(nèi)服用所述組合物。實(shí)施例2如實(shí)施例1一樣制備試劑盒，不同的是包含褪黑激素組分的組合物為延遲釋放制劑。包含褪黑激素組分的組合物為片劑形式，其被曱基丙烯酸共聚物和二曱基硅油混合物腸衣包被。所述包衣具有以下近似配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在七天周期的每一天，需要恢復(fù)性睡眠功能并且具有關(guān)節(jié)疼痛的個(gè)體攝取一片包含褪黑激素組分的組合物和一片包含軟骨保護(hù)組分的組合物。該個(gè)體在ll:OOPM前約8小時(shí)攝取包含褪黑激素組分的組合物，ll:OOPM是該個(gè)體的期望睡眠時(shí)間。該個(gè)體在一天的任何方便時(shí)間攝取包含軟骨保護(hù)組分的組合物，這在整個(gè)給藥方案中是靈活的。該個(gè)體獲得附加試劑盒，并且每天在不確定的時(shí)間內(nèi)服用所述組合物。本文所公開的量綱和值不旨在被理解為嚴(yán)格地限于所述的精確值。相反，除非另外指明，每個(gè)這樣的量綱是指所引用的數(shù)值和圍繞該數(shù)值的功能上等同的范圍。例如，公開為"40鵬，，的量綱旨在表示"約40mm，，。在發(fā)明詳述中引用的所有文件都在相關(guān)部分中以引用方式并入本文中。對(duì)于任何文件的引用不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)其是有關(guān)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。含義或定義矛盾時(shí)，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中賦予該術(shù)語的含義或定義。雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個(gè)其他改變和變型。因此，權(quán)利要求書意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這樣的改變和變型。權(quán)利要求1.一種組合物，所述組合物包含(a)褪黑激素組分；和(b)軟骨保護(hù)組分。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述褪黑激素組分為褪黑激素；其中所述軟骨保護(hù)組分選自由下列組成的組明膠、軟骨、氨基糖、糖胺聚糖、曱磺?；鶗跬?、曱磺酰基曱烷前體、S-腺苷甲硫氨酸、它們的鹽、以及它們的混合物；其中所述軟骨保護(hù)組分選自由下列組成的組葡糖胺、它的鹽、以及它們的混合物；并且其中所述組合物包含0.Olmg至100mg的纟逸黑激素。3.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物包含lmg至5000mg的軟骨保護(hù)組分。4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物選自由下列組成的組片劑和膠嚢。5.—種試劑盒，所述試劑盒包括a.包含褪黑激素組分的組合物；和b.包含軟骨保護(hù)組分的組合物。6.如權(quán)利要求5所述的試劑盒，其中所述褪黑激素組分為褪黑激素；其中所述軟骨保護(hù)組分選自由下列組成的組明膠、軟骨、氨基糖、糖胺聚糖、曱磺?；鶗跬椤趸酋；淄榍绑w、S-腺苷曱硫氨酸、它們的鹽、以及它們的混合物；其中所述軟骨保護(hù)組分選自由下列組成的組葡糖胺、它的鹽、以及它們的混合物；并且其中所述組合物包含0.Olmg至100mg的褪黑激素。7.如權(quán)利要求5或6中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中包含所述軟骨保護(hù)組分的組合物包含lmg至5000mg的軟骨保護(hù)組分。8.如權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中每種組合物獨(dú)立地選自由下列組成的組片劑和膠嚢。9.一種方法，所述方法選自誘發(fā)恢復(fù)性睡眠功能、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)功負(fù)fe、誘發(fā)恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建、以及它們的組合，所述方法包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給藥如權(quán)利要求1所述的組合物。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述給藥為口服。11.如權(quán)利要求9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述哺乳動(dòng)物的期望睡眠時(shí)間之前至少4小時(shí)，優(yōu)選地在所述哺乳動(dòng)物的期望睡眠時(shí)間之前至少8小時(shí)給藥所述組合物。12.如權(quán)利要求9、10或11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物為持續(xù)釋放形式。全文摘要本文公開了組合物和試劑盒，其中每種組合物包含褪黑激素組分、軟骨保護(hù)組分或這二者，并且其中每種試劑盒包括褪黑激素組分和軟骨保護(hù)組分。所述組合物和試劑盒可用于恢復(fù)性睡眠功能和恢復(fù)性關(guān)節(jié)構(gòu)建或恢復(fù)性關(guān)節(jié)功能。本文還公開了使用所述組合物和試劑盒的方法。文檔編號(hào)A61K31/4045GK101460163SQ200780020749公開日2009年6月17日申請(qǐng)日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者埃米·維奧萊特·特雷霍,耶穌·維拉斯克斯,詹姆斯·帕特里克·埃貝爾申請(qǐng)人:寶潔公司