專利名稱：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法
專利說明用于治療代謝紊亂的化合物
背景技術(shù)：
糖尿病是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性高血糖會導(dǎo)致多種使人虛弱的并發(fā)癥腎病，通常必須進行透析或腎臟移植；周圍神經(jīng)病變；導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜??；導(dǎo)致截肢的腿腳潰爛；脂肪肝疾病，有時發(fā)展成肝硬化；并容易引發(fā)冠狀動脈疾病和心肌梗塞。
糖尿病有兩種主要類型。I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病(IDDM))是由于胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的自身免疫性損傷所致。該病通常發(fā)作在兒童期或青春期。治療方法主要包括每天多次注射胰島素，并結(jié)合頻繁檢測血糖水平以指導(dǎo)對胰島素劑量的調(diào)整，這是因為過量的胰島素會導(dǎo)致低血糖癥，隨之導(dǎo)致大腦損傷和其他功能損傷。
II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))通常在成人期發(fā)展。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等利用葡萄糖的組織對胰島素作用的抵抗有關(guān)。起初，胰島β細(xì)胞通過分泌過量的胰島素進行補償。最終胰島衰竭，導(dǎo)致補償不全和慢性高血糖癥。相反，中度的胰島機能不全可先于外周胰島素抵抗而發(fā)生或與外周胰島素抵抗同時發(fā)生。有幾類藥物可用于治療NIDDM1)胰島素釋放劑，它直接刺激胰島素釋放，有低血糖癥的危險；2)膳食胰島素釋放劑，其加強葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類藥物，包括二甲雙胍，該類藥物能削弱肝糖異生(在糖尿病中反常升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，胰島素增敏劑能提高對胰島素的外周應(yīng)答，但有諸如體重增加、浮腫和偶發(fā)的肝臟毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當(dāng)胰島在長期的過度刺激下已經(jīng)衰竭時，經(jīng)常需要該胰島素注射劑。
在沒有明顯的高血糖癥的情況下也會發(fā)生胰島素抵抗，胰島素抵抗通常與動脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關(guān)。該類異常構(gòu)成“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪肝有關(guān)，脂肪肝可發(fā)展成慢性肝炎(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、纖維化和肝硬化。總體而言，胰島素抵抗綜合征包括但不局限于糖尿病，年齡超過40歲的人發(fā)病和死亡的重要原因大多始于胰島素抵抗綜合征。
盡管存在這些藥物，糖尿病仍是一個重要的且日益嚴(yán)重的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗很大比例的國家衛(wèi)生保健資源。需要能有效處理胰島素抵抗和胰島衰竭的主要缺陷、與已有藥物相比副作用更少或更溫和的新型口服活性治療劑。
目前沒有安全有效的治療脂肪肝疾病的方法。因此這樣的治療方法在治療該病癥方面將很有價值。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的藥物方面的用途。本發(fā)明提供治療患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給對象施用有效量的如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供一種包含如下所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的生物活性劑是式I的化合物
其中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R1是具有1～3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O。A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。作為選擇，所述生物活性劑可以是式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
據(jù)認(rèn)為本發(fā)明的生物活性劑在下述一種或多種生物活性檢測中具有活性，所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認(rèn)動物模型。因此，這樣的制劑可用于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征。

具體實施例方式 定義 此處所用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基基團。被稱為具有特定數(shù)目碳原子的烷基基團是指具有該指定數(shù)目碳的任何烷基基團。例如，具有三個碳原子的烷基可以是丙基或異丙基；具有四個碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
此處所用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的一個或多個。
此處所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的術(shù)語“全氟”是指所述基團的所有的氫原子均被氟原子代替。
此處所用的“Ac”指基團CH3C(O)-。
本文中用化學(xué)名或如下所示的雙字母代碼來表示某些化學(xué)化合物。化合物DK、DL和DM包含在以上所示的式I的范圍內(nèi)。
DK 4，4-二甲基-2-[(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-甲基]-2-噁唑啉
DL 4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-羥基)-丙基]-2-噁唑啉
DM 4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧)-丙基]-2-噁唑啉
此處所用的過渡術(shù)語“包含”是開放式的。使用該術(shù)語的權(quán)利要求可含有除該權(quán)利要求中所述的那些要素以外的要素。
本發(fā)明的化合物 在上述式I的描述中，星號表示可能的手性中心，并且當(dāng)R3和R4之一是羥基，另一個是氫時該碳為手性的。在這樣的情況中，本發(fā)明提供式I的化合物的外消旋體、(R)對映體和(S)對映體，據(jù)信它們都具有活性。例如，如Chirality 11420-425(1999)中所述，可用HPLC分離這些對映體的混合物。
在上述“發(fā)明內(nèi)容”中所述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，m是0、1或3。在本發(fā)明的一個更具體的實施方式中，n是1；q是0；t是0；R2是氫；m是0、1或3；A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。在本發(fā)明的一個進而更具體的實施方式中，A是2，6-二甲基苯基。
在上述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，R3是氫，且R4是氫。這類化合物的實例包括化合物DK。在另一個實施方式中，R3和R4中的一個是羥基，另一個是氫。這類化合物的實例包括化合物DL。在另一個實施方式中，R3和R4合起來是＝O。這類化合物的實例包括化合物DM。
在本發(fā)明的生物活性劑的一個實施方式中，所述活性劑基本上(至少98％)是純態(tài)的。
反應(yīng)方案 可經(jīng)由方案1的反應(yīng)制備式I的化合物，其中m是0～4，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫，或者，R3和R4合起來為＝O，該式I的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案1的反應(yīng)中，A、t、m、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。Y是氯或溴。
經(jīng)由步驟(a)的反應(yīng)用亞硫酰二氯、乙二酰氯、三溴化磷、四溴化碳等酰化式II的化合物可將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式III的化合物。將羧酸轉(zhuǎn)化為?；u的任何常規(guī)條件均可用于執(zhí)行步驟(a)的反應(yīng)。經(jīng)由步驟(b)的反應(yīng)在亞硫酰二氯的存在下使式III的化合物與式IV的化合物反應(yīng)可將式III的化合物轉(zhuǎn)化為式V的化合物。該反應(yīng)在例如二氯甲烷等適宜的溶劑中進行。用于此類反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(b)的反應(yīng)。可以通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)來分離提純所述產(chǎn)物。
式V的化合物是其中m是0～4、q是0或1的式I的化合物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護羥基。合適的保護基可參見T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis一書中的描述。
可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)在步驟(b)的反應(yīng)后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案1
可經(jīng)由方案2的反應(yīng)制備式II的化合物，其中m是0～1，q是0，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4是氫， 該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案2的反應(yīng)中，A、t、m、n、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2個碳原子的烷基，Y是鹵化物或離去基團。R5是H。
通過使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯的VI與VII的Mitsunobu(三信)縮合經(jīng)由步驟(c)的反應(yīng)可將式VI的化合物轉(zhuǎn)化為式IX的化合物。反應(yīng)在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行。用在Mitsunobu反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于執(zhí)行步驟(c)的反應(yīng)。
也可以如步驟(c)的反應(yīng)中那樣利用式VIII的化合物醚化或烷基化式VI的化合物來制備式IX的化合物。在式VIII的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等?？刹捎靡喳u化物或離去基團使羥基醚化的任何常規(guī)方法進行步驟(c)的反應(yīng)。
式IX的化合物可通過酯水解轉(zhuǎn)化為式II的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法將制得R5為H時的式II的化合物?？梢酝ㄟ^諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)來分離提純所述產(chǎn)物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式VII的化合物或式VIII的化合物的羥基。合適的保護基可參見T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis一書中的描述?？衫煤线m的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)在酯水解后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案2
可經(jīng)由方案3的反應(yīng)制備式II的化合物，其中m是2～4，q是0，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4是氫或者R3和R4合起來是＝O，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。
在方案3的反應(yīng)中，A、t、n、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2個碳原子的烷基，R9和R10合起來是＝O。Y是鹵化物或離去基團，p是1～3。以與前述的關(guān)于步驟(c)的反應(yīng)相同的方式，利用Mitsunobu縮合經(jīng)由步驟(e)的反應(yīng)將式X的化合物轉(zhuǎn)化為式XI的化合物。
也可采用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿，經(jīng)由步驟(f)的反應(yīng)利用式VIII的化合物醚化或烷基化式X的化合物來制備式XI的化合物。在式VIII的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等?？刹捎靡喳u化物或離去基團使羥基烷基化的任何常規(guī)條件進行步驟(f)的反應(yīng)。如果式VIII的化合物易于得到，則步驟(f)的反應(yīng)優(yōu)于步驟(e)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(g)的反應(yīng)通過用式XII的化合物烷基化式XI的化合物可以將式XI的化合物轉(zhuǎn)化為式XIII的化合物。在大致摩爾當(dāng)量的使乙酰苯轉(zhuǎn)化為3-酮酸酯(即，γ-酮酸酯)的常用堿的存在下進行該反應(yīng)。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選但不局限于使用六甲基二硅烷的堿金屬鹽如雙(三甲基甲硅烷基)酰氨鋰等。通常而言，該反應(yīng)在諸如四氫呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮等惰性溶劑中進行。所述反應(yīng)通常在-65℃～25℃的溫度下進行。用在該烷基化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于執(zhí)行步驟(g)的反應(yīng)。
式XIII的化合物可通過酯水解轉(zhuǎn)化為式XIV的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法將經(jīng)由步驟(h)的反應(yīng)制得式XIV的化合物。
式XIV的化合物是其中m是2～4、q是0、R9＝R3和R10＝R4合起來是＝O的式II的化合物。
經(jīng)由步驟(i)的反應(yīng)將酮基團還原為CH2基團可以將式XIV的化合物轉(zhuǎn)化為其中m是2～4、q是0、R3和R4是氫的式II的化合物。在諸如乙二醇等適宜溶劑中加熱式XIV的化合物與水合肼和諸如KOH或NaOH等堿以進行該反應(yīng)。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選但不限于使用KOH作為堿。用在Wolff-Kishner還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(i)的反應(yīng)。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式VII的化合物或式VIII的化合物的羥基。在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中描述了合適的保護基。利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)可在Wolff-Kishner還原后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案3
經(jīng)由方案4的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是2～4，q是1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4是氫，或者R3和R4合起來為＝O，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。
在方案4的反應(yīng)中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2個碳原子的烷基，R9和R10合起來是＝O。Y是氯或溴，p是1～3。式XV的化合物可經(jīng)由步驟(j)的反應(yīng)被甲磺酸化以提供式XVI的化合物。用于進行羥基的甲磺酸化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用來執(zhí)行步驟(j)。式XVI的化合物可以與式XVII的化合物一同加熱以制得式XVIII的化合物。用于制造氨基醇的任何常規(guī)條件可用來進行步驟(k)的反應(yīng)。
在式XVIII的化合物中，通過用亞硫酰二氯、乙二酰氯、溴、三溴化磷等處理式XVIII的化合物使醇被氯或溴置換，從而制備式XIX的化合物。用氯或溴置換醇的任何常規(guī)方法可用于進行步驟(1)的反應(yīng)。
在諸如碳酸鉀、吡啶、氫化鈉、三乙胺等合適的堿的存在下經(jīng)由步驟(m)的反應(yīng)可以使式XIX的化合物與式X的化合物反應(yīng)。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行所述反應(yīng)以制得相應(yīng)的式XX的化合物?？墒褂迷趬A(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下使羥基醚化的任何常規(guī)方法進行步驟(m)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(n)的反應(yīng)用式XII的化合物烷基化式XX的化合物可以將式XX的化合物轉(zhuǎn)化成式XXI的化合物。在大致摩爾當(dāng)量的合適堿(如六甲基二硅烷鋁)的存在下進行該反應(yīng)。以與前述的關(guān)于步驟(g)的反應(yīng)相同的方式進行該反應(yīng)。
式XXI的化合物通過酯水解可轉(zhuǎn)化為式XXII的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法經(jīng)由步驟(o)的反應(yīng)將制得式XXII的化合物。
式XXII的化合物是其中m為2～4、q為1和R9＝R3及R10＝R4合起來為＝O的式II的化合物。
經(jīng)由步驟(p)的反應(yīng)將酮基團還原為CH2基團可以將式XXII的化合物轉(zhuǎn)化為其中m是2～4、q是1、R3和R4是氫的式II的化合物。以與前述關(guān)于步驟(i)的反應(yīng)相同的方式進行該反應(yīng)。
通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式XV的化合物的羥基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中記載了合適的保護基。利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)可在Wolff-Kishner還原后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案4
經(jīng)由方案5的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是0或1，q是1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4是氫，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案5的反應(yīng)中，A、t、n、m、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2個碳原子的烷基。Y是氯或溴。
在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿的存在下經(jīng)由步驟(q)的反應(yīng)可以使式XIX的化合物(以與前述關(guān)于方案4的反應(yīng)相同的方式制備)與式VI的化合物反應(yīng)?？稍谥T如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行所述反應(yīng)以制得相應(yīng)的式XXIII的化合物?？墒褂迷趬A(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下以氯或溴使羥基醚化的任何常規(guī)條件進行步驟(q)的反應(yīng)。
式XXIII的化合物通過酯水解可轉(zhuǎn)化為其中m是0或1，q是1，R3和R4是氫的式II的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法經(jīng)由步驟(r)的反應(yīng)將制得式II的化合物。通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護羥基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中記載了合適的保護基。利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)可在酯水解后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案5
經(jīng)由方案6的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4合起來為＝O，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案6的反應(yīng)中，A、t、n、q、R1和R2如上。R9和R10合起來為＝O。
經(jīng)由步驟(s)的反應(yīng)在吡啶的存在下用二氧化硒氧化酮甲基，可以將式XI的化合物(用與前述關(guān)于方案3的反應(yīng)相同的方法制備)或式XX的化合物(用與前述關(guān)于方案4的反應(yīng)相同的方法制備)轉(zhuǎn)化為式XXIV的化合物。通常，在25℃～100℃的溫度下進行該反應(yīng)。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純該產(chǎn)物。
式XXIV的化合物是m為0，q為0或1，和R9＝R3及R10＝R4合起來為＝O時的式II的化合物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護羥基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中記載了合適的保護基。利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)可在氧化后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案6
經(jīng)由方案7的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4合起來為＝O，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。
在方案7的反應(yīng)中，A、t、m、n、q、R1和R2如上所述。R9和R10合起來為＝O。R6是具有1～2個碳原子的烷基。
經(jīng)由步驟(t)的反應(yīng)在諸如氫化鈉等合適的堿的存在下式XI的化合物(用與前述關(guān)于方案3的反應(yīng)相同的方法制備)或式XX的化合物(用與前述關(guān)于方案4的反應(yīng)相同的方法制備)可以與二烷基碳酸酯反應(yīng)?？稍谥T如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行所述反應(yīng)，隨后加入諸如二甲基或二乙基碳酸酯等二烷基碳酸酯以制得相應(yīng)的式XXV的化合物。該烷基化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件可用于進行步驟(t)的反應(yīng)。
式XXV的化合物通過酯水解可轉(zhuǎn)化為式XXVI的化合物。酯水解的任何常規(guī)方法經(jīng)由步驟(u)的反應(yīng)將制得式XXVI的化合物。通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。
式XXVI的化合物是m為1、q為0或1、和R9＝R3及R10＝R4合起來為＝O的式II的化合物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護羥基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中記載了合適的保護基。利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)可在酯水解后使所述保護基脫保護。
反應(yīng)方案7
經(jīng)由方案8的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是2～4，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4之一是羥基，另一個是氫，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案8的反應(yīng)中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起來為＝O，p是1～3。
經(jīng)由步驟(v)的反應(yīng)將酮基還原為醇基，式XIV的化合物(以與前述關(guān)于方案3的反應(yīng)相同的方法制備)或式XXII的化合物(以與前述關(guān)于方案4的反應(yīng)相同的方法制備)可轉(zhuǎn)化為式XXVII的化合物。該反應(yīng)可利用將酮轉(zhuǎn)化為醇的常用還原劑進行。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選但不限于使用硼氫化鈉作為還原劑。通常而言該反應(yīng)在諸如甲醇、乙醇等的溶劑中進行。通常而言該反應(yīng)在0℃～25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)來分離和提純產(chǎn)物。可用HPLC分離式XXVII的外消旋混合物(Chirality 11420-425(1999))。
式XXVII的化合物是m為2～4、q為0或1、R3和R4之一是羥基，另一個是氫時的式II的化合物。
反應(yīng)方案8
經(jīng)由方案9的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4之一是羥基，另一個是氫，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。在方案9的反應(yīng)中，A、t、m、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起來為＝O。
經(jīng)由步驟(w)的反應(yīng)將β-酮基還原為醇基可將式XXVI的化合物(以與前述關(guān)于方案7的反應(yīng)相同的方法制備)轉(zhuǎn)化為式XXVIII的化合物?？衫脤⑼D(zhuǎn)化為醇的常規(guī)還原劑進行該反應(yīng)。通過使用酒石酸處理過的蘭尼鎳催化劑進行加氫(Harada，T.；Izumi，Y.Chem Lett.1978，1195-1196)或者通過使用手性均勻的釕催化劑加氫(Akutagawa，S.；Kitamura，M.；Kumobayashi，H.；Noyori，R.；Ohkuma，T.；Sayo，N.；Takaya，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856-5858)來進行該反應(yīng)。還原可在0℃～25℃的溫度下進行。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。可用HPLC分離式XXVIII的外消旋混合物(Chirality11420-425(1999))。
式XXVIII的化合物是m為1、q為0或1、R3和R4之一為羥基另一個為氫時的式II的化合物。
反應(yīng)方案9
經(jīng)由方案10的反應(yīng)可制備式II的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3個碳原子的烷基，R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R3和R4之一是羥基，另一個是氫，該式II的化合物即下式的化合物
其中A為如上所述。
在方案10的反應(yīng)中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起來為＝O。
經(jīng)由步驟(x)的反應(yīng)，使用諸如銠-{氨基膦-次亞膦酸酯}(TetrahedronAsymmetry，第8卷，第7期，1083-1099，1997)、[Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3)(EP-A-0 295 890)等催化劑將α-酮酸氫化，可以將式XXIV的化合物(用以前述關(guān)于方案6的反應(yīng)相同的方式制備)轉(zhuǎn)化為式XXIX的化合物?？梢允褂迷摷託浞磻?yīng)中的任何常規(guī)條件來進行步驟(x)的反應(yīng)。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。可用HPLC分離式XXVIII的外消旋混合物(Chirality 11420-425(1999))。
式XXIX的化合物是m為0、q為0或1、R3和R4之一為羥基另一個為氫時的式II的化合物。
反應(yīng)方案10
經(jīng)由方案11的反應(yīng)可以制備式VII的化合物，其中t是0或1，n是1或2，該式VII的化合物即下式的化合物 A-(CH2)t+n-OH 和式VIII的化合物，其中t是0或1，n是1或2，該式VIII的化合物即下式的化合物 A-(CH2)t+n-Y 在方案11的反應(yīng)中，A為如上所述。Y是鹵化物。
式XXX的化合物經(jīng)由步驟(y)的反應(yīng)可還原為式XXXI的化合物。使用例如堿金屬氫化物等常規(guī)還原劑來進行該反應(yīng)，所述堿金屬氫化物為諸如氫化鋰鋁等。在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中進行該反應(yīng)。該類還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(y)的反應(yīng)。式XXXI的化合物是t為0和n為1時的式VII的化合物。
通過用優(yōu)選為溴或氯的鹵素基團來置換羥基，可以將式XXXI的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXII的化合物。適當(dāng)?shù)柠u化試劑包括但不限于亞硫酰氯、乙二酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該類鹵化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(z)的反應(yīng)。式XXXII的化合物是t為0和n為1時的式VIII的化合物。
通過使式XXXII的化合物與諸如氰化鈉或氰化鉀等的堿金屬氰化物進行反應(yīng)，可以將式XXXII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXIII的化合物。在諸如乙醇、二甲基亞砜等適宜的溶劑中進行該反應(yīng)。用于制備腈的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(a’)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(b’)的反應(yīng)進行酸水解或堿水解，可以將式XXXIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXIV的化合物。在進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選使用堿水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(b’)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(c’)的反應(yīng)可以將式XXXIV的化合物還原以得到式XXXV的化合物。按照與前述步驟(y)的反應(yīng)相同的方式進行該反應(yīng)。式XXXV的化合物是t為1和n為1時的式VII的化合物。
經(jīng)由步驟(d’)的反應(yīng)，按照與前述步驟(z)的反應(yīng)相同的方式，可以將式XXXV的化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVI的化合物。式XXXVI的化合物是t為1和n為1時的式VIII的化合物。
使用諸如氫化鈉等適宜的堿，可使式XXXII的化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到式XXXVII的化合物。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應(yīng)。該類烷基化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(e’)的反應(yīng)。
使用諸如乙醇-水等適宜的溶劑中的氫氧化鈉可以使式XXXVII的化合物水解并脫除羧基以得到式XXXVIII的化合物。該類反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(f’)的反應(yīng)。
式XXXVIII的化合物可按照關(guān)于前述步驟(y)的反應(yīng)相同的方式經(jīng)由步驟(g’)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XXXIX的化合物。式XXXIX的化合物是t為1和n為2時的式VII的化合物。
式XXXIX的化合物可按照關(guān)于前述步驟(z)的反應(yīng)相同的方式經(jīng)由步驟(h’)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XL的化合物。式XL的化合物是t為1和n為2時的式VIII的化合物。通過諸如萃取、蒸發(fā)、色譜和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。
如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式XXX的化合物的羥基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中記載了合適的保護基。
反應(yīng)方案11
經(jīng)由方案12的反應(yīng)可制備式VI的化合物，其中m是0～1，R2是鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基。R3和R4是氫，R6是具有1～2個碳原子的烷基，該式VI的化合物即下式的化合物
在方案12的反應(yīng)中，R2和R6如上所述。R7是羥基保護基。Y是鹵化物。
使用合適的保護基(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些保護基)首先保護羥基，然后通過酯水解使酯基水解，式XLI的化合物可經(jīng)由步驟(i’)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XLII的化合物。
使用將酸轉(zhuǎn)化為醇的常規(guī)還原劑，式XLII的化合物可經(jīng)由步驟(j’)的反應(yīng)還原為式XLIII的化合物。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選但不限于使用氫化鋰鋁。在諸如四氫呋喃等適宜的溶劑中進行該反應(yīng)。在該類還原反應(yīng)中使用的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(j’)的反應(yīng)。
通過用優(yōu)選為溴或氯的鹵素來置換羥基，可以將式XLIII的化合物轉(zhuǎn)化為式XLIV的化合物。適當(dāng)?shù)柠u化試劑包括但不限于亞硫酰氯、乙二酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。該類鹵化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(k’)的反應(yīng)。
式XLIV的化合物可通過與諸如氰化鈉或氰化鉀等堿金屬氰化物進行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式XLV的化合物。在諸如二甲基亞砜等適宜的溶劑中進行該反應(yīng)。用于制備腈的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(1’)的反應(yīng)。
式XLV的化合物可經(jīng)由反應(yīng)步驟(m’)通過酸水解或堿水解而轉(zhuǎn)化為式XLVI的化合物。在進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選使用堿水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進行水解。用于腈水解的任何常規(guī)條件均可用于進行步驟(m’)的反應(yīng)。
利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)脫除羥基保護基，式XLVI的化合物可經(jīng)由步驟(n’)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XLVII的化合物。
通過使用甲醇或乙醇對式XLVII的化合物進行酯化，可將式XLVII的化合物轉(zhuǎn)化XLVIII的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2SO4、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(o’)的反應(yīng)。
式XLVIII的化合物是m為0和R6為具有1或2個碳原子的烷基時的式VI的化合物。
式XLIV的化合物可使用諸如氫化鈉等適當(dāng)?shù)膲A與丙二酸二乙酯反應(yīng)以得到式XLIX的化合物。在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等合適的溶劑中進行該反應(yīng)。用于該類烷基化反應(yīng)中的任何條件均可用來進行步驟(p′)的反應(yīng)。
通過酸或堿并利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脫保護試劑)脫除羥基保護基，式XLIX的化合物可經(jīng)由步驟(q’)的反應(yīng)被水解而得到式L的化合物。
通過使用甲醇或乙醇對式L的化合物進行酯化，可將式L的化合物轉(zhuǎn)化為式LI的化合物。可以通過使用諸如H2SO4、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(r’)的反應(yīng)。通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)來分離和提純產(chǎn)物。
式LI的化合物是m為1，和R6為具有1或2個碳原子的烷基時的式VI的化合物。
反應(yīng)方案12
經(jīng)由方案13的反應(yīng)可制備式X的化合物，其中R2是鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R9和R10合起來為＝O，該式X的化合物即下式的化合物
在方案13的反應(yīng)中，R2、R9和R10如上所述。根據(jù)George M Rubottom等人在J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所述的方法可以合成式X的化合物。
反應(yīng)方案13
經(jīng)由方案14的反應(yīng)可制備式XLI的化合物，其中R2是鹵素、具有1～3個碳原子的烷氧基或具有1～3個碳原子的烷基，R6是具有1～2個碳原子的烷基，該式XLI的化合物即下式的化合物
在方案14的反應(yīng)中，R2和R6如上所述。
通過使用甲醇或乙醇對式LII的化合物進行酯化，式LII的化合物可經(jīng)由步驟(t’)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XLI的化合物。可以通過使用諸如H2SO4、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(t’)的反應(yīng)。通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)來分離和提純產(chǎn)物。
反應(yīng)方案14
可商購獲得或根據(jù)下述文獻中所述的方法制備式LII的化合物，其中R2是鹵素，該式LII的化合物即下式的化合物
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545. 2.4-Br-2-OHC6H3CO2H WO 9916747或JP 04154773. 3.2-Br-6-OHC6H3CO2H JP 47039101. 4.2-Br-3-OHC6H3CO2H WO 9628423. 5.4-Br-3-OHC6H3CO2H WO　2001002388. 6.3-Br-5-OHC6H3CO2H Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82. 7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H WO 9405153和US 5519133. 8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H WO 20022018323 9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H JP 06293700 10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，Volume date1982，92，145-51. 11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 2002000633和WO 2002044145. 12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 9745400. 13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2H Z.Chem.(1976)，16(8)，319-320. 14.4-I-2-OHC6H3CO2H Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405. 15.6-I-2-OHC6H3CO2H US 4932999. 16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H WO 9912928. 17.5-I-3-OHC6H3CO2H J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7. 18.2-I-4-OHC6H3CO2H Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77. 19.3-I-4-OHC6H3CO2， J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91. 經(jīng)由方案15的反應(yīng)可以合成式LII的化合物，其中R2是具有1～3個碳原子的烷氧基，式LII的化合物即下式的化合物
在方案15的反應(yīng)中，R2如上所述，R6是具有1～2個碳原子的烷基。通過將醛還原為伯醇，可以將式LIII的化合物轉(zhuǎn)化為式LIV的化合物。在進行該反應(yīng)時，優(yōu)選但不限于使用硼氫化鈉作為還原劑。適用于該類還原反應(yīng)的任何適宜條件均可用來進行步驟(u′)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(v′)的反應(yīng)用1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷對1-3二醇進行保護，可以將式LIV的化合物轉(zhuǎn)化為式LV的化合物。在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis中敘述了用于該保護基團的適宜條件。
經(jīng)由步驟(w′)的反應(yīng)用芐基溴來保護苯酚基團，可以將式LV的化合物轉(zhuǎn)化為式LVI的化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中敘述了用于該保護基團的適宜條件。
經(jīng)由步驟(x’)的反應(yīng)用四丁基氟化銨進行脫保護，可將式LVI的化合物轉(zhuǎn)化為式LVII的化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中敘述了所述脫保護的適宜條件。
經(jīng)由步驟(y’)的反應(yīng)通過氧化可以將式LVII的化合物轉(zhuǎn)化為式LVIII的化合物。諸如氧化鉻等將伯醇轉(zhuǎn)化為酸的任何常規(guī)氧化基團均可用來進行步驟(y’)的反應(yīng)。
通過使用甲醇或乙醇對式LVIII的化合物進行酯化，可以將式LVIII的化合物轉(zhuǎn)化為式LIX的化合物?？梢酝ㄟ^使用諸如H2SO4、TsOH等催化劑或者使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用來進行步驟(z’)的反應(yīng)。
通過使用諸如碳酸鉀、氫化鈉、吡啶等適當(dāng)?shù)膲A，用甲基鹵或乙基鹵或丙基鹵將式LIX的化合物醚化或烷基化，可以將式LIX的化合物轉(zhuǎn)化為式LX的化合物。在諸如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行該反應(yīng)。通常，在0℃～40℃的溫度下進行該反應(yīng)。該類烷基化反應(yīng)中適用的任何條件均可用來進行步驟(a”)的反應(yīng)。
經(jīng)由步驟(b”)的反應(yīng)利用酯基和芐基的脫保護，可以將式LX的化合物轉(zhuǎn)化為式LXI的化合物。在T.Greene的Protecting Groups in OrganicSynthesis中敘述了適宜的脫保護條件。通過使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)可以分離和提純產(chǎn)物。
反應(yīng)方案15
可以商購獲得或可以根據(jù)如下文獻中所述的方法制備式LII的化合物，其中R2是具有1～3個碳原子的烷氧基，該式LII的化合物即下式的化合物
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H US 2001034343或WO 9725992. 2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H J.O.C(2001)，66(23)，7883-88. 3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H US 6194406(第96頁)以及Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3. 4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H 臺灣科學(xué)(1996)，49(1)，51-56. 5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H WO 9626176 6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8. JP 07070025. 7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H WO 9626176. 8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H JP 07206658，DE 2749518. 9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6. JP 08119959. 10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H 參照US 6194406(第96頁)，通過使用碘丙烷和碘乙烷適當(dāng)合成. 11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H 參照WO 9626176適當(dāng)合成 12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H 參照Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8，通過使用丙基鹵適當(dāng)合成. 13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9. 14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H 參照臺灣科學(xué)(1996)，49(1)，51-56，通過使用丙基鹵適當(dāng)合成。
可以商購獲得或可以根據(jù)如下文獻中所述的方法制備式LII的化合物，其中R2是具有1～3個碳原子的烷基，該式LII的化合物即下式的化合物
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H WO 9619437. J.O.C.2001，66，7883-88. 2.2-Me-4-OHC6H3CO2H WO 8503701. 3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265. 4.4-Et-2-OHC6H3CO2H 藥學(xué)學(xué)報(1998)，33(1)，67-71. 5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78. 6.2-Et-3-OHC6H3CO2H JP 10087489和WO 9628423. 7.4-Et-3-OHC6H3CO2H J.O.C.2001，66，7883-88. WO 9504046. 8.2-Et-5-OHC6H3CO2H J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9. 9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H JP 04282345. 10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H J.O.C(1991)，56(14)，4525-29. 11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H EP 279630. 12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49. 13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H WO 9509843和WO 9628423. 14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H WO 9504046. 15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H 參照J(rèn).A.C.S(1974)，96(7)，2121-9，通過使用α甲酸基戊酸乙酯適當(dāng)合成. 16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H Polymer(1991)，32(11)2096-105. 17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H 3-丙基苯酚可以甲基化為3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚隨后甲?；癁?-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏試劑將所得醛氧化以得到相應(yīng)的酸，用BBr3進行甲基的脫保護將得到標(biāo)題化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H 在治療方法中的用途 本發(fā)明提供了一種對患有下述疾病狀態(tài)的哺乳動物對象進行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病(包括諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性糖尿病和繼發(fā)的非原發(fā)性糖尿病)和多囊卵巢綜合征組成的組，所述方法包括給所述對象施用可有效治療上述疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的癥狀或減少發(fā)展為糖尿病癥狀的機會，所述糖尿病癥狀是與糖尿病相關(guān)的以下癥狀例如動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供了一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑?；衔餃p少了高脂血癥動物體內(nèi)的血清三酸甘油酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療惡病質(zhì)的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的疾病狀態(tài)進行治療的方法，所述方法包括給所述對象施用可有效治療所述疾病狀態(tài)的量的如本文所述的生物活性劑。無論對象是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可以有效地治療高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化?？梢酝ㄟ^全身給藥的任何常規(guī)途徑來施用本發(fā)明的生物活性劑。該生物活性劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用其他的給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)或腹腔內(nèi)注射)的非腸道給藥或鼻腔給藥。
本發(fā)明的各種治療用途和治療方法的進一步的實施方式均包括施用如上所述的生物活性劑的任何一種實施方式。為了避免不必要的冗余，對各活性劑和活性劑組不進行重復(fù)，但如同對其進行重復(fù)一樣，它們都包含在本說明書的治療用途和治療方法中。
通過本發(fā)明的化合物治療的許多疾病或紊亂都屬于兩大類胰島素抵抗綜合征和慢性高血糖癥的后果。在根本不存在糖尿病(持續(xù)的高血糖癥)本身時也會出現(xiàn)物質(zhì)代謝(fuel metabolism)的調(diào)節(jié)異常，特別是胰島素抵抗，這與多種癥狀有關(guān)，包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪肝疾病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，特別是在癌癥或系統(tǒng)性炎性疾病、惡病質(zhì)情況下。惡病質(zhì)也會出現(xiàn)在I型糖尿病情況下或II型糖尿病晚期。通過改善組織物質(zhì)代謝，本發(fā)明的活性劑可用于預(yù)防或改善與胰島素抵抗有關(guān)的疾病或癥狀。雖然一系列與胰島素抵抗相關(guān)的征兆和癥狀可能共存于一個患者，但在大多情況下都只會有一種癥狀處于主導(dǎo)地位，這是由于受胰島素抵抗侵襲的許多生理系統(tǒng)在易感性方面存在個體差異。雖然如此，由于胰島素抵抗是多種病癥的主要原因，因此消除該細(xì)胞缺陷或分子缺陷的藥物可用于預(yù)防或改善實際上可能由胰島素抵抗所導(dǎo)致或加劇的任何器官系統(tǒng)中的任何癥狀。
當(dāng)胰島素抵抗和并發(fā)的由胰島所產(chǎn)生的胰島素不足十分嚴(yán)重時，出現(xiàn)慢性高血糖癥，這表明II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了與胰島素抵抗相關(guān)的上述代謝紊亂外，在患有NIDDM的患者中也出現(xiàn)繼發(fā)于高血糖癥的疾病癥狀。這些疾病癥狀包括腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、微血管病變、四肢潰爛和蛋白質(zhì)的非酶糖基化的后果，例如膠原質(zhì)和其他相連組織的損傷。高血糖癥衰減可降低糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴(yán)重性。由于本發(fā)明的活性劑和組合物有助于減少糖尿病中的高血糖癥，所以它們可用于預(yù)防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥。
人類和非人類哺乳動物對象都可根據(jù)本發(fā)明的治療方法進行治療。用于特定對象的本發(fā)明的特定活性劑的最佳劑量可由熟練的臨床醫(yī)師在臨床應(yīng)用中確定。在對人類口服給藥以治療與胰島素抵抗相關(guān)的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)或肥胖癥的情況下，通常以1mg～400mg的日劑量施用所述活性劑，每天給藥一次或兩次。在對小鼠口服給藥的情況下，通常以1mg～300mg活性劑/千克體重的日劑量施用所述活性劑。本發(fā)明的活性劑可用作糖尿病或胰島素抵抗綜合征中的單一療法，或者與一種或多種在這些類型的疾病中有療效的其他藥物(例如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍或胰島素自身)組合使用?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐施用這樣的附加藥物。在一些情況下，本發(fā)明的制劑將提高其他種類藥物的效能，使得可向患者施用更低劑量(因此毒性更小)的這些制劑，并獲得令人滿意的治療結(jié)果。對人類而言，公認(rèn)的安全有效的代表性化合物的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天～2550mg/天；格列本脲1.25mg/天～20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑)1.25mg/天～20mg/天的格列本脲和250mg/天～2000mg/天的二甲雙胍；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；和辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天～2400mg/天，羅格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自已施用單劑量到多劑量的胰島素來控制他們的疾病，同時經(jīng)常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。慢性高血糖癥導(dǎo)致諸如腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和早死等并發(fā)癥；胰島素施用過量導(dǎo)致的低血糖癥可引起認(rèn)知功能障礙或意識喪失。用1mg/天～400mg/天的本發(fā)明的活性劑單劑量或分劑量治療患有I型糖尿病的患者，所述活性劑是片劑或膠囊形式。預(yù)期效果是將血糖維持在令人滿意的范圍內(nèi)所需的胰島素的施用劑量或施用頻率降低，并降低低血糖癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性。通過測定血糖和糖基化血紅蛋白(數(shù)月期間累積的血糖控制的合適性的指標(biāo))以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性的降低來監(jiān)控臨床結(jié)果。本發(fā)明的生物活性劑的施用可結(jié)合胰島移植來進行，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通過飲食規(guī)劃和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制他們的疾病，所有這些藥物都能在一定程度上改善某些患者的血糖控制，但所有藥物都具有副作用或由于疾病的發(fā)展而導(dǎo)致最終治療失敗。隨著時間推移，在患有NIDDM的患者中會出現(xiàn)胰島衰竭，使得大部分患者必須進行胰島素注射。預(yù)期本發(fā)明的活性劑(有或沒有其他類型的抗糖尿病藥物)的日常治療將改善血糖控制、降低胰島衰竭速率并減低糖尿病的典型癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重性。此外，本發(fā)明的活性劑將降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的風(fēng)險，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一個重要原因。同所有其他糖尿病治療藥劑的情況一樣，可根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的易感性在個體患者中進行劑量優(yōu)化。
高脂血癥血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平影響相當(dāng)大的一部分人群，是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險因素。本發(fā)明的活性劑可用于降低高脂血癥患者中的循環(huán)甘油三酯和游離脂肪酸。高脂血癥患者通常還具有升高的血膽固醇水平，它也增加了心血管疾病的風(fēng)險。除了施用本發(fā)明的活性劑外，還可給高脂血癥患者施用諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(“他汀類”)等降膽固醇用藥物，作為選擇，可將所述還原酶抑制劑添加到同一藥物組合物中。
脂肪肝疾病相當(dāng)大一部分人群患有脂肪肝疾病，也稱之為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；NASH通常與肥胖癥和糖尿病有關(guān)。肝脂肪變性(即甘油三酯液滴與肝細(xì)胞共存)使肝易于得慢性炎癥(在活組織切片樣品中檢測為炎癥白細(xì)胞的浸潤)，該慢性炎癥可導(dǎo)致纖維化和肝硬化。通常，通過觀測諸如轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST等作為肝細(xì)胞損傷指標(biāo)的肝特異性酶的血清水平的升高，以及通過包括疲勞和肝區(qū)疼痛在內(nèi)的癥狀的表現(xiàn)，可檢測脂肪肝疾病，雖然確診通常需要進行活組織切片檢查。預(yù)期的益處是肝部炎癥的緩解和脂肪含量的減少，導(dǎo)致NASH向纖維化和肝硬化發(fā)展的衰減、停止或逆轉(zhuǎn)。
藥物組合物 本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含此處所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物的進一步的實施方式包含上述生物活性劑的任何一個實施方式。為了避免不必要的冗余，對各活性劑和活性劑組不進行重復(fù)，但如同對其進行重復(fù)一樣，它們都包含在本說明書的藥物組合物中。
優(yōu)選的是所述組合物適于口服，例如是片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳狀液或懸浮液形式。所述口服組合物通常包含1mg～400mg的該活性劑。這樣便于患者每天吞服一個或兩個片劑、包衣片劑、糖衣丸或膠囊。然而，也可使所述組合物適合于用于通過全身用藥的任何其他常規(guī)方式進行給藥，包括直腸給藥(例如栓劑形式)、胃腸外給藥(例如注射溶液的形式)或鼻腔給藥。
可利用藥學(xué)上無活性的、無機或有機載體對所述生物活性劑進行加工以制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬膠囊用的所述載體。合適的軟膠囊用載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下除了軟明膠本身之外通常不需要載體。合適的溶液和糖漿制備用載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合適的栓劑用載體是，例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，所述藥物組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價值的物質(zhì)，特別是作用機理與本發(fā)明的化合物的起效機理不同的那些抗糖尿病劑或降血脂劑。可在單一制劑中與本發(fā)明的化合物有利地結(jié)合的制劑包括但不局限于諸如二甲雙胍等雙胍類藥物；諸如磺酰脲胰島素釋放劑格列本脲和其他磺酰脲胰島素釋放劑等胰島素釋放劑；諸如“他汀”HMG-CoA還原酶抑制劑等降膽固醇用藥物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他??；諸如氯貝丁酯和吉非羅齊等PPAR-α激動劑；諸如噻唑烷二酮(例如羅格列酮和吡格列酮)等PPAR-γ激動劑；諸如阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑(能抑制淀粉消化)；和諸如瑞格列奈等膳食胰島素釋放劑。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物組合使用的互補試劑的量與標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐中所用的劑量一致。某些代表性化合物的公認(rèn)安全有效的劑量范圍如上所述。
通過參考下述實施例將更好地理解本發(fā)明，此處所述的實施例對本發(fā)明進行描述而不限制本發(fā)明。
實施例 實施例A.胰島素依賴性糖尿病的代謝異常的改善 鏈脲霉素(STZ)是一種能夠選擇性地破壞產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞的毒素，它被廣泛用于引發(fā)實驗動物的胰島素依賴性糖尿病。
采用鏈脲霉素(STZ)處理(腹腔給藥，每天50mg/kg，連續(xù)5天)雌性Balb/C小鼠(8周齡；體重18克～20克)。最后一次施用STZ之后14天，測定血糖，以便確定這些動物是否患上了糖尿病，將這些小鼠分成2組，每組5只，其中一組每天灌喂本發(fā)明的化合物(250mg/kg)，給另一組施用載體(0.75％羥丙基甲基纖維素，在水中的懸浮劑)。再觀察來自相同群組的一組未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期采血樣，以便確定血糖濃度，并且也記錄其體重。
處理數(shù)周之后，測定口服施用本發(fā)明的化合物的小鼠的血糖濃度和用載體處理的對照動物的血糖濃度。血糖濃度開始下降到基線被視為陽性結(jié)果，而預(yù)期用載體處理的對照動物的血糖濃度繼續(xù)上升。開始藥物處理后14周測定體重和血糖濃度、甘油三酸酯濃度以及膽固醇濃度。
實施例B.患有致死性胰島素依賴性糖尿病的小鼠的改善的存活 用單劑量的鏈脲霉素(175mg/kg，腹腔給藥)處理雌性Balb/C小鼠(14周齡)，以便引發(fā)嚴(yán)重的胰島素依賴性糖尿病。7天后，將這些小鼠分為3個處理組本發(fā)明的化合物、匹格列酮和載體。每天灌喂處理小鼠，觀察一段時間內(nèi)的存活情況。
實施例C.嚴(yán)重的胰島素依賴性糖尿病的死亡率的降低 用多個高劑量的STZ(75mg/kg，腹腔給藥，連續(xù)5天)處理雌性balb/C小鼠(實驗開始時19周齡)。將這些動物按照糖尿病的嚴(yán)重程度分為兩組(20只/組)。最后一次施用STZ后4天開始處理。給一組施用載體(0.75％的HPMC 0.4ml，經(jīng)口服)，給另一組口服施用本發(fā)明的化合物(30mg/kg/天)。每天進行治療，3周后，記錄兩組的累積死亡率。
實施例D.NOD小鼠的自發(fā)糖尿病的發(fā)病率和死亡率的降低 相當(dāng)部分的NOD(“非肥胖型糖尿病”)小鼠由于胰島細(xì)胞的自發(fā)性自身免疫破壞而發(fā)生了胰島素依賴性糖尿病。用口服載體(0.4ml 0.75％的羥丙基甲基纖維素水溶液；HPMC)或懸浮于HPMC中的本發(fā)明的化合物(200mg/kg/天)每天對兩組分別為20只的NOD小鼠(6周齡)進行處理。對由于自發(fā)發(fā)生的嚴(yán)重胰島素依賴性糖尿病造成的死亡率觀察7個月。
實施例E.ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖癥和高脂血癥的減少，以及脂肪肝疾病的改善 ob/ob小鼠的瘦蛋白基因存在缺陷，瘦蛋白是一種調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的蛋白質(zhì)，因此它們就產(chǎn)生食欲旺盛、肥胖和胰島素抵抗。由此它們發(fā)展成高血糖癥和脂肪肝。
從Jackson Labs(Bar Harbor，ME)購得約8周齡的雄性瘦(ob/+異種結(jié)合體)C57BL/6小鼠和肥胖(ob/ob同種結(jié)合體)C57BL/6小鼠，以每組5只隨機分組，使得各組間的體重和血糖濃度相似。將這些動物存放在控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光線(7:00-19:00)下，使它們可以自由接觸水和實驗用食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)。用葡萄糖試紙和Glucometer Elite XL裝置(Bayer Corporation)定期檢測血糖。在選定的時間點上，用肝素化的毛細(xì)管從眶后靜脈竇采血樣(約100微升)，用來進行血清的化學(xué)分析。在日立717型分析儀上分析血清化學(xué)(葡萄糖、甘油三酸酯、膽固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游離脂肪酸)，采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定儀(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)測定血漿胰島素和胰腺胰島素。
將各組ob/ob小鼠分為以下處理群組，每天施用口服劑量的本發(fā)明的化合物(10、30、100、150或300mg)、羅格列酮(1、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。后兩種化合物是用于治療患有非胰島素依賴性糖尿病的人類患者的胰島素敏化藥物，并用來作為本發(fā)明的化合物的效果和安全性的對照物。本實驗中化合物的劑量范圍的選擇同時包括了低于最佳劑量和潛在地高于最佳劑量。
ob/ob小鼠發(fā)展成慢性炎性脂肪肝疾病，這種小鼠被認(rèn)為是一種非酒精性脂肪肝炎(NASH)的動物模型，NASH是能夠?qū)е聺u發(fā)性肝硬化和肝功能障礙的一種疾病狀況?；加蠳ASH時，脂肪的堆積增加了肝受到炎性損傷的易感性。NASH患者的一個典型癥狀是，在沒有受到病毒性感染或酒精中毒的情況下，從受損的肝細(xì)胞中釋放的酶，例如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和山梨醇脫氫酶(SDH)等，在血清中的水平升高。這些酶作為脂肪肝和繼發(fā)性炎癥的結(jié)果在ob/ob小鼠中升高。
實施例F.本發(fā)明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實驗1 本發(fā)明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。
將雄性ob/ob患有糖尿病的小鼠隨機分組，每組5只。在飽食狀態(tài)下的體重為50g～55g，血糖約為300mg/dL。通過管飼法施用單口服劑量的懸浮于0.5％的羧甲基纖維素載體中的試驗物質(zhì)。在開始給藥后的0、0.5、2、4、6和18小時，用刀片劃開尾巴靜脈采取血滴，用血糖計(glucometer)試紙和Glucometer Elite XL裝置(Bayer)檢測血糖。相對于口服載體血糖有10％的下降即可被認(rèn)為是陽性的篩選結(jié)果。預(yù)計通常在給藥后6小時內(nèi)血糖的下降最大。
實施例G.本發(fā)明的化合物對患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實驗2 本發(fā)明的化合物對患有非胰島素依賴性糖尿病的動物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。
將雄性ob/ob小鼠(50g～55g，血糖約為300mg/dL)分組，每組5只?？诜蝿┝康膽腋∮?.5％的羧甲基纖維素載體中的試驗藥物(250mg/kg)；對照組僅口服載體?？诜囼炈幬锘蜉d體(對照)后6小時，從尾巴靜脈采取血樣，用血糖計測得葡萄糖含量。
實施例H.本發(fā)明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果 db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，從而導(dǎo)致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與胰島功能相對良好的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞在慢性高血糖癥期間失去了功能，因此它們從高胰島素血癥(與外周胰島素耐受性有關(guān))轉(zhuǎn)變?yōu)榈鸵葝u素型糖尿病。
給雄性db/db小鼠每天口服載體(0.75％的羥丙基甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(150mg/Kg)或匹格列酮(100mg/Kg)進行處理。從眶后靜脈竇取得血樣進行血清化學(xué)分析，或從尾巴靜脈取得血樣用試紙和血糖計進行葡萄糖測定。本實驗中采用的匹格列酮劑量是文獻所報道的處理db/db小鼠的最大有效的劑量(Shimaya等，(2000)，新陳代謝(Metabolism)49411-7)。
在對db/db小鼠的第二個實驗中，比較了本發(fā)明的化合物(150mg/Kg)與羅格列酮(20mg/Kg)的抗糖尿病活性。8周的處理之后，測定血糖和甘油三酸酯。與用載體處理的對照組相比，用化合物BI或羅格列酮處理的小鼠的血糖和甘油三酸酯均顯著降低。本實驗中采用的羅格列酮劑量是文獻所報道的用于晚期db/db小鼠的最有效的劑量(Lenhard等，(1999)，糖尿病學(xué)(Diabetologia)42545-54)，每組6-8只小鼠。
實施例I.本發(fā)明的化合物對db/db小鼠的抗糖尿病效果 db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，從而導(dǎo)致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下其產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞發(fā)生了病變，因此它們從高胰島素血癥(與外周胰島素耐受性有關(guān))發(fā)展為低胰島素型糖尿病。
從Jackson Labs(Bar Harbor，ME)購得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結(jié)合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機分組，每組5到7只，使得各組間的體重(50g～55g)和血清葡萄糖水平(飽食狀態(tài)下≥300mg/dl)相近；用雄性瘦(db/+異種結(jié)合體)小鼠作為對照組。抵達(dá)后使之至少適應(yīng)7天。所有動物均被存放在控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由獲取標(biāo)準(zhǔn)食物(Formulab Diet 5008，QualityLab Products，Elkridge，MD)和水。
給處理群組每天經(jīng)口服給藥(1％的羥丙基甲基纖維素)或本發(fā)明的化合物(100mg/Kg)，給藥兩周。處理期結(jié)束時，用肝素化的毛細(xì)管從db/db小鼠的眶后靜脈竇抽取100μl靜脈血用于血清化學(xué)分析。
測定本發(fā)明的化合物對非禁食血糖和對血清甘油三酸酯及游離脂肪酸的影響。
實施例J.本發(fā)明的化合物對Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白內(nèi)障形成的緩解 白內(nèi)障是與衰老和糖尿病有關(guān)的漸進性視力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型與人的白內(nèi)障形成有許多相似之處，包括晶狀體中的生化改變和氧化應(yīng)力。然而，這些大鼠通常在14-16周齡時發(fā)生白內(nèi)障形成。
從Genetic Models，Inc.(Indianapolis，IN)購得12周齡的雄性ZDF大鼠和與之同齡的同類(fa/+或+/+)Zucker瘦(ZL)大鼠，實驗之前使之適應(yīng)1周。所有動物均被存放在控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能隨意地自由獲取標(biāo)準(zhǔn)食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)和自來水。給處理群組每天經(jīng)口服施用載體和100mg/kg的本發(fā)明的化合物，給藥10周。用血糖試紙和Glucometer Elite XL裝置(Bayer Corporation)由尾巴血樣定期測定體重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)。處理期結(jié)束時，用肝素化的毛細(xì)管從尾巴靜脈采集100μl靜脈血(通常在上午10:00)用于血清化學(xué)分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。在日立717分析儀(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)上進行血清化學(xué)分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、山梨醇脫氫霉(SDH)和游離脂肪酸(FFA))。用電化學(xué)發(fā)光免疫法(ECL)(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)檢測血漿胰島素。殺死動物，摘取組織和/或器官(晶狀體和肝)，稱重(濕重)并處理以用于生化分析。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化學(xué)(Analytical Biochem)95，351-358的方法測定晶狀體中的脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物丙二醛(MDA)。
實施例K.高脂食物飼養(yǎng)的C57B1/6J小鼠的降低的循環(huán)甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和瘦蛋白 高脂食物飼養(yǎng)的小鼠是一種高甘油三酸酯癥和高循環(huán)脂肪酸水平，以及在具有肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危險及患有這些疾病的人體中存在的胰島素和瘦蛋白耐受性的模型。將約8周齡的雄性C57B1/6J小鼠隨機分組，每組6只。它們均被存放在控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能隨意地自由獲取食物和水。用高脂肪食物(食物編號D12451，其中脂肪的熱量占45％(ResearchDiets，New Brunswick，NJ))飼養(yǎng)6周。6周之后，在繼續(xù)飼喂高脂肪食物的同時，通過口服管飼法再另外給各組小鼠服用載體(羥甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)、Wy14，643(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)或羅格列酮(1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg或100mg/Kg)4周。藥物處理2周后測定其血漿的化學(xué)組成(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。用藥物處理4周后，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(OrigenAnalyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)測定血漿血清胰島素和瘦蛋白。
實施例L.高脂食物飼養(yǎng)的Sprague Dawley大鼠的降低的循環(huán)甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和瘦蛋白 高脂食物飼養(yǎng)的大鼠是一種胰島素和瘦蛋白耐受性的模型。SpragueDawley大鼠具有完整的瘦蛋白系統(tǒng)，并由于外周組織如肝、脂肪組織和肌肉等對正常胰島素的反應(yīng)的下調(diào)而發(fā)生高胰島素癥，它對高脂食物有響應(yīng)。
從Jackson Labs(Bar Harbor，ME)購得約17周齡的雄性SpragueDawley大鼠，將其隨機分組，每組5-7只；各組之間的體重相似。所有動物均被存放在控制的溫度(25℃)下，嚴(yán)格進行12小時的光照/12小時的黑暗循環(huán)，并使其能自由獲取食物和水。在用藥物處理之前，用高脂肪食物(食物編號D12451(其中脂肪的熱量占45％)，Research Diets，NewBrunswick，NJ)飼養(yǎng)所述大鼠1個月。
在繼續(xù)用高脂食物飼養(yǎng)的同時，對每組6只的Sprague Dawley大鼠每天施用單劑量的載體(羥甲基纖維素)、本發(fā)明的化合物(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)或羅格列酮(3mg/kg)，給藥6周。從尾巴靜脈獲取血樣(約100μl)用于血清化學(xué)分析。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽
其中，
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3個碳原子的烷基；
R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O；
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者
A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氫；m是0、1或3；并且
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中，A是2，6-二甲基苯基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中，R3是氫，且R4是氫。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-甲基]-2-噁唑啉。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中，R3和R4之一是羥基，另一個是氫。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-羥基)-丙基]-2-噁唑啉。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中，R3和R4合起來是＝O。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧)-丙基]-2-噁唑啉。
10.一種生物活性劑在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢綜合征組成的組中的疾病；或用于治療與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛或白內(nèi)障或者減少這些疾病的發(fā)展機會；或用于治療選自由高脂血癥、惡病質(zhì)和肥胖癥組成的組中的疾??；
其中所述活性劑是下式的化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽
其中
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3個碳原子的烷基；
R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O；
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者
A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氫；m是0、1或3；并且
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中，A是2，6-二甲基苯基。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，R3是氫，且R4是氫。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-甲基]-2-噁唑啉。
15.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，R3和R4之一是羥基，另一個是氫。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-羥基)-丙基]-2-噁唑啉。
17.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，R3和R4合起來是＝O。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧)-丙基]-2-噁唑啉。
19.如權(quán)利要求10～18任一項所述的用途，其中，將所述藥物配制用于口服施用。
20.一種治療患有選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化組成的組中的疾病的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給所述對象施用一定量的生物活性劑，
其中，所述活性劑是下式的化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽
其中
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3個碳原子的烷基；
R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O；
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者
A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氫；m是0、1或3；并且
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，R3是氫，且R4是氫。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-甲基]-2-噁唑啉。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，R3和R4之一是羥基，另一個是氫。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-羥基)-丙基]-2-噁唑啉。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，R3和R4合起來是＝O。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧)-丙基]-2-噁唑啉。
29.如權(quán)利要求20～28任一項所述的方法，其中，所述對象是人。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，以1mg/天～400mg/天的量口服所述活性劑。
31.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述疾病是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。
32.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述治療緩解糖尿病的癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，其中所述癥狀選自由與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和白內(nèi)障組成的組。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療從由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化組成的組選擇的疾病，并適合口服，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體和1mg～400mg的生物活性劑，
其中所述活性劑是下式的化合物或者所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽
其中
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3個碳原子的烷基；
R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O；
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者
A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氫；m是0、1或3；并且
A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中，A是2，6-二甲基苯基。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中，R3是氫，且R4是氫。
37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-甲基]-2-噁唑啉。
38.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中，R3和R4之一是羥基，另一個是氫。
39.如權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-羥基)-丙基]-2-噁唑啉。
40.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中，R3和R4合起來是＝O。
41.如權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中，所述化合物是4，4-二甲基-2-[(3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧)-丙基]-2-噁唑啉。
42.如權(quán)利要求33～41任一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物是口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了對治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和動脈硬化癥等各種代謝紊亂有用的藥劑，式(I)中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R1是具有1～3個碳原子的烷基；R2是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；R3和R4之一是氫或羥基，另一個是氫；或者R3和R4合起來為＝O。A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、羥基、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價連接。作為選擇，所述藥劑可以是式(I)化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
文檔編號A01N31/00GK101394738SQ200780007153
公開日2009年3月25日 申請日期2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者沙林·夏爾馬, 里德·W·馮博斯特爾 申請人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司