專利名稱：：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法用于治療代謝紊亂的化合物
背景技術：
：糖尿病是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性高血糖會導致多種使人虛弱的并發(fā)癥腎病，通常必須進行透析或腎臟移植；周圍神經(jīng)病變；導致失明的視網(wǎng)膜病；導致截肢的腿腳潰爛；脂肪肝病，有時發(fā)展成肝硬化;并容易引發(fā)冠狀動脈疾病和心肌梗塞。糖尿病有兩種主要類型。I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病(IDDM))是由于胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的P細胞的自身免疫性損傷所致。該病通常發(fā)作在兒童期或青春期。治療方法主要包括每天多次注射胰島素，并結合頻繁檢測血糖水平以指導對胰島素劑量的調(diào)整，這是因為過量的胰島素會導致低血糖癥，隨之導致大腦損傷和其他功能損傷。II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))通常在成人期發(fā)展。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等利用葡萄糖的組織對胰島素作用的抵抗有關。起初，胰島卩細胞通過分泌過量的胰島素進行補償。最終胰島衰竭，導致補償不全和慢性高血糖癥。相反，中度的胰島機能不全可先于外周胰島素抵抗而發(fā)生或與外周胰島素抵抗同時發(fā)生。有幾類藥物可用于治療NIDDM:1)胰島素釋放劑，它直接刺激胰島素釋放，有低血糖癥的危險；2)膳食胰島素釋放劑，其加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類藥物，包括二甲雙胍，該類藥物能削弱肝糖異生(在糖尿病中反常升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，胰島素增敏劑能提高對胰島素的外周應答，但有諸如體重增加、浮腫和偶發(fā)的肝臟毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當胰島在長期的過度刺激下已經(jīng)衰竭時，經(jīng)常需要該胰島素注射劑。在沒有明顯的高血糖癥的情況下也會發(fā)生胰島素抵抗，胰島素抵抗通常與動脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關。該類異常構成"代謝綜合征"或"胰島素抵抗綜合征"。胰島素抵抗還與脂肪肝有關，脂肪肝可發(fā)展成慢性肝炎(NASH;"非酒精性脂肪性肝炎")、纖維化和肝硬化。總體而言，胰島素抵抗綜合征包括但不局限于糖尿病，年齡超過40歲的人發(fā)病和死亡的重要原因大多始于胰島素抵抗綜合征。盡管存在這些藥物，糖尿病仍是一個重要的且日益嚴重的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗很大比例的國家衛(wèi)生保健資源。需要能有效處理胰島素抵抗和胰島衰竭的主要缺陷、與已有藥物相比副作用更少或更溫和的新型口服活性治療劑。目前沒有安全有效的治療脂肪肝疾病的方法。因此這樣的治療方法在治療該病癥方面將很有價值。WO04/091486、WO04/073611和WO02/100341(均屬于維爾斯達醫(yī)療公司)披露了在末端的苯環(huán)未被羥基所取代的特定化合物。前述出版物沒有披露如下所示的式I范圍內(nèi)的任何化合物，在式I中末端的苯環(huán)是羥基取代的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的藥物方面的用途。本發(fā)明提供治療患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給對象施用有效量的如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供一種包含如下所述的生物活性劑和藥學可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的生物活性劑是式I的化合物或所述化合物的藥學可接受的±卜.Jul:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，n是l或2;m是0、1、2、3或4;q是0或l;t是0或l;W是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；W是具有l(wèi)W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷基或具有1-水碳原子的垸基;碳原子的烷氧基；W和RS之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R"和RS合起來為K);R6是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的垸基。作為選擇，所述活性劑可以是式I的化合物的藥學可接受的鹽。據(jù)認為本發(fā)明的生物活性劑在下述一種或多種生物活性檢測中具有活性，所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認動物模型。因此，這樣的制劑可用于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征。具體實施方式定義此處所用的術語"烷基"是指直鏈或支鏈的垸基基團。被稱為具有特定數(shù)目碳原子的烷基基團是指具有該指定數(shù)目碳的任何烷基基團。例如，具有三個碳原子的垸基可以是丙基或異丙基；具有四個碳原子的烷基可以是正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。此處所用的術語"鹵素"指氟、氯、溴和碘中的一個或多個。此處所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的術語"全氟"是指所述基團的所有的氫原子均被氟原子代替。此處所用的"Ac"指基團CH3C(0)-。本文中用化學名或如下所示的雙字母代碼來表示某些化學化合物?；衔顳D、DE和DF包含在以上所示的式I的范圍內(nèi)。DD4-(3-(2，6-二羥基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸DE3-(2,6-二羥基芐氧基)苯基乙酸DF4-(3-(2，6-二羥基芐氧基)苯基)-4-羥基丁酸此處所用的過渡術語"包含"是開放式的。使用該術語的權利要求可含有除該權利要求中所述的那些要素以外的要素。本發(fā)明的化合物在上述式I的描述中，星號表示可能的手性中心，并且當W和R4之一是羥基，另一個是氫時該碳為手性的。在這樣的情況中，本發(fā)明提供式I的化合物的外消旋體、(R)對映體和(S)對映體，據(jù)信它們都具有活性。例如，如Chirality11:420-425(1999)中所述，可用HPLC分離這些對映體的混合物。在上述"
發(fā)明內(nèi)容"中所述的試劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，m是0、2或4。在上述"
發(fā)明內(nèi)容"中所述的試劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，n是l;q是0;t是0;W是氫。在本發(fā)明的一個實施方式中，末端的苯環(huán)由兩個羥基取代，2位和6位各一個。這類化合物的實例包括化合物DD、DE禾CIDF。在本發(fā)明的生物活性劑的優(yōu)選實施方式中，所述活性劑基本上(至少98%)是純態(tài)的。反應方案可根據(jù)下述反應方案制備本發(fā)明的生物活性劑?？山?jīng)由方案1的反應制備式I的化合物，其中m是01，q是0，t是0或1，n是l或2，W是具有l(wèi)3個碳原子的垸基，W是氫、卣素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS是氫，W是氫或具有15個碳原子的烷基，該式I的化合物即下式的化合物oHr2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R'為如上所述在方案1的反應中，R1、t、m、n、R3、R4、115和116如上所述。R7是具有12個碳原子的烷基，Y是鹵化物或離去基團，W是具有35個碳原子的烷基，P是保護基。經(jīng)由步驟(a)的反應，利用使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯的II與III的Mitsunobu(三信)縮合，可以將式II的化合物轉化為式V的化合物。反應在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行。用在Mitsimobu反應中的任何常規(guī)條件均可用于執(zhí)行步驟(a)的反應。也可以在步驟(a)的反應中用式IV的化合物將式II的化合物醚化或烷基化來制備式V的化合物。在式IV的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴和碘等?？刹捎门c鹵化物或離去基團反應而使羥基醚化的任何常規(guī)方法進行步驟(a)的反應。在式V的化合物中，可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試齊U)來脫除所述保護基，從而得到式I的化合物，其中m是0或1，R6是具有12個碳原子的烷基。式V的化合物可通過酯水解轉化為W是H的式I的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法將制得R6為H的式I的化合物。式V的化合物可經(jīng)由步驟(b)的反應通過與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式VII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0'C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(b)的反應。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式VII的化合物是m為0或1且R6為具有35個碳原子的垸基時的式I的化合物。反應方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>可經(jīng)由方案2的反應制備式I的化合物，其中m是24，q是0，t是0或1，n是l或2，W是具有l(wèi)3個碳原子的烷基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的烷基，W和W是氫，W是氫或具有15個碳原子的烷基，該式I的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中W為如上所述。在方案2的反應中，R1、t、n、R3、R4、R5和R6如上所述。117是具有12個碳原子的垸基，RS是具有15個碳原子的垸基，P是保護基。119和111()合起來為=0，p是l3。經(jīng)由步驟(c)的反應，利用與以上步驟(a)的反應中所述相同方式的Mitsunobu縮合可以將式VIII的化合物轉化為式IX的化合物。也可以經(jīng)由步驟(d)的反應，以與以上步驟(a)的反應中所述相同的方式用式IV的化合物將式VIII的化合物醚化或烷基化來制備式IX的化合物。如果式IV的化合物易于得到，則步驟(d)的反應優(yōu)于步驟(c)。經(jīng)由步驟(e)的反應，通過用式X的化合物將式IX的化合物烷基化可以將式IX的化合物轉化為式XI的化合物。在大致摩爾當量的使乙酰苯轉化為3-酮酸酯(即，Y-酮酸酯)的常用堿的存在下進行該反應。進行該反應時，通常優(yōu)選但不局限于使用六甲基二硅垸的堿金屬鹽如雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰等。通常而言，該反應在諸如四氫呋喃、1，3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2-(lH)-嘧啶酮等惰性溶劑中進行。所述反應通常在-65'C25。C的溫度下進行。該烷基化反應中的任何常規(guī)條件均可用于執(zhí)行步驟(e)的反應。經(jīng)由步驟(f)的反應，通過將酮基團還原為CH2基團可以將式XI的化合物轉化為式XII的化合物。在諸如乙二醇等適宜溶劑中加熱式XI的化合物與水合肼和諸如KOH或NaOH等堿以進行該反應。進行該反應時，通常優(yōu)選但不限于使用KOH作為堿。用在Wolff-Kishner反應中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(f)的反應。在式XII的化合物中，利用合適的試劑(例如T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述試齊U)將保護基脫保護并使酯基水解，以得到m為24且RS為H時的式I的化合物。式XII的化合物可經(jīng)由步驟(g)的反應與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XIII的化合物。可以通過使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中進行。通常該反應在o'c10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(g)的反應。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XIII的化合物是m為24且W為具有15個碳原子的烷基時<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>的式I的化合物。反應方案2可經(jīng)由方案3的反應制備式I的化合物，其中m是24，q是l，t是0或1，n是l或2，112是具有13個碳原子的垸基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的垸基，114和RS是氫，W是氫或具有15個碳原子的垸基，該式I的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)其中Ri為如上所述。在方案3的反應中，R1、t、n、m、q、R2、R3、R4、115和116如上所述。W和R^合起來為0。Y是氯或溴且p是13。W是具有l(wèi)或2個碳原子的垸基，RS是具有15個碳原子的垸基，P是保護基。式XIV的化合物可經(jīng)由步驟(h)的反應被甲磺酸化以提供式XV的化合物。用于進行羥基的甲磺酸化反應的任何常規(guī)條件可用來執(zhí)行步驟(h)。式XV的化合物可以與式XVI的化合物一同加熱以制得式XVII的化合物。用于制造氨基醇的任何常規(guī)條件可用來進行步驟(i)的反應。在式XVII的化合物中，通過用亞硫酰二氯、乙二酰氯、溴和三溴化磷等處理式XVII的化合物使醇被氯或溴置換，從而制備式XVIII的化合物?？墒褂靡月然蜾逯脫Q醇的任何常規(guī)方法進行步驟(j)的反應。在諸如碳酸鉀、吡啶、氫化鈉、三乙胺等合適的堿的存在下經(jīng)由步驟(k)的反應使式XVIII的化合物與式VIII的化合物反應。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等常規(guī)溶劑中進行所述反應以制得相應的式XIX的化合物?？墒褂迷趬A(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下使羥基醚化的任何常規(guī)方法進行步驟(k)的反應。可經(jīng)由步驟(l)的反應通過用式X的化合物垸基化式XIX的化合物以將式XIX的化合物轉化成式XX的化合物。在大致摩爾當量的合適堿(如六甲基二硅垸鋰)的存在下進行該反應。以與以上描述的與步驟(e)的反應有關的相同的方式進行該反應。經(jīng)由步驟(m)的反應，通過將酮基團還原為CH2基團可以將式XX的化合物轉化為式XXI的化合物。以與以上描述的與步驟(f)的反應有關的相同的方式進行該反應。在式XXI的化合物中，利用合適的試劑(例如T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述試劑)將保護基脫保護并使酯基水解，以得到m為24且W為H時的式I的化合物。式XXI的化合物可經(jīng)由步驟(n)的反應與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中進行。通常該反應在0"C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(n)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXII的化合物是m為24且R6為具有15個碳原子的垸基時的式I的化合物。反應方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(XXII)可經(jīng)由方案4的反應制備式I的化合物，其中m是01，q是l，t是0或1，n是l或2，W是具有l(wèi)3個碳原子的垸基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS是氫，W是氫或具有15個碳原子的垸基，該式I的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W為如上所述。在方案4的反應中，R1、t、n、m、q、R2、R3、R4、115和116如上所述。W是具有l(wèi)至2個碳原子的烷基。Y是氯或溴。經(jīng)由步驟(o)的反應在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿的存在下使式XVIII的化合物(用與方案3的反應中所述的相同方纟去帝U備)與式II的化合物反應?？稍谥T如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行所述反應以制得相應的式XXIII的化合物?？墒褂迷趬A(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下以氯或溴使羥基醚化的任何常規(guī)條件進行步驟(o)的反應。在式XXIII的化合物中，可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試齊廿)來脫除所述保護基，從而得到式I的化合物，其中m是0或1，W是具有12個碳原子的垸基。式XXIII的化合物可通過酯水解轉化為R6是H的式I的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法將制得R6為H的式I的化合物。式XXIII的化合物可經(jīng)由步驟(p)的反應與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXIV的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0"C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(p)的反應。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXIV的化合物是m為0或1且W為具有35個碳原子的垸基時的式I的化合物。反應方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>可經(jīng)由方案5的反應制備式I的化合物，其中m是24，q是0或1，t是0或l，n是l或2，W是具有13個碳原子的垸基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的烷基，114和115合起來為=0，或者114和115之一是羥基，另一個是氫。W是氫或具有15個碳原子的烷基，該式I的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)q、R2、R3、R4、R5和R6如上所述。2個碳原子的垸基，P是保護基，R8其中W為如上所述。在方案5的反應中，R1、t、nW和R^合起來為K)，W是具有l(wèi)是具有15個碳原子的垸基，p是l3。在式XI的化合物(用與以上的方案2的反應中所述的相同方法制備)或式XX的化合物(用與以上的方案3的反應中所述的相同方法制備)中，利用合適的試劑(例如T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述試劑)將保護基脫保護并使酯基水解，以得到式I的化合物，其中R^R4和R"-R5合起來為0，m為24，R6為H。式XI或式XX的化合物可經(jīng)由步驟(q)的反應與式VI的化合物進斤亍酯化反應而轉化為式XXV的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0'C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(q)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXV的化合物是式I的化合物，其中R、W和R^-RS合起來為=0，m為24，116為具有15個碳原子的垸基。經(jīng)由步驟(r)的反應通過將酮基還原為醇基以將式XI或式XX的化合物轉化為式XXVI的化合物。利用將酮轉化為醇的常規(guī)還原劑進行反應。進行該反應時，通常優(yōu)選但不局限于使用硼氫化鈉作為還原劑。通常而言該反應在諸如甲醇、乙醇等的溶劑中進行。通常而言該反應在0°C25。C的溫度下進行。用在該還原反應中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(r)的反應。在式XXVI的化合物中，利用合適的脫保護試劑(例如T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)將保護基脫保護，以得到式I的化合物，其中W和RS之一是羥基，另一個是氫，m是24，RS是H。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物?？捎肏PLC分離式XXVI的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999))。式XXVI的化合物可經(jīng)由步驟(s)的反應通過與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXVII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中進行。通常該反應在orio(rc的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(S)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXVII的化合物是式I的化合物，其中W和W之一是羥基，另-水是氫，m是24，R6是具有l(wèi)水碳原子的烷基'可用HPLC分離式XXVII的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999))。反應方案5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>可經(jīng)由方案6的反應制備式I的化合物，其中m是l，q是O或l，t是0或l，n是l或2，RS是具有13個碳原子的烷基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS合起來為=0，或者W和RS之一是羥基，另一個是氫。W是氫或具有l(wèi)5個碳原子的烷基，該式I的化合物即下式的化合物其中Ri為如上所述。在方案6的反應中，R1、t、n、q、R2、R3、R4、115和116如上所述。^和尺1()合起來為=0，W是具有12個碳原子的烷基，RS是具有15個碳原子的烷基，P是保護基。經(jīng)由步驟(t)的反應，在諸如氫化鈉等合適的堿的存在下使式IX的化合物(用與以上的方案2的反應中所述的相同方法制備)或式XIX的化合物(用與以上的方案3的反應中所述的相同方法制備)與二烷基碳酸酯反應?？稍谥T如二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二氯甲垸等常規(guī)溶劑中進行所述反應，隨后加入諸如二甲基或二乙基碳酸酯等二垸基碳酸酯以制得相應的式XXVIII的化合物。該烷基化反應中的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(t)的反應。在式XXVIII的化合物中，利用合適的試劑(例如T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述試劑)將保護基脫保護并使酯基水解，以得到式I的化合物，其中尺9=^和尺1()=115合起來為=0，m為1，R6為H。式xxvm的化合物可經(jīng)由步驟(u)的反應與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXIX的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0。C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(u)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXIX的化合物是式I的化合物，其中R、W和111()=^合起來為=0，m是l，W是具有l(wèi)5個碳原子的垸基。經(jīng)由步驟(V)的反應通過將P-酮基還原為醇基可將式XXVIII的化合物轉化為式XXX的化合物?？衫脤⑼D化為醇的常規(guī)還原劑進行該反應。通過使用酒石酸處理過的蘭尼鎳催化劑進行加氫(Harada,T.;Izumi，YChemLett.1978,1195-1196)或者通過使用手性均勻的釕催化劑加氫(Akutagawa,S.;Kitamura,M.;Kumobayashi，H.;Noyori，R.;Ohkuma，T.;Sayo,N.;Takaya，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109,5856-5858)來進行該反應。還原可在(TC25。C的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純產(chǎn)物。式XXX的化合物是式I的化合物，其中W和RS之一是羥基，另一個是氫，m是1，R6是H。可用HPLC分離式XXX的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999》。式XXX的化合物可經(jīng)由步驟(w)的反應與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXXI的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等溶劑中進行。通常該反應在0"C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(w)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXXI的化合物是式I的化合物，其中W和RS之一是羥基，另一個是氫，m是1，W是具有15個碳原子的烷基?？捎肏PLC分離式XXXI的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999))。反應方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>可經(jīng)由方案7的反應制備式I的化合物，其中m是0，q是O或l，t是0或l，n是l或2，W是具有l(wèi)3個碳原子的垸基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS合起來為=0，或者RA和RS之一是羥基，另一個是氫。尺6是氫或具有15個碳原子的垸基，該式I的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W為如上所述。在方案7的反應中，R1、t、n、q、R2、R3、R4、115和116如上所述。119和111()合起來為=0，RS是具有15個碳原子的垸基，P是保護基。經(jīng)由步驟(x)的反應，在吡啶的存在下通過用二氧化硒氧化甲基，可以將式IX的化合物(用與以上的方案2的反應中所述的相同方法制備)或式XIX的化合物(用與以上的方案3的反應中所述的相同方法制備)轉化為式XXXII的化合物。通常，在25'C10(TC的溫度下進行該反應。用在該氧化反應中的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(x)的反應。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結晶等技術可以分離和提純該產(chǎn)物。在式XXXII的化合物中，可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基，從而得到式i的化合物，其中R^W和RW-rS合起來為=0，m是0，R6是H。式XXXII的化合物可經(jīng)由步驟(y)的反應通過與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXXIII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0'C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(y)的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXXin的化合物是式I的化合物，其中R9=R4和R1Q=R5合起來為=0，m是0，RS是具有15個碳原子的烷基。經(jīng)由步驟(z)的反應，通過使用諸如銠-{氨基膦-次亞膦酸酉旨}(Tetrahedron:Asymmetry,Vol8，No.7,1083-1099,1997)、[Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3)(EP-A-0295890)等催化劑將a-酮酸氫化，可以將式XXXII的化合物轉化為式XXXIV的化合物?？梢允褂迷摷託浞磻械娜魏纬Ｒ?guī)條件來進行步驟(z)的反應。在式XXXIV的化合物中，可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基，從而得到式I的化合物，其中R"和RS之一是羥基，另一個是氫，m是0，W是H?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物?？捎肏PLC分離式XXXIV的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999))。式XXXIV的化合物可經(jīng)由步驟(a')的反應通過與式VI的化合物進行酯化反應而轉化為式XXXV的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0'C10(TC的溫度下進行。用于酯化反應的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(a')的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式XXXV的化合物是式I的化合物，其中W和RS之一是羥基，另一個是氫，m是0，RS是具有15個碳原子的烷基?？捎肏PLC分離式XXXV的外消旋混合物(Chirality11:420-425(1999))。反應方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(XXXIV)經(jīng)由方案8的反應可以制備式in的化合物，其中t是0或l，n是l或2，該式III的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>和式IV的化合物，其中t是0或l，n是l或2，該式IV的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，W為如上所述，P是保護基。在方案8的反應中，W和P為如上所述。W是具有l(wèi)2個碳原子的烷基。Y是離去基團。式XXXVI的化合物可經(jīng)由步驟(b，)的反應通過與式XLIX的化合物進行酯化反應而轉化為式XXXVII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該反應通常在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等溶劑中進行。通常該反應在0'C10(TC的溫度下進行。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。在式XXXVII的化合物中，羥基可以被諸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅垸基等水解性醚官能團保護，以得到式xxxvm的化合物。可使用任何常規(guī)的醚保護基通過步驟(c')的反應來保護羥基。式xxxvm的化合物可通過步驟(d')的反應還原為式xxxix的化合物。使用例如堿金屬氫化物(諸如氫化鋰鋁)等常規(guī)還原劑來進行該反應。在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中進行該反應。該還原反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(d')的反應。式XXXIX的化合物是t為0和n為1時的式III的化合物。通過用鹵素基團(優(yōu)選鹵素為溴或氯)來置換羥基，可以將式XXXIX的化合物轉化為式XL的化合物。適當?shù)柠u化試劑包括但不限于亞硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該鹵化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(e，)的反應。式XL的化合物是t為0和n為1時的式IV的化合物。式XL的化合物可通過XL與諸如氰化鈉或氰化鉀等堿金屬氰化物進行反應而轉化為式XLI的化合物。在諸如乙醇、二甲基亞砜等適宜的溶劑中進行該反應。用于制備腈的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(f，)的反應。式XLI的化合物經(jīng)由反應步驟(g，)通過酸水解或堿水解而轉化為式XLII的化合物。在進行該反應時，通常優(yōu)選使用堿水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(g')的反應。式XLII的化合物可經(jīng)由步驟(h，)的反應被還原以得到式XLIII的化合物。該反應按照與以上的步驟(d')的反應中所述的相同方法進行。式XLIII的化合物是t為1禾nn為1時的式III的化合物。式XLIII的化合物可按照與以上的步驟(e，)的反應中所述的相同方式經(jīng)由步驟(i，)的反應轉化為式XLIV的化合物。式XLIV的化合物是t為1和n為1時的式IV的化合物。使用諸如氫化鈉等適宜的堿，可使式XL的化合物與丙二酸二乙酯反應，得到式XLV的化合物。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應。該烷基化反應中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(H的反應。在諸如乙醇-水等適宜的溶劑中使用氫氧化鈉可以使式XLV的化合物水解并脫除羧基以得到式XLVI的化合物。該反應中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(k')的反應。式XLVI的化合物可按照與以上的步驟(d，)的反應中所述的相同方式經(jīng)由步驟(r)的反應轉化為式xlvii的化合物。式xlvii的化合物是t為i禾nn為2時的式iv的化合物。式XLvn的化合物可按照與以上的步驟(e，)的反應中所述的相同方式經(jīng)由步驟(m，)的反應轉化為式xLvm的化合物。式XLVIII的化合物是t為1和n為2時的式IV的化合物。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。反應方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>可經(jīng)由方案9的反應制備式II的化合物，其中m是01，W是卣素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的垸基。W和R5是氫，W是具有12個碳原子的垸基，該式II的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在方案9的反應中，rS和W如上所述。r"是羥基保護基。y是鹵化物。使用合適的保護基(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些保護基)首先保護羥基，然后通過酯水解使酯基水解，式L的化合物可經(jīng)由步驟(n')的反應轉化為式LI的化合物。使用將酸轉化為醇的常規(guī)還原劑，式LI的化合物可經(jīng)由步驟(o')的反應還原為式LII的化合物。進行該反應時，通常優(yōu)選但不限于使用氫化鋰鋁。在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應。在該還原反應中使用的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(o)的反應。通過用鹵素基團(鹵素優(yōu)選為溴或氯)來置換羥基，可以將式LII的化合物轉化為式LIII的化合物。適當?shù)柠u化試劑包括但不限于亞硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該鹵化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(p')的反應。式LIII的化合物可通過與諸如氰化鈉或氰化鉀等堿金屬氰化物進行反應而轉化為式LIV的化合物。在諸如二甲基亞砜等適宜的溶劑中進行該反應。用于制備腈的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(q')的反應。式LIV的化合物可經(jīng)由反應步驟(r')通過酸水解或堿水解而轉化為式LV的化合物。在進行該反應時，通常優(yōu)選使用堿水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(r，)的反應。通過利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)脫除羥基保護基，式LV的化合物可經(jīng)由步驟(s')的反應轉化為式LVI的化合物。通過使用甲醇或乙醇對式LVI的化合物進行酯化，可將式LVI的化合物轉化為式II的化合物，其中m是0，W是具有l(wèi)或2個碳原子的烷基?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該酯化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行所述反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。式LIII的化合物可通過使用諸如氫化鈉等適當?shù)膲A與丙二酸二乙酯反應以得到式Lvn的化合物。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等合適的溶劑中進行該反應。該烷基化反應中適用的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟ct':i的反應。利用酸或堿進行水解并利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)脫除羥基保護基，式LVII的化合物可經(jīng)由步驟(u')的反應得到式LVIII的化合物。通過使用甲醇或乙醇對式LVIII的化合物進行酯化，可將式LVIII的化合物轉化為式II的化合物，其中m是l，W是具有l(wèi)或2個碳原子的垸基?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該酯化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行所述反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。反應方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(V')(LDQ(VIII)可經(jīng)由方案ll的反應制備式L的化合物，其中仗3是鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的垸基，R卩是具有12個碳原子的烷基，該式L的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在方案ll的反應中，113和117為如上所述。通過使用甲醇或乙醇對式LIX的化合物進行酯化，式LIX的化合物可經(jīng)由步驟(w，)的反應轉化為式L的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該酯化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(w')的反應?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。反應方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>可商購獲得或根據(jù)下述文獻中所述的方法制備式LIX的化合物，其中W是鹵素，該式LIX的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>1.3-Br或F-2-OHC6H3C02HCanadianJournalofChemistry(2001)，79(11)1541-1545.2.4-Br-2-OHC6H3C02HWO9916747或JP04154773.3.2-Br-6-OHC6H3C02HJP47039101.4.2-Br-3-OHC6H3C02HWO9628423.5.4-Br-3-OHC6H3C02HWO2001002388.6.3-Br-5-OHC6H3C02HJournaloflabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals(1992),31(3):175-82.7.2-Br-5-OHC6H3C02H和3-Cl-4-OHC6H3C02HWO9405153和US5519133.8.2-Br-4-OHC6H3C02H和3-Br-4-OHC6H3C02HWO200220183239.2-Cl-6-OHC6H3C02HJP0629370010.2-Cl-3-OHC6H3C02HProceedingsoftheIndianaAcademyofScience(1983)，Volumedate1982,92，145-51.11.3-Cl-5-OHC6H3C02HWO2002000633和WO2002044145.12.2-Cl-5-OHC6H3C02HWO9745400.13.5-I-2-OHC6H3C02H和3-1，2-OHC6H3C02HZ.Chem.(1976),16(8)，319-320.14.4-I-2-OHC6H3C02HJournalofChemicalResearch,Synopses(1994)，(11)，405.15.6-I-2-OHC6H3C02HUS4932999.16.2-I-3-OHC6H3C02H和4-1-3-OHC6H3C02HWO9912928.17.5-I-3-OHC6H3C02HJ.Med.Chem.(1973),16(6)，684-7.18.2-I-4-OHC6H3C02HCollectionofCzechoslovakChemicalCommunications,(1991)，56(2)，459-77.19.3-I-4-OHC6H3C02，丄O.C(l，)，55(18),5287-91.可以通過方案12的反應合成式LIX的化合物，其中W是具有13個碳原子的烷氧基，式LIX的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在方案12的反應中，W為如上所述，R"是具有l(wèi)2個碳原子的垸基。通過將醛還原為伯醇，可以將式LX的化合物轉化為式LXI的化合物。在進行該反應時，優(yōu)選但不限于使用硼氫化鈉作為還原劑。適用于該還原反應的任何適宜條件均可用來進行步驟(x')的反應。經(jīng)由步驟(y')的反應，通過使用1，1,3,3-四異丙基二硅氧烷對1-3二醇進行保護，可以將式LXI的化合物轉化為式LXII的化合物。在T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中敘述了該保護基團的適宜條件。經(jīng)由步驟(Z')的反應，通過使用芐基溴來保護苯酚基團，以此可以4每式LXII的化合物轉化為式LXin的化合物。在T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中敘述了該保護基團的適宜條件。經(jīng)由步驟(a")的反應，使用四丁基氟化銨進行脫保護，可將式LXIII的化合物轉化為式LXIV的化合物。在T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中敘述了所述脫保護的適宜條件。經(jīng)由步驟(b")的反應，通過氧化可以將式LXIV的化合物轉化為式LXV的化合物。諸如氧化鉻等可以將伯醇轉化為酸的任何常規(guī)氧化基團均可用來進行步驟(b")的反應。通過使用甲醇或乙醇對式LXV的化合物進行酯化，可以將式LXV的化合物轉化為式LXVI的化合物。可以通過使用諸如H2S04、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應。該酯化反應中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(c")的反應。通過使用諸如碳酸鉀、氫化鈉等適當?shù)膲A，用甲基鹵或乙基鹵或丙基鹵將式LXVI的化合物醚化或烷基化，可以將式LXVI的化合物轉化為式LXVII的化合物。在諸如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行該反應。通常，在0。C4(TC的溫度下進行該反應。該烷基化反應中適用的任何條件均可用來進行步驟(d")的反應。經(jīng)由步驟(e")的反應，利用酯基和芐基的脫保護，可以將式LXVII的化合物轉化為式LXVIII的化合物。在T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中敘述了適宜的脫保護條件?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結晶等技術來分離和提純產(chǎn)物。反應方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>可以商購獲得或可以根據(jù)如下文獻中所述的方法制備式LIX的化合物，其中W是具有13個碳原子的垸氧基，該式LIX的化合物即下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>3.2-OMe-5-OHC6H3C02HUS6194406(第96頁)以及JournaloftheAmericanChemicalSociety(1985)，107(8)，2571-3.4.3-OEt-5-OHC6H3C02H臺灣科學(1996),49(1),51-56.5.4-OEt-3-OHC6H3C02HWO96261766.2-OEt-4-OHC6H3C02HTakedaKenkyushoNempo(1965)，24，221-8.JP07070025.7.3-OEt-4-OHC6H3C02HWO9626176.8.3-OPr-2-OHC6H3C02HJP07206658，DE2749518.9.4-OPr-2-OHC6H3C02HFarmacia(Bucharest)(1970),18(8),461-6.JP08119959.10.2-OPr-5-OHC6H3C02H和2-OEt-5-OHC6H3C02H參照US6194406(第96頁)，通過使用碘丙烷和碘乙垸適當合成.11.4-OPr-3-OHC6H3C02H參照WO9626176適當合成12.2-OPr-4-OHC6H3C02H參照TakedaKenkyushoNempo(1965)，24，221-8，通過使用丙基囪適當合成.13.4-OEt-3-OHC6H3C02HBiomedicalMassSpectrometry(1985)，12(4)，163-9.14.3-OPr-5-OHC6H3C02H參照臺灣科學(1996)，49(1)，51-56，通過使用丙基鹵適當合成.可以商購獲得或可以根據(jù)如下文獻中所述的方法制備式LIX的化合物，其中W是具有13個碳原子的烷基，該式LIX的化合物即下式的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>化合物1.5-Me-3-OHC6H3C02H和2-Me-5-0HC6H3CO2HWO9619437.J.O.C.2001，66，7883-88.2.2-Me-4-OHC6H3C02HWO8503701.3.3-Et-2-OHC6H3C02H和5-Et-2-OHC6H3C02HJ.Med.Chem.(1971),14(3)，265.4.4-Et-2-OHC6H3C02H藥學學報(1998),33(1)，67-71.5.2-Et-6-OHC6H3C02H和2-n-Pr-6-OHC6H3C02HJ.Chem.Soc"PerkinTrans1(1979)，(8)，2069-78.6.2-Et-3-OHC6H3C02HJP10087489和WO9628423.7.4-Et-3-OHC6H3C02HJ.O.C.2001,66，7883-88.WO9504046.8.2-Et-5-OHC6H3C02HJ.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9.9.2-Et-4-OHC6H3C02H和3-Et-4-OHC6H3C02HJP04282345.10.3-n-Pr-2-OHC6H3C02HJ.O.C(簡)，56(14),4525-29.11.4-n-Pr-2-OHC6H3C02HEP279630.12.5-n-Pr-2-OHC6H3C02HJ.Med.Chem(1981),24(10)，1245-49.13.2-n-Pr-3-OHC6H3C02HWO9509843和WO9628423.14.4-n-Pr-3-OHC6H3C02HWO9504046.15.2-n-Pr-5-OHC6H3C02H參照J.A.C.S(1974),96(7)，2121-9，通過使用a甲酸基戊酸乙酯進行合成.16.3-n-Pr-4-OHC6H3C02HPolymer(1991),32(11)2096-105.17.2-n-Pr-4-OHC6H3C02H3-丙基苯酚可以甲基化為3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚隨后甲?；癁?-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏試劑將所得醛氧化以得到相應的酸，用BBr3進行甲基的脫保護將得到標題化合物。18.1.3-Et-5-OHC6H3C02H和3-Pr-n-5-OHC6H3C02H參照J.O.C.2001,66，7883-88，通過使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛適當合成。在治療方法中的用途本發(fā)明提供了一種對患有下述疾病狀態(tài)的哺乳動物對象進行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性糖尿病和繼發(fā)的非原發(fā)性糖尿病)和多囊卵巢綜合征組成的組，所述方法包括給所述對象施用可有效治療上述疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的癥狀或減少發(fā)展為糖尿病癥狀的機會，所述糖尿病癥狀是與糖尿病相關的以下癥狀例如動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供了一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。化合物降低了高脂血癥動物體內(nèi)的血清三酸甘油酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療惡病質的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的疾病狀態(tài)進行治療的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療所述疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。無論對象是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可以有效地治療高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化?？梢酝ㄟ^全身給藥的任何常規(guī)途徑來施用所述試劑。該試劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用其他的給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)或腹腔內(nèi)注射)的非腸道給藥或鼻腔給藥。本發(fā)明的各種治療用途和治療方法的進一步的各實施方式均包括施用如上所述的生物活性劑的任何一種實施方式。為了避免不必要的冗余，對各試劑和試劑組不進行重復，但如同對其進行重復一樣，它們都包含在本說明書的治療用途和治療方法中。通過本發(fā)明的化合物治療的許多疾病或紊亂都屬于兩大類胰島素抵抗綜合征和慢性高血糖癥的后果。在根本不存在糖尿病(持續(xù)的高血糖癥)本身時也會出現(xiàn)物質代謝(flidmetabolism)的調(diào)節(jié)異常，特別是胰島素抵抗，這與多種癥狀有關，包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪肝疾病(NASH;非酒精性脂肪性肝炎)，特別是在癌癥或系統(tǒng)性炎性疾病、惡病質情況下。惡病質也會出現(xiàn)在I型糖尿病情況下或II型糖尿病晚期。通過改善組織物質代謝，本發(fā)明的活性劑可用于預防或改善與胰島素抵抗有關的疾病或癥狀。雖然一系列與胰島素抵抗相關的征兆和癥狀可能共存于一個患者，但在大多情況下都只會有一種癥狀處于主導地位，這是由于受胰島素抵抗侵襲的許多生理系統(tǒng)在易感性方面存在個體差異。雖然如此，由于胰島素抵抗是多種病癥的主要原因，因此消除該細胞缺陷或分子缺陷的藥物可用于預防或改善可能由胰島素抵抗所導致或加劇的任何器官系統(tǒng)中的任何癥狀。當胰島素抵抗和并發(fā)的由胰島所產(chǎn)生的胰島素不足十分嚴重時，出現(xiàn)慢性高血糖癥，這表明II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了與胰島素抵抗相關的上述代謝紊亂外，在患有NIDDM的患者中也出現(xiàn)繼發(fā)于高血糖癥的疾病癥狀。這些疾病癥狀包括腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、微血管病變、四肢潰爛和蛋白質的非酶糖基化的后果，例如膠原質和其他相連組織的損傷。高血糖癥衰減可降低糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴重性。由于本發(fā)明的活性劑和組合物有助于減少糖尿病中的高血糖癥，所以它們可用于預防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥。人類和非人類哺乳動物對象都可根據(jù)本發(fā)明的治療方法進行治療。用于特定對象的本發(fā)明的特定活性劑的最佳劑量可由熟練的臨床醫(yī)師在臨床應用中確定。在對人類口服給藥以治療與胰島素抵抗相關的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質或肥胖癥的情況下，通常以1mg400mg的日劑量施用所述試劑，每天給藥一次或兩次。在對小鼠口服給藥的情況下，通常以1mg300mg試劑/千克體重的日劑量施用所述試劑。本發(fā)明的活性劑可用作糖尿病或胰島素抵抗綜合征中的單一療法，或者與一種或多種在這些類型的疾病中有療效的其他藥物(例如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍或胰島素自身)組合使用。可根據(jù)標準臨床實踐施用這樣的附加藥物。在一些情況下，本發(fā)明的制劑將提高其他種類藥物的效能，使得可向患者施用更低劑量(因此毒性更小)的這些制劑，并獲得令人滿意的治療結果。對人類而言，公認的安全有效的代表性化合物的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天2550mg/天；格列本脲1.25mg/天20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復方制劑)1.25mg/天20mg/天的格列本脲和250mg/天2000mg/天的二甲雙胍；阿托伐他汀10mg/天80mg/天；洛伐他汀10mg/天80mg/天；普伐他汀10mg/天40mg/天；和辛伐他汀5mg/天80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天2400mg/天，羅格列酮4mg/天8mg/天；P比格列酮15mg/天45mg/天；阿卡波糖75mg/天300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天16mg沃。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自已施用單劑量到多劑量的胰島素來控制他們的疾病，同時經(jīng)常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當?shù)恼{(diào)節(jié)。慢性高血糖癥導致諸如腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和早死等并發(fā)癥；胰島素施用過量導致的低血糖癥可引起認知功能障礙或意識喪失。用lmg/天400mg/天的本發(fā)明的活性劑單劑量或分劑量治療患有I型糖尿病的患者，所述活性劑是片劑或膠囊形式。預期效果是將血糖維持在令人滿意的范圍內(nèi)所需的胰島素的施用劑量或施用頻率降低，并降低低血糖癥的發(fā)生率和嚴重性。通過測定血糖和糖基化血紅蛋白(數(shù)月期間累積的血糖控制的合適性的指標)以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重性的降低來監(jiān)控臨床結果。本發(fā)明的生物活性劑的施用可結合胰島移植來進行，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通過飲食規(guī)劃和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制他們的疾病，所有這些藥物都能在一定程度上改善某些患者的血糖控制，但所有藥物都具有副作用或由于疾病的發(fā)展而導致最終治療失敗。隨著時間推移，在患有NIDDM的患者中會出現(xiàn)胰島衰竭，使得大部分患者必須進行胰島素注射。預期本發(fā)明的活性劑(有或沒有其他類型的抗糖尿病藥物)的日常治療將改善血糖控制、降低胰島衰竭速率并減低糖尿病的典型癥狀的發(fā)生率和嚴重性。此外，本發(fā)明的活性劑將降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的風險，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一個重要原因。同所有其他糖尿病治療藥劑的情況一樣，可根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的易感性在個體患者中進行劑量優(yōu)化。高脂血癥血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平影響相當大的一部分人群，是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險因素。本發(fā)明的活性劑可用于降低高脂血癥患者中的循環(huán)甘油三酯和游離脂肪酸。高脂血癥患者通常還具有升高的血膽固醇水平，它也增加了心血管疾病的風險。除了施用本發(fā)明的試劑外，還可給高脂血癥患者施用諸如HMG-CoA還原酶抑制劑("他汀類")等降膽固醇用藥物，作為選擇，可將所述還原酶抑制劑添加到同一藥物組合物中。脂肪肝疾病相當大一部分人群患有脂肪肝疾病，也稱之為非酒精性脂肪性肝炎(NASH);NASH通常與肥胖癥和糖尿病有關。肝脂肪變性(即甘油三酯液滴與肝細胞共存)使肝易于得慢性炎癥(在活組織切片樣品中檢測為炎癥白細胞的浸潤)，該慢性炎癥可導致纖維化和肝硬化。通常，通過觀測諸如轉氨酶ALT和AST等作為肝細胞損傷指標的肝特異性酶的血清水平的升高，以及通過包括疲勞和肝區(qū)疼痛在內(nèi)的癥狀的表現(xiàn)，可檢測脂肪肝疾病，雖然確診通常需要進行活組織切片檢查。預期的益處是肝部炎癥的緩解和脂肪含量的減少，導致NASH向纖維化和肝硬化發(fā)展的衰減、停止或逆轉。藥物組合物本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含此處所述的生物活性劑和藥學可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物的進一步的實施方式包含上述生物活性劑的任何一個實施方式。為了避免不必要的冗余，對各試劑和試劑組不進行重復，但如同對其進行重復一樣，它們都包含在本說明書的藥物組合物中。優(yōu)選的是所述組合物適于口服，例如是片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳狀液或懸浮液形式。所述口服組合物通常包含lmg400mg的該試劑。這樣便于患者每天吞服一個或兩個片劑、包衣片劑、糖衣丸或膠囊。然而，也可將所述組合物改成用于通過全身用藥的任何其他常規(guī)方式進行給藥，包括直腸給藥(例如栓劑形式)、胃腸外給藥(例如注射溶液的形式)或鼻腔給藥?？衫盟帉W上無活性的、無機或有機載體對所述生物活性化合物進行加工以制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬膠囊用的所述載體。合適的軟膠囊用載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質，在軟膠囊的情況下除了軟明膠本身之外通常不需要載體。合適的溶液和糖漿制備用載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合適的栓劑用載體是，例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，所述藥物組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價值的物質，特別是作用機理與本發(fā)明的化合物的起效機理不同的那些抗糖尿病劑或降血脂劑?？稍趩我恢苿┲信c本發(fā)明的化合物有利地結合的試劑包括但不局限于諸如二甲雙胍等雙胍類藥物；諸如磺酰脲胰島素釋放劑格列本脲和其他磺酰脲胰島素釋放劑等胰島素釋放劑；諸如"他汀"HMG-CoA還原酶抑制劑等降膽固醇用藥物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他?。恢T如氯貝丁酯和吉非羅齊等PPAR-a激動劑；諸如噻唑烷二酮(例如羅格列酮和吡格列酮)等PPAR-Y激動劑；諸如阿卡波糖等a-糖苷酶抑制劑(能抑制淀粉消化)；和諸如瑞格列奈等膳食胰島素釋放劑。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物組合使用的互補試劑的量與標準臨床實踐中所用的劑量一致。某些代表性化合物的公認安全有效的劑量范圍如上所述。通過參考下述實施例將更好地理解本發(fā)明，此處所述的實施例對本發(fā)明進行描述而不限制本發(fā)明。實施例實施例A.胰島素依賴性糖尿病的代謝異常的改善鏈脲霉素(STZ)是一種能夠選擇性地破壞產(chǎn)生胰島素的胰腺卩細胞的毒素，它被廣泛用于引發(fā)實驗動物的胰島素依賴性糖尿病。采用鏈脲霉素(STZ)處理(腹腔給藥，每天50mg/kg，連續(xù)5天)雌性Balb/C小鼠(8周齡；體重18克20克)。最后一次施用STZ之后14天，測定血糖，以便確定這些動物是否患上了糖尿病，將這些小鼠分成2組，每組5只，其中一組每天灌喂本發(fā)明的化合物(250mg/kg)，給另一組施用載體(0.75%羥丙基甲基纖維素，在水中的懸浮劑)。再觀察來自相同群組的一組未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期采血樣，以便確定血糖濃度，并且記錄其體重。處理數(shù)周之后，測定口服施用本發(fā)明的化合物的小鼠的血糖濃度和用載體處理的對照小鼠的血糖濃度。血糖濃度開始下降到基線被視為陽性結果，而預期用載體處理的對照小鼠的血糖濃度繼續(xù)上升。開始藥物處理后14周測定體重和血糖濃度、甘油三酸酯濃度以及膽固醇濃度。實施例B.患有致死性胰島素依賴性糖尿病的小鼠的改善的存活用單劑量的鏈脲霉素(175mg/kg，腹腔給藥)處理雌性Balb/C小鼠(14周齡)，以便引發(fā)嚴重的胰島素依賴性糖尿病。7天后，將這些小鼠分為3個處理組本發(fā)明的化合物、匹格列酮和載體。每天灌喂處理小鼠，觀察一段時間內(nèi)的存活情況。實施例C.嚴重的胰島素依賴性糖尿病的死亡率的降低用多個高劑量的STZ(75mg/kg，腹腔給藥，連續(xù)5天)處理雌性balb/C小鼠(實驗開始時19周齡)。將這些動物按照糖尿病的嚴重程度分為兩組(20只/組)。最后一次施用STZ后4天開始處理。給一組施用載體(0.75°/。的HPMC0.4ml，經(jīng)口服)，給另一組口服施用本發(fā)明的化合物(30mg/kg/天)。每天進行治療，3周后，記錄兩組的累積死亡率。實施例D.NOD小鼠的自發(fā)糖尿病的發(fā)病率和死亡率的降低相當部分的NOD("非肥胖型糖尿病")小鼠由于胰島細胞的自發(fā)性自身免疫破壞而發(fā)生了胰島素依賴性糖尿病。用口服載體(0.4ml0.75%的羥丙基甲基纖維素水溶液；HPMC)或懸浮于HPMC中的本發(fā)明的化合物(200mg/kg/天)每天對兩組分別為20只的NOD小鼠(6周齡)進行處理。對由于自發(fā)發(fā)生的嚴重胰島素依賴性糖尿病造成的死亡率觀察7個月。實施例E.ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖癥和高脂血癥的減少，以及脂肪肝疾病的改善ob/ob小鼠的痩蛋白基因具有缺陷，瘦蛋白是一種涉及食欲調(diào)節(jié)和能量代謝的蛋白質，因此它們就產(chǎn)生食欲旺盛、肥胖和胰島素抵抗。由此它們發(fā)展成高血糖癥和脂肪肝。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)獲得約8周齡的雄性瘦(01)/+異種結合體)C57BL/6小鼠和肥胖(ob/ob同種結合體)C57BL/6小鼠，以每組5只隨機分組，使得各組間的體重和血糖濃度相似。將這些動物存放在控制的溫度(23。C)、相對濕度(50±5%)和光線(7:00-19:00)下，使它們可以自由接觸水和實驗用食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge,MD)。用葡萄糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorporation)定期檢測血糖。在選定的時間點上，用肝素化的毛細管從眶后靜脈竇采血樣(約100微升)，用來進行血清的化學分析。在日立717型分析儀上分析血清化學(葡萄糖、甘油三酸酯、膽固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸轉氨酶)、ALT(丙氨酸轉氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游離脂肪酸)，采用電化學發(fā)光免疫測定儀(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.，Ga池ersburg,MD)測定血漿胰島素和胰腺胰島素。將各組ob/ob小鼠分為以下處理群組，每天施用口服劑量的本發(fā)明的化合物(IO、30、100、150或300mg)、羅格列酮(l、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。后兩種化合物是用于治療患有非胰島素依賴性糖尿病的人類患者的胰島素敏化藥物，并用來作為本發(fā)明的化合物的效果和安全性的對照物。本實驗中化合物的劑量范圍的選擇同時包括了低于最佳劑量和潛在地高于最佳劑量。ob/ob小鼠發(fā)展成慢性炎性脂肪肝疾病，這種小鼠被認為是一種非酒精性脂肪肝炎(NASH)的動物模型，NASH是能夠導致漸發(fā)性肝硬化和肝功能障礙的一種疾病狀況。患有NASH時，脂肪的堆積增加了肝受到炎性損傷的易感性。NASH患者的一個典型癥狀是，在沒有受到病毒性感染或酒精中毒的情況下，從受損的肝細胞中釋放的酶，例如丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和山梨醇脫氫酶(SDH)等，在血清中的水平升高。這些酶作為脂肪肝和繼發(fā)性炎癥的結果在ob/ob小鼠中升高。實施例F.本發(fā)明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實驗l本發(fā)明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。將雄性ob/ob患有糖尿病的小鼠隨機分組，每組5只。在飽食狀態(tài)下的體重為50g55g，血糖約為300mg/dL。通過管飼法施用單口服劑量的懸浮于0.5%的羧甲基纖維素載體中的試驗物質。在開始給藥后的0、0.5、2、4、6和18小時，用刀片劃開尾巴靜脈采取血滴，用血糖計(glucometer)試紙和GlucometerEliteXL裝置(Bayer)檢測血糖。相對于口服載體血糖有10%的下降即可被認為是陽性的篩選結果。預計通常在給藥后6小時內(nèi)血糖的下降最大。實施例G.本發(fā)明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實驗2本發(fā)明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。將雄性ob/ob小鼠(50g55g，血糖約為300mg/dL)分組，每組5只?？诜蝿┝康膽腋∮?.5%的羧甲基纖維素載體中的試驗藥物(250mg/kg);對照組僅口服載體。口服試驗藥物或載體(對照)后6小時，從尾巴靜脈采取血樣，用血糖計測得葡萄糖含量。實施例H.本發(fā)明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警(signaling)缺陷，從而導致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與胰島功能相對良好的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細胞在慢性高血糖癥期間失去了功能，因此它們從高胰島素血癥(與外周胰島素耐受性有關)轉變?yōu)榈鸵葝u素型糖尿病。給雄性db/db小鼠每天口服載體(0.75%的羥丙基甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(150mg/Kg)或匹格列酮(100mg/Kg)進行處理。從眶后靜脈竇取得血樣進行血清化學分析，或從尾巴靜脈取得血樣用試紙和血糖計進行葡萄糖測定。本實驗中采用的匹格列酮劑量是文獻所報道的處理db/db小鼠的最大有效的劑量(Shimaya等，(2000)，新陳代謝(Metabolism)49:411-7)。在對db/db小鼠的第二個實驗中，比較了本發(fā)明的化合物(l50mg/Kg)與羅格列酮(20mg/Kg)的抗糖尿病活性。8周的處理之后，測定血糖和甘油三酸酯。與用載體處理的對照組相比，用化合物BI或羅格列酮處理的動物均顯著降低。本實驗中采用的羅格列酮劑量是公開文獻所報道的用于晚期db/db小鼠的最佳的劑量(Lenhard等，(1999)，糖尿病學(Diabetologia)42:545-54)，每組各6-8只小鼠。實施例I.本發(fā)明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警缺陷，從而導致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下其產(chǎn)生胰島素的胰島P細胞發(fā)生了病變，因此它們從高胰島素血癥(與外周胰島素耐受性有關)發(fā)展為低胰島素型糖尿病。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)獲得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機分組，每組5到7只，使得各組間的體重(50g55g)和血清葡萄糖水平(飽食狀態(tài)下SOOmg/dL)相近；用雄性瘦(曲/+異種結合體)小鼠作為對照組。抵達后使之至少適應7天。所有動物均被存放在控制的溫度(23。C)、相對濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接觸標準食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge,MD)和水。給處理群組每天經(jīng)口服給藥(1%的羥丙基甲基纖維素)或本發(fā)明的化合物(100mg/Kg)，給藥兩周。處理期結束時，用肝素化的毛細管從db/db小鼠的眶后靜脈竇抽取100)il靜脈血用于血清化學分析。測定本發(fā)明的化合物對非禁食血糖和對血清甘油三酸酯及游離脂肪酸的影響。實施例J.本發(fā)明的化合物對Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白內(nèi)障形成的緩解白內(nèi)障是與衰老和糖尿病有關的漸進性視力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型與人的白內(nèi)障形成有許多相似之處，包括晶狀體中的生化改變和氧化應力。然而，這些大鼠通常在14-16周齡時發(fā)生白內(nèi)障形成。從GeneticModels,Inc.(Indianapolis，IN)獲得12周齡的雄性ZDF大鼠和與之同齡的同類^3/+或+/+)21^1^痩(ZL)大鼠，研究之前使之適應1周。所有動物均被存放在控制的溫度(23t:)、相對濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能隨意地自由獲取標準食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge,MD)和自來水。給處理群組每天經(jīng)口服施用載體和100mg/kg的本發(fā)明的化合物，給藥10周。用葡萄糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorporation)由尾巴血樣定期測定體重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)。處理期結束時，用肝素化的毛細管從尾巴靜脈采集100pi靜脈血(通常在上午10:00)用于血清化學分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg,MD)。在曰立717力、牟斤儀(Anilytics，Inc.,Gaithersburg,MD)上進行血清化學分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、山梨醇脫氫霉(SDH)和游離脂肪酸(FFA))。用電化學發(fā)光免疫法(ECL)(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.,Gaithersburg,MD)檢測血漿胰島素。殺死動物，摘取組織和/或器官(晶狀體和肝)，稱重(濕重)并處理以用于生化分析。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化學(AnalyticalBiochem)95，351-358的方法測定晶狀體中的脂質過氧化的主要產(chǎn)物丙二醛(MDA)。實施例K.高脂食物飼養(yǎng)的C57B1/6J小鼠的降低的循環(huán)甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和痩蛋白高脂食物飼養(yǎng)的小鼠是一種高甘油三酸酯癥和高循環(huán)脂肪酸水平的模型，人體中存在的胰島素和瘦蛋白耐受性有產(chǎn)生肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危險。將約8周齡的雄性C57B1/6J小鼠隨機分組，每組6只。它們均被存放在控制的溫度(23'C)、相對濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能隨意地自由獲取食物和水。用高脂肪食物(食物編號D12451，其中脂肪的熱量占45%(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ))詞養(yǎng)6周。6周之后，在繼續(xù)飼喂高脂肪食物的同時，通過口服管飼法再另外給各組小鼠服用載體(羥甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)、Wyl4，643(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)或羅格列酮(lmg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg或100mg/Kg)4周。藥物處理2周后測定其血漿的化學組成(Anilytics，Inc.,Gaithersburg,MD)。用藥物處理4周后，用電化學發(fā)光免疫分析儀(OrigenAnalyzer,Igen,Inc.,Gaithersburg,MD)測定血漿血清胰島素和瘦蛋白。實施例L.高脂食物詞養(yǎng)的SpmgueDawley大鼠的降低的循環(huán)甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和瘦蛋白高脂食物飼養(yǎng)的大鼠是一種胰島素和瘦蛋白耐受性的模型。SpmgueDawley大鼠具有完整的瘦蛋白系統(tǒng)，并由于外周組織如肝、脂肪組織和肌肉等對正常胰島素的反應的下調(diào)而發(fā)生高胰島素癥，它對高脂食物有響應。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)獲得約17周齡的雄性SpmgueDawley大鼠，將其隨機分組，每組5-7只；各組之間的體重相似。所有動物均被存放在控制的溫度(25i:)下，嚴格進行12小時的光照/12小時的黑暗循環(huán)，并使其能自由獲取水和食物。在用藥物處理之前，用高脂肪食物(食物編號D12451(其中脂肪的熱量占45%)ResearchDiets,NewBrunswick,NJ)飼養(yǎng)所述大鼠1個月。在繼續(xù)用高脂食物飼養(yǎng)的同時，對每組6只的SpmgueDawley大鼠每天施用單劑量的載體(羥甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(IOmg/kg、30mg/kg和100mg/kg)或羅格列酮(3mg/kg)，給藥6周。從尾巴靜脈獲取血樣(約100(al)用于血清化學分析。權利要求1.一種生物活性劑在藥物制備中的應用，所述藥物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢綜合征組成的組中的疾病；或用于治療與糖尿病相關的動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛或白內(nèi)障或者減少這些疾病的發(fā)展機會；或用于治療選自由高脂血癥、惡病質和肥胖癥組成的組中的疾??；其中所述活性劑是下式的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R1是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；R2是具有1～3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；R4和R5之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R4和R5合起來為＝O；R6是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的烷基。2.如權利要求l所述的用途，其中，n是l;q是0;t是0;RS是氫；m是0、2或4。3.如權利要求2所述的用途，其中，所述化合物選自由4-(3-(2,6-二羥基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-(2,6-二羥基芐氧基)-苯基乙酸；和4-(3-(2,6-二羥基芐氧萄-苯基)-4-羥基丁酸組成的組。4.如權利要求1、2或3所述的用途，其中，將所述藥物配制用于口服施用。5.—種治療患有選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化組成的組中的疾病的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給所述對象施用一定量的生物活性劑，其中，所述活性劑是下式的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中n是1或2;m是0、1、2、3或4;q是0或1;t是0或1;W是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；W是具有13個碳原子的烷基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷基或具有13個碳原子的垸氧基；W和RS之一是氫或羥基，另一個是氫；或者W和RS合起來為-0;Rs是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的烷基。6.如權利要求5所述的方法，其中，n是l;q是0;t是0;113是氫；m是0、2或4。7.如權利要求6所述的方法，其中，所述化合物選自由4-(3-(2,6-二羥基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-(2,6-二羥基芐氧基)-苯基乙酸；和4-(3-(2,6-二羥基芐氧萄-苯基)-4-羥基丁酸組成的組。8.如權利要求5、6或7所述的方法，其中，所述對象是人。9.如權利要求8所述的方法，其中，以lmg/天400mg/天的量口服所述活性劑。10.如權利要求5所述的方法，其中，所述疾病是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。11.如權利要求5所述的方法，其中，所述治療緩解糖尿病的癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，其中所述癥狀選自由與糖尿病相關的動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和白內(nèi)障組成的組。12.—種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療從由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化組成的組選擇的疾病，并適合口服，所述藥物組合物包含藥學可接受的載體和1mg400mg的生物活性劑，其中所述活性劑是下式的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n是1或2;m是O、1、2、3或4;q是O或1;t是O或1;Ri是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；f是具有13個碳原子的烷基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸基或具有13個碳原子的垸氧基；W和RS之一是氫或羥基，另一個是氫；或者W和^合起來為=0;Rs是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的烷基。13.如權利要求12所述的藥物組合物，其中，n是l;q是0;t是0;W是氫；m是0、2或4。14.如權利要求13所述的藥物組合物，其中，所述化合物選自由4-(3-(2，6-二羥基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-(2，6-二羥基芐氧基)-苯基乙酸；和4-C3-(2，6-二羥基芐氧基)-苯基)-4-羥基丁酸組成的組。15.如權利要求12、13或14所述的藥物組合物，所述藥物組合物是口服劑型。16.—種下式的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽:其中n是1或2;m是0、1、2、3或4;q是0或1;t是0或1;W是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基和全氟甲氧基；RS是具有13個碳原子的烷基；R"是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸基或具有13個碳原子的烷氧基；114和115之一是氫或羥基，另一個是氫；或者W和115合起來為=0;RS是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的烷基。17.如權利要求16所述的化合物或鹽，其中，n是l;q是0;t是0;R3是氫；m是0、2或4。18.如權利要求17所述的化合物或鹽，其中，所述化合物選自由4-(3-(2,6-二羥基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-(2，6-二羥基芐氧萄-苯基乙酸；和4-(3-(2,6-二羥基芐氧基)-苯基)-4-羥基丁酸組成的組。全文摘要本發(fā)明公開了對治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和動脈硬化癥等各種代謝紊亂有用的試劑，式(I)所示化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽，其中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R¹是氫、鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；R²是具有1～3個碳原子的烷基；R³是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；R⁴和R⁵之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R⁴和R⁵合起來為＝O；R⁶是氫或者具有一個、兩個、三個、四個或五個碳原子的烷基。作為選擇，所述試劑可以是式(I)的化合物的藥學可接受的鹽。文檔編號A61K31/12GK101374415SQ200780003551公開日2009年2月25日申請日期2007年1月22日優(yōu)先權日2006年1月25日發(fā)明者沙林·夏爾馬,里德·W·馮博斯特爾申請人:維爾斯達醫(yī)療公司