專利名稱：：2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的穩(wěn)定組合物以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
：用于藥物制劑中的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的實例有雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利和群多普利。雷米普利，其化學名稱為(28,3&8，6&3)-1[(3)-^4(3)-1-羧基-3-苯基-丙基]丙氨酰基]八氳環(huán)戊烷并[b]吡咯-2-羧酸，l-乙酯，是雷米普利拉的前藥，雷米普利拉是該血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的活性形式。雷米普利以及某些其它的ACE抑制劑是有效的抗高血壓藥，但是它們常常易于降解。雷米普利的降解產(chǎn)物主要有兩種二酮哌。秦(DKP)和雷米普利拉。生產(chǎn)和儲存期間的分解可以對藥物產(chǎn)品的效果產(chǎn)生不利影響或者可以導致藥物產(chǎn)品不再具有所要求的規(guī)定純度或效力。因此希望能夠增加2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物制劑的穩(wěn)定性。-辛烷-3-羧酸衍生物實例以及它們的除DKP以外的相應活性形式降解物實例的學結(jié)構(gòu)。雷米普利雷米普利拉喹那普利喹普利拉依那普利依那普利拉培哚普利培哚普利拉歐洲專利第280,999B1號和第317,878Bl號，美國專利第6,417,196;4,830,853和4,793,998號,以及美國申請序列第10/877,027號似乎是關(guān)于這些衍生物的穩(wěn)定性的，它們?nèi)匀粡娬{(diào)需要將上述化合物進一步穩(wěn)定化，在此將它們的全部內(nèi)容引入本文。為了改善活性成分的穩(wěn)定性，本領(lǐng)域的參考文獻經(jīng)常教導要添加各種各樣的組分或工藝步驟。我們相信本發(fā)明除了能夠提供可通過使用現(xiàn)有技術(shù)教導的添加劑或工藝步驟獲得的任何穩(wěn)定化作用之外，其還能夠提供附加的或額外的穩(wěn)定效果。例如，據(jù)報道一些可商購獲得的片劑，如KingPharmaceutical'sAltace⑧片劑，能夠通過堿性添加劑和/或纖維素涂敷的顆粒而得到穩(wěn)定化。發(fā)明筒介本發(fā)明涉及包含2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和最低量非活性物質(zhì)或非治療組分的穩(wěn)定藥物組合物。在一個實施方式中，本發(fā)明包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約2.5%到約20%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中組合物的總重量優(yōu)選小于100mg。在另一個實施方式中，本發(fā)明包括一種用于改善藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，包括將穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，其中所述組合物的總重量優(yōu)選小于100mg。在另一個實施方式中，本發(fā)明包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明還包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含約1.25mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;包含約2.5mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;包含約5mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;包含約10mg的雷米普利并且其總重量為約50mg。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下特4i:(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%(優(yōu)選少于約1%)的二酮p底n秦；(b)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前4汙生物重量的少于約3%(優(yōu)選少于約2%)的二酮哌。秦；(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%(優(yōu)選少于約3%)的二酮咪溱；(d)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%(優(yōu)選少于約1%)重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(e)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%(優(yōu)選少于約2%)重量的衍生物;故轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；或(f)在40。C在75。/o的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%(優(yōu)選少于約3%)重量的衍生物:故轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。ii[14]本發(fā)明進一步包括一種在需要治療的哺乳動物中治療高血壓的方法，其包括給予治療有效量的本發(fā)明組合物。發(fā)明詳述除非另有說明，否則術(shù)語"重量"的含義是按總組合物的重量。術(shù)語"衍生物"是指2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物包括，例如雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利和群多普利。術(shù)語"DKP"是指二酮哌溱。術(shù)語"活性形式降解物"是指2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物降解成的活性化合物。這些衍生物易于降解為DKP和相應的活性形式降解物。例如，雷米普利的活性形式降解物為雷米普利拉，喹那普利的為喹普利拉，莫昔普利的為莫昔普利拉，依那普利的為依那普利拉，培哚普利的為培哚普利拉，群多普利的為群多普利拉(trandolaprilat),等等。所存在的DKP的量是作為占衍生物降解前的衍生物重量的百分比確定的。本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性的特征在于儲存后所存在的DKP的總量或儲存后衍生物轉(zhuǎn)化為DKP的量。本發(fā)明涉及包含2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種無活性或非治療組分的穩(wěn)定的藥物組合物。例如，對于包含1.25mg衍生物的組合物來說，在總重量為50mg(即，纟妄總組合物的重量計，衍生物的含量為2.5%)時能夠獲得比在100mg總重量中含有1.25mg劑量的組合物(1.25%的衍生物)更大的穩(wěn)定性。類似地，包含2.5mg衍生物的組合物在總重量為50mg(5%的纟汙生物)時將顯示出比在100mg總重量中含有2.5mg劑量的組合物(2.5%的衍生物)更大的穩(wěn)定性，等等。本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物在儲存期間能夠抵抗活性成分的降解。例如，在暴露于"促進"的儲存條件后，例如在暴露于4(TC和70%的相對濕度(RH)后，本發(fā)明組合物與不具有占組合物重量的約2.5%到約20%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物相比顯示出更高的穩(wěn)定性。本文中所使用的"穩(wěn)定的"藥物組合物是指顯示出至少一種，優(yōu)選全部，以下特^正的藥物組合物12200780013724.8(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌溱；(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮。底。秦；(d)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(e)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的書t生物祐:轉(zhuǎn)化為二酮p底，秦；或(f)在40。C在75Q/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。根據(jù)本發(fā)明通過減少非活性成分的量而獲得的穩(wěn)定性的改善是明顯的，甚至在不含任何試圖改善活性成分穩(wěn)定性的特殊組分的情況下也是這樣。雖然不受任何理論的限制，但我們相信通過本發(fā)明所獲得的穩(wěn)定化作用可以與4壬何可通過添加本領(lǐng)域已知的4壬4可其它穩(wěn)定化添加劑而獲得的穩(wěn)定化作用相加和。在一個實施方式中，本發(fā)明包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約2.5%到約20%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中組合物的總重量優(yōu)選小于100mg。優(yōu)選地，穩(wěn)定的藥物組合物的總重量為約50mg到約75mg。更優(yōu)選地，組合物的總重量為約50mg。優(yōu)選地，穩(wěn)定的藥物組合物中包含占組合物重量的約2.5%、5%、10%或20%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。穩(wěn)定的藥物組合物可以包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的衍生物。優(yōu)選地，包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg衍生物的穩(wěn)定藥物組合物的總重量為約50mg。在優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下的特性(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2。/。的二酮p底。秦；13(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌。秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮哌溱；優(yōu)選地，在4(TC在75%的相對濕度下4渚存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%,更優(yōu)選少于約0.5%的二酮哌。秦。優(yōu)選地，在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%,更優(yōu)選少于約1%的二酮哌。秦。優(yōu)選地，在4(TC在75。/o的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%,更優(yōu)選少于約2%的二酮"底，秦。在優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下的特性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮哌。秦；(b)在4(rC在75。/o的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮^底，秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌喚。在另一個優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部以下特性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。優(yōu)選地，在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%,更優(yōu)選少于約0.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。優(yōu)選地，在40°C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%,更優(yōu)選少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。優(yōu)選地，在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%，更優(yōu)選少于約2%重量的衍生物:故轉(zhuǎn)化為二酮哌嗪。14[32]在優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部以下特性(a)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物可以包括雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利或群多普利中的至少一種。優(yōu)選地，所述衍生物包括雷米普利。穩(wěn)定的藥物組合物通常呈固態(tài)單位劑量形式，例如呈片劑、膠嚢或粉末形式。優(yōu)選地，穩(wěn)定的藥物組合物呈膠嚢形式。當穩(wěn)定的藥物組合物呈硬膠嚢形式時，硬膠嚢自身的重量一般不算作組合物重量的一部分。相反，填充膠嚢的組分構(gòu)成了組合物的重量。優(yōu)選地，藥學上可接受的賦形劑包括預膠凝化的淀粉、無水乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酰延胡索酸鈉中的至少一種。在一個優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物中含有預膠凝化的淀粉和無水乳糖。優(yōu)選地，預膠凝化的淀粉和無水乳糖以約1:5到約5:1的比例存在。例如，穩(wěn)定的藥物組合物可以分別以占組合物重量的約百分之20到約百分之60,優(yōu)選約百分之40到約百分之60,并且更優(yōu)選約百分之50的量含有預膠凝化的淀粉和無水乳糖。優(yōu)選地，預膠凝化的淀粉和無水乳糖為能夠穿過約150微米篩的顆粒的形式。更優(yōu)選地，約百分之90到約百分之100的預膠凝化的淀粉顆粒能夠穿過約150微米篩。更優(yōu)選地，約百分之40到約百分之65的無水乳糖顆粒能夠穿過約150微米的篩。預膠凝化的淀粉顆粒和無水乳糖顆粒的存在能夠在最終的混合中帶來較好的流動性，并且能夠增加組合物中活性成分的均一性。在一個實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物含有預膠凝化的淀粉、無水乳糖和硬脂酰延胡索酸鈉。在另一個實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物含有預膠凝化的淀粉、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰延胡索酸鈉。穩(wěn)定的藥物組合物可以進一步含有至少一種另外的活性成分，例如利尿劑，如氫氯噻。秦。本發(fā)明還包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，優(yōu)選其中所述組合物的總重量為小于100mg。本文中所使用的"2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的穩(wěn)定化有效濃度，，是指能夠在不存在任何穩(wěn)定化添加劑的情況下使組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部以下特性的書f生物的濃度(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮"底。秦；(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮"底。秦；(d)在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物;波轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(e)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的書亍生物^皮轉(zhuǎn)^l為二酮p底。秦；或(f)在4(TC在75。/Q的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。衍生物穩(wěn)定化有效濃度的最小值取決于組合物的總量，較多的組合物通常需要較高百分比的衍生物以獲得以上提供的一種或多種降解特性。衍生物的濃度是否是"穩(wěn)定化有效濃度，，可以很容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過測定不含任何穩(wěn)定化添加劑的組合物，例如本文中所列舉的那些組合物，中的衍生物的降解曲線來確定。在優(yōu)選的實施方式中，在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮哌溱。在另一優(yōu)選的實施方式中，在40。C在75。/o的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌。秦。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮派。秦。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。在另一個優(yōu)選16的實施方式中，在40。C在75。/。的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物-波轉(zhuǎn)化為二酮哌溱。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮艱漆。優(yōu)選地，穩(wěn)定的藥物組合物的總重量小于100mg,更優(yōu)選為約50mg到約75mg,并且更優(yōu)選為約50mg。優(yōu)選地，穩(wěn)定的藥物組合物包含占組合物重量的約2.5%、5%、10%或20%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。在優(yōu)選的實施方式中，穩(wěn)定的藥物組合物包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的書f生物。^尤選i也，包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg衍生物的組合物的總重量為約50mg。本發(fā)明還包括一種用于改善藥物組合物的穩(wěn)定性的方法。在一個實施方式中，本發(fā)明包括一種用于改善藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，包括將穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，其中所述組合物的總重量優(yōu)選小于100mg。優(yōu)選地，所述用于改善穩(wěn)定性的方法產(chǎn)生了本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物。例如，所述方法可以產(chǎn)生下述組合物，其在40。C在75。/o的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮哌溱。并且優(yōu)選，所述方法產(chǎn)生了下述的組合物，其在4(TC在75。/q的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌嗪。所述方法還可以產(chǎn)生下述組合物，其在40。C在75。/o的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌溱。所述方法還可以產(chǎn)生下述組合物，其在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。并且優(yōu)選地，所述方法產(chǎn)生了下述組合物，其在4(TC在75。/。的相對濕度下^f諸存兩個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。所述方法還可以產(chǎn)生下述組合物，其在40。C在75。/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3M重量的書f生物;故轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。優(yōu)選地，所述方法產(chǎn)生的組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下特性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍17生物重量的少于約2%的二酮^底。秦；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌。秦；或(c)在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮哌。秦。更優(yōu)選地，所述方法產(chǎn)生的組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下特性(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約P/。的二酮p底。秦；(b)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮"農(nóng)1秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮艱。秦。優(yōu)選地，所述方法產(chǎn)生的組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下特性(a)在40°C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物;故轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的衍生物;故轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；或(c)在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。更優(yōu)選地，所述方法產(chǎn)生的組合物顯示出至少一種，優(yōu)選全部的以下特性(a)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮艱漆。在另一個實施方式中，本發(fā)明包括一種穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含約1.25mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;包含約2.5mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;包含約5mg的雷米普利并且其總重量為約50mg;或者包含約10mg的雷米普利并且其總重量為約50mg。任何本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法都可以用于制備本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物。優(yōu)選:l也，所述方法包^fe干混、干法造?；驖穹ㄔ炝Ｖ械闹辽僖环N。組合物通常被加工成固體劑型，優(yōu)選為片劑、膠嚢或粉末的形式。可以使用常規(guī)的成片方法，例如通過使用常規(guī)的壓片方法使所需各成分的混合物形成適當形狀的片劑。片劑制劑及加工技術(shù)通常是本領(lǐng)域已知的。膠嚢制劑的制備方法通常也是現(xiàn)有技術(shù)已知的。本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物還可以含有非活性成分，例如稀釋劑、載體、填料、增量劑、粘結(jié)劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑以及任何其它的制藥工業(yè)常用的賦形劑。稀釋劑能夠增加固體藥物組合物的體積，并且可以使藥物劑型含有對于患者和護理者來說更容易掌握的組合物?？捎糜诮M合物的稀釋劑包括固體藥物組合物中常用的稀釋劑。所述稀釋劑包括，但不限于，碳酸鈣、磷酸鈣(二價堿的或三價堿的)、硫酸釣、葡聚糖、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、預膠凝化的淀粉和滑石等?？捎糜诮M合物的載體可以包括，但不限于，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、另外的淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等。粘結(jié)劑有助于將活性成分和其它賦形劑粘結(jié)在一起。可用于組合物的粘結(jié)劑包括固體藥物組合物中常用的粘結(jié)劑。所述粘結(jié)劑包括，但不限于，阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜耳豆膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明膠、曱基纖維素和聚環(huán)氧乙烷等。崩解劑可以增加溶解。合適的崩解劑的例子是淀粉、預膠凝化的淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(例如，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；可在FMCCo卬.，Philadelphia,Pa.的注冊商標Ac-Di-Sol下獲得的交聯(lián)淀粉)、粘土(例如，硅酸鎂鋁)、微晶纖維素(例如那些可在FMCCorp.的注冊商標Avicel下或Mendell19Corp.,Carmel,N.Y.的注冊商標Emcocel下獲得的微晶纖維素)、海藻酸鹽、樹膠、表面活性劑、泡騰混合物、含水硅酸鋁、聚乙烯吡咯烷酮(可在InternationalSpecialtyProducts,Inc.的注冊商標PVP-XL下商購獲得)，以及其它現(xiàn)有技術(shù)中已知的崩解劑。崩解抑制劑可以包括，但不限于，白糖、硬脂酸甘油酯、椰子酯、氳化油等。吸收促進劑包括，但不限于，季銨堿、十二烷基硫酸鈉等。潤濕劑可以包括，但不限于，甘油、淀粉等。所使用的吸附劑包括，但不限于，淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠質(zhì)硅酸等?？梢韵蚪M合物中加入潤滑劑以Y更于加工，例如以<更于減少加工期間對所使用設備的粘附以及使產(chǎn)品在制片期間易于從沖壓機或染色機上脫離。組合物中所使用的潤滑劑包括那些常用于固體藥物組合物中的潤滑劑，包括，例如，硬脂酸4丐、山崳酸甘油酯、硬脂酸4^:、礦物油、聚乙二醇硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石、植物油、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鋅。可以加入助流劑來改善非壓緊型固體組合物的流動性以及改善劑量的準確度。可用于組合物的助流劑包括固體藥物組合物中常用的助流劑，其包括，例如，膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、淀粉、滑石和三堿價的磷酸4丐。調(diào)味劑和增香劑能夠使劑型對患者來說更可口。用于藥物產(chǎn)品中的常見調(diào)味劑和增香劑均可以加入本發(fā)明的組合物中，其包括例如麥芽酚、香草醛、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酉臾。可以使用公知的包衣材料對片劑進行進一步的包覆，例如糖包衣片劑、明膠膜包衣片劑、涂敷有腸溶衣的片劑、涂敷有薄膜的片劑、雙層片劑和多層片劑。膠嚢可以包有例如由明膠和任選含有的增塑劑如甘油和山梨糖醇以及和不透名劑或著色劑制成的殼。還可以用任意藥學上可接受的著色劑對組合物進行染色以改善它們的外觀和/或便于患者識別產(chǎn)品和單位劑量水平。著色劑可以包括二氧化鈦和/或適用于食品的染料，如那些稱為FD&C染料的染料，以及天然的著色劑例如葡萄皮色素、甜菜紅粉末、胡蘿卜素、胭脂紅、卡紅、姜黃、竦椒紅等?？梢约尤?甘p未劑例如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜20素、果糖、甘露糖醇和轉(zhuǎn)化糖以改善味道?？梢栽诎踩薅确秶鷥?nèi)加入防腐劑和螯合劑例如醇類、苯甲酸鈉、丁基化的羥基甲苯、丁基化的羥基大茴香醚和乙二胺四乙酸以改善儲存穩(wěn)定性。正如前面所描述的，本發(fā)明的組合物可以通過干混、干法造?；驖穹ㄔ炝碇苽?。在濕法造粒中先將粉末狀活性成分和賦形劑中的一些或全部進行混合，然后再在液體，一般為水的存在下進一步混合，這樣使得粉末聚集成顆粒。將顆粒物過篩和/或研磨、干燥，然后過篩和/或研磨到要求的粒子尺寸。接著將顆粒物制片或者在制片之前加入其它的賦形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。本發(fā)明優(yōu)選的劑型包括片劑、膠嚢或粉末。作為干法造粒的替代物，可以使用直接壓片技術(shù)將混合后的組合物直接壓制成壓緊的劑型。直接壓片產(chǎn)生了更加均勻的無顆粒的片劑。特別適用于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、二水磷酸二4丐和膠態(tài)氧化硅。如何在直接壓片中適當?shù)厥褂眠@些或其它賦形劑對于本領(lǐng)域有經(jīng)驗的技術(shù)人員以及特別是熟悉直接壓片的制劑挑戰(zhàn)的技術(shù)人員來說是已知的。膠嚢可以被常規(guī)地，例如通過混合來制備。本發(fā)明的膠嚢的填斗+可以包含任何上述的共混物和成粒物，關(guān)于這些共混物和成粒物的描述參考片劑，只不過它們不會經(jīng)受最后的制片步驟。在將藥物組合物制成丸狀形狀時，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中使用的公知賦形劑。例如，載體，其包括^f旦不限于乳糖、淀4分、椰子酯、硬化植物油、高嶺土、滑石等。所使用的粘結(jié)劑包括，但不限于，阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等。所使用的崩解劑包括，但不限于，瓊月旨、laminalia等。本發(fā)明還包括一種在有需要的哺乳動物中治療高血壓的方法，其包括給予治療有效量的本發(fā)明組合物。對用于治療高血壓的本發(fā)明組合物中含有的衍生物或其藥學上可接受鹽的量沒有特別的限制；但是，所述劑量應該是足以治療、改善或減少病況的。根據(jù)本發(fā)明的用于治療高血壓的藥物組合物的劑量取決于所使用的方法，患者的年齡、性別、重量和病況。已經(jīng)參照某些優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進^f亍了描述，通過參考明通過參考以下實施例得到了進一步的定義，所述實施例詳細描述了對晶體的分析和制備本發(fā)明晶體的方法?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明范圍的情況下進行許多改進，其中既包括原料方面的改進也包括方法方面的改進，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。實施例實施例1-2:1.25mg的雷米普利膠嚢將表1中的成分混合并填充入硬質(zhì)膠嚢中。膠嚢殼含有明膠、二氧化鈥和著色劑。表1成分實施例1實施例2(比較)mg/膠嚢mg/膠嚢雷米普利1.251.25預月交凝^:的淀粉23.3547.95無水乳糖25.050.0硬脂酰基延胡索酸鈉0.40.8總計50.0100.0實施例3-4:2.5mg的雷米普利膠嚢將表2中所列的成分混合并填充入膠嚢中。表2成分實施例3實施例4(比較)mg/片mg/片雷米普利2.52.5預膠凝化的淀粉22.146.7無水乳糖25.050.0硬脂酰基延胡索酸鈉0.40.8總計50.0100.022實施例5-6:lmg的群多普利片劑將表3中所列的成分混合并壓制成片劑表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>穩(wěn)定性結(jié)果穩(wěn)定性實驗是通過將實施例1、實施例2的膠嚢以及商購獲得的Altace1.25mg和2.5mg膠嚢裝入HDPE(高密度聚乙烯)瓶中并將它們儲存在40。C在75%的相對濕度下進行的。根據(jù)P/2，z"awkZ)eWi^/^e"ce2(906應，Altace中的非活性成分是預膠凝化的淀粉NF、明膠和二氧化鈦。Altace1.25mg是在黃色的硬膠嚢中提供的，其殼中含有黃色氧化鐵。Altace2.5是在橙色的硬膠嚢中提供的，其殼中含有D&C黃弁10和FD&C紅弁40。Altacel.25mg和2.5mg膠嚢的總重量經(jīng)測量為125mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>[80]在儲存1、2和3個月(M)后，采用以下參數(shù)通過高效液相色譜(HPLC)測量存在的雷米普利拉和DKP的量4主ZorbaxSBC畫8，5fim,250x4.6mm流動相pH調(diào)至2.00的Buffer與乙腈(65:35V/V)流速1.0mL/min才全測器UV,[X]=215nm柱溫60°C樣品溫度4°C進樣體積50|il穩(wěn)定性結(jié)果顯示于表4和5中。表4雷米普利膠嚢制劑一DKP的總量實<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>[81]轉(zhuǎn)化的DKP的量是通過從儲存后存在的DKP總量中減去估算的最初的DKP的量而外推得出的。雷米普利膠嚢制劑一轉(zhuǎn)化的DKP的量<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>[82]如表4和5中所示，具有2.5重量％雷米普利的實施例1比實施例2含有4^少的DKP,其中實施例2含有1.25重量％的雷米普利。此外，實施例1中儲存后轉(zhuǎn)化而來的DKP的量比實施例2中的少得多。因此，當實施例1中的活性成分在組合物中所占的比例大于實施例2中的時，存在的DKP的量和轉(zhuǎn)化而來的DKP的量均得到了減少，甚至在二者成分相同時也是如此。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約2.5％到約20％的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述組合物的總重量小于100mg。2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物的總重量為約50mg到約75mg。3.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物的總重量為約50mg。4.權(quán)利要求l-3中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約2.5%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。5.權(quán)利要求1-4中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約5%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。6.權(quán)利要求1-5中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約10%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。7.權(quán)利要求1-6中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中組合物中包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的所述4汙生物。8.權(quán)利要求1-7中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌溱；或(c)在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮哌。秦。9.權(quán)利要求1-8中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮"底°秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌溱；或(c)在4CTC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌溱。10.權(quán)利要求1-9中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌，秦；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌，秦；并且(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占按降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮哌溱。11.權(quán)利要求1-10中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在40°C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；(b)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的書f生物纟皮轉(zhuǎn)4b為二酮。底，秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。12.權(quán)利要求l-ll中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在4CrC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；或(c)在40。C在75。/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。13.權(quán)利要求1-12中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮嗛，秦；(b)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的書f生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮p底，秦；并且(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的書f生物一皮4爭化為二酮p底。秦。14.權(quán)利要求1-13中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物包括雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利或群多普利中的至少一種。15.權(quán)利要求1-14中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述2-氮雜隱二環(huán)[3.3.0]國辛烷-3畫羧酸衍生物包括雷米普利。16.權(quán)利要求1-15中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物呈片劑、膠嚢或粉末形式。17.權(quán)利要求1-16中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物呈膠嚢形式的。18.權(quán)利要求1-17中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑是預膠凝化的淀粉、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酰延胡索酸鈉中的至少一種。19.權(quán)利要求1-18中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物包含預膠凝化的淀粉、無水乳糖和硬脂酰延胡索酸鈉。20.權(quán)利要求1-19中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含至少一種利尿劑。21.權(quán)利要求1-20中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含氫氯噻。秦。22.權(quán)利要求1-21中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮哌。秦；并且(c)在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮哌。秦。23.權(quán)利要求1-22中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物^^皮轉(zhuǎn)化為二酮哌*;(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌溱；并且(c)在4(TC在75Q/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌溱。24.—種用于改善藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，包括將穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，其中所述組合物的總重量小于100mg。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述組合物包含占組合物重量的約2.5%的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。26.權(quán)利要求24或25任一項的方法，其中所述組合物包含約1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的衍生物。27.權(quán)利要求24-26中任一項的方法，其中所述組合物顯示出至少一種以下i^爭性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮"底。秦；(b)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮"底。秦；或(c)在4(TC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮"底。秦。28.權(quán)利要求24-27中任一項的方法，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在4(TC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮哌，秦；(b)在40。C在75。/o的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮。底"秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮"底。秦。29.權(quán)利要求24-28中任一項的方法，其中(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮。底。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3。/。的二酮p底。秦；并且(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮。底。秦。30.權(quán)利要求24-29中任一項的方法，其中(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮"底。秦；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮"底。秦；并且(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量計為少于約3%的二酮哌。秦。31.權(quán)利要求24-30中任一項的方法，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在40。C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的書f生物祐:轉(zhuǎn)〗匕為二酮P底n秦；或(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮嗛。秦。32.權(quán)利要求24-31中任一項的方法，其中所述組合物顯示出至少一種以下特性(a)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮咪。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌"秦；或(c)在4(TC在75。/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮艱。秦。33.權(quán)利要求24-32中任一項的方法，其中(a)在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在4CTC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；并且(c)在40匸在75%的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。34.權(quán)利要求24-33中任一項的方法，其中(a)在4CTC在75。/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物^皮轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物一皮轉(zhuǎn)化為二酮。底，秦；并且(c)在40。C在75Q/。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌漆。35.權(quán)利要求24-34中任一項的方法，其中所述方法包括干混、干法造?；驖穹ㄔ炝Ｖ械闹辽僖环N。36.通過權(quán)利要求24-35中任一項的方法所制備的穩(wěn)定的藥物組合物。37.—種穩(wěn)定的藥物組合物，所述藥物組合物包含穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中(a)在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2。/。的二酮p底n秦；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3Q/。的二酮p底。秦；并且(c)在40。C在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3.5%的二酮哌。秦。38.權(quán)利要求37的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在40°C在75%的相對濕度下儲存一個月后，少于約2%重量的衍生物,皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在40。C在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約3%重量的衍生物被轉(zhuǎn)化為二酮哌,；并且(c)在40。C在75。/o的相對濕度下儲存三個月后，少于約3.5%重量的衍生物;故轉(zhuǎn)化為二酮哌。秦。39.^又利要求37或38的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在4CTC在75%的相對濕度下儲存一個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約1%的二酮^底。秦；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約2%的二酮^底。秦；并且(c)在4CTC在75%的相對濕度下儲存三個月后，存在占降解前衍生物重量的少于約3%的二酮"底，秦。40.權(quán)利要求37-39中任一項的穩(wěn)定的藥物組合物，其中(a)在40。C在75Q/。的相對濕度下儲存一個月后，少于約1%重量的衍生物4皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；(b)在4(TC在75%的相對濕度下儲存兩個月后，少于約2%重量的衍生物^皮轉(zhuǎn)化為二酮哌漆；并且(c)在4(TC在75y。的相對濕度下儲存三個月后，少于約3%重量的衍生物轉(zhuǎn)化為二酮派。秦。41.一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含約1.25mg的雷米普利，其中所述組合物的總重量為約50mg。42.—種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含約2.5mg的雷米普利，其中所述組合物的總重量為約50mg。43.—種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含約5mg的雷米普利，其中所述組合物的總重量為約50mg。44.一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含約10mg的雷米普利，其中所述組合物的總重量為約50mg。45.—種在需要治療的哺乳動物中治療高血壓的方法，其包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-23和37-44中任一項的組合物。全文摘要提供了穩(wěn)定的藥物組合物，其包含占組合物重量的約2.5％到約20％的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述組合物的總重量優(yōu)選小于100mg。還提供了穩(wěn)定的藥物組合物，其包含穩(wěn)定化有效濃度的2-氮雜-二環(huán)[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。進一步提供了用于改善藥物組合物穩(wěn)定性的方法以及通過給予治療有效量的本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物來治療高血壓的方法。文檔編號A61K31/401GK101489550SQ200780013724公開日2009年7月22日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日發(fā)明者H·塞班,J·赫拉科夫斯基申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司