專利名稱：：神經(jīng)元煙堿性受體配體和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及神經(jīng)元煙石咸性受體配體，識別這些神經(jīng)元煙石咸性受體調(diào)節(jié)配體的方法，以及這些神經(jīng)元煙堿性受體配體的使用方法。相關(guān)技術(shù)的描述煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。該受體在調(diào)節(jié)CNS功能中起到重要作用，尤其是通過調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)，包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA的釋放。因此，煙堿性受體介導各種寬范圍的生理效應(yīng)，并且業(yè)已成為涉及^人知功能、學習和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和炎癥、精神病和感覺門控、心境與情感等相關(guān)疾病的治療性治療的耙標。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在多種nAChR亞型。各亞型在調(diào)控總體生理功能方面具有不同的效應(yīng)。通常，nAChRs是由亞基蛋白的五聚體排列而構(gòu)成的離子通道。已經(jīng)在神經(jīng)元組織中鑒定出至少有12個亞基蛋白，即a2-al0和p2-(34。這些亞基提供了構(gòu)成不同受體亞型的大量的同型和異型組合。例如，在腦組織中負責高親和性結(jié)合煙堿的主要受體的組成為(a4)2((32)3(a4p2亞型)。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元煙堿性受體(NNR)調(diào)節(jié)中表現(xiàn)活性的各種化合物可用于治療各種煙堿膽堿能系統(tǒng)涉及的疾病，例如與i人知障礙相關(guān)的疾病或病癥。雖然這些NNR配體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是有效的，但是由于NNR-調(diào)節(jié)的副作用，它們的治療活性可能受到限制。如植物堿尼古丁，某些化合物可能與nAChRs的各種亞型發(fā)生相互作用。雖然這些化合物可能表現(xiàn)出許多有益的治療性能，但是不是所有由某些NNR配體介導的作用都是所希望的。例如，尼古丁產(chǎn)生胃腸道和心血管副作用，這妨礙治療劑量，以及其上癮性質(zhì)和急性毒性是公知的。僅對某些nAChR亞型相互作用具有選擇性的配體提供了實現(xiàn)有益治療效果的潛能，同時改善了安全的界限。雖然存在各種類型的表現(xiàn)出nAChR-調(diào)節(jié)活性的化合物，但是在沒有NNR-調(diào)節(jié)副作用的傾向的情況下，提供表現(xiàn)有益的nAChR治療性能的其它化合物將是有益的，特別是NNR配體。特別地，本發(fā)明將有益地提供一種識別與低發(fā)生率副作用有關(guān)的NNR配體的方法，特別是NNR-調(diào)節(jié)副作用，例如心血管或胃腸道不規(guī)則
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種識別神經(jīng)元煙-威性受體配體的方法，特別是NNR配體，其具有使NNR調(diào)節(jié)副作用或良好耐受性副作用低發(fā)生率的顯著可能性。本發(fā)明的方法包含提供一種化合物的步驟，該化合物對a4(32NNR亞型表現(xiàn)出選擇性，這種化合物還對體外表達的NNRs表現(xiàn)出弱的激動劑活性。表明這些性能的化合物表現(xiàn)出表明有益認知作用的顯著可能性，該有益的認知作用與NNR調(diào)節(jié)活性有關(guān)，例如認知上的正面效果。例如，這些化合物可以對病癥和疾病表現(xiàn)出有益的治療效果，所述病癥和疾病的特征在于神經(jīng)心理(neuropsychological)和認知功能障礙，例如阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙，以及特征在于神經(jīng)心理和認知功能障礙的其它相關(guān)疾病。此外，這些化合物具有保持有益NNR調(diào)節(jié)作用的顯著可能性，例如對神經(jīng)心理系統(tǒng)和:〖人知的有益作用，而當與沒有表現(xiàn)出對ot4p2NNR亞型選擇性和對體外表達的NNRs表現(xiàn)出弱的激動劑活性的NNR配體相比時，表現(xiàn)出對NNR調(diào)節(jié)副作用減少的傾向。因而，通過本發(fā)明的方法識別的化合物可能與心血管和胃腸道副作用的低發(fā)生率有關(guān)，其至少在動物^t型中已經(jīng)得到證實，例如哺乳動物的動物^t型中，例如嚙齒動物和靈長目動物模型，并且可以進一步在人類中進行證實，如研究結(jié)果所表明的帶來特定的NNR配體，如附錄A中所報導的那樣，其在此整個引入作為參考。此外，一種化合物，其對a4p2NNR亞型表現(xiàn)出選擇性和對NNRs表現(xiàn)出弱的激動劑活性，并且其可以通過對體外表達的NNRs評價激動200780003221.2說明書第3/32頁劑活性來證明，可以給予易受或患有一種病癥或疾病的哺乳動物或受試者，其中在所述的病癥或疾病中，調(diào)節(jié)煙堿性受體活性對于提供具有這種治療有益處的藥物化合物或組合物是治療有益的。在臨床研究中，這種化合物或組合物可以給予受試者以證明對于病癥或疾病的治療益處，其中在所述病癥或疾病中，調(diào)節(jié)煙堿性受體活性是有益的。數(shù)據(jù)可以從受試者中獲得，并評價以提供療效的統(tǒng)計學支持。這種獲得的數(shù)據(jù)可以提交給具有職權(quán)的管理機構(gòu)，以評價和管理藥物化合物或產(chǎn)品，以便獲得制造或銷售所需藥物化合物的許可。所述化合物，組合物，識別這些4匕合物的方法以及<吏用所述化合物、組合物的方法，或從這些化合物或組合物給予哺乳動物或受試者中獲得的數(shù)據(jù)，將在下面進一步描述，例如在下面的詳細說明部分。發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的一種方法涉及一種識別神經(jīng)元煙堿性受體配體的方法，特別是對a4(32神經(jīng)元煙堿性受體亞型表現(xiàn)出選擇性結(jié)合以及還對體外表達的神經(jīng)元煙堿性受體表現(xiàn)出弱激動劑活性的神經(jīng)元煙堿激動劑。該方法包含步驟1)評價化合物與a4p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型的選擇性結(jié)合；2)評價化合物刺激離子通道流量到表達a4p2、a3p4或a3p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型的細胞中的能力；3)以及識別一種化合物，其選擇性結(jié)合a鄰2神經(jīng)元煙堿性受體亞型并表現(xiàn)出刺激離子通道流到表達a鄰2、a3卩4或a3(32神經(jīng)元煙堿性受體亞型的細胞中的弱能力。該化合物可以使用各種方法評價與a4(32NNR亞型的結(jié)合?？梢岳斫?，開發(fā)神經(jīng)元煙堿性受體配體，特別是藥物產(chǎn)品領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員，在各種適合于測定化合物是否與a4(32以選擇性方式結(jié)合的方法中，將能夠評價選擇性a4p2NNR亞型結(jié)合。評價體外選擇性a4p2NNR亞型結(jié)合的一種方法是通過評價化合物從大鼠腦膜制劑中替換[3司-野靛堿的能力。該方法可以在任何合適的結(jié)合條件下完成。對[3H]-野靛堿結(jié)合的合適結(jié)合條件的例子已經(jīng)在本領(lǐng)域中描述過，例如在至少美國專利號5,948,793;5,914,328和6,809,105中，其步驟在此全部引入作為參考。ICs。和JQ值可以根據(jù)在fH]-野靛堿結(jié)合試驗中獲得的數(shù)據(jù)確定。優(yōu)選地，對于該方法的化合物對[3司-野靛堿結(jié)合位點表現(xiàn)出小于30nM的結(jié)合親和力，更優(yōu)選小于15nM的結(jié)合親和力。另一種可選擇的方式是，可以使用適合于評價化合物對a4(32選擇性結(jié)合的其它方法。這些方法可能在優(yōu)選的如所述試驗測定的結(jié)合親和力數(shù)量方面進行變化。然而，在考慮所選化合物在合適的對于評價化合物認知增強作用或通過使用化合物所表現(xiàn)出的其它NNR調(diào)節(jié)治療益處和副作用的體外或動物模型中的作用后，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠確定對于感興趣的任何特定a4p2選擇性結(jié)合試驗的優(yōu)選水平。使用各種方法，該化合物可以評價刺激離子通道流入表達a4(32、a3p4或oc3p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型的細胞中的能力。在本領(lǐng)域中可以理解，開發(fā)神經(jīng)元煙堿性受體配體、特別是藥物產(chǎn)品的本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，在各種適合于測定離子通道流量的方法中，將能夠評價化合物刺激離子通道流入細胞的能力，該細胞表達a4(32、a3(34或a3p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型。評價離子通道流量的一種方法是通過激活離子流入細胞，所述細胞表達重組體a4p2、oc3p4或a3p2NNR亞型。或者，表達麗Rs的天然細胞系也可能是合適的。該方法可以在任何合適的結(jié)合條件下完成。對在美國專利號6,403,575和6,133,253中描述，其步^在此全文引入本文作為參考?？梢詫倪@些離子通道流量試驗中獲得的數(shù)據(jù)進行評價，以確定最大煙》威響應(yīng)百分比(％),其直接與最大激動劑效力百分比相關(guān)。優(yōu)選地，對于該方法的化合物表現(xiàn)出小于40%的最大激動劑效力。可以使用評價離子通道流量的其它方法。這些方法可能在由所述試驗測定的最大激動劑效力百分比方面進行變化。然而，對于任何感興趣的特定的離子通道流量試驗，在考慮后所選化合物在合適的體外或動物模型中的效果，所述體外或動物模型用于評價化合物認知增強作用或通過l吏用該化合物所表現(xiàn)出的其它NNR-調(diào)節(jié)治療益處和副作用，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠測定最大激動劑效力百分比的優(yōu)選水平。在考慮選擇性a4(32結(jié)合和前面所述的離子通道流量方法，可以識別神經(jīng)元煙堿性受體配體，其表現(xiàn)出選擇性結(jié)合a4p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型以及表現(xiàn)出對在體外表達的神經(jīng)元煙堿性受體的弱激動劑活性。表現(xiàn)出這些性能的化合物具有顯著可能性，該顯著可能性表現(xiàn)出與NNR調(diào)節(jié)活性有關(guān)的有益認知作用，例如對認知的正面效果，包括，但不限于，所述病癥和疾病的特征在于神經(jīng)心理和認知功能障」彈，例如阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙，以及特征在于神經(jīng)心理和認知功能障礙的其它相關(guān)疾病的有益治療效果。此外，當與沒有表現(xiàn)出對a4卩2NNR亞型選擇性以及對體外表達的NNRs表現(xiàn)出弱的激動劑活性的NNR配體相比時，這些化合物表現(xiàn)出對NNR調(diào)節(jié)副作用減少的傾向。因而，由本發(fā)明的方法識別的化合物可能與心血管和胃腸道副作用的低發(fā)生率有關(guān)。這些化合物可以給予易受或患有病癥或疾病的哺乳動物或受試者，其中調(diào)節(jié)煙堿性受體活性對于提供表現(xiàn)出這些治療益處的藥物化合物或組合物，治療是有益的，例如，在臨床研究中。這種化合物或組合物可以給予受試者以證明對于病癥或疾病的治療益處，其中在所迷病癥或疾病中，調(diào)節(jié)煙堿性受體活性是有益的。數(shù)據(jù)可以從受試者中獲得，并評價以提供療效的統(tǒng)計學支持。這種獲得的數(shù)據(jù)可以提交給具有職權(quán)的管理機構(gòu)，以評價和管理藥物化合物或產(chǎn)品，以便獲得制造或銷售所需藥物化合物的許可。合適的藥物化合物可以通過將該化合物加入到藥學上可接受的載體中獲得。在本發(fā)明的藥物組合物中，化合物或活性組分的實際劑量水平可以變化，以便獲得有效的活性化合物(們)的數(shù)量，這種數(shù)量對于特定的患者、組合物和給藥模式實現(xiàn)所需的治療響應(yīng)是有效的。所選劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴重程度以及所治療患者的條件和之前的病史。然而，在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)就會將化合物的起始劑量設(shè)在比達到所需療效所需較低的水平，然后會逐步增加劑量，直到達到理想的效果為止。當在上述或其它治療中使用時，治療有效量的本發(fā)明化合物之一可以以純的形式使用，或者以藥學上可接受的鹽、酉旨、酰胺或前藥形式使用，如果這些形式存在的話?；蛘撸龌衔锟梢砸运幬锝M合物的形式給藥，所述藥物組合物含有該感興趣的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體。本發(fā)明化合物的短語"治療有效量"是指化合物的數(shù)量足以治療疾病，并且在可施用于任<可醫(yī)學治療的合理益處/風險比下。然而，可以理解，本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)決定。對于任何特定的患者，具體的治療有效劑量水平將取決于各種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、以及所使用特定化合物的排泄率；治療的持續(xù)時間；聯(lián)合用藥的藥物或與所使用的特定化合物一起同時使用的藥物；以及在醫(yī)學領(lǐng)域中7>知的類似因素。例如，完全在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)就會將化合物的起始劑量設(shè)在比達到所需療效所需較低的水平，然后會逐步增加劑量，直到達到理想的效果為止。給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝吭诩s0.001mg/kg體重至約lg/kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的劑量可以在約0.10mg/kg體重至約100mg/kg體重的范圍之內(nèi)，更優(yōu)選1mg/kg體重至約20mg/kg體重，尤其更優(yōu)選0.05mg/kg體重-約0.5mg/kg體重。如果需要的話，為了給藥，可以將該有效日劑量分成多劑量。因此，單劑量組合物可以含有這樣的數(shù)量或其分倍數(shù)(submultiples)以補足日劑量。本發(fā)明的化合物適合于本發(fā)明的化合物可以是對a4(32神經(jīng)元煙石咸性受體亞型表現(xiàn)出選擇性結(jié)合以及還對在體外表達的神經(jīng)元煙堿性受體表現(xiàn)出弱激動劑活性的任何化合物，除非該化合物是神經(jīng)元煙堿性受體拮抗劑，例如二氫-P-刺桐石咸氫溴酸鹽(DHBE)。合適化合物的例子是，例如，ABT-089,其是2-曱基-3-(2-(S)-吡咯烷基甲氧基)他啶，具有下面的結(jié)構(gòu)并表現(xiàn)出結(jié)合親和力IQ為14nM,其在美國專利號5,948,793中進一步描述，其在此全文引入本文作為參考。用于該方法的另一個合適的化合物是，例如，化合物(R,R)-l-(吡啶-3-基)-八氫』比咯并[3,4-b]吡咯，具有下面的結(jié)構(gòu)并表現(xiàn)出結(jié)合親和力IQ為8.8nM，其在美國專利號6,809,105中進一步描述，其在此全文引入本文作為參考。用于該方法的還有另一合適的化合物是，例如，具有下面結(jié)構(gòu)的化合物并表現(xiàn)出結(jié)合親和力IQ為0.04nM,其在美國專利號6,127,386中進一步描述，其在此全文整個引入本文作為參考。用于該方法的另一合適的化合物是，例如，具有下面結(jié)構(gòu)的化合物并表現(xiàn)出結(jié)合親和力IQ為1.5nM,其在美國專利號6,809,105中進一步描述，其在此全文整個引入本文作為參考。這些化合物具有所表現(xiàn)出的選擇性oc4p2神經(jīng)元煙^^性受體亞型結(jié)合和刺激離子通道流入表達a4p2、a3(34或a3p2NNR亞型的細胞中的弱能力。每一化合物在自由血漿濃度水平(freeplasmaconcentrationlevels)下在神經(jīng)元煙石咸結(jié)合JQ的10倍內(nèi)表現(xiàn)出效力。因此，作為本發(fā)明的一部分，本發(fā)明還考慮規(guī)定對于這些化合物的給藥的靶標血漿濃度水平。因而，本發(fā)明提供一種識別和使用化合物以提供最大效力的方法。此外，在如實施例，特別是實施例3,中所附的研究結(jié)果所證明的那樣，化合物ABT-089在人臨床研究中表現(xiàn)出效力，如使用Connor's成年ADHD等級量表(CAARS)評價的那樣，并且是良好耐受的。評價ABT-089效力的方法和材料，表現(xiàn)出與oc4p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型選擇性結(jié)合并且對體外表達的神經(jīng)元煙堿性受體表現(xiàn)出弱激動劑活性的化合物，在本文所述實施例中進行描述。這樣的人臨床數(shù)據(jù)可以提供給管理機構(gòu)，以便獲得管理授權(quán)。該數(shù)據(jù)可以提供給對藥物化合物或產(chǎn)品或兩者具有評價或管理或兩者職權(quán)的管理機構(gòu)，以便從該管理機構(gòu)獲得許可制造或銷售所需的藥物化合物。當它與ABT-089人臨床數(shù)據(jù)有關(guān)時，這種數(shù)據(jù)可能是特別有用的，更特別是當所述人臨床數(shù)據(jù)與隨機、雙盲、安慰劑對照多次劑量研究有關(guān)時。此外，這種人臨床數(shù)據(jù)可以用來提供與從管理機構(gòu)獲得的許可制造或銷售所需藥物化合物相關(guān)的藥物產(chǎn)品。這種數(shù)據(jù)是特別有用的，當該藥物產(chǎn)品用于治療患有病癥的哺乳動物，其中在所述病癥中，調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體活性是治療上有益的，其中所述病癥是阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥或情感分裂性精神障礙。本發(fā)明的組合物本發(fā)明也提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的所需化合物以及與其聯(lián)合的藥物可接受的載體。所述組合物包含與一種或多種無毒藥物可接受的載體配制在一起的本發(fā)明化合物。藥物組合物可以配制成固體或液體形式供口服給藥、胃腸外注射或直腸給藥用。在此所使用的術(shù)語"藥物可接受的載體"是指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠嚢用材料或任何類型的制劑用助劑。可用作藥物可接受的載體的材料的一些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑用蠟；油脂，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二元醇類；例如丙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氳氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液、以及其它無毒相容性潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑，按照制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員的判斷，組合物中也可以含有防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或作為口腔或鼻腔噴霧劑方式給予人和其它哺乳動物。本文所用的術(shù)語"胃腸外"是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥模式。供胃腸外注射用的藥物組合物包含藥物可接受的無菌的水溶液劑或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，以及用于重建到無菌注射用溶液或分散體中的無菌粉劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其合適的混合物)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯類(例如油酸乙酯)或其合適的混合物。例如可以通過使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散劑的情況下維持所需粒徑、和通過使用表面活性劑，來維持組合物的適當-克動'f生。這些組合物也可含有輔料，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。要想確保防止微生物作用，可以通過添加各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯曱酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中最好還可以包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明月交)，可以達到注射藥物形式的延遲吸收。在某些情況下，為了延長藥效，常常期望使皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收放緩?？赏ㄟ^使用含有水溶性差的晶體或無定形材料的液體混懸劑，來達到該目的。藥物吸收速率還可以取決于其i^出率，而溶出率又可以取決于晶體大小和晶型?；蛘?，可以通過將藥物溶解或懸浮在油性賦形劑中，來給予供胃腸外給藥的藥物形式?；鞈覄┲谐撕谢钚曰衔锿?，還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。如有必要，以及為了更有效的分布，可以將本發(fā)明化合物摻入到緩釋或耙向給藥系統(tǒng)例如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體中。它們可以進行滅菌處理，例如通過用阻截細菌的濾器進行過濾，或者通過加入無菌固體組合物形式的消毒劑，所述組合物可以在臨用前立即溶于或分散在無菌水或某些其它無菌注射用介質(zhì)中。注射用儲劑(depot)形式是通過在生物可降解聚合物中形成藥物的微嚢基質(zhì)而制得，所述生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物性質(zhì)不同，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲劑的注射劑也可通過將藥物包封在脂質(zhì)體或機體組織相容性微乳劑中而制3曰付。注射制劑可以進行滅菌處理，例如通過用阻截細菌的濾器進行過濾，或者通過加入無菌固體組合物形式的消毒劑，所述組合物可以就在臨用前溶于或分散在無菌水或其它無菌注射用介質(zhì)中。注射制劑例如無菌注射含水或含油混懸劑，可以按照已知技術(shù)、采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑也可以是溶于無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如1,3-丁二醇溶液)的無菌注射溶液劑、混懸劑或乳劑。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的有水、林格氏液、美國藥典(U.S.P)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油類被常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以使用任何溫合(bland)的固定油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射制劑。供口服給藥用固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，一種或多種本發(fā)明化合物可以與至少一種惰性的、藥物可接受的載體(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下成分混合a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土粘土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。就月交嚢劑、片劑和丸劑而論，該劑型也可包含纟爰沖劑。使用乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇，相似類型的固體組合物也可用作軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠嚢劑的填充劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可通過包衣和殼(例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其它包衣)來制備。它們可任選含有遮光劑，也可以是^5^f又或優(yōu)選在腸道的某部位以延遲的方式釋放活性成分的組合物?？捎糜谘舆t釋放活性劑的材料的實例包括聚合物和蠟。供口服給藥用液體劑型包括藥物可接受的乳劑、微型乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型中除了含有活性化合物外，還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物?？诜媒M合物中除了含有惰性稀釋劑外，也可包括輔料例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體是通過分散在水性介質(zhì)中的單層或多層水合液晶而形成。任何無毒的、生理上可接受和可代謝的并能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)都可以使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，單獨使用或一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott編著，MethodsinCellBiology,第XIV巻，AcademicPress,NewYork，N.Y.(1976),第33頁，以及其下等等。本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥物可接受的鹽、酯或酰胺的形式來使用。本文所用的術(shù)語"藥物可接受的鹽、酯和酰胺"包括在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風險比并且對其預期用途有效的本發(fā)明化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺。術(shù)語"藥物可接受的鹽"是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風險比的那些鹽。藥物可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間就地制備，或者可以通過使游離堿官能基(function)與合適的有機酸反應(yīng)后分離而制得。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氪碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸酯、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氬鹽、對曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，堿性含氮基團可以用諸如以下的試劑季銨化低級烷基卣，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈卣化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卣，例如千基和苯乙基的溴化物等等。因而得到水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物?？捎糜谛纬伤幬锟山邮艿乃峒映甥}的酸的實例包括無機酸和有機酸，無一幾酸例如鹽酸、氬溴酸、》克酸和;岸酸，有一幾酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和^檬酸。堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間就地制備，即通過使含羧酸的部分與合適的堿例如藥物可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)，或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應(yīng)。藥物可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子的鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、釣鹽、鎂鹽和鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于構(gòu)成堿加成鹽的其它的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、p底咬和p底漆。本文所用的術(shù)語"藥物可接受的酯"是指能在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括易于在人體內(nèi)分解并釋放母體化合物或其鹽的酯。本發(fā)明的藥物可接受的無毒酯的實例包括d-C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯，盡管優(yōu)選d-C4烷基酯。本發(fā)明化合物的酯可按照常規(guī)方法來制備。藥物可接受的酯可以通過將含有羥基的化合物與酸和烷基羧酸(例如乙酸)或與酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反應(yīng)而連接到羥基上。對含有羧酸基團的化合物而言，藥物可接受的酯可以由含有羧酸基團的化合物來制備，即通過使所述化合物與堿(例如三乙胺)和烷基卣、三氟甲磺酸烷基酯，例如與曱基碘、節(jié)基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)。它們也可通過使所述化合物與酸(例如鹽酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或與酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)反應(yīng)來制備。本文所用的術(shù)語"藥物可接受的酰胺"是指本發(fā)明的無毒酰胺，其衍生自氨、d-C6烷基伯胺和d-C6二烷基仲胺。就仲胺而言，胺可以呈含有一個氮原子的5或6元雜環(huán)形式。優(yōu)選衍生自氨、CrC3烷基伯酰胺和Cl-C2二烷基仲酰胺的酰胺。本發(fā)明化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法來制備。藥物可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基團的化合物來制備，即通過使含有氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳酰卣反應(yīng)。就含有羧酸基團的化合物而言，藥物可接受的酯可以由含有羧酸基團的化合物來制備，即通過使所述化合物與堿(例如三乙胺)、脫水劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如與曱胺、二乙胺、哌咬)反應(yīng)。它們也可以通過在脫水條件下、在加入分子篩時，使所述化合物與酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或者與酸和芳基羧酸(例如苯曱酸)進行反應(yīng)而制備。組合物可含有呈藥物可接受的前體藥物形式的本發(fā)明化合物。本文所用的術(shù)語"藥物可接受的前體藥物"或"前體藥物"是指，在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等、具有合理的利益/風險比并且對其預期用途有效的本發(fā)明化合物的那些前體藥物。本發(fā)明的前體藥物可以在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的母體化合物，例如通過在血液中水解。詳細討論提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.會議論文集第14巻，和在EdwardB.Roche編輯，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)。本發(fā)明考慮藥學活性化合物，或化學合成的或體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的化合物。本發(fā)明的化合物、組合物和方法通過參考下列實施例和參考實施例進行更好的理解，這些實施例僅僅是示范性的并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。具體實施方式實施例煙堿乙酰膽堿通道受體結(jié)合效力的測定實施例1:「3:1-野靛堿結(jié)合試驗修改了以下文獻所述步驟的結(jié)合條件PabrezaLA,Dhawan,S,KellarKJ,[3H]-CytisineBindingtoNicotinicCholinergicReceptors(與腦內(nèi)煙堿性膽堿能受體結(jié)合的[3司-野靛堿)，在BrainMol.Pharm.39:9-12,1991。將來自大鼠腦(去掉小腦)的膜濃縮部分(ABSInc.,Wilmington,DE)在4。C緩慢融化，洗滌并重懸于30倍體積的BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl/5mMKC1/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMTris誦Cl,pH7.4,4。C)中。在500nl終體積中，將含有100-200嗎蛋白和0.75nM卩H]-野靛堿(30d/mmol;PerkinElmer/NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的才羊品在4。C孵育75分鐘。測定每種化合物的7個對數(shù)稀釋濃度，各重復測定兩次。在10|uM(-)-煙堿存在下，測定非特異性結(jié)合。通過使用96孔濾設(shè)備(PackardInstruments,Meriden,CT),將其真空過濾到預先潤濕的玻璃纖維濾板(Millipore,Bedford,MA)上，分離結(jié)合放射性，然后用2ml冰冷的BSS緩沖液(120mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2)快速漂清。向各孔中加入PackardMicroScint-20閃爍混合液(40iuL),用PackardT叩Count⑧儀器進行放射性測定。通過在MicrosoftExce產(chǎn)軟件上進行非線性回歸，測定IC5o值。根據(jù)IC5o,使用以下Cheng-Prusoff方程，計算JQ值其中&=1(^50/1+[配體]/Kd]。煙堿乙酰膽堿通道受體通道離子流量的測定實施例2:IMR-32試驗將IMR-32人成神經(jīng)細胞瘤克隆細胞系的細胞(ATCC,Rockville,馬里蘭，美國)根據(jù)所建立的步驟保持在對數(shù)生長期。實驗細胞以500,000細胞/mL的密度接種到24孔組織培養(yǎng)i中。將平鋪后的細胞增殖至少48小時，接著與2juCi/mL的86Rb+(35Ci/mmol)—起在37°C負載過夜。除在"Rb+負載、沖洗和激動劑誘導流出步驟期間使用無血清達爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養(yǎng)基外，該"Rb+流出試驗根據(jù)之前公開的方案(Lukas,R丄，J.Pharmacol.Exp.Ther.,265,294-302,1993)進行。數(shù)據(jù)反映"Rb+流量在lyM濃度下的激活，以及反映由(S)-尼古丁引起的作為最大響應(yīng)的百分比的響應(yīng)。該數(shù)據(jù)如此解釋，以致響應(yīng)越大，外周神經(jīng)節(jié)受體激活更有效，其進一步解釋表明，在體內(nèi)將更有效地促進不希望作用的發(fā)生，例如在心血管或胃腸系統(tǒng)中，或兩者中。神經(jīng)元煙堿性受體部分激動劑用于治療成人ADHD的探索性研究實施例3:設(shè)計探索性研究以評價ABT-089，一種神經(jīng)元煙堿性受體(NNR)部分激動劑，作為用于成人注意力缺陷多動癥(ADHD)的治療。方法成人給予ADHD可接受的安慰劑，2mg、4mg或20mg的ABT-089兩周，每個都在隨機、雙盲、安慰劑-對照的4x4拉丁方設(shè)計，總共8周。除原發(fā)性結(jié)果外，完成Conner成人ADHD等級量表(CAARS)、第二等級量表、神經(jīng)心理和安全性評估。結(jié)果總共11位具有良好表征ADHD的成人完成了此交換研究。對于CAARS總癥狀得分，ABT-089優(yōu)于安慰劑，其是基礎(chǔ)終點(安慰劑38,0士國1.9;2mg每日兩次(bid):32.2±國1.9,單尾p=0.021;4mg每日兩,欠33.2±國1.9,p=0.047;20mg每日兩次33.5±國1.9,p=0.056)。對于CAARSADHD指數(shù)和多動/沖動得分以及臨床綜合印象量表-ADHD嚴重程度得分，ABT-089也優(yōu)于安慰劑。在臨床效力終點，觀察CAARS總癥狀得分和CAARS多動/沖動得分，一淺反V型劑量-響應(yīng)曲線。然而，注意力和記憶效應(yīng)的劑量-響應(yīng)曲線通過電腦化認知測試測定似乎是劑量-線性的。在安全評估或副作用曲線方面，沒有觀察到臨床有意義的發(fā)現(xiàn)。結(jié)論由該探索性研究的數(shù)據(jù)表明，ABT-089在治療成人ADHD方面可能是有效的并且具有良好的耐受性。基于這些滿意的結(jié)果，保證了進行更長時間的更大平4亍組ABT-089研究。引言注意力缺陷-多動癥(hyperactivity)(ADHD)的特征為核心癥狀為多動、注意力不集中和行為沖動。在學齡兒童中，在世界范圍內(nèi)，它的發(fā)病率估計為6-8%(Faraone等2003),在童年發(fā)病的個體中，約50%個體的癥狀持續(xù)到成年(Barkley等2002;Wilens等2004)。最新的流行病學數(shù)據(jù)表明，在美國，約4.7%的成人出現(xiàn)ADHD(Kessler等，正在印刷)。集合數(shù)據(jù)也支持，成人ADHD與該疾病的童年形式共享許多表型的和遺傳型的相似性(Faraone等200S;Spencer2004)。此外，由于在3爭越終身反應(yīng)方面的藥理學相似性(Spencer2004)和將新化合物暴露于青少年的道德考慮，ADHD成人已經(jīng)越來越用于早期藥理學試^r。成人ADHD與教育、職業(yè)、婚姻困難和并存性精神錯亂如藥物濫用、抑郁癥、焦慮和人格障礙有關(guān)(Barkley2002;Biederman2004;Wilens等1995)。此外，在未治療的ADHD成人中，疾病成本數(shù)據(jù)將大大超過與之匹配的ADHD成人-對于醫(yī)學和社會支出兩者(Secnik等2005)?？紤]到在生活質(zhì)量的功能和功能障礙方面所造成的高水平損傷，ADHD成人需要對它們的ADHD進行治療。目前，治療成人ADHD主要以使用興奮性和非興奮性藥物為基礎(chǔ)，以及輔助性結(jié)構(gòu)化心理療法(Saften等2004)。對于ADHD,雖然可以使用食品與藥品管理署(FDA)批準的藥劑以及其它藥劑，但是許多個體或者無法忍受，或者對現(xiàn)有化合物沒有反應(yīng)，因此需要開發(fā)具有新作用機理的可供選擇的藥劑。越來越多的興趣已經(jīng)集中在煙堿膽堿能系統(tǒng)對認知障礙的作用，包括ADHD。在ADHD青少年和成人中，除吸香煙是過度代表外，在治療ADHD方面，尼古丁及相關(guān)類似物已經(jīng)表現(xiàn)出效力(Conners1996;Levin等1996;Wilens等1999)。例如，ABT-418,—種經(jīng)皮給藥的神經(jīng)元煙堿性受體(NNR)激動劑，在32位成人的臨床對照試驗中，以前表現(xiàn)出在治療ADHD中通常是有效的，特別是在治療注意力/認知缺陷中是有效的(Wilens等1999)。近年來，一種NNR部分激動劑，ABT-089,的口力良形式，已經(jīng)對所測試的人是可以獲得的。ABT-089與人a4p2NNRs在體外是非常選擇性結(jié)合的，并且對體外表達的NNRs具有弱的激動劑活性。在嚙齒動物和靈長目動物動物才莫型中，ABT-089已經(jīng)表現(xiàn)出改善注意力、學習和記憶缺失。該劑量-響應(yīng)曲線是U形的，其中效力與5-15ng/mL的血漿水平有關(guān)(Rueter等2004)。類似發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在階段l多劑量人研究中觀察到。在此多劑量研究中，簡單反應(yīng)時間，一種注意力的量度，與安慰劑[M02-411,在AbbottLaboratories存檔的數(shù)據(jù)]相比，用每日兩次在5-40mg范圍內(nèi)的ABT-089治療，其得到顯著改善。ABT-089在此劑量范圍內(nèi)是良好耐受的。考慮到這種煙石咸類似物對認知損傷的作用，以及考慮到在ADHD中(特別是青少年和成人)高度的認知功能障礙(Biederman等2000;Millstein等1997),使用ABT-089對ADHD進行治療是引人注目的。在本文中所才艮道的是ABT-089在治療ADHD成人中隨才幾化的、雙盲、安慰劑-對照的交換(crossover)探索性研究的結(jié)果。我們的目標是比較2mg、4mg和20mgABT-089每日給藥兩次與安慰劑在ADHD成人中的安全性和效力。我們假設(shè)，該研究的ABT-089階段，與安慰劑條件相比，將改善ADHD的核心癥狀。在著手更大規(guī)模階段lib方案之前，本研究設(shè)計成探索性的、信號檢測、階段IIa研究以提供此新化合物的概念證明。因而，選擇一種成本效率的設(shè)計，其中相對小數(shù)量的受試者將在少量高度經(jīng)受試驗點處進行研究。保持受試者較少數(shù)目并沒有損失統(tǒng)計力量的一種所選方法是使用單尾檢驗法，以測試藥物比安慰劑要好的假說，由此減少20%數(shù)目的受試者。此外，選擇交換設(shè)計而不是平行組設(shè)計，與類似統(tǒng)計力用雙尾檢驗進行的常規(guī)4組(arm)平行劑量-范圍研究相比，由此進一步減少所研究的受試者的數(shù)目約十倍。受試者接受安慰劑和三種劑量的ABT-089。選擇劑量的寬范圍以最大化信號檢測概率。預期相對快速開始的作用(~1-2小時，在Abbott處存檔的數(shù)據(jù))，這樣每次治療所給藥的持續(xù)時間被限制到兩周；然而，該設(shè)計確保每一受試者接受不間斷暴露于研究藥物4-6周。在所有受試者完成該試3全之前，停止該研究。總共61位受試者進行了登記，其中11位完成了該研究。本出版物集中于完成整個交換試驗的ll位受試者的結(jié)果上。其余50位所剩余患者僅僅具有部分數(shù)據(jù)，大部分限于該研究的頭兩周。方法和材誶牛受試者-18至60歲的受試者，其符合DSM-IV-TR標準，并且ADHD評價通過臨床交談并由華盛頓大學的圣路易斯小孩情感障礙和精神分裂癥計劃(WASH-U-KSADS)ADHD診斷標準(Orvaschel1985)(Geller等1998)證實，有資格包括在本研究中。此外，需要篩選Conner成年ADHD等級量表(CAARS)(Conners等1999)中子等級中的至少一個，9項中至少6項的得分>2,以及第一天篩選在臨床綜合印象量表-ADHD嚴重程度(CGI-ADHD-S)測試(Guy1976)中得分》4(即，至少中等嚴重程度)。排除標準由下面組成在登記前的三個月內(nèi)尼古丁產(chǎn)品的吸煙者或使用者；臨床意義的慢性醫(yī)學病癥；情感分裂性精神障礙或雙相性精神障礙、強迫觀念與行為障礙、精神分裂癥或其它精神障礙的當前診斷或病史；需要治療的當前抑郁癥；嚴重的殺人或自殺思維；異?；€實驗值；最近三個月內(nèi)藥物或酒精濫用/依賴性；目前使用精神藥物或興奮藥；和懷孕或噴享L婦女。下歹寸institutionalreviewboardsatQuorumIRBinSeattle,WA,TheHumanResearchCommitteeattheLawrenceHouseinBoston,MA,theInstitutionalBoardofResearchAssociatesattheNYUSchoolofMedicineinNewYork,NY,theNewYorkCampus,VANYHarborHealthcareSystemsSubcommitteeforhumansubjects,researchanddevelopmentsubcommittee,andresearchsafetysubcommitteeinNewYork,NY,theUniversityofVermontCommitteeonHumanResearchinBurlington,VT,theScientificAdvisoryCommitteeofBurlington,VT,和theUniversityofChicagoHospitalsIRBinChicago,IL同意該研究方案，并且所有受試者提供書面的、告知的同意意見。設(shè)計-在最初兩周藥物沖洗和屏蔽時期后，受試者進入一個八周雙盲的治療時期。將合格的受試者隨機(根據(jù)中央計算機產(chǎn)生的隨機化安排)分成四個治療順序之一個，其中它們接受ABT-0892mg、4mg、20mg以及匹配安慰劑，每組每日兩次(在早餐前30分鐘和8小時后)給藥兩周，在治療之間沒有沖洗。研究設(shè)計方案在下表l中提供。評價-在開始研究前，訓練并證明CAARS評價者。調(diào)查者-執(zhí)行的CAARS、CGI-ADHD-S、Hamilton焦慮量表(HAM-A)(Hamilton1959)和Hamilton抑郁癥量表(HAM-D)(Hamilton1M0)以基線給予受試者，并在每一治療周期(第14、28、42和56天)完成。CAARS、HAM-A和HAM-D評級基于之前的七天。訓練后，將受試者完成電腦化認知評l"介組(Simpson等1989),其進行修正以包括Conner連續(xù)作業(yè)測驗(Conners1995)和StroopColorWord測試(Jensen和Rohwer1966),在基線時和在完成每一治療周期時。評價項目如注意力任務(wù)(簡單和選擇反應(yīng)時間，數(shù)字警惕)，選擇性注意(Conner'sCPT),工作存儲任務(wù)(數(shù)字和空間工作存儲，快速直觀信息處理)，陣發(fā)性輔助存儲(立即的和延遲單詞回憶，單詞和圖象識別)，運動控制任務(wù)(跟蹤)，和執(zhí)行功能(Stro叩作用)。在第一天的第0、1、2、4和8小時以及在每次給藥周期的最后一天給藥后約2小時采集藥物動力學分析用血樣。所采集的血樣立即存儲在4。C或以下。將血樣用冷凍離心機在1小時收集時間內(nèi)進行離心，分離血漿。將血漿樣品用塑料移液管轉(zhuǎn)移到塑料瓶中。將血漿樣品在-20。C冷凍離心一小時，并保持冷凍，直到送至Abbott實驗室進行分析為止。由不利事件的自發(fā)報告進行安全評價；此外，實驗室數(shù)據(jù)(血液學、化學、尿分析)、生命特征和心電圖(BCGs)在基線時和在每一治療周期的末端完成。統(tǒng)計-最初效力終點是在每一治療周期的最后一天所獲得的CAARS總ADHD癥狀得分(注意力不集中和多動/沖動得分之和)。使用固定期限的方差分析(ANOVA)模型評價治療差異，該模型適合于治療、周期和順序以及在順序內(nèi)受試者的隨機效應(yīng)。第二效力測量(ADHD指數(shù)，CAARS多動/沖動得分，CAARS注意力不集中得分，CGI-ADHD-S，HAM-A,HAM-D)的治療差異，以及在每一治療周期的末端所獲得的電腦化認知評價組)和平均實驗室、生命特征和心電圖(ECG)數(shù)據(jù)也通過ANOVA進4亍評《介。在ANOVA沖莫型的才匡架內(nèi)，每一劑量的ABT-089與安慰劑相比。在本積克念證明研究中，對多重比4支沒有進行^修正。效力統(tǒng)計試-驗是單側(cè)的；p-值《0.050^皮認為是統(tǒng)計上顯著的，在0.051和0.010之間被表明是具有統(tǒng)計趨勢的。之前(priori)選擇單尾檢驗，因為用雙尾檢驗進行全尺寸平行組劑量-范圍試驗將基于與安慰劑相比ABT-089至少表現(xiàn)出改善。0.37的假定作用大小與ADHD成人在治療2-10周后的阿托西汀多中心試驗結(jié)果相符(Michelson等2003)。根據(jù)得分的公開的測試/再測試可靠性結(jié)果，0.5的受試者內(nèi)相關(guān)性被認為是相關(guān)性的下限。在本研究中采用Williams設(shè)計，拉丁方設(shè)計的一種類型(Senn1993)。Williams設(shè)計是交換(crossover)設(shè)計的一個特例，其中每一治療在所有其它治療前面有一個相同數(shù)目的次數(shù)，并且考慮不相等殘留效果的評價。本設(shè)計的動力依賴完成全部四個治療時期的所有受試者。對于0.37的作用大小和0.5的受試者內(nèi)相關(guān)性，完成所有治療的48位受試者的樣本大小將檢測ABT-089劑量相對于安慰劑的優(yōu)越性，其中80%動力在單尾測試中06=0.05。雙尾檢-瞼的平行組階段lib劑量范圍試-瞼需要每治療組130位受試者，總共520位受試者。在研究期間，為了使受試者不會沒有超過2周的積極治療(即，研究治療時期的四分之一為安慰劑)，并允許用"活性"藥物連續(xù)治療至少4周，在連續(xù)時期的劑量間沒有沖洗間隔。如果沒有消除，在治療2周的末端進行的評價應(yīng)該具有最小的遺留。如果存在不相等遺留的證據(jù)，那么研究所選的順序?qū)⒃诜治鲋性试S調(diào)整。經(jīng)驗作用大小計算CAARS總分，作為每一ABT-089劑量對安慰劑的平均差值除以差值得分的標準偏差。結(jié)果人口分布和疾病史-總共61位受試者進行了登記，并且在過早終止待定其它臨床前數(shù)據(jù)之前，ll位受試者完成了研究。由于不利的事件眩暈(在研究的第2天，雖然服用ABT-0892mg),僅有一位受試者過早地停止研究，其中所述調(diào)查員認為可能與研究藥物或伴隨急劇使用酒精和違禁藥物有關(guān)。一位受試者在研究期間收回了同意書，一位受試者失去了跟蹤，剩下的47位受試者當發(fā)起人停止該研究時過早地中止了。大部分這些受試者僅治療5-14天，因此將不包括在分析中。假使Williams交換(crossover)設(shè)計的統(tǒng)計功效需要受試者完成全部治療周期，使用ll位完成研究的受試者的數(shù)據(jù)集進行效力分析，其包括6位男性和8位高加索人，其平均(土SD)年齡為32.0(10.15)歲。5位受試者與ADHD具有第一級(firstdegree)關(guān)系。3位受試者至少一生并存精神疾病，其中所有3位都報道患有抑郁癥。在基線，6位受試者符合CAARS注意力不集中亞型DSM-IV標準，5位受試者符合混合亞型標準，沒有受試者符合CAARS多動/沖動亞型標準。在基線，對于總分來說，平均CAARS得分是39.1(8.08),對于注意力不集中子量表來說，平均CAARS得分是22.6(3.14),以及對于多動/沖動子量表來說，平均CAARS得分是16.5(6.09),以及對于ADHD指數(shù)來說，平均CAARS得分是25.4(4.74)。受試者既不極度焦慮(HAM-A=7.1±5.15),也不抑郁(HAM-D二5.5±3.50)。完成試-瞼的受試者的基線特征在下表2中提供。與年齡相當?shù)慕】祵φ战M相比，在個體注意力任務(wù)內(nèi)反應(yīng)在損害反應(yīng)次數(shù)上，它們在某些電腦化認知評價上受到損害。治療效果-在最后治療那天，ABT-0892mg和4mg,每日給藥兩次，觀察對CAARS總癥狀得分的統(tǒng)計上顯著的治療效果(對安慰劑)，對于ABT-08920mg每日兩次響應(yīng)接近統(tǒng)計顯著性水平(p=0.056),其將在下表3中進行報道。對于2mg，4mg，和20mg每日兩次的劑量，其效果大小分別是0.92、0.76和0.71。當所述數(shù)據(jù)通過CAARS子量表進行分析時，僅在治療2周后，在所有劑量水平下，都觀察到對ADHD指數(shù)的統(tǒng)計上顯著的改善(-17%改善對安慰劑)，以及在ABT-0892mg和4mg劑量中，觀察到多動/沖動得分(-20%改善對安慰劑)。對于2mg和20mg劑量，在CAARS注意力不集中得分方面注意到改善的趨勢，其對安慰劑得分的改善約11%。對于CAARS總癥狀得分和CAARS多動/沖動分量表，該劑量響應(yīng)曲線具有淺反轉(zhuǎn)的U形，類似于動物數(shù)據(jù)。然而，對于CAARS注意力不集中子量表，沒有》見察到劑量響應(yīng)。對于初級終點，對安慰劑的響應(yīng)在全部四個治療時期都類似，表明沒有學習效果或時間效果(時期l:[n=3]36.7,時期2:[n=4]38.5，時期3:[n=2]40.5，時期4:[n=2]35.5)。在有效劑量中，當治療時間更長時，治療效果似乎更大。對于CGI-ADHD-S,在2mg(p二0.031)和4mg(p二0.093)劑量后，而不是20mg劑量(p=0.112)后，觀察到ABT-089有利于安慰劑的治療差異。與3.92(0.20)2mg劑量治療后、4.09(0.20)4mg劑量治療后和4.12(0.20)20mg劑量治療后相比，安慰劑治療后的平均得分是4.47(0.20)。ABT-089對HAM-A或HAM-D得分沒有影響。認知評價-在本小樣本中，電腦化認知評價結(jié)果表明，ABT-089對于注意力和記憶效應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線似乎是劑量-線性的。對于數(shù)字工作記憶靈壽丈度指數(shù)，與安慰劑(0.882土-0.022;P=0.091)相比，存在有利于ABT-08920mg(0.923±-0.022)的趨勢。對于空間工作記憶，用ABT-08920mg只見察到靈敏度指數(shù)統(tǒng)計上顯著改善(0.966±0.031對安慰劑0.892±0.031，p=0.021)和其中2mg(0.937±0.031，P=0.074)和4mg(0.946±0.031，p-0.052)的趨勢。對于信息加工，基于速度存在有利于ABT陽08920mg的趨勢(516.3±12.7對安慰劑544.1±12.7,p=0.065),但在所測目標百分比或誤報警數(shù)目的劑量間沒有差別。在選擇性注意力集中測定中(連續(xù)作業(yè)測馬全)，在所有ABT-089劑量水平下對于commission誤差數(shù)目可以觀察到統(tǒng)計上顯著改善，其當響應(yīng)對非目標刺激時出現(xiàn)。其它來自連續(xù)作業(yè)測驗的有利于ABT-089治療劑量差異包括對于注意力集中2mg(0.56±0.27對安慰劑:-0.03±0.27，p=0.066),4mg(0.68±0.27,p=0.037),和20mg(0.69±0.27,p=0.035)。對于注意力集中測定(反應(yīng)時間，警惕性)，情節(jié)次級記憶和執(zhí)行功能(由Stroop作用評價)，在ABT-089和安慰劑間不存在有意義的差異。藥物動力學-由于受限的藥物動力學取樣時間點，使用非線性混合作用藥物動力學模型化方法(non-linearmixed-effectpharmacokineticmodelingapproach)用第V版NONMEM軟件估算谷濃度和平均濃度。2mg和4mg每日兩次給藥后，5-15ng/mL目標范圍內(nèi)的數(shù)值表示在下表4中。耐受性和安全性-ABT-089,在2mg至20mg每日兩次的劑量范圍內(nèi)，由完成本研究的11位成年ADHD受試者證實具有良好的耐受性。沒有嚴重的不良事件。沒有臨床有意義的發(fā)生不良事件類型的趨勢，也沒有任何暫時的或與藥物給藥的劑量關(guān)系。大多數(shù)不良事件在嚴重程度方面被認為是輕度的或中度的。最通常報道的與治療相關(guān)的事件(在任何時期的治療期間，一位以上受試者)是如下表5所示的頭痛、嗜眠、疼痛(手臂疼痛和牙痛)、增加食欲和神經(jīng)緊張。僅有一位受試者在4mg劑量時經(jīng)歷了惡心，其在20mg或2mg劑量下沒有出現(xiàn)惡心，該相同的受試者在服用4mg和20mg劑量時報道腹瀉。在研究期間，對于實驗室發(fā)現(xiàn)、生命體征或ECG，沒有臨床有意義的發(fā)現(xiàn)或與劑量有關(guān)的趨勢。6l位隨機進行此試驗的受試者的安全性評價結(jié)果，其中大多數(shù)人治療5至14天，與完成的那ll位受試者所報道的結(jié)果一致。結(jié)果總結(jié)在此小型的、探索的、隨機的、雙盲的、安慰劑-對照的交換(crossover)一既念證據(jù)的11位成年ADHD受試者研究中，用ABT-089治療在十倍劑量范圍內(nèi)具有良好的耐受性。雖然曝露的時間短，但是當對由調(diào)查員執(zhí)行的CAARS進行評價時，試驗結(jié)果得到改善ADHD癥狀的清楚效力信號。多動/沖動癥狀以及注意力不集中癥狀都對ABT-089作出反應(yīng)；然而，在此研究中，對多動/沖動癥狀的影響在數(shù)值上要大于對注意力不集中癥狀的影響。通常，在較低兩種劑量(2mg和4mg每日兩次)下在首次和第二次結(jié)果測定上觀察到臨床改善。在此研究中，在ABT-0892mg劑量下，CGI-ADHD-S表現(xiàn)出相對于安慰劑適度的但顯著的改善，支持在較低劑量下CAARS效力的發(fā)現(xiàn)。然而，注意力和記憶效應(yīng)的劑量-響應(yīng)曲線通過電腦化認知測試測定似乎是劑量-線性的。此效力是在每一劑量水平與安慰劑相比僅在治療兩周后進行的檢測，表明ABT-089對ADHD的快速啟動的效力。有趣地是，對安慰劑的響應(yīng)在所有四個治療時期都類似，表明不存在后遺作用。為了能夠在如此少的受試者中檢測這些滿意效果，在相對短治療持續(xù)時間后對使用ADHD交換(crossover)設(shè)計給出可信度，尤其是相對迅速開始啟動作用的化合物，如ABT-089。當研究中的疾病癥狀是隨時間穩(wěn)定時，所述交換(crossover)設(shè)計特別適合概念證據(jù)研究。雖然適合探索性研究，但是這種設(shè)計不一定適合于3全證性研究。交換(crossover)設(shè)計在之前已經(jīng)用于成年ADHD概念證據(jù)研究，使用阿托西汀(Spencer等1998)、Addemll(Spencer等2001)和ABT畫418(Wilens等1999)。早期研究困難之一是確定疾病的最佳劑量。評價本研究的劑量根據(jù)藥物動力學模型的預期進行選擇，每日給藥兩次共4mg,以8小時時間間隔進行，在70%以上的受試者中，在早晨給藥后約20小時，將不間斷保持在5-15ng/mL范圍內(nèi)的種群穩(wěn)態(tài)血漿濃度。5-15ng/mL的目標范圍衍生于動物試驗(Decker等1997),使用2mg和20mg每日兩次的劑量以分別測試低于和高于預期有效血漿水平下的試^r效力。在本研究中，兩個4支低劑量后的血漿水平在所述的目標范圍內(nèi)，由此證實我們根據(jù)動物^t型的預測。在本探索性研究中，ABT-089與ADHD相對于安慰劑的改善有關(guān)。假使ABT-089對a4(32受體亞型具有選擇性，那么4艮可能這些作用通過這種NNR亞型進行調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果與不斷增長的文獻結(jié)論相一致，該文獻支持這樣的結(jié)論，即直接NNR刺激與ADHD及相關(guān)疾病的認知缺陷改善有關(guān)(Newhouse等2004)?；衔锶鏝NRs,對認知具有正面效果，在治療許多疾病中可能是有益的，所述疾病的其特征在于廣泛性神經(jīng)心理和認知功能障礙包括阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥、情感分裂性精神障礙以及其它相關(guān)疾病。清楚地，需要做更多的工作去評價這些藥劑在寬范圍的具有已知認知障礙的精神疾病中的作用。相對于ADHD,目前的結(jié)果類似于由Levin和Conners所報道的那些，其報道了一種非常簡單的試驗，說明尼古丁貼片對ADHD成人是有效的(Levin等1996)。類似地，有關(guān)的煙堿激動劑被證明是可在臨床上用于成人ADHD(Wilens等1999)。這些集合數(shù)據(jù)進一步支持了在煙堿性受體活性和ADHD間的生長和么4人的聯(lián)系。ABT-089是良好耐受的。在本研究中，沒有劑量限定副作用或停藥癥狀的報告。在研究期間，沒有臨床有意義的心血管或其它實驗室異常；然而，我們檢測罕見和特殊反應(yīng)的能力纟皮小數(shù)量的受試者和治療病癥的短持續(xù)時間以及整個研究所限制。此外，按照許多臨床試驗中的標準做法，在本研究中使用自愿報告副作用。使用結(jié)構(gòu)性副作用等級量表可能引起更多不良事件。在本研究中存在若干局限性。因為所述研究的性質(zhì)，選擇同族研究群體，這樣將不能一既括典型的ADHD成人。例如，有重大醫(yī)學病史和吸煙者的受試者被排除在外。此外，在所述研究中存在小組的受試者。該研究意圖是完成48位受試者，雖然61位受試者是隨機的，當僅ll位受試者完成全部4個治療時期時，該研究過早地終止了，并且大多數(shù)其它受試者完成5-14天的治療。此外，在此研究中，大多數(shù)患者來自研究地點之一，因此由于地點間差異度，在此研究中觀察到的真實作用大小將在多中心試驗中不可能重復。盡管該設(shè)計確保每一位受試者接受不間斷暴露于研究藥物4-6周，但是另一局限性是在每一時期相對短的治療暴露。該研究的兩個最終局限是使用單尾檢驗法進行效力評價和缺乏多重比較的調(diào)整，其兩種都增加了發(fā)現(xiàn)ABT-089正面效果的機會。單尾才全-瞼法排除了消極效果的檢測。然而，在概念證據(jù)研究中，決定繼續(xù)開發(fā)要求感興趣的治療優(yōu)于安慰劑；對于效力沒有可檢測的正面效果或消極效果的發(fā)現(xiàn)指出相同的結(jié)論缺少效力。雖然存在上面的局限性，但是這些探索性數(shù)據(jù)表明，ABT-089在治療ADHD方面似乎具有效力。同樣，在這有限數(shù)目的受試者中，在相對寬的劑量范圍內(nèi)(10倍)，ABT-089似乎是耐受的?？紤]到在此小組受試者中的陽性發(fā)現(xiàn)，保證了ABT-089的較大的、平行設(shè)計劑量范圍研究，并且考慮到臨床終點的淺反轉(zhuǎn)U形劑量-響應(yīng)曲線，這些研究應(yīng)集中于在本研究中所探索的劑量范圍的下端。表l.研究設(shè)計方案(Schematic)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>注解研究藥物每曰給藥兩次表2.完成試驗的受試者的基線特征<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>ADHD=注意力缺乏的多動癥；CAARS-INV=Conner，s成年ADHD等級量表調(diào)查者總ADHD癥狀得分；CGI-ADHD-S=ADHD嚴重程度的臨床綜合印象；HAM-A-Hamilton焦慮量表；HAM-D=Hamilton抑郁癥量表表3.最小二乘均值(土SE)Conner，s成年ADHD等級量表(CAARS)得分(N二11)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>注解最小二乘均值和單尾P-值來自帶有治療順序、受試者(順序)、時期和治療的因素的ANOVA分析。表4.在穩(wěn)定狀態(tài)下群體PK模型-預測谷(C谷)和平均(C平均)血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>PK-藥物動力學表5.由至少2位完成試驗的受試者(1\[=ll)報告的不良事件<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>可以理解，上述詳細說明及所附實施例僅Y叉是i兌明性的，而不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制，本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求書和它們的等同物進行限定。所公開實施方案的各種改變和修飾對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。參考文獻在本文中提及的參考文獻的完成引用提供在下面。下面引用的參考文獻在此并入本文作為參考。BarWeyR(2002"MajorHfeactivityandhealthoutcomesassociatedwithattention-deficithyperactivitydisorder.JC〃/7PsycWaf/y63:1CM5.BarkleyRA,FischerM,Sma川shL.FletcherK(2002"ThepersistenceofAttentton-Deficity/HyperactivityDisorderIntoyoungadulthoodasafunctionofreportingsourceanddefinitionofdisorder.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jīng)元煙堿性受體亞型和在表達a4(32、a3(34或a3p2神經(jīng)元煙堿性受體亞型的細胞中弱的激動劑活性，除神經(jīng)元煙堿性受體拮抗劑外。8.權(quán)利要求7的方法，其中通過測量86RbUIMR-32人成神經(jīng)細胞瘤克隆細胞系的細胞中，評價所述化合物刺激離子通道流量的能力。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物是10.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物是:11.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥或疾病的特征為神經(jīng)心理和認知功能障礙。12.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥或疾病是阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥或情感分裂性精神障礙。13.權(quán)利要求7的方法，其中所述病癥或疾病是阿爾茨海默氏病。14.權(quán)利要求7的方法，其中所述哺乳動物或受試者表現(xiàn)出對心血管或胃腸道紊亂或兩者的低發(fā)生率。15.權(quán)利要求7的方法，其進一步包含給予所述化合物，其給予所述化合物的水平為當測定選擇性a4(32神經(jīng)元煙堿性受體亞型結(jié)合時所獲得的神經(jīng)元煙堿結(jié)合Ki值的10倍。16.—種使用ABT-089人臨床數(shù)據(jù)以獲得管理當局批準的方法，該方法包括步驟(a)提供ABT-089人臨床數(shù)據(jù)給具有對藥物化合物或產(chǎn)品或兩者評價或管理或兩者職權(quán)的管理機構(gòu)，和(b)從所述管理機構(gòu)獲得制造或銷售所需藥物化合物的許可。17.^又利要求16的方法，其中所述人臨床數(shù)據(jù)涉及隨積4t、雙盲、安慰劑對照的多劑量研究。18.權(quán)利要求16的方法，其進一步包含提供藥物產(chǎn)品的步驟，所述藥學產(chǎn)品涉及從所述管理機構(gòu)獲得制造或銷售所需藥物化合物的許可。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述藥物產(chǎn)品用于治療患有病癥的哺乳動物，其中在所述病癥中，調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體活性是有益的，其中所述病癥是阿爾茨海默氏病、雙相性精神障礙、精神分裂癥或情感分裂性精神障礙。全文摘要本發(fā)明涉及神經(jīng)元煙堿性受體配體，識別這些神經(jīng)元煙堿性受體調(diào)節(jié)配體的方法，特別是這些配體表現(xiàn)出有益的副作用耐受性，以及使用這些神經(jīng)元煙堿性受體配體提供藥物組合物和產(chǎn)品的方法。文檔編號A61P25/28GK101374514SQ200780003221公開日2009年2月25日申請日期2007年1月17日優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日發(fā)明者J·P·薩利文,M·D·邁爾,M·W·德克,M·費爾林登,W·H·邦內(nèi)爾申請人:艾博特公司