專利名稱：：新型吡喃酮-吲哚衍生物及其制備方法新型吡喃酮-巧l哚衍生物及其制備方法本申請(qǐng)要求2006年2月15日提出的美國(guó)專利申請(qǐng)60/773,322的優(yōu)先權(quán)。此申請(qǐng)通過引用被合并于此。
背景技術(shù)：
：a-和，吡喃酮類是顯示與若干行為和藥理特性相關(guān)的化合物類別，所述特性包括鎮(zhèn)靜、抗焦慮、神經(jīng)保護(hù)和抗氧化作用。具體說，被稱為麥芽酚的？吡喃酮衍生物已從西番蓮中被分離出來且被指出可導(dǎo)致動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)鎮(zhèn)靜及咖啡因-誘導(dǎo)的興奮和自發(fā)運(yùn)動(dòng)的減少；這些作用經(jīng)Y-氨基丁酸(GABA)受體活化被調(diào)節(jié)(Soulimani等人，J.Ethnopharmacology57:11,1997;Dhawan等人，J.Ethnopharmacology78:165-70,2001)。其它此科成員，r吡喃酮類考悶酸、袂康酸和白屈菜酸#皮指出，經(jīng)與阿片樣物質(zhì)受體相互作用而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用(美國(guó)專利申請(qǐng)第2003/0181516號(hào))。GABAa受體總科代表受體類別的一種，主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA通過該受體起作用。廣泛地，雖然不均等地分布在哺乳動(dòng)物腦中，^旦是這些受體、特別是被稱作GABAa受體的蛋白質(zhì)復(fù)合物，引起氯電流(chlorideconductance)和膜才及^f匕的？文變(Mehta和Ticku,BrainRes.BrainRev.29:196-217,1999)。苯二氮雜藥物通過與所述GABAa受體上的苯二氮雜結(jié)合位點(diǎn)相互作用而發(fā)揮其催眠、止痛和抗焦慮作用。除了苯二氮雜-結(jié)合位點(diǎn)，所述GABA受體包含若干與其它調(diào)節(jié)GABA能(GABAergic)活動(dòng)的藥物種類相互作用的不同位點(diǎn)，所述藥物種類包括非苯二氮雜催眠藥(例如哇吡坦、扎來普隆、英地普隆、佐匹克隆)(Sanger,CNSDrugs18(Suppl.1):9-15,2004)、膽固醇類、印防己毒素(pictrotoxin)和巴比妥酸鹽。在GABA。受體復(fù)合物中的苯二氮雜結(jié)合位點(diǎn)和非苯二氮雜結(jié)合位點(diǎn)不與GABA結(jié)合位點(diǎn)或任何其它藥物結(jié)合位點(diǎn)重疊(見，例如，Cooper,等人，TheBiochemialBasisofNeuropharmacology,第6版，pp.145-148,OxfordUniversityPress,NewYork,1991)。電生理學(xué)研究顯示苯二氮雜和非笨二氮雜的主要作用是增加GABA能的神經(jīng)元興奮抑制作用。這是由于GABA-誘發(fā)的氯離子向細(xì)胞內(nèi)的流入和隨后細(xì)胞膜超極化。近年，臨床上重要的苯二氮雜類和非苯二氮雜類對(duì)GABA受體的變構(gòu)(alloseteric)調(diào)節(jié)已成為激烈的藥理研究領(lǐng)域。已知在苯二氮雜位點(diǎn)作用的激動(dòng)劑展現(xiàn)抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用，而在此位點(diǎn)作為反向激動(dòng)劑起作用的化合物引起致焦慮、認(rèn)知增強(qiáng)和促驚厥的作用(Dawson等人，CNSSpectr.10:21-7,2005)。GABAa受體代表重要治療靶的主要疾病包括焦慮癥、認(rèn)知障礙、癲癇癥、情緒失調(diào)、精神分裂癥、疼痛和睡眠障礙。已知GABA受體調(diào)節(jié)劑在睡眠中起重要作用，且GABAa受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑被廣泛用于在多種原發(fā)性和繼發(fā)性睡眠障礙中促進(jìn)和維持睡眠(Suppl.1):9-15,2004)。雖然苯二氮雜類作為抗焦慮藥有長(zhǎng)期藥用歷史，但這些化合物常展現(xiàn)很多不希望的副作用。其包括認(rèn)知損害、鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、酒精作用增強(qiáng)、跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加和耐受性趨勢(shì)及藥物依賴趨勢(shì)。這些活動(dòng)的重要方面是導(dǎo)致日間警覺損害的遺留日間作用(Residualdaytimeeffect)。因此，尋求不利副作用較少的新型GABA受體調(diào)節(jié)劑。吲哚化合物，特別是與5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)和褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)有關(guān)的吲哚化合物有強(qiáng)大的CNS作用，因此損害睡眠、清醒、食欲和情緒。存在大量已闡明褪黑激素系統(tǒng)介入的臨床相關(guān)領(lǐng)域(Bubenik等人，Biol.SignalsRecept.7:195-219,1998)。這些領(lǐng)域包廿舌中心體溫調(diào)節(jié)(Strassman等人，J.Appl.Physiol.71:2178-2182,1991;Krauchi等人，丄Appl.Physiol.83:134-9,1997)、免疫反應(yīng)(Maestroni和Conti,J.Neuroimmun.28:167-1761990;Fraschini等人,ActaOncol.29:775-776,1990;Guerrero和Reiter,Endocr.Res.18:91-113,1992)、青春發(fā)育、排卯、季節(jié)性繁殖、腹膜后脂肪和附睪脂肪、及血漿胰島素水平、痩蛋白水平、生長(zhǎng)激素水平和生長(zhǎng)素釋放肽水平(Rasmussen等人，Endocrinology140:1009-12,1999;Cramer等人，Arzeneim-Forsch26:1076-1078,1976;Wright等人，Clin.Endocrinol.24:375-382,1986,Paccotti等人，Chronobiologia15:279-288,1988;Valcavi等人，Clin.Endocrinol.39:139-199,1993;Mustonen等人,Endocrine16:43-6,2001)、皮質(zhì)醇節(jié)律、眼壓(Sampes等人.Cmr.EyeRes.7:649-653,1988;Rhode等人，OphthalmicRes.25:10-15,1993)、血壓(Scheer等人，Hypertension43-192-7，2004)、糖代謝、生長(zhǎng)素釋放肽量、瘦蛋白量和體脂肪量、后葉加壓素和尿排泄(Song等人，F(xiàn)ASEBJ.11:93-100,1997;Yasin等人，BrainRes.Bull.39:1-5,1997)。在某些例子中，精神疾病有潛在的生物時(shí)間學(xué)病因(例如季節(jié)性情感障礙癥(seasonaleffectivedisorder))且是褪黑激素治療的明確候選疾病(Miller,Altern.Med.Rev.10:5-13,2005)。褪黑激素也可作為自由基凈化劑和抗氧化劑起作用(Pooggeler等人，J.PinealRes.14:151-168,1993)。存在非常有力的證據(jù)，證明褪黑激素特異性調(diào)節(jié)人體睡眠和清醒。褪黑激素被給藥以使與局部光周期循環(huán)不協(xié)調(diào)的晝夜節(jié)律重新同步。例如，由時(shí)區(qū)快速跨越導(dǎo)致的睡HRy清醒紊亂(時(shí)差綜合征)、睡眠時(shí)相延遲綜合征(DSPS)患者、倒班和全盲，可以用褪黑激素或褪黑激素類似物治療(見Short等人的美國(guó)專利第4,600,723和4,666,086號(hào)和Lewy等人的第5,242,941號(hào))。另外，褪黑激素對(duì)正常和失眠人類受治療者兩者都有直接的鎮(zhèn)靜/催眠特性(如，Luboshizsky等人，SleepMed.Rev.2:191-202,1998;D'Orlando等人的美國(guó)專利第5,403,851號(hào).)。已指出，老年人的睡眠疾病可響應(yīng)褪黑激素治療(Garfmkel等人，Lancet346:541-543,1995;Pandi-Perumal等人，Exp.Gerontol.40:911-25,2005;美國(guó)專利第5,498,423號(hào)Zisapel)。褪黑激素及其類似物減少失眠癥(Roth等人，Sleep,28:303-7,2005,Zhdanova等人，Clin.Pharmacol.Ther.57:552-8,1995)或抑郁(Papp等人，Neur叩sychopharaiacology28:694-703,2003)患者入睡的潛伏期及特別地增加失眠癥患者的睡眠恢復(fù)值，導(dǎo)致日間警覺加強(qiáng)(Zisapel,PCT專利申請(qǐng)WO03/015690)。在不同疾病中，存在范圍廣泛的—逸黑激素治療的癥狀反應(yīng)。這些反應(yīng)包括焦慮癥(Loiseu等人，Eur.Neuropsychopharmcol.2005)、癲癇癥(Mu臓-Hoyos等人，J.Child.Neurol.13:501-9,1998)、疼痛(Ray等人,IndianJ.Med.Sci.58:122-30，2004)、叢集性頭痛和偏頭痛(Peres,Cephalalgia25:403-11,2005)、抑郁癥、狂躁和精神分裂癥(見Dobocovich"AntidepressantAgents(抗抑郁藥)",美國(guó)專利第5,093,352號(hào)；Shamir等人，J.Clm.Psychophannacol.20:691-4,2000)、青光眼、老化、應(yīng)激(Armstrong禾口Redman,Med.Hypotheses34:300-309,1991;Reiter,Bioassays14:169-175,1992)、高血壓(Scheer等人，Hypertension43:192-7,2004,Zisapel,美國(guó)專利申請(qǐng)第10/169,467號(hào))、停藥綜合征(Zisapel,美國(guó)專利第6,469,044號(hào))、骨質(zhì)疏松癥(Cardinali等人，J.PinealRes.34:81-7,2003)、各種癌癥(Gonzalez等人，MelanomaRes.1:237-243,1991;Lissoni等人,Eur.J.Cancer29A:185-189,1993;Blask等人，Endocrine27:179-88,2005;美國(guó)專利第5,196,435號(hào)(Clemens等人)和第5,272,141號(hào)(Fraschini等人))、良性腫瘤和增殖疾病如良性前列腺增生(BPH)(美國(guó)專利第5,750,557號(hào)和歐洲專利第EP0565296B號(hào)(Zisapel))、銀屑病、不孕和生育、性早熟、經(jīng)前期綜合征和血脯氨酸過多癥(Pevre等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.47:1383-1388,1978;Puny等人，Am.J.Psychiatry144:762-766,1987;Waldhauser等人，Clin.Endocrinol.Metab.73:793-796,1991;Bispink等人，J.PinealRes.8:97-106,1990;Cagnacci等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.73:210-220,1991;Voordouw等人，丄Clin.Endocrinol.Metab.74:10-108,1992;見美國(guó)專利第4,855,305號(hào)和第4,945,103號(hào)(Cohen等人)和第5,272,141號(hào)(Fraschini等人))。褪黑激素有利于治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病(Skene等人，BrainRev.528:170-174,1990;Feng等人，J.PinealRes.37:129-36,2004)、缺血性中風(fēng)(Cho等人，BrainResearch755:335-338,1997;Reiter等人，Exp.Biol.Med.230:104-17,2005)、阿爾茨海默病(Pappola等人，J.Neurosci.17:1683-90,1997;Feng和Zhang,FreeRadio.Biol.Med.37:17卯陽(yáng)801,2004)和嬰兒猝死綜合征(SIDS)(Laudon等人的美國(guó)專利第5,500,225號(hào))。迄今已鑒定三種褪黑激素受體亞型MT-1、MT-2和有時(shí)被稱為MT-3或ML2褪黑激素受體的二羥煙酰胺核苷-醌還原酶2(Dubocovich等人,IUPHARmedia,London,UK,187-93,1998;Maillet等人，F(xiàn)EBSLett.3:578-116-20,2004)。MT-1集中于CNS和外周器官(如腎和泌尿生殖器管道)，而MT-2主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。不存在歸因于MT-3(ML2)位點(diǎn)的生理活動(dòng)。另外，褪黑激素與胞內(nèi)蛋白如4丐調(diào)蛋白(Anton-Tay等人，丄PinealRes.24:35-42,1998)和微管蛋白相關(guān)蛋白(Cardinali等人，J.PmealRes.23:32-9,1997)共同作用。注入大鼠的放射性褪黑激素的停滯模式表明褪黑激素在腦、垂體、肺、心臟、性腺和附性器官中蓄積(W池yachumnarakul等人，LifeSci.12:1575-65,1986)。明顯的是，褪黑激素及其類似物具有廣泛的治療用途。因此，鑒定與褪黑激素能系統(tǒng)相互作用的作為有效治療劑的新型化合物吸引了持續(xù)興趣(Zlotos,Arch.Pharm.Chem.LifeSci.338:229-247,2005)。這些化合物可賦予褪黑激素更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間、選擇性定位和更大功效。現(xiàn)已知5-羥色胺(5-HT)可調(diào)節(jié)多個(gè)生理和行為系統(tǒng)，其解釋了許多基于5-羥色胺的藥物用于治療非常不同的臨床疾病。在廣泛不同的臨床病況中，存在大量的旨在提高或降低選定部位5-HT功能的治療劑。5-HT探針在CNS和外周組織中的翻轉(zhuǎn)已闡明，5-HT新陳代i射的改變與多種臨床病況相關(guān)，且許多藥物(如抗抑郁病藥、抗精神病藥和抗焦慮藥)已被指出可在若干疾病中改變5-HT功能。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)的開發(fā)和廣泛臨床應(yīng)用、多種5-HT受體亞型及其與細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)耦合的臨床前描述和選擇性作用于細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)的藥物的開發(fā)已促進(jìn)此領(lǐng)域中新研究信息的激增?，F(xiàn)明顯的是，5-羥色胺系統(tǒng)極端多樣，且其涉及多個(gè)生理和行為過程。相反，特定5-羥色胺受體激動(dòng)劑和拮抗劑的開發(fā)已引發(fā)更特異性靶向治療介入，如5-羥色胺激動(dòng)劑、舒馬曲坦(sumatriptin)在偏頭痛和叢集性頭痛中的用途，及5-HT3拮抗劑、恩丹西酮在惡心和嘔吐控制中的用途。存在大量已闡明5-HT系統(tǒng)介入的臨床相關(guān)領(lǐng)域。這些領(lǐng)域包括情緒調(diào)節(jié)、恐懼與焦慮、學(xué)習(xí)與記憶、認(rèn)知控制、食欲和々欠食調(diào)節(jié)、睡眠、性功能、沖動(dòng)控制、發(fā)育行為調(diào)節(jié)、老化和神經(jīng)變性、動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)、疼痛敏感、嘔吐、肌陣攣、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和類癌綜合征。在不同疾病中，存在范圍廣泛的對(duì)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)治療的癥狀反應(yīng)。許多臨床應(yīng)用的SSRI增加的生物利用度已引發(fā)多種不同臨床病況的治療試驗(yàn)。安慰劑控制研究已闡明SSRI治療以下疾病的正結(jié)果抑郁癥、強(qiáng)迫癥(OCD)、恐慌癥、經(jīng)前期綜合征、暴食癥、自閉癥、糖尿病性神經(jīng)病變和糖尿病性肥胖癥。范圍廣泛的不同臨床病況已被報(bào)導(dǎo)以闡明在SSRI治療后的癥狀反應(yīng)，其包括重性抑郁癥、醫(yī)學(xué)病況繼發(fā)抑郁癥(depressionsecondarytomedicalcondition)、卒中后抑郁、輕郁癥、季節(jié)性情感障礙癥、OCD、恐慌癥、社交恐懼癥、邊緣性人格障礙、人格解體綜合征、軀體變形綜合征、經(jīng)前期綜合征、產(chǎn)后疾病、暴食癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、自閉癥、注意力缺失癥、多動(dòng)癥、Tourette's綜合征、拔毛癥、咬指曱、Prader-Willi綜合征、輕度包莖和性成癮、早泄、偏頭痛預(yù)防、糖尿病神經(jīng)病變、疼痛綜合征、肥胖癥、吸煙者增重、酒精中毒、腦損傷之后的情緒障礙、睡眠麻癀、病態(tài)嫉妒、慢性精神分裂癥、自傷行為、關(guān)節(jié)炎、Raynaud's癥、纖維素增生、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合征、直立傾斜昏厥、目標(biāo)肌陣攣和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。5-HT臨床前數(shù)據(jù)顯示5-HT系統(tǒng)是支配性調(diào)節(jié)的，多數(shù)5-HT作用與其它涉及的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的進(jìn)行狀態(tài)互相作用。5-HT系統(tǒng)的神經(jīng)解剖學(xué)表明所釋放5-HT中多達(dá)60%或更多可不在突觸。因此，5-HT作用可能不會(huì)被期待被高度解剖學(xué)定位或顯示與更直接地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的系統(tǒng)有關(guān)的性質(zhì)。5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)性質(zhì)可通過與其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用的以臨床水平^皮觀測(cè)到。在行為的動(dòng)物中，腦色胺能神經(jīng)元的活動(dòng)與睡眠清醒-喚醒循環(huán)緊密相關(guān)在主動(dòng)清醒或喚醒期間最高放電速率，在靜止?fàn)顟B(tài)和慢波睡眠期間中間水平放電，及快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期間的實(shí)質(zhì)沉默。一些SSRI化合物與失控的體重減輕或過量體重增加、失眠癥和性功能紊亂相關(guān)。5-HT系統(tǒng)廣泛參與調(diào)節(jié)大量的不同且重要的生物系統(tǒng)生理功能，加上發(fā)現(xiàn)新5-HT受體亞型的分子生物方法的快速進(jìn)展，促進(jìn)漸增的研究活動(dòng)，所述研究活動(dòng)旨在開發(fā)被賦予其它藥理學(xué)特性的臨床可應(yīng)用5-HT調(diào)節(jié)劑，目的是為了臨床效果，最優(yōu)化藥物應(yīng)用參數(shù)。與褪黑激素或五羥色胺和吡喃酮類相關(guān)，但具有與這些分子不同的藥理學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)才莫式的新型化合物，可能成為重要的新型藥物。例如，見美國(guó)專利第5,403,851號(hào)，該專利公開了被取代色胺的用途、苯基烷基胺類的用途和相關(guān)化合物的用途，目的是治療許多藥學(xué)適應(yīng)癥如睡眠紊亂、內(nèi)分泌適應(yīng)癥、免疫系統(tǒng)疾病的等。PCT專利申請(qǐng)第WO87/00432號(hào)描述了治療和預(yù)防銀屑病的含有褪黑激素或相關(guān)化合物的組合物。美國(guó)專利第5,122,535號(hào)公開了用于多種治療目的的褪黑激素及其類似物產(chǎn)品，包括褪黑激素與治療AIDS的疊氮胸苷聯(lián)合給藥?；谳镰h(huán)和口引哚環(huán)的生物電子等排特性的褪黑激素類似物已被公開于J.Med.Chem.1992,35:1484-1485、Depreux等人的EP662471A2950712、Ladlow等人的WO9529173A1951102、美國(guó)專利第5,151,446號(hào)(Horn等人)、第5,194,614號(hào)(Adrieux等人)和第5,276,051號(hào)(Lesieur等人)。褪黑激素及其類似物可加強(qiáng)GABA受體調(diào)節(jié)劑的作用(Zisapel,美國(guó)專利申請(qǐng)第US20055175692號(hào)，Zisapel,美國(guó)專利第6,469,044號(hào))。胰島素抗阻和非胰島素依賴型糖尿病在多達(dá)35%的人口中普遍存在，取決于亞群的年齡和本性。僅在美國(guó)，16百萬(wàn)人群患有2型糖尿病及13百萬(wàn)人群患有糖耐量減低。事實(shí)上，2型糖尿病已接近全球流行病比例。到2005年，估計(jì)300百萬(wàn)人群將患糖尿病，其大多數(shù)居住于中國(guó)、印度和美國(guó)。因?yàn)樽褡兓?、不健康飲食的老化及日益久坐、肥胖的人口，胰島素抵抗也令人擔(dān)憂的漸增(胰島素抵抗的流行已是2型糖尿病的)。胰島素抵抗通常早在2型糖尿病發(fā)生時(shí)就會(huì)出現(xiàn)。在自主神經(jīng)系統(tǒng)和特定內(nèi)分泌通路和炎癥通路中，改變的平衡可能促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。在糖尿病中，高血糖癥進(jìn)一步激化胰島素抵抗及(3細(xì)胞功能紊亂，但導(dǎo)致此現(xiàn)象的機(jī)制，即葡萄糖毒性，尚未被全面了解。胰島素抵抗在健康的也有發(fā)生2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的一級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)。2型糖尿病的空腹高血糖在胰島功能亢進(jìn)存在下存在；這反映肝中胰島素抗阻與結(jié)果性糖原貯積病和糖質(zhì)新生的存在。除了削弱的對(duì)肝葡萄糖生成的胰島素抑制之外，胰島素-調(diào)節(jié)的葡萄糖吸收的降低促進(jìn)了產(chǎn)生的高血糖癥。葡萄糖耐受隨著年齡降低的原因是1)細(xì)胞受體對(duì)胰島素抵抗增力口；2)胞內(nèi)受體后干擾和3)胰島p細(xì)胞對(duì)胰島素和葡萄糖的敏感性減少。胰島素抵抗與二級(jí)胰島功能亢進(jìn)和/或高血糖癥，促進(jìn)多種與老化相關(guān)的疾病，即高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈硬化癥、血脂異常、凝血異常和慢性代謝混亂包括2型糖尿病。胰島素是體內(nèi)最重要的合成代謝激素中的一種且其對(duì)于糖代謝、脂代謝和蛋白質(zhì)代謝至關(guān)重要。胰島素由內(nèi)分泌胰腺中的P細(xì)胞分泌。其通過與靶細(xì)胞中跨細(xì)胞膜的胰島素受體結(jié)合起作用，且因此激活色胺激酶在所述受體的胞內(nèi)部分的位點(diǎn)，導(dǎo)致胰島素受體底物(IRS)的磷酸化作用。這引起細(xì)胞中發(fā)信號(hào)反應(yīng)的級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致新陳代謝作用。胰島素代謝活動(dòng)的主要靶組織是肌肉、肝和動(dòng)物脂肪組織。胰島素刺激胰島素敏感組織的葡萄糖吸收、主要的骨骼肌肉的葡萄糖吸收，及其抑制葡萄糖在肝中的生成且促進(jìn)肝糖在肝和骨骼肌肉中的儲(chǔ)存。胰島素促進(jìn)非酯化脂肪酸(NEFA)向動(dòng)物脂肪組織的傳輸，在動(dòng)物脂肪組織中NEFA作為甘油三酸酯被儲(chǔ)存且脂肪細(xì)胞中的脂解作用被抑制。通常，總蛋白合成被增加。最近研究表明，在肥胖個(gè)體的脂肪細(xì)胞中，存在細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-a(TNF-a)的高度表達(dá)。TNF-a是主要的胰島素抵抗及其并發(fā)的2型糖尿病肥胖癥的^足進(jìn)劑。TNF-a是重要的凋亡過程調(diào)節(jié)劑且因此調(diào)節(jié)胂瘤、動(dòng)物脂肪和月幾肉組織的體積。TNF-a不僅由免疫活性細(xì)胞生成，也由動(dòng)物脂肪和肌肉細(xì)胞生成。此細(xì)胞因子在胂瘤和肥胖癥以及其他病況中被活化。通過作用于IRS-1的磷?；土字＜〈?3-激酶，通過經(jīng)由胰島素響應(yīng)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT4的合成調(diào)節(jié)和經(jīng)由干涉胰島素發(fā)信號(hào)(可能對(duì)瘦蛋白)而調(diào)整抵抗，TNF-a促進(jìn)胰島素抵抗和厭食。不考慮起因，胰島素抵抗與廣泛的對(duì)健康的不利作用相關(guān)。這是事實(shí)，即使當(dāng)葡萄糖耐受僅為適度削弱但尚不在明顯的糖尿病范圍之內(nèi)時(shí)。不利作用中引人注目的是傾向影響大血管的血管疾病和伴隨高血壓與血脂異常(提高的甘油三酸酯和降低的HDL)。事實(shí)上，1)葡萄糖不耐受2)胰島素抵抗，3)高血壓和4)血脂異常的并發(fā)通常足以得到命名綜合征X、胰島素抵抗綜合征或Reaven，s綜合征。臨床上，它定義了全世界成千上萬(wàn)的人群。發(fā)明目的鑒于前述討論，吡喃酮-P引咮衍生物可有治療多種疾病及病況的用途，特別是與褪黑激素、5-HT、胰島素和GABA能失調(diào)相關(guān)的疾病和病況。本發(fā)明解決了對(duì)在治療上比旨在單獨(dú)調(diào)節(jié)此類之一的化合物更先進(jìn)的化合物的需求。此類具有額外的GABA受體調(diào)節(jié)特性的、作為MT-1和MT-2或5-羥色胺受體激動(dòng)劑/拮抗劑起作用的物質(zhì)可提供具有但不僅限于有額外臨床益處的鎮(zhèn)靜功效的新型藥物，所述額外臨床益處如對(duì)日間警覺有有利作用的睡眠改善。由于此獨(dú)特的作用模式，這些物質(zhì)將不表現(xiàn)典型的與苯二氮雜類相關(guān)的副作用，如耐受性和停藥癥狀。另外，本發(fā)明解決了對(duì)影響胰島素抵抗和II型糖尿病的新型褪黑激素能衍生物的需求。上文引用的專利、專利申請(qǐng)和文獻(xiàn)文章的全部?jī)?nèi)容^皮認(rèn)為通過引用合并于此。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體Ar-B-Ar，(I)其中B代表-X-Y-Z-，其中X代表-(CH2)n-(其中n為0-6)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的，Y代表氧、；克、〉NH或不存在，z代表〉c二o、〉o、〉coo或不存在，其中X、Y和Z中至少一個(gè)必須存在；Ar代表吲哚核環(huán)體系A(chǔ)r代表a-、p-、y-吡喃酮核環(huán)體系<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R^各自在任何可用位置(包括N-位)取代環(huán)Ar且Rw各自在任何可用位置取代環(huán)Ar，，且其中Rm和Rn各自獨(dú)立地代表氫、氧、卣素、鹵代-d.5烷基、芳基、?；?、含有l(wèi)-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的(35-7雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C6—8雜環(huán)基；Cw烷基、C2.5烯基、C2.5炔基、芳基-Cw烷基、芳基-C2.5烯基、芳基-(22-5炔基、羥基-Cw烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、Cw烷基胺、Cw烷基酰氨基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、C！—5烷氧基、羧基、羰基酰氨基或苯乙烯基；其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基(aralalkynyl)或苯乙烯基任選地可被一到四個(gè)取代基環(huán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、卣素、卣代-Cw烷基、芳基、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的Cw雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基；d—5烷基、C2—5烯基、C2-5炔基、芳基-Cw烷基、芳基-d—5烯基、芳基-C2.5炔基、羥基-d—5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、?；０被?、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基、S-烷基或烷基巰基；且R3或R4進(jìn)一步可包括或代表結(jié)合于B的鍵；其中Ar可在Ar環(huán)上未被和&取代的任何位置與B鍵合，包括N-位，且Ar，可在Ar，環(huán)上未纟皮Rp或R2,取代的任何石灰上與B鍵合。本文所用的"芳基"代表苯基或萘基。不損害本發(fā)明化合物的普遍性，一組目前優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體被如此定義在式(I)中，X是-(CH2)2-,Y是〉NH或>0,Z是〉C二0，Ar是口引味，其含有吲哚環(huán)的3位上與X相結(jié)合的鍵R3,R4是所述吲哚環(huán)5位的甲氧基，R2和R4各自是氫，且(a)Ar，是在吡喃酮環(huán)2位與Z鍵合的Y-吡喃酮，R「是吡喃酮環(huán)5位的氬或羥基，且R2，是Y-吡喃酮環(huán)6位的氬或羧基，或(b)Ar，是在吡喃酮環(huán)5位與Z4建合的a-吡喃酮環(huán)，Rr和R2，各自是吡喃酮環(huán)3、4或6位的氫。本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括藥物組合物，其含有作為活性物質(zhì)的治療有效量的式(I)涵蓋的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及任何立體異構(gòu)體，以及一種或多種在藥物和獸醫(yī)制劑中常規(guī)使用的藥學(xué)上可接受的稀釋液、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載體。本藥物制劑可用以施用至人類和/或動(dòng)物。式(I)化合物可用于治療和/或預(yù)防、和/或最小化胰島素抵抗和II型糖尿病、與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)元丟失、局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、包括神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓病、帕金森病和唐氏綜合征)在內(nèi)的CNS紊亂；治療或預(yù)防興奮性氨基酸過度刺激的不利后果；治療或預(yù)防精神障礙、癲癇癥和其它痙攣疾病、焦慮癥、包括失眠癥在內(nèi)的睡眠紊亂、精神疾病(如抑郁癥、精神錯(cuò)亂)、慢性疼痛(痛覺喪失)、青光眼、細(xì)胞巨化病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎和尿失禁，以及誘發(fā)麻醉和增強(qiáng)認(rèn)知(cognition),以及預(yù)防和治療阿片耐受和禁斷癥狀。作為對(duì)目前^皮i人為可通過施用本化合物而易于治療的病況的進(jìn)一步闡述和解釋，此類病況包括性無能；心血管疾病(包括高血壓)；凝血障礙；炎性病癥；神經(jīng)病變；基于生物鐘的疾病(如時(shí)差綜合征)；晝夜節(jié)律睡眠紊亂(如延遲睡眠綜合征、倒班問題，和季節(jié)相關(guān)疾病(如季節(jié)性情感障礙癥(SAD));內(nèi)分泌適應(yīng)癥(如不孕不育、性早熟、經(jīng)前期綜合征、血脯氨酸過多癥和生長(zhǎng)激素缺乏癥)；腫瘤疾病(包括癌癥和其它增殖疾病(良性的和腫瘤前列腺生長(zhǎng)))；包括AIDS在內(nèi)的免疫系統(tǒng)疾病；與衰老相關(guān)的疾病；眼科疾病；叢集性頭痛；偏頭痛；皮膚保護(hù)；糖尿病穩(wěn)定疾病和體重增加疾病(瘦蛋白、肥胖)；以提供皮膚保護(hù)和作為動(dòng)物飼養(yǎng)的輔助(如生育率調(diào)節(jié)、青春期調(diào)節(jié)和毛發(fā)顏色調(diào)節(jié))。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體Ar畫B-Ar,(I)其中B代表-X-Y-Z-,其中X代表-(CH2)n-(其中n為0-6)其中烷基部分是直鏈或支鏈的，Y代表氧、辟b、〉NH或不存在，Z代表〉C-0、>0、〉coo或不存在，其中X、Y和Z中至少一個(gè)必須存在；環(huán)體系A(chǔ)r代表吲咮核h&環(huán)體系A(chǔ)r'代表a-、卩-、Y-吡喃酮核:其中Rw各自在任何可用位置(包括N-位)取代環(huán)Ar且Rr—2,各自在任何可用位置取代環(huán)Ar'，且其中Rw和Rr-2,各自獨(dú)立地代表氫、氧、卣素、鹵代-d.5烷基、芳基、?；?、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C5—7雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和石克的雜原子的(36-8雜環(huán)基；Cw烷基、C2.5烯基、Cw炔基、芳基-d—5烷基、芳基-C2.5烯基、芳基-C2-5炔基、羥基-Cw烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、?；０被?、Cw烷基胺、Q.5烷基酰氨基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、Cw烷氧基、羧基、羰基酰氨基或苯乙烯基；其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或苯乙烯基任選地可被一到四個(gè)取代基環(huán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵素、卣代-Cw烷基、芳基、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的Cw雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和石克的雜原子的雜環(huán)基；d—5烷基、C2—5烯基、C2.5炔基、芳基-Cw烷基、芳基-Cw烯基、芳基-C2-5炔基、羥基-d—5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、?；０被谆?、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基、S-烷基或烷基巰基；且R3或R4進(jìn)一步可包括或代表結(jié)合于B的鍵；其中Ar可在Ar環(huán)上未被&和112取代的任何位置與B鍵合，包括N-位，且Ar'可在Ar'環(huán)上未被Rp或Rr取代的任何碳上與B鍵合。本文所用的"芳基"代表苯基或萘基。也在本文中使用的，提及"一種"式(I)化合物、鹽或立體異構(gòu)體，意欲包括"一種或多種"此類化合物、鹽或立體異構(gòu)體。此外，提及式(I)"化合物"，如在以下藥物制劑的討論中，也意欲包括化合物的鹽或立體異構(gòu)體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，X是-(CH2)n-,其中n為0-6中任一個(gè)且優(yōu)選1-6中任一個(gè)，Y是〉NH或〉0，且Z是〉CO。不損害本發(fā)明化合物的普遍性，在式(I)所定義化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體的優(yōu)選實(shí)施方案中，X是-(CH2)2-，Y是〉NH或〉0，Z是〉0=0,Ar是口引咮，其含有吲哚環(huán)的3位上與X相結(jié)合的鍵R3,Rj是所述吲咪環(huán)5位的甲氧基，R2和R4各自是氫，Ar'是在吡喃酮環(huán)2位與Z鍵合的Y-吡喃酮，Ri,是吡喃酮環(huán)5位的氫或羥基，且R2,是Y-吡喃酮環(huán)6位的氫或羧基。在所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar如上述定義，且Ar，是在a-吡喃酮環(huán)5位與Z鍵合的a-吡喃酮環(huán)，且Rr和R2,是氬。本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括含有式(I)化合物的組合物的制備，其中所述組合物被用作藥劑。藥物組合物包括作為活性物質(zhì)的、治療有效量的式(I)涵蓋的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及任何立體異構(gòu)體；以及一種或多種在藥物和獸醫(yī)制劑中常規(guī)使用的藥學(xué)上可接受的的稀釋液、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑和載體。本藥物制劑可適合對(duì)人類和/或動(dòng)物給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選特征為至少一種下述特征(i)其適以通過口服、注射(如肌肉注射、腹腔內(nèi)注射、靜脈或皮下注射，或植入)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，且可以以適于每個(gè)給藥途徑的劑量形式被配制；(ii)其是單位劑量形式，每個(gè)單位劑量包括至少一種式(I)化合物的量，其量在約2.5pg/kg體重至25mg/kg體重的范圍內(nèi)；(iii)其是緩釋制劑，其中至少一種式(I)化合物以預(yù)定控制速率^皮釋放。該制劑進(jìn)一步特征在于，其可單獨(dú)給藥或與其他化合物聯(lián)合或結(jié)合給藥，所述其它化合物在本領(lǐng)域已知可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和新陳代謝疾病，所述疾病包括但不限于神經(jīng)變性疾病、睡眠紊亂、胰島素抵抗和II型糖尿病。適用于本發(fā)明的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括可例如通過將化合物溶液與藥學(xué)上可接受的的無毒的酸的溶液混合制得的鹽，所述酸如鹽酸、反丁烯二酸、馬來酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。氨基鹽也可包括季銨鹽，其中氨基氮原子攜帶烷基、烯基、炔基或芳烷基。在所述化合物攜帶酸性基團(tuán)(例如羧酸基團(tuán))的情況下，本發(fā)明也涵蓋其鹽，優(yōu)選其無毒的藥學(xué)上可接受的鹽類如其鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。式(I)化合物可對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療和/或預(yù)防胰島素抵抗和II型糖尿病；與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)元丟失；局部缺血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷；包括神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓病、帕金森病和唐氏綜合征)在內(nèi)的CNS紊亂；興奮性氨基酸過度刺激的不利結(jié)果；精神障礙；癲癇癥和其它痙攣疾??；焦慮癥；包括失眠癥在內(nèi)的睡眠紊亂；精神疾病(如抑郁癥、精神錯(cuò)亂)；慢性疼痛(痛覺喪失)；青光眼；細(xì)胞巨化病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎；尿失禁；及阿片耐受和禁斷癥狀。該化合物也可被給藥以諸發(fā)麻醉并增強(qiáng)認(rèn)知。另外，本發(fā)明化合物可對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療和/或預(yù)防性無能；心血管疾病(包括高血壓、凝血障礙)；炎性病癥；神經(jīng)病變；基于生物鐘的疾病(如時(shí)差綜合征)；晝夜節(jié)律睡眠紊亂(如延遲睡眠綜合征、倒班問題，和季節(jié)相關(guān)疾病(如季節(jié)性情感障礙癥(SAD)));內(nèi)分泌適應(yīng)癥(如不孕、不育、性早熟、經(jīng)前期綜合征、血脯氨酸過多癥和生長(zhǎng)激素缺乏癥)；肺瘤疾病(包括癌癥和其它增殖疾病(良性的和腫瘤前列腺生長(zhǎng)));包括AIDS在內(nèi)的免疫系統(tǒng)疾病；與衰老相關(guān)的疾??；眼科疾??；叢集性頭痛；偏頭痛;體重增加疾病(痩蛋白、肥胖)；以提供皮膚保護(hù)和作為動(dòng)物飼養(yǎng)的輔助，如生育率調(diào)節(jié)、青春期調(diào)節(jié)和毛發(fā)顏色調(diào)節(jié)。本文所用的"治療，，指減輕或治愈疾病、紊亂或病況或減輕疾病、紊亂或病況的至少一種癥狀。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病或紊亂是人類患有的疾病或紊亂，且本發(fā)明化合物對(duì)人類給藥。本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與已知有利于治療待治療疾病、紊亂或病況的其它制劑聯(lián)合給藥。本文所用的"聯(lián)合"指式(I)化合物與其它制劑可通過伴隨治療或固定的物理聯(lián)合(fixedphysicalcombination)共同給藥，或它們可在不同時(shí)間給藥但使得相互補(bǔ)充。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物可被給藥以改變晝夜節(jié)律或改善睡眠質(zhì)量，或治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物、尤其是人類的睡眠紊亂或睡眠障礙。另外，式(I)化合物可被給藥以增加睡眠效率及增進(jìn)睡眠維持。可通過式(I)化合物給藥而被治療或預(yù)防的睡眠紊亂和睡眠障礙包括與以下有關(guān)的睡眠問題失眠癥、嗜睡、睡眠呼吸障礙、嗜睡發(fā)作、4復(fù)間肌陣攣、REM睡眠中斷、時(shí)差綜合征、倒班工作者睡眠障礙，睡眠障礙(dysomnias)、夜驚癥、失眠癥(與抑郁癥或與情感性情緒失調(diào)相關(guān))和夢(mèng)游和遺尿，及伴隨老化的睡眠紊亂、與晝夜節(jié)律有關(guān)的病況、精神或生理疾病(與跨時(shí)區(qū)旅行及輪流倒班制度相關(guān)的)或表現(xiàn)為非恢復(fù)性睡眠和肌肉疼痛的纖維素增生綜合征或與睡眠期間呼吸障礙相關(guān)的睡眠呼吸暫停。在前述被廣泛定義為晝夜節(jié)律紊亂或睡眠紊亂的病況的治療或預(yù)防中，式(I)化合物可被單獨(dú)給藥或與其它本領(lǐng)域已知的可用于增加睡眠質(zhì)量及預(yù)防和治療睡眠紊亂和睡眠障礙的化合物聯(lián)合給藥，所述其它化合物包括如，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮藥(anxiolytics),抗精神病藥、抗焦慮劑(antianxietyagent)、弱效安定藥、褪黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑、^逸黑激素、苯二氮雜類、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗劑及類似藥物，如阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環(huán)酮、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜茶堿、水合氯醛、氯氮卓、氯米帕明、氯哌酮、氯拉卓酸、氯乙雙酯、氯氮平、環(huán)丙西泮、地昔帕明、環(huán)庚吡奎醇、地西泮、地西利酮、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多塞平、艾司唑侖、右佐匹克隆、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格魯米特、哈拉西泮、安泰樂、咪帕明、英笛隆、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯奮酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲*酮、咪達(dá)氟、咪達(dá)唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奧沙西泮、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙嗪、異丙酚、丙氨環(huán)庚烯、夸西泮、雷美爾通、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西洋、石克利達(dá)。秦、曲卡唾酉旨、tranylcypromaine、曲峻酮、三唾侖、曲匹泮、三曱氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉口秦、曲美托。秦、曲米帕明、烏達(dá)西泮、丙戊酸、文拉法辛、扎來普隆、唑拉西泮、唑吡坦、佐匹克隆及其鹽類，及其組合，等。一種或多種此類已知治療劑與式(I)化合物的聯(lián)合將提供額外的、補(bǔ)充的且常常是協(xié)同的作用以加強(qiáng)已知治療劑的需要性質(zhì)。單獨(dú)或與一種上述已知治療劑3f關(guān)合的式(I)化合物，進(jìn)一步可與物理治療方法聯(lián)合給藥，所述物理治療方法如光療法(如美國(guó)專利5,447,527和5，562,719所述，兩者皆通過引用合并于此)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物可與抗糖尿病藥物聯(lián)合給藥，所述抗糖尿病藥物包括胰島素、磺脲類、雙胍類(如甲福明二甲雙胍)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、過氧化物酶體增殖物激活受體Y(PPAR"y)激動(dòng)劑(如包括匹格列酮和羅格列酮在內(nèi)的噻唑烷二酮類)、降膽固醇劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、利伐他汀，伊伐他汀及其它他汀類)、多價(jià)螫合劑類(考來烯胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、煙酰醇、煙酸或其鹽、PPARa激動(dòng)劑(吉非羅齊、降固醇酸、乳吩。寧和苯扎貝特)、普羅布考、PPARa/y激動(dòng)劑(如KRP-297)、抗肥胖劑如氟苯丙胺、右芬氟拉明、非尼拉敏、西布曲明(subitramine)、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑、卩腎上腺素能受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4抑制劑，和PTP-IB抑制劑。當(dāng)式(I)化合物與另一個(gè)治療劑(如抗糖尿病劑或治療睡眠紊亂或晝夜節(jié)律紊亂的制劑)聯(lián)合給藥時(shí)，式(I)化合物和已知治療劑可以日劑量獨(dú)立給藥，所述日劑量范圍為在化合物單獨(dú)給藥時(shí)有效劑量水平的1/100到一倍。式(I)化合物可被配制成適于口服、注射(如肌肉注射、腹腔內(nèi)注射、靜脈或皮下注射，或植入)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑的藥物組合物。該組合物可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑和/或載體。口服給藥的固體劑量形式包括膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在此固體劑量形式中，活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的載體(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。作為常規(guī)實(shí)踐，此類劑量形式也可包括除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。可被加入片劑、膠嚢和類似劑型的佐劑的例子如下粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或凝膠；賦形劑，如微晶纖維素；崩解劑，如玉米淀粉、預(yù)糊化淀粉、褐藻酸及類似物質(zhì)；滑潤(rùn)劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精；調(diào)。木劑，如胡椒薄荷、鹿蹄草油或櫻桃油。在膠嚢、片劑和丸劑例子中，劑量形式也可包括緩沖劑。當(dāng)劑量單元形式是膠嚢時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)，其可包含液體載體如脂肪油。各種其它物質(zhì)可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單元的物理形式。片劑和丸劑還可以腸包衣制備，且片劑可^皮蟲漆、糖或兩者包衣?？诜o藥的液體劑量形式包括藥學(xué)上可接受的的含有本領(lǐng)域普遍使用的惰性稀釋劑(如水)的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了此惰性稀釋劑，組合物還可包括佐劑，如濕潤(rùn)劑、乳化和懸浮劑，及增甜、調(diào)味和加香劑。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的尼泊金曱酯和尼泊金丙酯、染料和調(diào)味料如櫻桃香料或桔子香料。胃腸外給藥的根據(jù)本發(fā)明的制品包括無菌的含水或不含水的溶液、懸浮液或乳劑。注射用無菌組合物可根據(jù)常規(guī)藥學(xué)方法通過將活性物質(zhì)溶解或懸浮于載體如注射用水、天然存在植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等)或合成脂肪載體(如油酸乙酯)或類似物質(zhì)來配制?？砂葱枰尤刖彌_劑、防腐劑、抗氧化劑及類似物質(zhì)。非水溶劑或非水載體的例子為丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油和玉米油)、凝膠和注射用有機(jī)酯(如油酸乙酯)。此劑量形式也可包含佐劑，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。其可被滅菌，例如，通過細(xì)菌截留過濾器過濾，通過將滅菌劑加入組合物，通過輻射組合物或通過加熱組合物。其也可^皮制造成無菌固體組合物的形式，其可在即將使用前溶于無菌水或一些其它無菌可注射媒介。直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，所述栓劑除了活性物質(zhì)，可包含賦形劑如可可油或栓劑蠟。鼻腔或舌下給藥的組合物也可用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制備。本發(fā)明組合物中活性劑的劑量可變化，條件是施用治療量。希望活性劑以提供最佳藥學(xué)功效的劑量施用至需要這種治療的患者(人或動(dòng)物)。所選劑量取決于待治療疾病或紊亂的性質(zhì)及嚴(yán)重性、預(yù)期治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間。劑量也可根據(jù)患者體重和其它因素變化。例如，誘發(fā)中心晝夜節(jié)律起博器相移的式(I)化合物的作用可取決于給藥的環(huán)境和晝夜節(jié)律時(shí)間。根據(jù)給藥的晝夜節(jié)律時(shí)間，同一化合物可誘發(fā)相提前、相延遲或?qū)μ囟〞円构?jié)律有較小的影響。劑量將隨患者而改變，取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、患者體重、患者隨后釆用的特別々欠食、同時(shí)的藥物治療、化合物給藥后的生物利用度和本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的其它因素。在根據(jù)本發(fā)明的病況治療中，適合的日劑量水平一^:約2.5pg/kg患者體重至25mg/kg患者體重。日劑量可以以每天單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選地，劑量水平約2.5pg/kg患者體重到約20mg/kg患者體重；更優(yōu)選地，約2.5昭/kg患者體重到約10mg/kg患者體重。例如，為達(dá)到晝夜節(jié)律相移效果、重置內(nèi)部晝夜節(jié)律鐘、縮短晝夜節(jié)律的再誘導(dǎo)(reintrainment)時(shí)間、減輕晝夜節(jié)律紊亂或加強(qiáng)睡眠質(zhì)量，適當(dāng)?shù)膭┝克郊s2.5昭/kg患者體重到25mg/kg患者體重，優(yōu)選地，約2.5昭/kg患者體重到20mg/kg患者體重，及尤其是約2.5嗎/kg患者體重到10mg/kg患者體重。在較大哺乳動(dòng)物中，例如人類，口服給藥的通常指定日劑量為約0.2mg到約1000mg。優(yōu)選地，日口服劑量在約0.5mg到約50mg的范圍內(nèi)，且更優(yōu)選地，在約2.5mg到約20mg范圍內(nèi)。當(dāng)使用可注射或局部制劑時(shí)，優(yōu)選的劑量水平約2.5貼/kg患者體重到5mg/kg,且尤其是約2.5貼/kg患者體重到1mg/kg患者體重。在較大的哺乳動(dòng)物中，例如人類，通常的指定劑量約100ng到100mg(i.v.)?；衔锟砂疵刻煲淮蔚綌?shù)次的方案給藥，例如每天1-4次，優(yōu)選每天1次或2次。本發(fā)明制劑可以是速釋形式，或者，在適當(dāng)?shù)那闆r下，如口服給藥的固體制劑，可以是緩釋形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制釋放制劑。用于本發(fā)明目的的適當(dāng)?shù)木忈屩苿┌绹?guó)專利6,106,864;7,053,122;和7,118,762中所描述的制劑類型，通過引用被合并于此。其它類型的適當(dāng)釋放技術(shù)(如高能分散和滲透性顆粒和包衣顆粒)的詳纟田;斧泮牛參見<列^口Verma,R.禾口S.Gflrrg，尸/w/7WGceMft'ca/7fec//"o/ogv0"-丄/we，25(2),1-14(2001)中，也通過引用#1合并于此。緩釋制劑釋放化合物的時(shí)段根據(jù)適應(yīng)癥和目標(biāo)治療水平而變化。例如，對(duì)于失眠癥，希望限定施用的化合物的藥理作用在夜間，如約8個(gè)小時(shí)。對(duì)于抗糖尿病治療，希望化合物有持續(xù)例如12個(gè)小時(shí)的作用，制劑一天給藥兩次，早和晚。通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明。應(yīng)理解以下實(shí)施例4叉為示例性的而不意欲以任何方式限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例1N-[2-(5-甲氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺(commenamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>N-[2-(5-曱咮基-3-基、-乙基l-考悶酰胺的合成反應(yīng)流程圖N-[2-(5-甲iLS^-吲咮基-3-基)-乙基-考悶酰胺的合成一般過程在氬氣下，100ml三頸燒瓶圓底燒瓶被裝以溶解于DMF(20ml)中的考悶酸(560mg,1當(dāng)量)和5-曱氧基色胺(750mg,1.1當(dāng)量)，且使其通過水浴方式達(dá)到(TC。隨后在磁力攪拌下添加HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，535mg，1.1當(dāng)量)、EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-S-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，760mg，1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.25ml,2.5當(dāng)量)?；旌衔镌?。C下被攪拌額外15分鐘且隨后被允許在室溫下反應(yīng)48h。水(25ml)隨后被加入且混合物用二氯甲烷(6x30ml)完全萃取。合并的有^L相以Na2S04干燥且溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。粗組分經(jīng)以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，在硅膠柱上^L色諳分離。該產(chǎn)品以濃稠油狀物被回收，其以二乙醚反萃取三次以得到棕色固體(180mg，產(chǎn)率15%)。N-[2-(5-甲氧基-吲咮基-3-基)-乙基-考悶酰胺的試驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):329(M+H),351(M+Na),392(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定97%丄H醒R(CDCl3400MHz)53.06(t,j=6.7Hz,2H,C/f2CH2NH),3.76-3.79(m,2H,CH2，C//2NH),3.84(s,3H0C//5),6.32(brs,1H,OH),6.76(brs,1H,CH2CH2A),6.9(dd,^=2.3Hz,J2=8.8Hz,1H芳香氬)，7.04(d，J=2.3Hz,1H,芳香氬)，7.06(d,J=2.3Hz,1H,芳香氫)，7.27(s,1H,OT)，7.29(d,J=8.8Hz,1H,芳香氫)，7.73(s,1H,C/f),7.96(brs,1H,實(shí)施例20-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-考悶酸酯CM2"5-曱氧基-吲咮基-3-基V乙基1-考悶酸酯的合成反應(yīng)流程圖在氬氣下，100ml三頸圓底燒瓶被裝以考悶酸(300mg,1當(dāng)量)和5-甲氧基色胺(365mg,1當(dāng)量)溶解于CH2CVDMF(分別為10m1/5ml)。DDC(二環(huán)己烷碳二亞胺，435mg，1.1當(dāng)量)和DMAP(4-二甲基氨基吡啶，45mg，0.2當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下被加入?；旌衔镌谑覝叵卤粩嚢?6小時(shí)后，形成的白色沉淀物通過布氏漏斗過濾被丟棄。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，溶劑從澄清濾液中被除去。粗產(chǎn)物隨后經(jīng)以250mlCH2Cl2洗脫，隨后以二氯甲烷/甲醇97/3洗脫，在硅膠柱上被色譜分離。含有產(chǎn)品的組分被合并被濃縮，所得固體以環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。純的0-[2-(5-曱氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-考悶酸酯以淺黃色固體#皮得到(250mg,產(chǎn)率40%)。0-[2-(5-曱氧基-吲咮基-3-基)-乙基-考悶酸酯實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):330(M+H),352(M+Na),393(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定97%&NMR(CDC13400MHz)53.18-3.22(m,2H,C//2CH20),3.87(s,3H,OC仏)，4.60-4.64(m,2H,C//2CH20),6.40(brs,1H,0仂，6.88(dd,^=2.2Hz,J2=8.8Hz,1H,芳香氫)，7.06-7.08(m,2H,芳香氫+CH),7.22(s,1H,芳香氫)，7.25-7.28(m,lH,芳香氫)，7.96-8.0(s+brs,2H,麗+CH).實(shí)施例3N-[2-5-甲氧基-口引咮基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺N-『2-5-曱氧基-吲咮基-3-基)-乙基l-白屈菜酰胺的合成反應(yīng)流程圖1.1當(dāng)量1當(dāng)量產(chǎn)率11%i)DMF,HOBtl.l當(dāng)量，EDC1.1當(dāng)量，Net32.5當(dāng)量，r.t.24hN-[2-5-曱錄-吲咮基-3-基)-乙基-白屈菜酰胺的合成的一般過程在保持在氬氣下的100ml的四頸圓底燒瓶中，5-曱氧基色胺(350mg,1.1當(dāng)量)被溶解于10mlDMF中。在磁力攪拌下加入白屈菜酸(310mg,1.1當(dāng)量)。所得溶液通過水浴被置于0。C。C，HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，250mg,1.1當(dāng)量)、EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-S-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，350mg,1.1當(dāng)量)和三乙胺(0.6ml,2.5當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下被加入?；旌衔镌?。C額外持續(xù)攪拌15分鐘且隨后被允許在室溫下反應(yīng)48h。反應(yīng)過程被HPLC-MS監(jiān)控。沉淀的物質(zhì)通過過濾除去。水(100ml)被加到濾液中且混合物以二氯曱烷(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)相以Na2S04干燥且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物隨后經(jīng)以二氯甲烷/乙醇8/2初始洗脫，在硅膠柱上被色譜分離。副產(chǎn)物被洗脫后，增加洗脫液極性(二氯甲烷/乙醇1/1)，且產(chǎn)物以淺黃色固體被回收(70mg,產(chǎn)率11%)。N-[2-5-甲HJ^-吲咮基-3-基)-乙基-白屈菜酰胺的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):357(M+H),374(M+Na),398(M+H+CH3CN)HPLC測(cè)定97%^麵R(DMSO-d6400MHz)52.91(t,J=7.5Hz,2H,C/6CH2NH),3.50-3.55(m,2H,CH2CF2NH),3.76(s,3H,OC//》，6.64-6.71(m,3H),7.07(dJ=2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),8.29(s,1H,Nif),8.92(brt,J=5.8Hz,1H,CH2CH2NH),10.62(brs,1H,COO//).實(shí)施例4N-[2-(5-甲氧基-口引咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺N-2-(5-曱氧基-丐l咮基-3-基)-乙基l-闊馬酰胺合成一般過程1當(dāng)量1.1當(dāng)量嚴(yán)率9.5%在氬氣下，100ml三頸圓底燒瓶裝以闊馬酸(600mg,1當(dāng)量)和5-曱氧基色胺(900mg.1.1當(dāng)量)，溶于DMF(25ml)，且通過水浴方式被置于0°C。HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，640mg,1.1當(dāng)量)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-S-乙基碳二亞胺鹽酸鹽,900mg,1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.5ml,2.5當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下被加入?；旌衔镌?。C下攪拌額外15分鐘且隨后被允許在室溫下反應(yīng)48h。反應(yīng)過程被HPLC-MS監(jiān)控。水(40ml)隨后被加入且混合物以二氯甲烷(6x30ml)完全萃取。合并的有機(jī)相以Na2S04干燥且溶劑經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。粗產(chǎn)物隨后經(jīng)以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，在硅膠柱上被色譜分離且產(chǎn)物被回收(130mg,9.5%產(chǎn)率)。N-[2-(5-曱氧基-丐1咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):313(M+H),335(M+Na),376(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定95%^NMR(CDC13,400MHz)53.09(t,J=6.1Hz,2H,C/^CH7NH),3.70-3.74(m,2H,CH2C//2NH),3.87(s,3H,OC仏)，5.58(d,J=8.8Hz,1H,CZZ),6.88-7.04(m,5H，4芳香氬+7.29(d,J=8.8Hz,1H,CH),8.03(brs,IH,NH),9.65(brs,1H,CH2CH2N//).實(shí)施例5N-[2-(2-溴-5-甲氧基-巧l咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺N-r2-(7-溴-5.甲氧基-吲咮基-3-基)-乙基l-闊馬酰胺合成反應(yīng)流程圖a)鄰苯二曱酸酐，TEA，曱笨，回流，過夜b)三溴化吡啶THF/三氯甲烷，-10°C,30分鐘c)曱胺，EtOH,rt,3小時(shí)d)闊馬酸，NMM,TBTU，rt，5小時(shí)a.5-甲氧基色胺和鄰苯二甲酸酐在甲苯中回流16小時(shí)。反應(yīng)在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化，用于下步中。b.粗鄰苯二甲?；繁蝗苡赥HF:CHC13(1:l)且所得溶液被冷卻至-10。C并隨后以過溴溴化吡咬(pyridiniumBromideperbromide)處理。反應(yīng)以TLC檢測(cè)并被允許加熱至室溫；力口入CH2Cl2。溶液用飽和Na2S203水溶液洗滌且以CH2Cl2萃取水層。合并的有機(jī)層被千燥(MgS04)、過濾、減壓濃縮，且^L產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下步中。c.室溫下，在乙醇中，以甲胺水溶液處理以脫去苯二曱酰亞氨基。d.在氮?dú)庀?，N-甲基嗎啉被加到闊馬酸的二曱基曱酰胺溶液中，接著加入2-(lH-苯并三氮唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。室溫下，反應(yīng)混合物攪拌20分鐘后，5-曱氧基色胺被緩慢加入且混合物被攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物的DMF在高度真空下被除去。固體產(chǎn)物被溶于CH2C12且所得有機(jī)組分以0.2NHCl、0.2NNaHC03和水洗滌并隨后被干燥(MgS04)、過濾并減壓濃縮。所得產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化。>^-[2-(2-溴-5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基卜闊馬酰胺實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)&醒R(CDC13,300MHz)S10.00(s,1H,NH),8.00(s,1H,芳香COOCH),7.06(t,1H,J=9Hz,CONH),6.78-6.67(m,4H,芳香氬)，5.41(d,1H,J=9.6Hz,芳香COCH),3.67(s,3H,OCH3),3.52(q,2H,J=6.24Hz),2.87(t,2H,J=6.3Hz)實(shí)施例6N-[2-(5-甲氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺1當(dāng)量1.1當(dāng)量產(chǎn)率21%i.DMF,HOBtl.l當(dāng)量，EDC1.1當(dāng)量，Net32.5當(dāng)量，r.t.，6小時(shí)N-[2-(5-甲猛-吲咮基-3-基)-乙基-靠曼酰胺合成一般過程在氬氣下，100ml三頸燒瓶圓底燒瓶裝有靠曼酸(500mg,1當(dāng)量)和5-曱氧基色胺(760mg,1.1當(dāng)量)，溶解于DMF(25ml)，且通過冰浴方式^C置于0°C。HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，530mg,1.1當(dāng)量)、EDC(l-(3-二曱基氨基丙基)-S-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，750mg,1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.25ml,2.5當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下被加入?；旌衔镌贠°C下攪拌額外15分鐘且隨后被允許在室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)過程被HPLC-MS監(jiān)控。水(50ml)隨后被加入且混合物用二氯曱烷(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)相用Na2S04干燥且溶劑經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。粗產(chǎn)物隨后經(jīng)以二氯甲烷/甲醇95/5洗脫,在硅膠柱上被色譜分離?；厥樟咙S色固體產(chǎn)物(235mg,產(chǎn)率21%)。N-[2-(5-甲M-吲哚基-3-基)-乙基-靠曼酰胺實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):313(M+H),330(M+H20),335(M+Na),376(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定98%力腿R(DMSO-de,400MHz)52.88-2.92(m,2H,CH2CH2NH),3.48-3.53(m,2H,CH2CH2NH),3.75(s,3H,0O/》，6.42(dd,J尸2.3Hz,J2=5.9Hz,1H,CH=CH),6.71(dd,J尸2.1Hz,J2=8.8Hz,1H,芳香氫)，6.78(d,J=2.3Hz,1H,芳香H),7.04(d,J=2.3Hz,1H,CH),7.13(d，J=2.1Hz,1H,芳香氫)，7.22(d,J=8.8Hz,1H,芳香氫)，8.21(d,J=5.9Hz,1H,CH=CH-CO),9.04(brt,J=5.8Hz,1H,CH2CH2NH),10.65(brs,1H,NH).實(shí)施例7N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基>乙基]-2-甲氧基-考悶酰胺OMeH產(chǎn)率42%i)CH3l2.2當(dāng)量，CH30Nal.l當(dāng)量，CH3OH，rt,72hii)Mn02l6當(dāng)量，CH3OH,回流，1.5h;Ag201當(dāng)量，H20,NaOHIN,r.t.，lhiii)HOBtl.l當(dāng)量，EDC1.1當(dāng)量，NEt35當(dāng)量，r.t.，16hN-[2-(5-甲M-吲哚基-3-基)-乙基-2-曱悶酰胺合成一般過程i.在保持在氬氣下的250ml四頸圓底燒瓶中，3.2g曲酸(l當(dāng)量)溶解于80ml甲醇。甲醇鈉的曱醇溶液(4.6ml，1.1當(dāng)量；Fluka,5.4M)隨后在磁力攪拌下被加入一部分。15分鐘后，2.95ml(1.1當(dāng)量)碘化鉀的10ml甲醇溶液被逐滴加入其中且所得溶液被允許在室溫下反應(yīng)。反應(yīng)過程以TLC(洗脫液為二氯甲烷/甲醇9/1)監(jiān)測(cè)。7小時(shí)之后，轉(zhuǎn)化率近似50%,因此另夕卜1.1當(dāng)量CH3I(2.95ml在10mlCH3OH中)被力。入。反應(yīng)混合物隨后在室溫下攪拌反應(yīng)額外65小時(shí)，之后加入水(400ml)。溶液被濃縮到殘余量為大約25-30ml且被置于4。C14h。所得沉淀物經(jīng)過濾收集，以二乙醚洗滌并在50。C下真空干燥。2-羥基甲基-5-曱氧基-4-吡喃酮以黃色結(jié)晶固體被回收(2.2g,產(chǎn)量63%)。ii.在250ml圓底燒瓶中，2-羥基甲基-5-甲氧基-4-吡喃酮(2.2g，1當(dāng)量)被溶解于85ml甲醇中且19.6g活性二氧化錳被加入(16當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被加熱回流1.5h，隨后被冷卻至室溫。不溶部分被過濾出且殘留過濾溶液^皮濃縮至大約初始體積的1/3。向此溶液中，加入30ml水，1NNaOH10ml及3.3g氧化銀(l當(dāng)量)。所得混合物在室溫下反應(yīng)1h且隨后在硅藻土片(celitepad)上被過濾以除去鹽類。濾液減壓濃縮以從中除去甲醇且隨后以二氯甲烷洗滌。隨后，向水溶相中加入2NHCl(12ml)以形成沉淀物，該沉淀物經(jīng)過濾被收集，以二乙醚洗滌且在50。C下真空千燥。得到白色固體5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(1.2g,50%產(chǎn)率)。ii.在氬氣下，100ml三頸圓底燒瓶裝以5-甲氧基-4-氧代-411-吡喃-2-羧酸(340mg,1當(dāng)量)和5-曱氧基色胺鹽酸鹽(500mg,1.1當(dāng)量)，溶解于DMF(15ml)，且通過水浴方式被置于0°C。HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，300mg,1.1當(dāng)量)、EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-S-乙基破二亞胺鹽酸鹽，425mg,1.1當(dāng)量)和三乙胺(0.98ml，3.5當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下^皮加入?；旌衔镌?。C攪拌額外15分鐘且隨后被允許在室溫下反應(yīng)16h。反應(yīng)過程以HPLC-MS監(jiān)控。水(25ml)隨后^皮力。入且混合物以二氯甲烷(2x30ml)萃取。不久，在合并的有機(jī)相中出現(xiàn)懸浮液。如此形成的固體隨后經(jīng)過濾被收集，以二氯曱烷洗滌并在50。C下干燥。產(chǎn)物以白色固體產(chǎn)物被回收(210mg)。溶劑經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從濾液中除去。所得固體殘余物在二氯曱烷/石油醚中被研碎且被允許在室溫下靜置24h?；旌衔镫S后被過濾以提供另外的N-[2-(5-甲氧基-口引咮基-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考悶酰胺(70mg，42%產(chǎn)率)。N-[2-(5-甲絲-吲咮基-3-基)-乙基-2-甲氧基-考悶酰胺實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):343(M+H),365(M+Na),406(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定98%NMR(DMSO-d6,400MHz)S2.87-2.91(m,2H,C//2CH2NH),3.47-3.52(m,2H,CH2C//2NH),3.70(s,3H,0O/》，3.74(s,3H,OC坊)，6.70(dd,J尸2.2Hz,J2=8.8Hz,1H,芳香氫)，6.83(s,lH,CH),7.03(d,J=2.8Hz,1H,芳香氫)，7.12(d,J=2.2Hz,1H,芳香氫)，7.21(d,J=8.8Hz,1H,芳香氬)，8.12(s,1H,CH),9.02(brt,J=5.7Hz,1H,CH7CH2NH),10.64(brs,lH,麗).實(shí)施例8N-[2-(5-曱氧基-巧l哚基-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>N-〖2"5-曱U-吲咮基-3-基、-乙基l-2-吡喃酮-6-甲酰胺合成反應(yīng)流程里<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>產(chǎn)率72%iKOEt0.998當(dāng)量，曱苯，r.t，18h;H20/HC137%,r.t.,30分鐘iiHC137%,100°C,6hiiiDME,HOBtl.l當(dāng)量，EDC1.1當(dāng)量，Py2.2當(dāng)量，Net31.4當(dāng)量，r丄，3N-[2-(5-曱IL^-吲咮基-3-基)-乙基-2-吡喃酮-6-曱酰胺一般過程步驟1&2-在保持下氬氣下的100ml四頸圓底燒瓶中，5.0g草酸二乙酯(l當(dāng)量)被溶解于35ml干燥甲苯中。甲醇鉀(2.9g，0.998當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下加入小部分。內(nèi)部溫度達(dá)到40。C且初始懸浮液緩慢變?yōu)槌壬芤骸?小時(shí)后，溶液通過冰浴方式,皮置于0。C且在10分鐘期間內(nèi)逐滴加入丁烯酸乙酯(4.3ml,1當(dāng)量)。滴加完成15分鐘后，觀察到黃色沉淀物2,4-己二烯-5-羥基-l,6-二酸鉀鹽的形成。懸浮液被允許在室溫下反應(yīng)過夜。隨后，反應(yīng)混合物被過濾且所得黃色沉淀物以環(huán)己烷和二乙醚洗滌，且在50。C下真空千燥以生成4.9g黃色固體。后者隨后被溶解于70ml水中，向水中加入5ml37。/。HCl。幾分鐘后，黃色沉淀物形成。懸浮液在室溫下攪拌額外30分鐘且隨后在4°C下保存過夜。中間體2,4-己二烯-5-羥基-1,6-二酸二乙酯經(jīng)過濾被收集且以水洗滌。如此得到的粗酯在IO(TC下與6ml濃鹽酸被加熱。當(dāng)溫度達(dá)到60°C時(shí)，初始懸浮液變?yōu)槿芤骸?小時(shí)后，黃色固體開始形成。6小時(shí)后，懸浮液尋皮冷卻且吡喃酮酸一皮過濾。濾液量經(jīng)蒸發(fā)一皮減少；殘余母液^皮冷卻且二乙醚被加入以使吡喃酮酸的額外量沉淀，p比喃酮酸隨后經(jīng)過濾被回收。一起得到作為淡黃色固體的2-吡喃酮-6-羧酸(1.5g,產(chǎn)率31%)。步驟3-在保持在氬氣下的100ml三頸圓底燒瓶中，5-甲氧基色胺鹽酸鹽(430mg,1.1當(dāng)量)^皮懸浮于1,2-二曱氧基乙烷(DME,15ml)中。加入吡啶(0.34m1,2.2當(dāng)量)且懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。2-吡喃酮-6-羧酸(250mg,1當(dāng)量)隨后被加入且內(nèi)部溫度通過水浴方式被置于0。C。HOBt(l-羥基苯并三氮唑一水合物，260mg,1.1當(dāng)量)、EDC(l-(3-二曱基氨基丙基)-S-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，370mg,1.1當(dāng)量)和三乙胺(0.34ml,1.4當(dāng)量)隨后在磁力攪拌下^皮加入?；旌衔镌?。C下攪拌額外15分鐘，且隨后^f皮允許在室溫下反應(yīng)3h。反應(yīng)過程被HPLC-MS監(jiān)控。所得溶液在真空下濃縮且粗殘余物用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫，被柱色譜純化。黃色固體N-[2-(5-甲氧基-吲咮基-3-基)-乙基]-2-吡喃酮-6-甲酰胺被回收(400mg,72%產(chǎn)率)。N-[2-(5-甲緣畫"引咮基-3-基)國(guó)乙基l畫2畫吡喃酮畫6-曱酰胺實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)MS(ESIPOS):313(M+H),330(M+H20),376(M+Na+CH3CN)HPLC測(cè)定97%力NMR(DMSO-dg,400MHz)52.87-2.91(m,2H,C//2CH7NH),3.47-3.52(m,2H,CH2CH2NH),3.75(s,3H,OC風(fēng)6.55(d,J=9.4Hz,1H,CZZ),6.70(dd,J尸2.9Hz,J2=8.8Hz,1H,芳香氬)，7.02(brd,J=6.6Hz,1H,CH),7.06(d,J=2.1Hz,1H,芳香氬)，7.13(d,J=2.2Hz，1H,芳香氫)，7.22(d,J=8.8Hz,IH,芳香氫)，7.67(dd,J!=6.6Hz,J2=9.4Hz,1H,CH),8.87(brt,J=5.8Hz,1H,CH2CH27Wf),10.65(brs,1H,W/f).本發(fā)明化合物的生物試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)l小鼠中環(huán)己烯巴比妥鈉睡眠時(shí)間的增加CD1小鼠被隨機(jī)劃分為每組七個(gè)小鼠的組。每組小鼠以以下一種化合物的劑量被腹膜內(nèi)給藥10011^/]^測(cè)試化合物0-[2-(5-甲氧基-叫咮基-3-基)-乙基]-考悶酸酯、N-[2-(5-甲氧基-吲咮基-3-基)-乙基]-考悶酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺、N-[2-(5-曱氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺或N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考悶酰胺中一種的鹽水溶液(0.1ml/10g體重)，或單獨(dú)鹽水。15分鐘后，小鼠靜脈內(nèi)接受劑量為50mg/kg的環(huán)己烯巴比妥鈉。每個(gè)動(dòng)物的睡眠時(shí)間纟皮測(cè)量為從正位反射失去到恢復(fù)的時(shí)間。如下表1所示，100mg/kgi.p.的0-[2-(5-甲氧基-P引哚基-3-基)-乙基]-考悶酸酯、N-[2-(5-曱氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺和N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺顯著增加了環(huán)己烯巴比妥鈉昏迷時(shí)間，且N-[2-(5-曱氧基-巧l哚基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺和N-[2-(5-曱氧基-。引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺適度增加了環(huán)己烯巴比妥鈉昏迷時(shí)間。結(jié)果表明憑借GABAa正性變構(gòu)結(jié)合機(jī)制的化合物的催眠效力。表1.100mg/kg測(cè)試化合物對(duì)環(huán)己烯巴比妥鈉引發(fā)的小鼠睡眠時(shí)間的作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)驗(yàn)2CHO-K1細(xì)胞膜中，1251-褪黑激素結(jié)合穩(wěn)定表達(dá)人類褪黑激素-1或褪黑激素-2(MT-1或MT-2)受體的人類重組CH0-K1(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞或倉(cāng)鼠腦的細(xì)胞膜的等分試樣在25。C下以0.05nM1251-褪黑激素的緩沖液(25mMHEPES,pH7.4,5mMMgCl2,1mMCaCl2,0.5%BSA)培養(yǎng)或?qū)T-3以0.1幽1251-褪黑激素的緩沖液(25mMHEPES,pH7.4,5mMMgCl2,1mMCaCl2,0.5%BSA)培養(yǎng)，上述培養(yǎng)單獨(dú)進(jìn)行或在1nM、10nM、0.1jaM、1和10jxM測(cè)試物質(zhì)N-[2-(5-曱氧基-P引咮基-3-基)-乙基]-考悶酰胺、N-[2-(5-甲氧基-P引咮基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺、N-[2-(5-曱氧基-。引哚基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺、N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-2-甲氧基-考悶酰胺、N-[2-(5-甲氧基-"|哚基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺、0-[2-(5-甲氧基-。引哚基-3-基)-乙基]-考悶酸酯、N-[2-(5-曱氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-2-他喃酮-6-曱酰胺和N-[2-(2-溴-5-曱氧基-吲哚基_3-基)-乙基]-闊馬酰胺存在下進(jìn)行，MT-l培養(yǎng)3小時(shí)，MT-2培養(yǎng)4小時(shí)及MT-3培養(yǎng)30分鐘。結(jié)合反應(yīng)被終止且細(xì)胞膜通過真空過濾，以4ml冰冷的HEPES緩沖液洗滌。細(xì)胞膜隨后被收集，且含有富余1251-褪黑激素的過濾器被化驗(yàn)以在s-計(jì)數(shù)器中得到放射性的量。利用與16-氯褪黑激素(MT-1和MT-2)或30pM褪黑激素(MT-3)的反應(yīng)，估算非特異性結(jié)合。表2和3所示的結(jié)果表明化合物對(duì)特異性1251-褪黑激素結(jié)合MT-1、MT-2和MT-3受體的竟?fàn)?。N-[2-(5-曱氧基-P引咮基-3-基)-乙基]-考悶酰胺和N-[2-(5-曱氧基-"l哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺兩者被指出以高親和力結(jié)合于三種褪黑激素亞型，而其余化合物被指出以至少中等親和力結(jié)合于^逸黑激素受體。表2.測(cè)試化合物對(duì)MT-1或MT-2受體結(jié)合的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)驗(yàn)3CHO-K1細(xì)胞膜中，5-羥色胺受體亞型結(jié)合穩(wěn)定表達(dá)人類5-HT1A、5-HT2A、5-HT1B、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT,或5-HT7受體的人類重組CH0-K1細(xì)胞懸浮細(xì)胞膜的等分試樣在25。C下以1.5nM[3H]8誦0H-DPAT(5-HT1A)、1.5nM卩H]酮舍林(5-HT2A)、0.01nM[1251]氰基吲哚洛爾(Cyanopindolol)(5-HT1B)、1nM卩H]美舒麥角(5-HT2C)、0.7nM[3H]GR-113808(5-HT4)預(yù)培養(yǎng)60分鐘或在37。C下以1.2nM[3H]LSD(5-HT2B、5-HT6和5-HT7)的緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.7)預(yù)培養(yǎng)60分鐘，上迷預(yù)培養(yǎng)單獨(dú)進(jìn)行或在1nM、10nM、0.1jiM、1jiM和IO一N-[2-(5-曱氧基-p引咮基-3-基)-乙基]-考悶酰胺、N-[2-(5-甲氧基-口引咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺、N-[2-(5-曱氧基-卩引咮基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺、N-[2-(5-甲氧基-卩引哚基-3-基)-乙基]-2-曱氧基-考悶酰胺或N-[2-(5-曱氧基-吲咮基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺存在進(jìn)行。結(jié)合反應(yīng)被終止且經(jīng)真空過濾，以4ml水冷的50mMTris-HCl緩沖液洗滌。細(xì)胞膜隨后被收集，且含有富余配體的過濾器被化驗(yàn)以在b-計(jì)數(shù)器中得到放射性的量。利用與IOjliM麥角千酯(5-HTiA)、1米安色林(5-HT2A和5-HT2c)或10pM5-羥色胺(5-HT1B、5-HT2B、5-HT4、5-HT6和5-HT7)的反應(yīng)估算非特異性結(jié)合。下表4中所示的結(jié)果表明化合物對(duì)特異性5-HT受體結(jié)合的竟?fàn)帯-[2-(5-曱氧基-巧l哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺被指出以中等親和力結(jié)合5-HT1A、5-HT2B和5-HT受體，N-[2-(5-甲氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺被指出以中等親和力結(jié)合5-HTm和5-HT7受體，N-[2-(5-曱M^引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺被指出以中等親和力結(jié)合5-HT1B受體，N-[2-(5-甲氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-2-曱氧基-考悶酰胺被指出以中等親和力結(jié)合5-HT2B和5-HT7受體及N-[2-(5-甲氧基-巧l咮基-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺被指出以中等親和力結(jié)合5-HT1A和5-HT1B受體。表4.測(cè)試化合物對(duì)5-HT受體結(jié)合的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)驗(yàn)4催眠化合物導(dǎo)致小鼠運(yùn)動(dòng)活動(dòng)抑制、跳躍降低(reducedrearing),體溫降低和在旋轉(zhuǎn)桿測(cè)定的共濟(jì)失調(diào)(Crabbe等人，Psychopharmacology,161;408-416,2002)。運(yùn)動(dòng)儀實(shí)驗(yàn)(Motimeterassay)處理前使小鼠餓16小時(shí)。雄性CD1小鼠，重量25-30g,以褪黑激素、N-[2-(5-甲氧基-p引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺或N-[2-(5-曱氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺，100mg/kg劑量腹膜內(nèi)處理。處理后30分鐘和60分鐘，測(cè)試水平(即移動(dòng))和垂直(即跳躍)運(yùn)動(dòng)5分鐘兩次。使用8個(gè)小鼠/組。4-通道活動(dòng)儀是含有透明紅外可滲透丙烯酸籠的正方形框架?？蚣芴卣鳛閮蓪?duì)用于測(cè)試水平運(yùn)動(dòng)的光線帶，和兩對(duì)用于測(cè)試跳i夭的光線帶。每個(gè)帶被配置以16個(gè)紅外傳感器。在運(yùn)動(dòng)儀實(shí)驗(yàn)中，腹膜內(nèi)劑量100mg/kg的褪黑激素、N-[2-(5-曱氧基-吲咮基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-"l哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺不顯著改變治療后30-35分鐘之間及60-65分鐘之間測(cè)試的肌肉運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和浪&夭(表5)。腹膜內(nèi)劑量為100mg/kg的N-[2-(5-甲氧基-卩引哚基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺顯著降低上述兩個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)的肌肉運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和跳躍。這些結(jié)果表明N-[2-(5-曱氧基-"l哚基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺的催眠和鎮(zhèn)靜作用。旋轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)記錄在旋轉(zhuǎn)桿上跑超過120分鐘的動(dòng)物概率，且通過非參數(shù)xZ檢驗(yàn)計(jì)算顯著性。使用8小鼠/組。旋轉(zhuǎn)桿裝置被劃分為5個(gè)實(shí)驗(yàn)區(qū)，以便多達(dá)5個(gè)小鼠可在同一時(shí)間被測(cè)試。桿被特殊地機(jī)械加工以對(duì)動(dòng)物提供適當(dāng)?shù)淖ノ?。桿直徑為3.5cm。旋轉(zhuǎn)速度為15rpm.當(dāng)動(dòng)物從旋轉(zhuǎn)桿落下時(shí)，其按下按鈕以自動(dòng)記錄在桿上所用時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)前一天，小鼠^L訓(xùn)練在以15rpm旋轉(zhuǎn)的桿上跑。在旋轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)前60分鐘，地西泮被口服給藥，在測(cè)試前15分鐘測(cè)試物質(zhì)4皮腹膜內(nèi)給藥。在旋轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)，N-[2-(5-曱氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺都劑量依賴性地削弱了以15rpm轉(zhuǎn)速下的小鼠完成(表6)?？诜┝繛?.5mg/kg的地西泮顯著增強(qiáng)了全部三種所用劑量的兩種化合物的旋轉(zhuǎn)桿完成削弱。這些結(jié)果表明了N-[2-(5-曱氧基-p引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-曱氧基-吲哚基-3-基)-乙基]-考悶酰胺與苯二氮雜催眠藥地西泮給藥的協(xié)同催眠作用。表5:褪黑激素和N-[2-(5-曱氧基」引咮基-3-基)-乙基]-闊馬酰胺對(duì)小鼠肌肉運(yùn)動(dòng)活動(dòng)(水平運(yùn)動(dòng))的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表6:N-[2-(5-曱氧基-口引哚基-3-基)-乙基]-靠曼酰胺和N-[2-(5-甲tt-口引咪基-3-基)-乙基]-考悶酰胺與地西泮相互作用對(duì)小鼠旋轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)驗(yàn)5脂肪細(xì)胞在含有2%FFA-游離BSA的Hepes-鹽緩沖液中，被葡萄糖-饑餓lh。FFA(游離脂肪酸)隨后以指定濃度(300pM)、指定時(shí)期(3h)被加入細(xì)胞。在FFA處理結(jié)束前10分鐘，在37。C下，細(xì)胞以胰島素(20nM)/褪黑激素(10nM)/測(cè)試化合物(10nM)刺激。1^Ci/mL的2-卩H]-脫氧-d-葡萄糖的KRP-HEPES緩沖液和0.1mM未標(biāo)記2-脫氧葡萄糖的KRP-HEPES緩沖液被加入且細(xì)胞在室溫下被培養(yǎng)10分鐘。非特異性葡萄糖吸收在10pM細(xì)胞松胞菌素B存在下，以平行培養(yǎng)被測(cè)試，非特異性葡萄糖吸收阻止轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)的葡萄糖吸收，且在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中從總吸收中被減去。細(xì)胞隨后以冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌三次且溶解在1MNaOH中20分鐘。樣本隨后用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。2-卩H]-脫氧-d-葡萄糖吸收在至少三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中針對(duì)每個(gè)條件被實(shí)驗(yàn)三次。2-^H]-脫氧-d-葡萄糖吸收(每分鐘計(jì)數(shù)-cpm)被表示為在代表性實(shí)驗(yàn)中三次的平均值+SE或三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的平均值+SE。使用ANOVA;險(xiǎn)驗(yàn)，顯著性P<0.05(表7)。表7物質(zhì)2-[3司-脫氧-&葡萄糖吸收(cpm)S.E.P值非特異性吸收70929.4胰島素(20nM)1839163.2dFFA(300jim)97544.5胰島素+FFA(20nM和300nm)121269.63胰島素+FFA+褪黑激素(lOnM)148932。3ab胰島素+FFA+N-[2-(5-曱氧基-^l哚基153080.6abc-3-基)-乙基]-考悶酰胺(10nM)胰島素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-Sl哚基149237.5ab-3-基)-乙基]-靠曼酰胺(1011]/[)胰島素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-巧l哚基1494134.9ab-3-基)-乙基]-闊馬酰胺(10nM)胰島素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-P引哚基152235.7ab-3-基)-乙基]-甲氧基-考悶酰胺(10nM)胰島素+FFA+N-[2-(5-甲氧基-。引哚基140734.4ab-3-基)-乙基]-白屈菜酰胺(10nM)胰島素+FFA+0-[2-(5-甲氧基--引哚基1787118.7abc-3-基)-乙基]-考悶酸酯(10nM)(a:P<0.05對(duì)C組，b:P<0.05對(duì)D組，c:P<0.05對(duì)褪黑激素組，d:P<0.05對(duì)所有其它組,ANOVA)3T3-L1脂肪細(xì)胞被用作體外模型以評(píng)定吡喃酮-吲咮衍生物和褪黑激素對(duì)由高FFA治療引起的胰島素抵抗的細(xì)胞作用。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，F(xiàn)FA治療削弱胰島素發(fā)信號(hào)，且褪黑激素/吡喃S同-吲咮衍生物改善葡萄糖傳輸。因此，褪黑激素和吡喃酮-吲咮衍生物可改善由FFA引發(fā)的胰島素抵抗。權(quán)利要求1.一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:Ar-B-Ar’(I)其中:B代表:-X-Y-Z-，其中X代表-(CH2)n-(其中n為0-6)，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；Y代表氧、硫、>NH或不存在；Z代表>C＝O、>O或不存在；其中X、Y和Z中至少一個(gè)必須存在；Ar代表下述吲哚核環(huán)體系:Ar’代表下述α-、β-或γ-吡喃酮核環(huán)體系:或或其中R1-4各自在任何可用位置(包括N-位)取代環(huán)體系A(chǔ)r，且R1’-R2’各自在任何可用位置取代環(huán)體系A(chǔ)r’，且其中R1-4和R1’-2’各自獨(dú)立地代表氫、氧、鹵素、鹵代-C1-5烷基、芳基、?；?、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的C5-7雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的C6-8雜環(huán)基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C1-5炔基、羥基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、?；０被?、C1-5烷基胺、C1-5烷基酰氨基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、C1-5烷氧基、羧基、羰基酰氨基或苯乙烯基；其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或苯乙烯基任選地可被一或四個(gè)取代基環(huán)取代，所述取代基獨(dú)立地選自由以下組成的組:氫、鹵素、鹵代-C1-5烷基、芳基、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的C5-7雜環(huán)基；含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基-C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羥基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰基酰氨基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基、S-烷基或烷基巰基；且R3或R4進(jìn)一步可包括或代表結(jié)合于B的鍵；其中Ar可在Ar環(huán)上未被R1和R2取代的任何位置與B鍵合，包括N-位，且Ar’可在Ar’環(huán)上未被R1’或R2’取代的任何碳上與B鍵合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-(CH2)n，其中n為0-6，Y為〉NH或〉0,且Z為〉CO。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar，是a-吡喃酮環(huán)體系。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar，是P-吡喃酮環(huán)體系。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar，是Y-吡喃酮環(huán)體系。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中X是-(CH2)2-，Y是〉NH或〉0，且Z是〉CO，Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲咮環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；R^是所述吲哚環(huán)5位上的甲氧基，且R2和R4各自為氫；Ar，是Y-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)的2位與Z鍵合；是在所述吡喃酮環(huán)的5位上的氫或羥基；且R2是在所述Y-吡喃酮環(huán)6位上的氬或羧基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中X是-(CH2)2-,Y是〉NH或〉0,且Z是〉CO;Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲哚環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；R!是所述吲哚環(huán)5位上的甲氧基，且R2和R4各自為氬；Ar，是a-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)5位被Z取代；且Rr和Rr各自為氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體，其中X是-(CH2)2-，Y是〉NH;且Z是〉CO;Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲哚環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；J^是所述吲哚環(huán)5位上的甲氧基，且R2和R4各自為氫；Ar'是Y-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)的2位被Z取代；R！是所述吡喃酮環(huán)5位上的羥基；且Rr為氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體，其中X是醫(yī)(CH2)2-，Y是〉0，且Z是〉CO;Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲哚環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；R!是所述吲哚環(huán)5位上的曱氧基，且R2和R4各自為氫；Ar'是Y-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)的2位被Z取代；Rr是所述吡喃酮環(huán)5位上的羥基；且112，為氬。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體，其中X是-(CH2)2-,Y是〉NH，且Z是〉CO;Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲咮環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；Ri是所述吲哚環(huán)5位上的甲氧基，且R2和R4各自為氫；Ar，是Y-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)的2位被Z取代；且R!,和R2,各自為氳。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體，其中X是-(CH2)2-，Y是〉NH且Z是〉CO;Ar是吲哚環(huán)；R3是在所述吲哚環(huán)的3位與X結(jié)合的鍵；R4是所述吲哚環(huán)5位上的曱氧基，且R2和R4各自為氫；Ar，是a-吡喃酮環(huán)，其在所述吡喃酮環(huán)的5位被Z取代；且Rr和R2,各自為氬。12.—種藥物制劑，其含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或異構(gòu)體以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載體。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其特征為至少一種下述特征(i)其適于口服、直腸、腸胃外、鼻腔、陰道、舌下或局部給藥；(ii)其是單位劑量形式，每個(gè)單位劑量形式包括量在約2.5pg/kg-約25mg/kg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所述化合物、鹽或立體異構(gòu)體；(iii)其是緩釋制劑，其中至少一種權(quán)利要求1所述的化合物以預(yù)定控制速率被釋放。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其適于口服給藥并且是單位劑量形式，其中每個(gè)單位劑量形式包括量在約0.2mg-約500mg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中每個(gè)單位劑量形式包括量在約0.5mg-約50mg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中每個(gè)單位劑量形式包括量在約2.5mg-約20mg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其適于腸胃外或局部給藥并且是單位劑量形式，其中每個(gè)單位劑量形式包括量在約2.5pg/kg-約5mg/kg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其適于腸胃外或局部給藥并且是單位劑量形式，其中每個(gè)單位劑量形式包括量在約100pg-約100mg范圍內(nèi)的至少一種權(quán)利要求1所迷的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述制劑是單位劑量形式，且其中所述單位劑量形式提供有效治療或預(yù)防下述疾病的量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體胰島素抵抗、II型糖尿病、與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)元丟失、局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、興奮性氣基酸過度刺激的不利結(jié)果、精神障礙、癲癇癥或其它痙攣疾病、焦慮癥、睡眠紊亂、慢性疼痛、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、尿失禁或阿片耐受或禁斷癥狀；誘發(fā)麻醉；或增強(qiáng)認(rèn)知或誘發(fā)麻醉。20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述制劑是單位劑量形式，其中所述單位劑量形式提供有效治療或預(yù)防下述疾病的量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體性無能、心血管疾病、凝血障礙、神經(jīng)病變、基于生物鐘的疾病、炎性病癥、晝夜節(jié)律睡眠紊亂、內(nèi)分泌疾病、腫瘤疾病、免疫系統(tǒng)疾病、與衰老相關(guān)的疾病、眼考牛疾病、叢集性頭痛、偏頭痛、糖尿病穩(wěn)定或體重增加疾??；或作為動(dòng)物飼養(yǎng)的輔助。21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述制劑是單位劑量形式，其提供有效治療或預(yù)防下述疾病的量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體睡眠紊亂或睡眠障礙，或改善睡眠質(zhì)量，或改變晝夜節(jié)律。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其進(jìn)一步包括鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮制劑、安定藥、一逸黑激素激動(dòng)劑或拮抗劑、褪黑激素、苯二氮雜、巴比妥酸鹽或5HT-2拮抗劑。23.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其中所述制劑是單位劑量形式，其提供有效用于治療或預(yù)防糖尿病的量的權(quán)利要求1所迷的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物制劑，其進(jìn)一步包括抗糖尿病劑。25.—種用于治療或預(yù)防胰島素抵抗、II型糖尿病、與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)元丟失、局部缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)變性疾病、興奮性氨基酸過度刺激的不利結(jié)果、精神障礙、癲癇癥和其它痙攣疾病、焦慮癥、睡眠紊亂、慢性疼痛、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、尿失禁或阿片耐受或禁斷癥狀，或誘發(fā)麻醉，或增強(qiáng)認(rèn)知的方法，所述方法包4舌為有相應(yīng)需要的動(dòng)物或人施用有效量的藥物制劑，所述藥物制劑包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體。26.—種治療或預(yù)防性無能、心血管疾病、神經(jīng)病變、炎性病癥、神經(jīng)病變、基于生物鐘的疾病、晝夜節(jié)律睡眠紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、腫瘤疾病、免疫系統(tǒng)疾病、與衰老相關(guān)的疾病、眼科疾病、叢集性頭痛、偏頭痛、體重增加疾病，或作為動(dòng)物飼養(yǎng)的輔助而調(diào)節(jié)生育、青春期或毛發(fā)顏色，或保護(hù)皮膚的方法，所述方法包括為需要這種治療的動(dòng)物或人施用包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體的制劑。27.—種用于在有相應(yīng)需要的人和動(dòng)物中改變晝夜節(jié)律、改善睡眠質(zhì)量或治療或預(yù)防睡紊亂或睡眠障礙的方法，所述方法包括為所述人或動(dòng)物施用含有有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體的制劑。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述制劑與已知可用于提高睡眠質(zhì)量或預(yù)防或治療睡眠紊亂或睡眠障礙的藥劑l關(guān)合施用。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述藥劑包括鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮制劑、安定藥、褪黑激素激動(dòng)劑或拮抗劑、褪黑激素、苯二氮雜、巴比妥酸鹽或5HT-2拮抗劑。30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其與光療法耳關(guān)合施用。31.—種用于在有相應(yīng)需要的人中治療或預(yù)防糖尿病的方法，其包括為所述人施用含有有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、鹽或立體異構(gòu)體的制劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述制劑與已知的抗糖尿病劑l關(guān)合施用。33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述制劑為適于口服、腸胃外、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥的形式。34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述制劑為適于口服、腸胃外、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥的形式。35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述制劑為緩釋口服劑量形式。36.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述制劑為緩釋口服劑量形式。全文摘要本發(fā)明涉及新型吡喃酮-吲哚衍生物、包含它們的藥物制劑及此類化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防不同疾病的藥劑中的用途。文檔編號(hào)A61K31/4045GK101374833SQ200780003965公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者塔爾·派萊格舒爾曼,莫什·勞頓申請(qǐng)人:紐瑞姆制藥(1991)有限公司