專利名稱：用于減輕干燥性角結(jié)膜炎的方法
用于減輕干燥性角結(jié)膜炎的方法
背景技術(shù)：
有多達(dá)九百萬年齡在50歲以上的美國人患有稱為干燥性角結(jié)膜炎 或干眼癥的病癥。干眼癥帶來的不適從輕度的灼燒感到眼瞼下持續(xù)的 擦傷感。干眼癥不僅僅帶來疼痛，而且該病癥可以使得容易患有眼睛 感染，并且還產(chǎn)生模糊視覺。據(jù)信，干眼癥是由于不能產(chǎn)生足夠的眼 淚或者外眼有炎癥。
以前和目前對(duì)于干眼癥所采取的努力包括各種人造眼淚滴眼液以 及含有環(huán)孢菌素的滴眼液，環(huán)孢菌素是用于減輕眼睛炎癥的一種藥物。 人造眼淚滴眼液和環(huán)孢菌素滴眼液經(jīng)常引起局部刺激、灼燒感和刺痛， 可以才莫糊— 見覺以及效果不佳。在用環(huán)孢菌素滴眼液治療的患者的臨床 試-驗(yàn)中，在6個(gè)月的治療期間，只有15%用環(huán)孢菌素滴眼液治療的患 者表現(xiàn)出眼淚產(chǎn)生的任何增加。因此，非常需要治療干眼癥的方法， 其能更有效，并且可以產(chǎn)生較少的不利眼睛反應(yīng)例如刺痛或才莫糊視覺。 本發(fā)明提供了這樣的方法和組合物。
發(fā)明概述
增加眼淚產(chǎn)生的改進(jìn)方法是通過給眼淚產(chǎn)生不足的患者鼻內(nèi)施用 治療有效量的辣椒素類(capsaicinoid)化合物。使用鼻內(nèi)給藥途徑來 治療眼睛病癥是令人驚奇以及出人意料的。據(jù)本發(fā)明人所知，沒有關(guān) 于使用鼻用制劑來治療眼睛的報(bào)道。任選向該鼻內(nèi)用制劑中加入局部 皮質(zhì)甾類藥物或局部麻醉化合物來減輕可能有時(shí)伴隨辣椒素類化合物 鼻內(nèi)給藥的短暫鼻刺痛或灼燒感。
治療干燥性角結(jié)膜炎_還稱為干眼癥的方法是通過給鼻粘膜施用 有效量的適于鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化合物的組合物，從而顯著增 加眼睛眼淚產(chǎn)生，并且減輕灼燒感、刺痛、視覺沖莫糊以及干眼的其他 不利癥4犬和特;f正。
合適的辣椒素類化合物包括辣椒堿(capsaicin )、 civamide、辣杯又 石威和civamide的乙?；苌?congenure ),或所有上述辣椒素類化合 物的鹽。辣椒素類化合物在本發(fā)明制劑中的含量為約0.001%重量-約5.0%重量。
適于對(duì)鼻粘膜給藥的組合物的載體是溶液、懸浮液、霜?jiǎng)?、膏劑?br> 凝膠劑或粘膜貼劑的載體。
局部麻醉劑或局部皮質(zhì)甾類化合物任選與辣椒素類化合物一起包
括在內(nèi)，以減輕可能由辣椒素類化合物產(chǎn)生的鼻粘膜刺激。合適的局 部麻醉劑是普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽 以及相關(guān)化合物。局部麻醉劑的含量為約0.1%-約5.0%重量。合適的 局部皮質(zhì)甾類化合物包括氫化可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽 以及相關(guān)化合物。局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為約0.01%-約2.5%重量。
發(fā)明詳述
本發(fā)明人最近發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生增加的眼淚生成(流淚)，同時(shí)沒有用于治 療干眼癥患者的各種滴眼液所具有的不利眼內(nèi)副作用的方法。所述方 法包括鼻內(nèi)給藥稱為辣椒素類化合物的 一類化學(xué)物質(zhì)，使得眼淚生成 增加，同時(shí)對(duì)于眼睛自身沒有顯著刺激。本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，為了 減輕偏頭痛而施用辣椒素類化合物使得個(gè)體中的眼淚生成增加。
在該新方法中使用的辣椒素類化合物當(dāng)中，最安全有效的是 civamide (順式-8-甲基-N-香草基-壬烯酰胺)，該化合物是以前的兩個(gè) U.S.專利(No. 5,063,060和7,244,446)的主題，這兩篇美國專利引入 本文以供參考。在進(jìn)行使用鼻內(nèi)辣椒素類化合物治療頭痛和神經(jīng)痛以 及鼻塞的大量臨床研究過程中，驚奇地發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥辣椒素類化合物 增加了眼睛眼淚生成，同時(shí)對(duì)于眼睛沒有頻發(fā)的不利作用。
根據(jù)本發(fā)明，含有約0.001%-約5.0%重量的辣椒堿、civamide或 辣椒堿和civamide的乙?；苌锏倪m于鼻內(nèi)給藥的制劑例如溶液、 懸浮液、洗劑、霜?jiǎng)┖湍z劑通過辣椒素類化合物的溶液或懸浮液的 滴液或噴霧而引入到鼻腔內(nèi)，以及以凝膠劑、霜?jiǎng)⑾磩┗蚋鄤┑男?式施加到鼻粘膜上。
雖然上述方法產(chǎn)生了眼淚生成增加的有效刺激并且沒有不希望的 眼睛副作用例如眼睛中的刺痛或模糊視覺，但是仍然有很多個(gè)體在鼻 粘膜中經(jīng)歷短暫灼燒感或刺痛感。因此向鼻給藥用辣椒素類化合物組 合物內(nèi)摻入一定量局部麻醉劑(0.1-5%重量)或局部有效皮質(zhì)甾類化
5合物(0.01-2.5%重量)來調(diào)整組合物以降低鼻內(nèi)副作用的頻率和/或嚴(yán) 重程度。這樣的局部麻醉劑包括例如利多卡因、丙胺卡因、普拉莫卡 因和地布卡因。這樣的局部有效皮質(zhì)甾類化合物包括例如氬化可的松 及其各種鹽、去炎松及其鹽倍他米松和及其鹽。
定量測(cè)定眼淚產(chǎn)生量的方法是，在施加眼淚之前稱重干濾器或吸 水紙，并且在施加眼淚之后測(cè)定重量。重量差就是分泌的眼淚的量。
實(shí)施例
提供實(shí)施例只是為了舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
將三十(30)名正常志愿者分成3個(gè)單獨(dú)的個(gè)體組，每個(gè)組有10名 個(gè)體，參與多-劑量14天耐受試驗(yàn)，評(píng)估每日給藥兩次的0.0075%重量 civamide鼻噴霧劑、每日》會(huì)藥兩次的0.01%重量civamide和每日給藥 一次的0.015%重量civamide的局部作用。對(duì)于每日接受兩次civamide 的兩個(gè)組，每組中的10名個(gè)體當(dāng)中有10名個(gè)體(100%)敘述其體-驗(yàn) 到流淚(眼淚產(chǎn)生)增加，而對(duì)于每日4吏用一次0.015%重量civamide 的組，10名個(gè)體當(dāng)中有9名個(gè)體(90%)體-驗(yàn)到流淚增加 。
實(shí)施例2
五十五(55)名患有血管舒縮性鼻炎(非變應(yīng)性鼻炎)的患者參與雙 盲安慰劑對(duì)照的兩周癥狀緩解評(píng)估試驗(yàn)，患者接受0.01%重量civamide 鼻噴霧劑或安慰劑鼻噴霧劑(活性產(chǎn)品的載體)。在使用0.01%重量 civamide噴霧劑的患者當(dāng)中，有31%的患者^艮告流淚增加，而在^f吏用 安慰劑的患者當(dāng)中，有0%的患者注意到這樣的副作用。
實(shí)施例3
給三十四(34)名偏頭痛患者的鼻粘膜施用0.025%重量辣椒堿霜?jiǎng)?以緩解其頭痛。施用0.025%重量辣椒堿霜?jiǎng)?小時(shí)后，73%的患者注 意到他們頭痛的一些緩解。有44%的患者報(bào)告作為副作用的流淚增力口。
實(shí)施例4在使用0.025%重量civamide滴鼻液的試驗(yàn)中，其中給患有復(fù)發(fā)性 叢集性頭痛(episodic cluster headache)(通常在4-24周叢集中發(fā)生的 一種嚴(yán)重形式的血管舒縮性頭痛)的28名患者每天給藥一次所述滴鼻 液，給藥一周，在接受civamide滴鼻液的18名患者當(dāng)中，有9名患者
(50%)的流淚增加，而在接受載體對(duì)照的10名患者當(dāng)中，沒有患者
(0%)發(fā)生流淚增加。
實(shí)施例5
在每天給藥0.01%重量civamide鼻噴霧劑或無活性對(duì)照(10% NaCl)兩次的112名復(fù)發(fā)性叢集性頭痛中，有36名接受civamide鼻噴 霧劑的患者(51%)和3名接受對(duì)照的患者(7%)報(bào)告流淚增加。
實(shí)施例6
給兩名偏頭痛患者鼻內(nèi)施用0.025%重量辣椒堿霜?jiǎng)﹣砜焖倬徑馑?們的偏頭痛。這兩名患者都報(bào)告在施用辣椒石咸霜?jiǎng)┖?0分鐘內(nèi)有流淚 增力口。
實(shí)施例7
可以制備civamide鼻噴霧劑，使其含有0.1%-5.0%重量的低劑量 的各種局部麻醉劑，包括普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡 因、他們的鹽以及相關(guān)化合物，或0.01%-2.5%重量的局部皮質(zhì)甾類化 合物，包括氬化可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合 物，以減輕由辣椒素類化合物產(chǎn)生的鼻刺激反應(yīng)。
雖然上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說顯而易見的是，可以在不背離由權(quán)利要求書限定的本發(fā)明 范圍和實(shí)質(zhì)的情況下做出各種改變。
權(quán)利要求
1.有效量的適于對(duì)鼻粘膜鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化合物的組合物在治療干燥性角結(jié)膜炎中的應(yīng)用。
2. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述辣椒素類化合物選自辣椒堿、 civamide、辣椒堿和dvamide的乙?；苌镆约八猩鲜隼苯匪仡惢?合物的鹽。
3. 權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述辣椒素類化合物在組合物中的含 量為約0.001%重量-約5.0%重量。
4. 權(quán)利要求1的應(yīng)用，所述組合物還包含適于對(duì)鼻粘膜給藥的組 合物的載體，其中所述載體選自溶液、懸浮液、霜?jiǎng)⒏鄤?、凝膠劑 和粘膜貼劑的載體。
5. 權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述組合物還包含局部麻醉劑或局部 皮質(zhì)甾類化合物。
6. 權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述局部麻醉劑選自普拉莫卡因、利 多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽以及具有基本上相同功能的 化合物。
7. 權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述局部麻醉劑的含量為約0.1%重 量-約5.0%重量。
8. 權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物選自氳化可 的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合物。
9. 權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為約 0.01%重量-約2.5%重量。
10. 通過施用有效量的適于對(duì)鼻粘膜鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化 合物的組合物來治療干燥性角結(jié)膜炎的方法。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述辣椒素類化合物選自辣椒堿、 civamide、辣祐又堿和civamide的乙酰化衍生物以及所有上述辣椒素類化 合物的鹽。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述辣椒素類化合物在組合物中的 含量為約0.001%重量-約5.0%重量。
13. 權(quán)利要求10的方法，所述組合物還包含適于對(duì)鼻粘膜給藥的 組合物的載體，其中所述載體選自溶液、懸浮液、霜?jiǎng)⒏鄤?、凝膠 劑和粘膜貼劑的載體。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物還包含局部麻醉劑或局部皮質(zhì)甾類化合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述局部麻醉劑選自普拉莫卡因、 利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽以及具有基本上相同功能 的化合物。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述局部麻醉劑的含量為約0.1%重 量-約5.0%重量。
17. 權(quán)利要求14的方法，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物選自氫化 可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為 約0.01%重量-約2.5%重量。
全文摘要
增加眼淚產(chǎn)生的改進(jìn)方法是通過給眼淚產(chǎn)生不足的患者鼻內(nèi)施用治療有效量的辣椒素類化合物。任選向該鼻內(nèi)用制劑中加入局部皮質(zhì)甾類藥物或局部麻醉化合物來減輕可能有時(shí)伴隨辣椒素類化合物鼻內(nèi)給藥的短暫鼻刺痛或灼燒感。
文檔編號(hào)A61K31/16GK101616663SQ200780013856
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2007年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者J·伯恩斯坦 申請(qǐng)人:溫斯頓實(shí)驗(yàn)室有限公司