專利名稱：：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法用于治療代謝紊亂的化合物
背景技術(shù)：
：糖尿病是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性高血糖導致多種使人虛弱的并發(fā)癥腎病，通常必須進行透析或腎臟移植；周圍神經(jīng)病變；導致失明的視網(wǎng)膜病；導致截肢的腿足潰瘍；脂肪性肝病，有時發(fā)展成肝硬化;并容易弓I發(fā)冠狀動脈疾病和心肌梗塞。糖尿病有兩種主要類型。I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病(IDDM))是由于胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的P細胞的自身免疫性損傷所致。該病通常發(fā)作在兒童期或青春期。治療方法主要包括每天多次注射胰島素，并結(jié)合頻繁檢測血糖水平以指導對胰島素劑量的調(diào)整，這是因為過量的胰島素會導致低血糖癥，并隨之導致大腦損傷和其他功能損傷。II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))通常在成人期發(fā)展。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等利用葡萄糖的組織對胰島素作川的抵抗有關(guān)。起初，胰島(3細胞通過分泌過量的胰島素進行補償。最終胰島衰竭，導致補償不全和慢性高血糖癥。相反，中度的胰島機能不全可先于外周胰島素抵抗而發(fā)生或與外周胰島素抵抗同時發(fā)生。有幾類藥物可用于治療NIDDM:1)胰島素釋放劑，它直接刺激胰島素釋放，有低血糖癥的危險；2)膳食胰島素釋放劑，其加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類藥物，包括二甲雙胍，該類藥物能削弱肝糖異生(在糖尿病中反常升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，胰島素增敏劑能提高對胰島素的外周響應，但有諸如體重增加、浮腫和偶發(fā)的肝臟毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的晚期，當胰島在長期的過度剌激下已經(jīng)衰竭時，經(jīng)常需要該胰島素注射劑。在沒有明顯的高血糖癥的情況下也會發(fā)生胰島素抵抗，胰島素抵抗通常與動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關(guān)。該類異常構(gòu)成"代謝綜合征"或"胰島素抵抗綜合征"。胰島素抵抗還與脂肪肝有關(guān)，脂肪肝可發(fā)展成慢性肝炎(NASH;"非酒精性脂肪性肝炎")、肝纖維化和肝硬化?？傮w而言，胰島素抵抗綜合癥包括但不局限于糖尿病，年齡超過40歲的人發(fā)病和死亡的重要原因很多始于胰島素抵抗綜合癥。盡管存在這些藥物，糖尿病仍是一個重要的且日益嚴重的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗很大比例的國家衛(wèi)生保健資源。需要能有效處理胰島素抵抗和胰島衰竭的主要缺陷、與已有藥物相比副作用更少或更溫和的新型口服活性治療劑。目前沒有安全有效的治療脂肪性肝病的方法。因此這樣的治療方法在治療該病癥方面將很有價值。WO04/073611(屬于WellstatTherapeuticsCorp.)披露了在種類上涵蓋本發(fā)明的化合物的一類化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的藥物方面的應用。本發(fā)明提供治療患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給對象施用有效量的如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供一種包含如下所述的生物活性劑和可藥用載體的藥物組合經(jīng)測試，本發(fā)明的生物活性劑在下述多種生物活性檢測中顯示活性，所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認動物模型。據(jù)信，本發(fā)明所有的生物活性劑也將在一種或多種這些檢測中具有活性。因此，這樣的制劑可用于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征。具體實施方式此處所用的過渡術(shù)語"包含"是開放式的。使用該術(shù)語的權(quán)利要求可含有除該權(quán)利要求中所述的那些要素以外的要素。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的生物活性劑選自由3-(2，4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸；4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸；及其可藥用鹽組成的組。本文中用化學名或如下所示的雙字母代碼來表示某些化學化合物。化合物DN和DO包含在本發(fā)明的生物活性劑的范圍內(nèi)。BI4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸CF3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸DN3-(2,4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸DO4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸在本發(fā)明的生物活性劑的優(yōu)選實施方式中，所述活性劑基本上(至少98%)是純態(tài)的。本發(fā)明的生物活性劑可如WO04/073611中所述，以及如下面的實施例中所述制備。在此通過參考引入WO04/073611的內(nèi)容。在治療方法中的應用本發(fā)明提供一種對患有下述病癥的哺乳動物對象進行治療的方法，所述病癥選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性特發(fā)性糖尿病和繼發(fā)性的非特發(fā)性糖尿病)和多囊卵巢綜合征組成的組，所述方法包括給所述對象施用可有效治療上述病癥的量的如本文所述的生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，所述糖尿病癥狀是與糖尿病相關(guān)的以下癥狀例如動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該病癥的量的如本文所述的生物活性劑。化合物降低了高脂血癥動物體內(nèi)的血清甘油三酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療惡病質(zhì)的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該病癥的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的病癥進行治療的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療所述病癥的量的如本文所述的生物活性劑。無論對象是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可以有效地治療高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥。可以通過全身性施用的任何常規(guī)途徑來施用所述活性劑。該生物活性劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選的是將所述藥物配制成用于口服給藥的形式?？捎糜诒景l(fā)明的其他的給藥途徑包括直腸給藥、胃腸外給藥、注射給藥(例如靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或腹腔內(nèi)注射)或鼻腔給藥。本發(fā)明的各種治療用途和治療方法的進一步的實施方式均包括施用如上所述的生物活性劑的任何一種實施方式。為了避免不必要的冗余，對各活性劑和活性劑組不進行重復，但如同對其進行重復一樣，它們都包含在本說明書的治療用途和治療方法中。通過本發(fā)明的化合物治療的許多疾病或紊亂屬于兩大類胰島素抵抗綜合征和慢性高血糖癥的后果。在本身不存在糖尿病(持續(xù)的高血糖癥)時也會出現(xiàn)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)異常，特別是胰島素抵抗，這與多種癥狀有關(guān)，包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、特發(fā)性高血壓、脂肪性肝病(NASH;非酒精性脂肪性肝炎)，特別是在癌癥或系統(tǒng)性炎性疾病、惡病質(zhì)情況下。惡病質(zhì)也會出現(xiàn)在I型糖尿病情況下或II型糖尿病晚期。通過改善組織物質(zhì)代謝，本發(fā)明的活性劑可用于預防或改善與胰島素抵抗有關(guān)的疾病或癥狀。雖然一系列與胰島素抵抗相關(guān)的征兆和癥狀可能共存于一個患者，但在許多情況下只有一種癥狀處于主導地位，這是由于受胰島素抵抗侵襲的許多生理系統(tǒng)在易感性方面存在個體差異。雖然如此，由于胰島素抵抗是多種病癥的主要原因，因此消除該細胞缺陷或分子缺陷的藥物可用于預防或改善可能由胰島素抵抗所導致或加劇的任何器官系統(tǒng)中的幾乎任何癥狀。當胰島素抵抗和并發(fā)的由胰島所產(chǎn)生的胰島素不足十分嚴重時，出現(xiàn)慢性高血糖癥，這表明II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了與胰島素抵抗相關(guān)的上述代謝紊亂外，在患有NIDDM的患者中也出現(xiàn)繼發(fā)于高血糖癥的疾病癥狀。這些疾病癥狀包括腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、微血管病變、四肢潰爛和蛋白質(zhì)的非酶糖基化的后果，例如膠原質(zhì)和其他結(jié)締組織的損傷。高血糖癥衰減可降低糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴重性。由于本發(fā)明的活性劑和組合物有助于減少糖尿病中的高血糖癥，所以它們可用于預防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥。人類和非人類哺乳動物對象都可根據(jù)本發(fā)明的治療方法進行治療。用于特定對象的本發(fā)明的特定活性劑的最佳劑量可由熟練的臨床醫(yī)師在臨床應用中確定。在對人類口服給藥以治療與胰島素抵抗相關(guān)的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)或肥胖癥的情況下，通常以1mg400mg的日劑量施用所述活性劑，每天給藥一次或兩次。在對小鼠口服給藥的情況下，通常以1mg300mg活性劑/千克體重的日劑量施用所述活性劑。本發(fā)明的活性劑可用作糖尿病或胰島素抵抗綜合征中的單一療法，或者與一種或多種在這些類型的疾病中有療效的其他藥物(例如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍或胰島素本身)組合使用?？筛鶕?jù)標準臨床實踐施用這樣的附加藥物。在一些情況下，本發(fā)明的制劑將提高其他種類藥物的效能，使得可向患者施用更低劑量(因此毒性更小)的這些制劑，并獲得令人滿意的治療結(jié)果。對人類而言，公認的安全有效的代表性化合物的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天2550mg/天；格列本脲1.25mg/天20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復方制劑)1.25mg/天20mg/天的格列本脲和250mg/天2000mg/天的二甲雙胍；阿托伐他汀10mg/天80mg/天；洛伐他汀10mg/天80mg/天；普伐他汀10mg/天40mg/天；和辛伐他汀5mg/天80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天2400mg/天，羅格列酮4mg/天8mg/天；吡格列酮15mg/天45mg/天；阿卡波糖75mg/天300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天16mg/天。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自已施用單劑量到多劑量的胰島素來控制他們的疾病，同時時常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當?shù)恼{(diào)節(jié)。慢性高血糖癥導致諸如腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、足潰瘍和過早死亡等并發(fā)癥；胰島素施用過量導致的低血糖癥可引起認知功能障礙或意識喪失。用lmg/天400mg/天的本發(fā)明的活性劑單劑量或分劑量治療患有I型糖尿病的患者，所述活性劑可以是片劑或膠囊形式。預期效果是將血糖維持在令人滿意的范圍內(nèi)所需的胰島素的施用劑量或施用頻率降低，并降低低血糖癥的發(fā)生率和嚴重性。通過測定血糖和糖基化血紅蛋白(數(shù)月期間血糖控制的合適性的綜合指標)以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重性的降低來監(jiān)控臨床結(jié)果。本發(fā)明的生物活性劑的施用可結(jié)合胰島移植來進行，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通過飲食規(guī)劃和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制他們的疾病，所有這些藥物都能在一定程度上改善某些患者的血糖控制，但所有藥物都具有副作用或會由于疾病的發(fā)展而導致最終治療失敗。隨著時間推移，在患有NIDDM的患者中會出現(xiàn)胰島衰竭，使得大部分患者必須進行胰島素注射。預期本發(fā)明的活性劑(有或沒有其他類型的抗糖尿病藥物)的日常治療將改善血糖控制、降低胰島衰竭速率并減低糖尿病的典型癥狀的發(fā)生率和嚴重性。此外，本發(fā)明的活性劑將降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的風險，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一個重要原因。同所有其他糖尿病治療藥劑的情況一樣，可根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的易感性在個體患者中進行劑量優(yōu)化。高脂血癥血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平影響相當大的一部分人群，是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險因素。本發(fā)明的活性劑可用于降低高脂血癥患者中的循環(huán)甘油三酯和游離脂肪酸。高脂血癥患者通常還具有升高的血膽固醇水平，它也增加了心血管疾病的風險。除了施用本發(fā)明的活性劑外，還可給高脂血癥患者施用諸如HMG-CoA還原酶抑制劑("他汀類")等降膽固醇用藥物，作為選擇，可將所述還原酶抑制劑添加到同一藥物組合物中。脂肪性肝病相當大一部分人群患有脂肪性肝病(也稱之為非酒精性脂肪性肝炎(NASH));NASH通常與肥胖癥和糖尿病有關(guān)。肝脂肪變性(即甘油三酯液滴與肝細胞共存)使肝易于得慢性炎癥(在活組織切片樣品中檢測為炎癥白細胞的浸潤)，該慢性炎癥可導致肝纖維化和肝硬化。通常，通過觀測諸如轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST等作為肝細胞損傷指標的肝特定酶的血清水平的升高；以及通過包括疲勞和肝區(qū)疼痛在內(nèi)的癥狀的表現(xiàn)，可檢測脂肪性肝病，雖然確診通常需要進行活組織切片檢查。預期的益處是肝部炎癥的緩解和脂肪含量的減少，導致NASH向肝纖維化和肝硬化發(fā)展的衰減、停止或逆轉(zhuǎn)。藥物組合物本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含此處所述的生物活性劑和可藥用的載體。本發(fā)明的藥物組合物的進一步的實施方式包含上述生物活性劑的任何一個實施方式。為了避免不必要的贅述，對各活性劑和活性劑組不進行重復，但如同對其進行重復一樣，它們都包含在本說明書的藥物組合物中。優(yōu)選的是所述組合物適于口服，例如是片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。所述口服組合物通常包含lmg400mg的該活性劑。這樣便于患者每天吞服一個或兩個片劑、包衣片劑、糖衣丸或膠囊。然而，也可將所述組合物改成適用于通過全身用藥的任何其他常規(guī)方式進行給藥的形式，所述全身用藥的方式包括直腸給藥(例如栓劑形式)、胃腸外給藥(例如注射溶液的形式)或鼻腔給藥?？蓪⑺錾锘钚詣┡c藥學上無活性的無機或有機載體一起進行加工以制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬膠囊用的所述載體。合適的軟膠囊用載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下除了軟明膠本身之外通常不需要載體。合適的溶液劑和糖漿劑制備用載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合適的栓劑用載體是，例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，所述藥物組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價值的物質(zhì)，特別是作用機理與本發(fā)明的化合物的起效機理不同的那些抗糖尿病藥劑或降血脂藥劑?？稍趩我恢苿┲信c本發(fā)明的化合物有利地結(jié)合的制劑包括但不局限于諸如二甲雙胍等雙胍類藥物；諸如磺酰脲胰島素釋放劑格列本脲和其他磺酰脲胰島素釋放劑等胰島素釋放劑；諸如"他汀"HMG-CoA還原酶抑制劑等降膽固醇用藥物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他??；諸如氯貝丁酯和吉非羅齊等PPAR-a激動劑；諸如噻唑垸二酮(例如羅格列酮和吡格列酮)等PPAR-Y激動劑；諸如阿卡波糖等a-糖苷酶抑制劑(能抑制淀粉消化);和諸如瑞格列奈等膳食胰島素釋放劑。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物組合使用的互補藥劑的量與標準臨床實踐中所用的劑量一致。某些代表性化合物的公認安全有效的劑量范圍如上所述。通過參考下述實施例將更好地理解本發(fā)明，此處所述的實施例對本發(fā)明進行描述而不限制本發(fā)明。實施例實施例1CF33-(2，4-雙(三氟甲基)節(jié)氧萄苯基乙酸步驟A:3-羥基苯基乙酸乙酯的制備將3-羥基苯基乙酸(25g,164.31mmol)和對甲苯磺酸一水合物(3.49g:18.3mmol)在無水乙醇(250ml)中的溶液回流4小時，或回流到所有的原料耗盡為止。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)來進行純化，以得到目標化合物。!H麗R(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q,2H);6.6-7.2(m,4H)。步驟B:3-(2,4-雙(三氟甲基)節(jié)氧基傳基乙酸乙酯的制備在3-羥基苯基乙酸乙酯(3.22g，17.9mmol)和碳酸鉀(2.92g，21.2mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中加入2，4-雙(三氟甲基)芐基溴(5g，16.3mmol)。反應混合物在室溫攪拌5小時，用水淬滅反應，并在真空中進行濃縮。將粗殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(己垸:乙醚-5:l)來進行純化，以得到目標化合W雇R(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);3.6(s,2H);4.1(q,2H);5.3(s,2H);6.8-7.0(m，3H);7.3(m，1H);7.8(d,1H);7.9-8.0(m，2H)。步驟C:3-(2,4-雙(三氟甲基)節(jié)氧萄苯基乙酸的制備于室溫向攪拌中的3-(2,4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸乙酯(來自步驟B，3.88g，9.5mmol)在無水乙醇(50ml)中的溶液中添加1NNaOH(20ml)。反應混合物攪拌3小時，用1NHCl將其酸化至pH3-4，并濃縮。將殘余物溶解在氯仿中并用1NHC1洗滌，用Na2S04干燥，過濾、濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(氯仿:甲醇(95:5)，添加有乙酸)來進行純化，以得到目標化合物。&NMR(270MHz，CDC13):3.7(s，2H);5.3(s,2H);6.8-7.0(m，3H);7.3(m,1H);7.8(d,1H);7.9-8.0(m,2H)。4-(2,6-二甲基節(jié)氧基)苯基乙酸步驟A:4-羥基苯基乙酸乙酯的制備將4-羥基苯基乙酸(25g，164.31mmol)和對甲苯磺酸一水合物(3.49g:18.3mmol)在無水乙醇(250ml)中的溶液回流4小時，或回流到所有的原料耗盡為止。將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(己垸:乙酸實施例2乙酯=2:1)來進行純化，以得到目標化合物。&畫R(270MHz,CDC13):1.2(t,3H》3.6(s,2H);4.1(q，2H);7.0(d，2H);7.1(d，2H)。步驟B:4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯的制備于0。C將2，6-二甲基節(jié)醇(3g，22.0mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，4.86g,24mmol)在THF(20ml)中的溶液逐滴加入4-羥基苯基乙酸乙酯(來自步驟A，4.36g,24.2mmol)和三苯基膦(6.30g,24mmol)在THF(100ml)中的溶液中。于相同的溫度將反應混合物攪拌4小時，用乙醚稀釋并用水洗滌。將有機層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(己垸:乙酸乙酯=4:1)來進行純化，以得到目標化合物。&畫R(270顧z，CDC13):1.2(t，3H);2.4(s,6H);3.6(s，2H);4.1(q，2H);5.0(s，2H);7.0(d,2H);7.1(d,2H);7.2-7.3(m，3H)。步驟C:4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸的制備于室溫向攪拌中的4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯(來自步驟B,6.67g，22.4mmol)在無水乙醇(100ml)中的溶液中添加1NNaOH(50ml)。將反應混合物攪拌3小時，用1NHCl將其酸化至pH3-4，并濃縮。將殘余物溶解在氯仿中并用1NHC1洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上快速層析(氯仿:甲醇(95:5)，添加有乙酸)來進行純化，以得到目標化合物。&雇R(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);3.6(s,2H);5.0(s,2H);7.0(d，2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m，3H)。實施例3:口服化合物DN在雄性db/db小鼠中的抗糖尿病效果雄性db/db小鼠在用于食欲調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)痩素(leptin)的受體方面存在缺陷，因而發(fā)展出食欲過盛、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥和高甘油三酯血癥。此外，雄性db/db小鼠經(jīng)歷進行性胰島衰竭，導致從高胰島素血癥變?yōu)橐葝u素不足。將雄性db/db小鼠(IO周齡)分至重量匹配的小組，每組5只小鼠。年齡匹配的雄性C57BL/6小鼠用作瘦型對照組。小鼠每天攝入一次口服(管飼)劑量的載體(1%的水中的羥基丙基甲基纖維素)、化合物BI、化合物CF或化合物DN，持續(xù)兩周。治療組和藥物劑量如下。1.載體2.化合物BI100mg/kg/天3.化合物CF100mg/kg/天4.化合物DN100mg/kg/天治療14天后收集空腹血樣，用于測定血清葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸。治療2周后，用載體治療的小鼠嚴重高血糖，而且血清甘油三酯的水平升高。如表1和表2所示，相對于在經(jīng)載體治療的小鼠中所觀察到的值，化合物BI、化合物CF或化合物DN中的任何一種的施用均明顯降低空腹血清葡萄糖和甘油三酯。表1:用化合物BI、化合物CF或化合物DN治療2周的db/db小鼠<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*與載體比較，p<0.05[學生T檢驗(student，sT-test)]表2:治療2周的db/db小鼠中的血清甘油三酯<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*低于載體組，p<0.05(學生T檢驗)權(quán)利要求1.一種生物活性劑在藥物制造中的應用，所述藥物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢綜合征組成的組中的一種或多種病癥；或用于治療與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化癥、動脈硬化癥、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足潰瘍或白內(nèi)障或者減少這些病癥的發(fā)展機會；或用于治療選自由高脂血癥、惡病質(zhì)和肥胖癥組成的組中的一種或多種病癥；其中，所述活性劑選自由3-(2，4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸、4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸及它們的可藥用鹽組成的組。2.如權(quán)利要求l所述的應用，其中，將所述藥物配制用T口服。3.—種治療患有選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和動脈硬化癥組成的組中的一種或多種病癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給所述對象施用一定量的生物活性劑，其中，所述生物活性劑選自由3-(2，4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸、4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸及它們的可藥用鹽組成的組。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述對象是人。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，以lmg/天400mg/天的量口服所述活性劑。6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述病癥是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述治療緩解糖尿病的癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，其中所述癥狀是選自由與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足潰瘍和白內(nèi)障組成的組中的一種或多種癥狀。8.—種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化組成的組中的一種或多種病癥，并適合口服，所述藥物組合物包含可藥用的載體和1mg400mg的生物活性劑，其中，所述活性劑選自由3-(2,4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸、4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸及它們的可藥用鹽組成的組。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是口服劑型。10.—種化合物或其可藥用鹽，所述化合物是3-(2，4-雙(三氟甲基)節(jié)氧基)苯基乙酸。11.一種化合物或其可藥用鹽，所述化合物是4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸。全文摘要本發(fā)明提供用于治療代謝紊亂的化合物。3-(2，4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基乙酸、4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸及其可藥用鹽可用于治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和動脈硬化癥等各種代謝紊亂。文檔編號A01N57/00GK101466266SQ200780021461公開日2009年6月24日申請日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者沙林·夏爾馬,里德·W·馮博斯特爾申請人:維爾斯達醫(yī)療公司