專利名稱：：含有由聚合物和在水中溶解較差的活性成分組成的混合物的藥物組合物的制作方法含有由聚合物和在水中溶解較差的活性成分組成的混合物的藥物組合物本發(fā)明涉及含有由聚合物和在水中溶解較差的活性成分組成的混合物的多種藥物組合物?，F(xiàn)有技術EP0058765Bl描述了胃液溶解的、可溶脹的包衣物料和其在包衣藥物劑型的方法中的應用。尤其涉及到部分或完全地由烷基上帶有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯組成的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物。US6，391，338描述了基本上不溶于水的活性成分，例如布洛芬、伊曲康唑(Itraconazol)和硝苯地平通過閃流(FlashFlow)或擠出活性成分和EUDRAGITE類型的聚合物而改善溶解度或提高生物利用性。在加工過程中，所述活性成分可以轉為能量較高的狀態(tài)(固體分散)，接下來以納米顆粒形式以溶解狀態(tài)釋放出來。US6，319，520描述了用于控制活性成分釋放的藥物組合物，由至少一種活性成分和一種或多種選自聚甲基丙烯酸酯類的不依賴pH的聚合物的可熱成型混合物組成。所迷藥物組合物的制備可以通過注塑、共注塑、擠出或共擠出進行。優(yōu)選的(曱基)丙烯酸酯共聚物是EUDRAGITRL和RS，它們?nèi)芜x還可以與EUDRAGITE或EUDRAGITLIOO、L100-55和/或S100—起使用。在實施例中，特別地，活性成分苯氟雷司-鹽酸化物、Rilmetidin-二氫、芬司匹利-鹽酸化物與EUDRAGITRL、RS及其混合物通過擠出或注塑來加工。W001/39751Al描述了一種通過注塑制備成型體的方法。該方法步驟包括a)熔化(甲基)丙烯酸酯共聚物，該共聚物由30至80重量％自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的d-至C4-烷基酯和70至20重量％在烷基上帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體所組成，其中所述(甲基)丙烯酸酯共聚物存在于含有i至70重量％比例為i:i至i:20的軟化劑和干燥調(diào)節(jié)劑的混合物中，其中含有至少i重量％軟化劑，以及含有0.05至5重量％分離劑，在該混合物中額外還可以含有其它常見的添加劑或助劑，和任選含有藥物活性成分，并且該混合物在熔化前，在120C下的蒸氣壓為至少1.9巴的低沸點組分含量超過0.5重量％，b)該混合物在熱塑性狀態(tài)在溫度為至少120X:下進行脫氣，從而使在120X:下的蒸氣壓為至少1.9巴的低沸點組分含量下降到至多0.5重量％，和c)將所述熔化并脫氣的混合物噴射到注塑工具的?？涨恢校渲?，該模空腔具有低于(曱基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化轉變溫度至少ior的溫度，冷卻該熔體混合物，并將所得到的成型體從該模中取出。(甲基)丙烯酸酯共聚物，其優(yōu)選可以是EUDRAGITE，可以與其它聚合物一起存在，以調(diào)控混合物中的活性成分釋放量。其它聚合物的份額應該不大于20重量％，優(yōu)選至多10重量％，尤其是0-5重量％。作為用于混合物的其它聚合物，還提到EUDRAGITNE30D、EUDRAGITRS和EUDRAGITRL。該方法可以用到任何活性成分上，尤其還提到雷尼替丁。WO01/43935A2描述了一種通過注塑制備成型體的方法，具有以下方法步驟A)熔化混合物，該混合物由以下組成a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，該共聚物由40至100重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C廣烷基酯和0至60重量％在烷基上帶有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體所組成，其含有b)0.1至3重量％分離劑，和在該混合物中任選可以含有c)0至50重量％干燥調(diào)節(jié)劑d)0至30重量％軟化劑e)0至100重量％添加劑或助劑f)0至100重量％藥物活性成分g)0至20重量％另一種聚合物或共聚物，其中成分b)至g)的加入量基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)計，并且該混合物在熔化前，在1"匸下的蒸氣壓為至少1.9巴的低沸點組分含量超過0.5重量％，B)該混合物在熱塑性狀態(tài)在溫度為至少120匸下進行脫氣，從而使在120"C下的蒸氣壓為至少1.9巴的低沸點組分含量下降到至多0.5重量％，C)將所述熔化并脫氣的混合物噴射到注塑工具的?？涨恢?，其中，該?？涨痪哂械陀?甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化轉變溫度至少IO匸的溫度，冷卻該熔體混合物，并將所得到的成型體從該模中取出。該混合物可以含有0至20重量％另一種聚合物或共聚物g)。為了調(diào)控活性成分釋放量，個別情況下混入其它聚合物會是有利的。不過，其它聚合物占混合物的份額不大于20重量％，優(yōu)選至多10重量%，尤其是0-5重量％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。這樣的其它聚合物的實例是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、由曱基丙烯酸曱酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯(EUDRAGITE100)形成的陽離子(甲基)丙烯酸酯共聚物、羧甲基纖維素鹽、羥基丙基纖維素(HPMC)、由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(EUDRAGITNE30D的干燥物質(zhì))形成的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物、由曱基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯(PLASTOIDB)形成的共聚物或者帶有季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物且其含有曱基丙烯酸乙酯氯化三甲基銨作為單體(EUDRAGITRL或EUDRAGITRS)。WO2004/019918描述了一種制備顆?；蚍勰┑姆椒ǎ鲱w?；蚍勰┻m合作為包衣劑和粘合劑用于口服或皮膚用藥物劑型，用于化妝品或食物補充劑，主要由以下組成(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-酯和具有叔氨基官能團的其它(甲基)丙烯酸酯單體形成的共聚物，(b)基于(a)計，3至25重量。/。的HLB值至少為14的乳化劑，(c)基于(a)計，5至50重量。/。的d廣至C18-—元羧酸或d廣至C18-羥基化合物，其中，成分(a)、(b)和(c)任選在加入藥物活性成分和/或其它常見的添加物情況下同時或相互依次地摻雜或混合，在可加熱的混合器中熔化，混合，冷卻熔體，并粉碎成顆?；蚍勰８鶕?jù)該方法得到的顆粒和粉末尤其適合于配制水分敏感的藥物活性成分，例如乙酰基水楊酸、生胃酮、先鋒霉素鈉、腎上腺素、丙咪嗪、碘化鉀、酮洛芬、左旋多巴、硝基安定、硝普鹽、Oxitetracyclin-HCl、異丙嗪、奧美拉唑或其它苯并咪唑衍生物、雷尼替丁或鏈霉素。發(fā)明目的和解決方案US6，391，338描述了基本上不溶于水的活性成分，例如布洛芬、j尹曲康哇(Itraconazol)和硝苯地平通過閃流或擠出活性成分和EUDRAGITE類型的聚合物而改善溶解度或提高生物利用性。在加工過程中，所述活性成分可以轉為能量較高的狀態(tài)(固體分散)，接下來以納米顆粒形式以溶解狀態(tài)釋放出來。在加工過程中，所述活性成分可以轉為能量較高的狀態(tài)(固體分散)，接下來以納米顆粒形式以溶解狀態(tài)釋放出來。這涉及經(jīng)濟上值得關注的物料(Ansatz)，它們在很多情況下導致良好的結果。根據(jù)US6，391，338配制的藥物組合物通常具有以下性質(zhì)，在去離子水中的溶解度為3.3g/1或更小的所含有的活性成分在EUDRAGITE基體溶解后，在酸性pH下以溶解形式以相應于活性成分在去離子水中起初時至少兩倍溶解度值的濃度釋放。不過，本發(fā)明人已經(jīng)證實，該效果僅保持較短時間。在可測量的溶解的活性成分的濃度初期升高后，該濃度又下降到活性成分在去離子水中兩倍溶解度值的界限以下。溶解的活性成分的測量可以根據(jù)活性成分類型或活性成分種類的不同，例如通過色鐠法或光鐠法，例如UV測量或HPLC，或者用其它方法進行。本發(fā)明人推測，活性成分暫時較高的能量狀態(tài)在EUDRAGITE基體溶解后快速又回復原狀，并且所述活性成分轉化為溶解較差或不溶解的形式，而這種形式也不再是可生物利用的或者最好情況下可有限地生物利用，甚至可能結晶、團聚和/或沉淀。因此當轉移到十二指腸時，只能有限制地利用該份額的活性成分，危險在于，達不到最初追求的血液水平值。對于在水中溶解較差的活性成分，該活性成分在胃中或者在經(jīng)過胃之后應直接釋放并被吸收，此時必須達到治療作用所需的一定血液水平，從而帶來的問題是，經(jīng)常不能達到該水平，因為活性成分太快地又重結晶或沉淀下來，從而又喪失了其最初較高的生物利用性。W001/39751Al描述了一種通過注塑制備成型體的方法。尤其是應這樣實現(xiàn)該目的，即在可于注塑中加工的模具中提供帶有叔氨基的(曱基)丙烯酸酯共聚物，從而得到藥物品質(zhì)的相應模制品。還提到，除了單獨的帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物外，還可以加工與EUDRAGITNE、EUDRAGITRS或RL的混合物。不包含這些混合物單獨的或者與活性成分組合的實施例。技術人員從WO01/39751Al中得不到解決上述問題的啟示，以使在水中溶解較差的活性成分較長時間保持溶解度改善。WO01/43935A2描述了一種通過注塑制備成型體的方法。尤其是應這樣實現(xiàn)該目的，即在可于注塑中加工的模具中提供帶有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯共聚物，從而得到藥物品質(zhì)的相應模制品。還提到，除了單獨的帶有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物外，還可以加工與EUDRAGITNE、EUDRAGITRS或RL的混合物。不包含這些混合物單獨的或者與活性成分組合的實施例。技術人員從WO01/43935A2中得不到解決上述問題的啟示，以使在水中溶解較差的活性成分較長時間保持溶解度改善。因此，從現(xiàn)有技術出發(fā)，應提供用于水中溶解較差的活性成分的藥物制劑，從而在類似胃液的環(huán)境，pH1.2中，實現(xiàn)活性成分的溶解度以及與之相關的生物利用性的升高，并且完全或至少部分地保持穩(wěn)定達至少120分鐘時間。在此情況下，類似胃液的測試環(huán)境是較高要求，因此可以認為，當在體外在pH1.2下在120分鐘后可以達到穩(wěn)定時的較高溶解度狀態(tài)，即使在體內(nèi)在經(jīng)過主要存在更高pH值的腸段后，也基本上不再會發(fā)生不利的改變。該目的是通過一種藥物組合物實現(xiàn)的，該藥物組合物含有由至少一種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一種不溶于水的聚合物和至少"種在去離子水中的溶解度為3.3g/l或更小的活性成分所形成的混合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物和所述活性成分以至多3.5:1重量份的比例存在，并且該藥物組合物具有以下性質(zhì)，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍。本發(fā)明還涉及兩種可選的用于制備才娘本發(fā)明的藥物組合物的方法。本發(fā)明還涉及一種用于制備含有根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥物劑型的方法，以及由此得到的藥物劑型。本發(fā)明還涉及才^本發(fā)明的藥物組合物用于制備藥物劑型的用途。發(fā)明的實施方式本發(fā)明涉及一種優(yōu)選粉末形式的藥物組合物，該藥物組合物含有由至少一種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一種不溶于水的聚合物和至少一種在去離子水中的溶解度為3.3g/1或更小的活性成分所形成的混合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物和所述活性成分以至多3.5:1重量份的比例存在，并且該藥物組合物具有以下性質(zhì)，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)(SGFsp，無胰酶的模擬胃液(SimulatedGastricFluidsinepancreatin))中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍。陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物是指那些至少在一定PH范圍內(nèi)是水溶性的帶有陽離子基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物。通常在該藥物組合物中只含有陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物。不過,任選還可以兩種或更多種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物并存或以混合物存在。所述陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物可能具有以下功能，在類似于US6，391，338的熔體擠出情況下，將在水中溶解較差的活性成分以較高溶解度的狀態(tài)轉送到聚合物混合物中。優(yōu)選的陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物的實例尤其是帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物EUDRAGITE類型所述陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分或完全由烷基上帶有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或曱基丙烯酸烷基酯組成。合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由EP0058765Bl公開。所述陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物例如可以由30至80重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的。-至C4-烷基酯和70至20重量％烷基上帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯-單體組成。帶有叔氨基官能團的合適的單體在US4705695，第3欄，第64行至第4欄，第13行中提及。尤其要提到的是丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、曱基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基芐酯、甲基丙烯酸二甲基氨基節(jié)酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二曱基)丙酯、甲基丙烯酸(二曱基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。特別優(yōu)選曱基丙烯酸二甲基氨基乙酯。帶有叔氨基的單體在共聚物中的含量優(yōu)選可以介于20和70重量%之間，優(yōu)選介于40和60重量％之間。丙烯酸或曱基丙烯酸的C「至C廣烷基酯的份額為70-30重量％。可提到甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。帶有叔氨基的合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如可以由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成。具體合適的商業(yè)常用的帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％曱基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成(EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO(粉末狀))。EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO在約pH5.0以下是水溶性的，因此也是胃液溶解性的。不溶于水的聚合物不溶于水的聚合物是指那些在1至14整個pH范圍內(nèi)不溶于水的或者只是可在水中溶脹的聚合物。通常在藥物組合物中僅含有不溶于水的聚合物。不過任選還可以有兩種或更多種不溶于水的聚合物并存或者以混合物存在。不溶于水的聚合物可能具有以下功能，即使在水中溶解較差的活性成分在從藥物劑型中釋放出來后，在較長時期內(nèi)以較高溶解度的狀態(tài)達到穩(wěn)定化，因此延緩或防止減小溶解度的團聚、重結晶或沉淀。優(yōu)選的不溶于水的聚合物的實例尤其是中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物以及帶有季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE類型或EudragitNM類型)中性的或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物至少95，尤其是至少98，優(yōu)選至少99，尤其是至少99，特別優(yōu)選100重量％由帶有中性基團，尤其是C「至C廣烷基的(甲基)丙烯酸酯-單體形成。合適的帶有中性基團的(甲基)丙烯酸酯-單體例如是甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優(yōu)選曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯?？梢院休^小份額，小于5，優(yōu)選至多2，特別優(yōu)選至多1或0.05至1重量％的帶有陰離子基團的甲基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或曱基丙烯酸。合適的例如是由20至40重量％丙烯酸乙酯、60至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0至小于5,優(yōu)選0至2或0.05至1重量％形成的中性或幾乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(類型EUDRAGITNE)。EUDRAGITNE和Eudragit麗是由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物。優(yōu)選那些根據(jù)W001/68767在使用1-10重量％的HLB值為15.2至17,3的非離子乳化劑條件下，以分散體制得的中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物。非離子乳化劑帶來的優(yōu)點是，由于該乳化劑，不發(fā)生形成晶體結構的相分離(EudragitNM)。根據(jù)EP1571164A2,可以制備相應的幾乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其含有較小份額，O.05至1重量％的單烯烴不飽和C3-C8-羧酸，不過也可以通過乳液聚合，在比較少量，例如0.001至1重量%的陰離子乳化劑存在下制備。帶有季銨基的(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRS/RL類型)其它合適的，不溶于水的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由EP-A181515或者由DE-PS1617751公開。涉及不依賴pH值的不溶于水或只是在水中溶脹的適合于藥物包衣的聚合化物。作為可行的制備方法，:。所述聚合化物同樣還可以通過溶液聚^或沉降聚合而制得。所述聚合化物可以以此方式以細粉末狀獲得，這在本體聚合時可通過研磨實現(xiàn)，在溶液聚合和沉降聚合時例如可通過噴霧干燥實現(xiàn)。一種合適的不溶于水的(曱基)丙烯酸酯共聚物由85至98重量％自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的C「至C4-烷基酯和15至2重量％烷基上帶有季氨基的(甲基)丙烯酸酯-單體組成。優(yōu)選的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C廣烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸曱酯。作為帶有季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體，特別優(yōu)選甲基丙烯酸2-三甲基氯化銨乙酯。相應的共聚物例如可以由50-70重量％曱基丙烯酸甲酯，20-40重量％丙烯酸乙酯和7-2重量％甲基丙烯酸2-三甲基氯化銨乙酯構成。一種具體的合適的共聚物含有65重量％甲基丙烯酸曱酯、30重量％丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酸2-三甲基氯化銨乙酯(EUDRAGITRS)。另一種合適的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如可以由85至小于93重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-烷基酯和大于7至15重量％烷基上帶有季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體構成。這種(甲基)丙烯酸酯單體是商業(yè)常用的，并且長久以來就用于延緩性包衣。一種具體的合適的共聚物例如含有60重量％甲基丙烯酸甲酯、30重量％丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基氯化銨乙酯(EUDRAGITRL)。尤其還可以考慮所述(曱基)丙烯酸酯共聚物的混合物，尤其是由EUDRAGITRS和EUDRAGITRL例如以9:1至1:9重量份的比例形成的混合物。聚乙酸乙烯酯/聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素和甲基纖維素所述藥物組合物還可以含有聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物(例如KollicoatSR30D或Kol1idonSR類型)、乙基纖維素或甲基纖維素作為不溶于水的聚合物。用量份額一種或任選多種水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物和一種或任選多種不溶于水的聚合物在所述藥物組合物中可以以相互比例為40:60至99:l，優(yōu)選以相互比例為50:50至95:5，尤其是以相互比例為70:30至92:8重量份存在。令人驚訝地，不溶于水的聚合物與水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物即使很小的混合量也已足以達到根據(jù)本發(fā)明的效果?；谠谌ルx子水中的溶解度為3.3g/1或更小的活性成分計，不溶于水的聚合物的份額不應過高，因為否則所追求的在pH1.2下120分鐘后的溶解度改善達不到至少16倍。不溶于水的聚合物和活性成分應該以至多3.5重量份不溶于水的聚合物比1重量份活性成分，優(yōu)選至多3.5:1至0.25:1重量份，尤其是至多2.5:i至o.25:i重量份的比例存在。如果并列存在多種不溶于水的聚合物和/或多種活性成分，則所述用量份額分別基于它們的總和計?；钚猿煞炙鏊幬锝M合物含有至少一種，通常僅一種，不過還任選含有兩種或更多種活性成分的組合。因此，所含有的活性成分可以由一種唯一的活性成分組成或者還任選由多種單種活性成分組成。一種或多種活性成分在去離子水中的溶解度為3.3g/l或更小，優(yōu)選2.2g/l或更小，尤其是l.lg/l或更小。一種或多種活性成分例如可以屬于BCS-II和IV類的組群(根據(jù)Amidon教授的生物藥物分類體系；Amidon等人，Pharm.Res.12，413-420(1995))和/或以下組群抗雄激素物質(zhì)、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗風濕藥、糖皮質(zhì)激素、細胞抑制劑、偏頭痛藥、神經(jīng)安定藥、抗生素、雌激素、維生素、精神治療藥、ACE-抑制劑、p-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、強心苷、抗癲癇藥、利尿劑/抗青光眼藥、尿酸控制劑(Urikostatika)、H廣受體阻斷劑和病毒抑制藥。BCS-II和IV類的活性成分在去離子水中的溶解度為3.3g/1或更小。BCS-II類活性成分是良好滲透性的，而BCS-IV類活性成分的滲透性較差。因此，尤其是在BCS-II類活性成分情況下更能發(fā)揮出本發(fā)明的優(yōu)點，因為在此情況下，活性成分在溶液中的利用率是其生物利用性的唯一限制。不過，即使在BCS-IV類活性成分情況下，提高L定改善，盡管這些活性成分在細胞中有吸收(滲k性)較差的限制。一種或任選多種活性成分例如可以含有比卡魯胺、阿那曲唑、阿苯達唑、阿米替林、蒿甲醚、氯丙溱、環(huán)丙沙星、氯法齊明、氨W、二氯尼特、依法韋侖、葉酸、呋噻米、格列本脲、灰黃霉素、氟哌啶醇、伊維菌素、布洛芬、Idinavir、洛匹那韋、本芴醇、甲苯達唑、甲氟喹、氯硝柳胺、那非那韋、硝苯地平、呋喃妥英、苯妥英、噻嘧啶、Pyremeth認in、維生素A、利托那韋、螺內(nèi)酯、磺胺嘧啶、柳氮碌吡啶、磺胺曱喁唑、三氯苯達唑、氧甲千啶、丙戊酸、維拉帕米、華法林、萘啶酸、奈韋拉平、吡喹酮、利福平、格列美脲(Glimiprid)、尼魯米特、溴隱亭、酮替芬、來曲唑、那拉曲坦、更昔洛韋、奧利司他、迷索前列醇，格拉司瓊、吡格列酮、拉米夫定、羅西格列酮、齊多夫定、依那普利、阿替洛爾、納多洛爾、非洛地平、芐普地爾、地高辛、洋地黃毒苷、卡馬西平、乙酰唑胺、別噪醇、西咪替丁、雷尼替丁或奧卡西平。水中的溶解度本發(fā)明涉及在去離子水中的溶解度為3.3g/1或更小，優(yōu)選3.3g/l或更小，尤其是l.lg/l或更小的活性成分。所述活性成分在水中的溶解度可以根據(jù)DAB10(DeutschesArzneibuch，10.Ausgabemit3.Nachtrag1994，DeutscherApothekerverlag，StuttgartimdGoviVerlag，F(xiàn)rankfurta,M.，2.Nachtrag(1993)，IVAllgemeineVorschriften,第5-6頁，"L6slichkeitundLfisungsmittel";s.a.Ph.Eur.4.07，2004)進行定義。在pH1.2的溶解度在pH1.2的溶解度，或者以溶解形式存在的活性成分的量可以在根據(jù)USP(Paddle方法，100Upm)緩沖到pH1.2的介質(zhì)(SGFsp，無胰酶的模擬胃液)中，例如通過色鐠法和/或光鐠法進行確定。比較120分鐘后根據(jù)本發(fā)明配制的活性成分的值和沒有配制的活性成分的值。這模擬通過胃平均時間的條件。在該比較中，根據(jù)本發(fā)明配制的活性成分的溶解度應該提高至少16倍，優(yōu)選至少18倍，尤其是至少20倍。技術人員早已熟知USP方法，Paddle方法(例如參見USP28-NF23,GeneralChapter<711>，"wo/z;〃o/7，Apparatus2(Paddle),Method<724>"DelayedRelease(EntericCoated)Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard'1，MethodB(100Upm，37匸))。藥物組合物的制備方法"溶劑方法"本發(fā)明還涉及一種制備具有以下性質(zhì)的固體形式的藥物組合物的方法，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于所述活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍，其特征在于，首先在有機溶劑或溶劑混合物中由陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、活性成分和不溶于水的聚合物形成溶液，接下來所述溶劑例如通過蒸發(fā)或施加低壓，例如通過凍干或者噴霧干燥而除去，從而得到具有上述性質(zhì)的固體。所述有機溶劑任選還可以是與其它有機溶劑和/或水的溶劑混合物。倘若含有水，則該份額僅允許這么高，盡管如此，仍使所有組分，兩種聚合物類型和活性成分，變成溶液。合適的溶劑例如是丙酮、異丙醇或乙醇或者它們的混合物。合適的例如是異丙醇/丙酮為6:4重量份的混合物。例如乙醇/水混合物也是合適的，優(yōu)選含有不大于50重量％水。所述方法利用，活性成分在水中溶解較差，因此在有機溶劑中可以比較好溶解。所述陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物同時還可以溶于有機溶劑中。在商業(yè)常用的合適形式中，EUDRAGITE類型的聚合物例如還是具有12.5%固體含量的有機溶液形式。不溶于水的聚合物又易溶于有機溶劑中。因此可以制備所有三種成分的溶液，其中所述活性成分即使在除去溶劑后也以溶解狀態(tài)保持在固體中。由于尚未知道的原因，在混合物中包含不溶于水的聚合物造成，活性成分原始存在的溶解度在該活性成分釋放到類似腸液的pH7.2的介質(zhì)中后，不再下降到閾值以下，該閾值在4小時后相應于至少為該活性成分在去離子水中的溶解度值的兩倍。所述溶劑方法具有易于實施的優(yōu)點。"熔體擠出方法"與所述溶劑方法相比，優(yōu)選熔體擠出方法，主要是因為從工作，健康防護和從環(huán)境保護因素出發(fā)，取消與溶劑有問題的關聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明涉及一種制備具有以下性質(zhì)的擠出物形式的藥物組合物的方法，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于所述活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍，其特征在于，所述陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、活性成分和不溶于水的聚合物進行混合，并在60至220r，優(yōu)選80至180t:的溫度范圍內(nèi)熔融擠出。所述熔體擠出方法可以借助擠出機，尤其是通過雙螺桿擠出機實施。有利的是，所述擠出機或雙螺桿擠出機配備有脫氣區(qū)。所述陽離子水溶性聚合物和不溶于水的聚合物可以作為固體，作為聚合物溶液或作為聚合物分散體進行加工。所述活性成分的添加可以作為固體，作為溶液或作為混懸液進行。擠出物優(yōu)選通過擠壓造粒(Stranggranulation)和熱切割而加工成圃柱狀、拉長的擠壓顆粒，或者通過在冷卻下熱切割而加工成圓形的丸粒。EP1563987Al描述了一種適合制備圓形丸粒的裝置(丸化機)。顆粒優(yōu)選可以被研磨成例如粒度小于/等于lmm,優(yōu)選在50至500jum范圍的粉末。制備藥物劑型的方法
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：本發(fā)明還涉及一種制備含有本發(fā)明藥物組合物的本發(fā)明藥物劑型的方法，其特征在于，根據(jù)以上描述的溶劑方法或熔體擠出方法制得藥物組合物并進一步加工成顆粒、丸?；蚍勰?，任選通過藥物常見的助劑進行配制，并以已知方式，例如通過混合、壓制、粉末壓條和/或膠嚢化而加工成藥物劑型，例如加工成片劑，或者優(yōu)選加工成多粒的藥物劑型，尤其是加工成含丸粒的片劑、小片劑、膠囊、小袋或重構的粉末(Trockensaften)。片劑和多粒藥物劑型的制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其適合于制備片劑形式的藥物劑型，并適合以多粒的藥物劑型使用。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物以粉末狀存的所有已知的藥物制劑中。以此方式，例如可以象WO01/68058或WO2005/046649中那樣，在粉末壓條方法中，用粉末狀的藥物組合物和粘合劑涂敷中性核(Non-Pareilles)。接下來，被涂敷的核與其它助劑和聚合物層被配制成最終的藥物劑型，如WO01/68058或WO2005/046649中預先規(guī)定的。對于多粒藥物劑型而言，粉末狀的藥物組合物在即使沒有中性核情況下也可以用粘合劑通過倒圓、壓制而加工成含活性成分的顆粒或丸粒，其本身可以具有相應的聚合物包衣層用以調(diào)控活性成分釋放。通過壓制藥物常用的粘合劑與含活性成分的顆粒將多粒藥物劑型制成片劑例如在Beckert等人(1996)，"Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets",InternationalJournalofPharmaceutics143，第13-23頁和W096/01624中有詳細描述。在含活性成分的丸粒上的膜包衣通常在流化床設備上進行涂布。成膜劑通常與軟化劑和分離劑一起按照合適的方法進行混合。在此，所述成膜劑可以以溶液或懸浮液存在。同樣可以溶解或懸浮用于成膜的助劑?？梢允褂糜袡C或水性的溶劑或分散劑。為了使該分散體穩(wěn)定化，還可以使用穩(wěn)定劑(實例Tween80或其它合適的乳化劑或穩(wěn)定劑)。分離劑的實例是單硬脂酸甘油酯或其它合適的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。軟化劑的實例是丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或檸檬酸酯，以及其它在文獻中提到的物質(zhì)。在含活性成分的和任選存在的腸液溶解的共聚物層之間可以涂布隔離層，該隔離層用于隔離活性成分和包衣材料，目的是防止相互作用。該層可以由惰性的成膜劑(例如HPMC或HPC)或者例如滑石或其它合適的藥物物質(zhì)形成。同樣可以使用由成膜劑和滑石或類似物質(zhì)形成的組合。還可以涂布由部分或完全中和的共聚物分散體形成的隔離層，所述分散體例如可以含有陰離子的(甲基)丙烯酸酯共聚物。用于制備由包衣顆粒形成的片劑的混合物是如下配制的，混合所述丸粒與用于成片的合適粘合劑，必要時添加促進分解的物質(zhì)，以及必要時添加潤滑劑?；旌峡梢栽诤线m的機器中進行。會導致包衣的顆粒被破壞的混合器是不適合的，例如翠式混合器。為了達到適當短的分解時間，在向包衣的顆粒中添加助劑時可能需要特殊的順序。通過使包衣的顆粒與潤滑劑或脫模劑硬脂酸鎂進行預混，可以使其表面疏水化，從而避免粘連。適合成片的混合物通常含有3至15重量％分解助劑，例如KollidonCL,和例如0.1至1重量％潤滑劑和脫模劑，如硬脂酸鎂。粘合劑份額根據(jù)所需的包衣的顆粒份額來確定。典型的粘合劑例如是Cellactose、微晶纖維素、磷酸鈣、Ludipress⑧、乳糖或其它合適的糖類、硫酸鉤或淀粉衍生物。優(yōu)選具有較小堆積密度的物質(zhì)。典型的分解助劑(崩解劑)是交聯(lián)的淀粉或纖維素衍生物，以及交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮。同樣纖維素衍生物也是合適的。通過選擇合適的粘合劑，可以省略分解助劑的使用。典型的潤滑劑和脫模劑是硬脂酸鎂或脂肪酸其它合適的鹽或者在文獻中為此目的提及的物質(zhì)(例如月桂酸、硬脂酸鈣、滑石等)。當使用合適的機器(例如帶有外部潤滑的壓片機)或合適的制劑時，可以省略在混合物中使用潤滑劑和脫模劑。為了改善流動性，任選可以向混合物中添加助劑(例如高分散的硅酸衍生物、滑石等)。成片可以在常規(guī)的壓片機，偏心式壓片機或回轉式壓片機中，在5至40kN，優(yōu)選10-20kN的壓力下進行。所述壓片才幾可以配備用于外部潤滑的系統(tǒng)。助劑在制備顆粒，丸粒或粉末時，優(yōu)選以已知方式向根據(jù)本發(fā)明的組合物中添加常見的助劑或添加物。原則上，所有使用的助劑在毒理學上自然必須是無爭議的，尤其是對患者而言無風險地用于藥物中。常見添加物在藥物包衣或涂層中的用量和使用情況是技術人員熟知的。常見的添加物例如可以是分離劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、成孔劑、滲透促進劑、光澤劑、芳香物或調(diào)味劑。它們用作加工助劑，并且應該確保可靠和可再現(xiàn)的制備方法以及良好的長時間貯存穩(wěn)定性，或者在藥物劑型中達到額外的有利性質(zhì)。在加工前將它們加入聚合物制劑中，可以影響包衣的滲透性，這點任選可以用作額外的控制參數(shù)。*分離劑分離劑通常具有親脂性質(zhì)，通常被加入噴射懸浮液中。它們防止核在成膜過程中發(fā)生團聚。優(yōu)選使用滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、磨碎的硅酸、高嶺土或HLB值介于3和8之間的非離子性乳化劑。分離劑常見的用量介于0.5至100重量％之間，基于活性成分、水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物和不溶于水的聚合物的總和計。*顏料要使用的顏料是非毒性的并且適合于藥物目的。為此例如還參見DeutscheForschungsgemeinschaft，,ar辦"o/Y"e"rZe6e/2節(jié)."e/，HaraldBoldtVerlagKG，Boppard(1978);DeutscheLebe,ittelrundschau74，Nr.4,S.156(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVvom25.08.1980。合適的顏料例如是鋁氧化物顏料或橙黃顏料、胭脂紅色料、彩色顏料、基于鋁氧化物或偶氮染料、磺酸染料、橙黃S(EllO，C.I.15985，F(xiàn)D&C顏料黃6)、靛藍胭脂紅(E132，C.I.73015，F(xiàn)D&C顏料藍2)、酒石黃(E102，C.1.19140，F(xiàn)D&C顏料黃5)、麗春紅4R(E125，C.1.16255，F(xiàn)D&C胭脂紅A)、會啉黃(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&C顏料黃10)、赤蘚紅(E127，C.I.45430，F(xiàn)D&C顏料紅3)、偶氮玉紅(E122，C.I.14720,FD&C酸性紅)、紫紅色(E123，C.I.16185,FD&C顏料紅2)、明亮酸性綠(E142，C.I.44090,FD&C顏料綠S)。顏料所記錄的E號基于EU-編號。為此還參見"DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefttrLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensmittelrundschau74，Nr.4，S.156(1978);Arzneimittelfarbstoffverord謹gAmFarbVvom25.08.1980。FD&C號基于美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)對食品、藥物和化妝品的許可，描述在美國食品和藥物監(jiān)督管理局，食品安全和應用營養(yǎng)中心，化妝品和顏色辦公室CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82，ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21Part82)。*軟化劑其它添加物還可以是軟化劑。常規(guī)的量介于O和50，優(yōu)選5至20重量％之間。軟化劑可以根據(jù)類型(親脂性或親水性)和添加量的不同而影響聚合物層的功能。通過與聚合物的物理性相互作用，軟化劑實現(xiàn)了玻璃轉變溫度的降低，并且取決于添加量的不同而促進成膜。合適的物質(zhì)通常的分子量介于100和20000之間，并且在分子中含有一個或多個親水性基團，例如羥基、酯基或氨基。合適的軟化劑的實例是杵檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基21酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。優(yōu)選的軟化劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸乙?；阴?ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外可提及的是通常在室溫下為液態(tài)的酯，如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸酯和癸二酸酯?？梢砸砸阎绞?，直接在水溶液中或者在熱預處理混合物后，將軟化劑添加到制劑中。也可以使用軟化劑的混合物。藥物劑型本發(fā)明還涉及含有根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥物劑型。應用本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物制備藥物劑型的用途。所述藥物組合物在優(yōu)選的方式下以粉末形式替代粉末狀活性成分進行添加。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，粉末具有以下性質(zhì)，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍。從而可以使溶解較差的活性成分以較高溶解度的狀態(tài)加入所有類型的藥物劑型中。本發(fā)明的有利效果根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的一個有利效果尤其是在于，在水中溶解較差的活性成分轉變成較高溶解度的狀態(tài)，該狀態(tài)區(qū)別于現(xiàn)有技術(參見實施例1),在pH1.2下經(jīng)120分鐘時間后保持穩(wěn)定。在pH1.2下120分鐘的時間模擬平均通過胃的時間。以此方式可以減少或者甚至防止活性成分在初期較高的溶解度后，在胃中停留時間過程中發(fā)生重結晶。這顯著提高了就時間而言的生物利用性，尤其是在經(jīng)過腸道那一刻。類似胃液的環(huán)境是較高的測試要求，因而可以認為，在測試中在pH1.2下120分鐘后達到穩(wěn)定時的較高溶解度狀態(tài)，即使在經(jīng)過其中存在較高pH值的腸段后，也不再不利地明顯改變。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物不僅適合于要在胃中釋放的活性成分，而且實際上也適合于所有其它藥物劑型，例如適合于耐胃液的包衣型和/或延緩型配制的藥物劑型，它們僅在腸中釋放活性成分。因此比目前更好的是，即使是對于在水中溶解較差的活性成分，也能調(diào)節(jié)到治療所需的比較高的血液水平值，并且還保持較長時間。所述藥物組合物優(yōu)選以粉末狀存在，并且實際上可以以其中活性成分被加工成粉末狀的所有制劑而替代使用。由于溶解度較高，因此這樣原則上開辟了新的治療可能性。本發(fā)明的有利效果例如可以借助實施例加以闡述。實施例A)聚合物EUDRAGITE是一種由25重量％曱基丙烯酸曱酯、25重量％曱基丙烯酸丁酯和50重量％曱基丙烯酸二甲基氨基乙酯組成的水溶性共聚物EUDRAGITNE是一種由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸曱酯組成的不溶于水的共聚物。EUDRAGITRL是一種由60重量％曱基丙烯酸曱酯，30重量°/。丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酸2-三甲基氯化銨乙酯組成的不溶于水的共聚物。KollicoatSR是一種不溶于水的聚合物(聚乙酸乙烯酯共聚物)KollicoatIR(乙酸乙烯酯-乙二醇-嵌段共聚物)是一種水溶性聚合物PEG6000:聚乙二醇6000(水溶性的聚合物)B)用于實施例1至14的擠出物的制備在雙螺桿擠出機(LeistritzMICRO18GL40DPharma)上通過熔體擠出制備樣品。這樣選擇溫度，使得至少一個區(qū)超過活性成分的熔點。在70-170t;范圍內(nèi)進行擠出。非洛地平，水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物EUDRAGITE和任選"第二"聚合物經(jīng)過固體或液體計量器計量加入，在擠出機中混合，熔化和擠出。在根據(jù)本發(fā)明的實施例中，"第二"聚合物不溶于水，并且以與活性成分的比例至多為3.5:l存在。轉數(shù)為200-250rpra。得到的熔體經(jīng)空氣冷卻的出料傳送帶取出，接下來在擠壓造粒機(Stranggranulator)中粉碎。接下來顆粒在帶有250iam篩分插件的RetschUltra離心式磨機中以60001/min進行研磨，然后篩分(<250)am)。各擠出物的組成(重量％)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明實施例2-4、7-10不是根據(jù)本發(fā)明實施例l、5、611-14實施例1至14從研磨的顆粒中釋放活性成分非洛地平從研磨的顆粒中釋放活性成分在槳式設備(DT700Dissolutiontester，Erweka)按USP26方法2進行。稱量樣品，每次相應于10mg非洛地平。使用pH1.2(371C±0.5)的500mlSGFsp(無胰酶的模擬胃液，USP)作為介質(zhì)，攪拌速度為100rpm。以一定間隔取出5ml樣品，通過膜過濾器(Rezist⑧30/0.45jlimPTFE，Schleicher&Schiill)過濾，并用曱醇1:1稀釋。放棄最初的2ml。用新鮮的溫度控制的介質(zhì)代替取出的體積。通過HPLC檢測非洛地平的釋放量。(使用的柱RP18(Lichrospher100.5jam,125x4，Merck，)流動劑乙腈甲醇磷酸鹽緩沖液pH3，流速lml/min，波長362nm)確定pH1.2時非洛地平的溶解度非洛地平在水中的溶解度<1mg/1(0.0001g/1)。為了比較，確定非洛地平在緩沖到pH1.2的介質(zhì)(SGFsppH1.2)中的溶解度。為此，使10mg在20ml介質(zhì)中在振動板("軌道式震蕩器(orbitalshaker)")上在37'C下保持運動達24小時。通過HPLC確定濃度。對于沒有根據(jù)本發(fā)明配制的單獨非洛地平而言，確定其溶解度為0.5mg/l。關于實施例1至14的下表描述了非洛地平在pH1.2下隨時間分布的溶解度值。進行了三個平行實驗(容器l至3)。實施例1(不是根據(jù)本發(fā)明)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>這里，在5分鐘后達到溶解度最大值，不過之后顯著下降。實施例2:含有非洛地平，EUDRAGITE和EUDRAGITNE為9,5/85.7/4.8的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例5(不是根據(jù)本發(fā)明)含有非洛地平，EUDRAGITE和EUDRAGITNE為7.14/64.28/28.58的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例8:含有非洛地平，EUDRAGITE和Kollicoat⑧SR為8.3/75/16.7的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例9:含有非洛地平，BUDRAGITE和EUDRAGITRL為9.1/81.8/9.1的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例10:含有非洛地平，EUDRAGIT⑧E和EUDRAGITRL為8.3/75/16.7的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例11(不是根據(jù)本發(fā)明)含有非洛地平，EUDRAGITE和PEG6000為9.1/81.8/9.1的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例12(不是根據(jù)本發(fā)明)含有非洛地平，EUDRAGITE和PEG6000為8.3/75/16.7的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例13(不是根據(jù)本發(fā)明)含有非洛地平，EUDRAGIT⑧E和Kollicoat⑧IR為9.1/81.8/9.1的擠出物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例14(不是根據(jù)本發(fā)明)含有非洛地平，EUDRAGIT⑧E和KollicoatIR為8.3/75/16.7的擠出物_<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例1至14關于非洛地平在pH1.2下在120分鐘后溶解度提高的匯總結果匯總在下表2中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>"記錄與"第二"聚合物的比例，不過所述聚合物在實施例11-14中是水溶性的。根據(jù)本發(fā)明的實施例2-4、7-10:在所有實施例中都發(fā)現(xiàn)，在pH1.2下120分鐘后溶解度提高至少為非洛地平單獨在pH1.2下的值的16倍。不是根據(jù)本發(fā)明的實施例1、5、6、11-14:實施例1:沒有根據(jù)本發(fā)明加入不溶于水的聚合物時，初期良好的溶解度(5分鐘后，參見實施例1的各個值)在120分鐘后下降到7.4倍。實施例5和6:如杲使用不溶于水的聚合物,基于活性成分計，比例為大于3.5:1重量份時，則溶解度改善低于單獨活性成分的值的16倍實施例11至14:如果不用不溶于水的聚合物而使用水溶性聚合物，則溶解度改善低于單獨活性成分的值的16倍。權利要求1.藥物組合物，該藥物組合物含有由至少一種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一種不溶于水的聚合物和至少一種在去離子水中的溶解度為3.3g/l或更小的活性成分所形成的混合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物和所述活性成分以至多3.5∶1重量份的比例存在，并且該藥物組合物具有以下性質(zhì)所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍。2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述一種或任選多種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述一種或任選多種不溶于水的聚合物以相互間比例為40:60至99:1重量份存在。3.根據(jù)權利要求1或2的藥物組合物，其特征在于，所述陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物部分或完全由烷基上帶有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或曱基丙烯酸烷基酯組成。4.根據(jù)權利要求3的藥物組合物，其特征在于，所述陽離子的水溶性(曱基)丙烯酸酯共聚物是由30至80重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C「至Cr烷基酯和70至20重量％烷基上帶有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯-單體形成的聚合產(chǎn)物。5.根據(jù)權利要求3或4的藥物組合物，其特征在于，所述水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物是由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二曱基氨基乙酯形成的聚合產(chǎn)物。6.根據(jù)權利要求1至5—項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物是由98至88重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至Cr烷基酯和2至12重量％具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。7.根據(jù)權利要求1至6—項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物是由20至40重量％丙烯酸乙酯和60至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％丙烯酸和/或甲基丙烯酸形成的共聚物。8.根據(jù)權利要求1至5—項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物是聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯共聚物，乙基纖維素或甲基纖維素。9.根據(jù)權利要求1至8—項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述活性成分選自BCS-II和IV類的組群(根據(jù)A邁idon教授的生物藥物分類體系)和/或以下組群抗雄激素類、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗風濕藥、糖皮質(zhì)激素、細胞抑制劑、偏頭痛藥、神經(jīng)安定藥、抗生素、雌激素、維生素、精神治療藥、ACE-抑制劑、p-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、強心苷、抗癲癇藥、利尿劑/抗青光眼藥、尿酸控制劑(Urikostatika)、H廣受體阻斷劑和病毒抑制藥。10.根據(jù)權利要求1至9一項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述活性成分是比卡魯胺、阿那曲唑、阿苯達唑、阿米替林、蒿甲醚、氯丙嗪、環(huán)丙沙星、氯法齊明、氨苯砜、二氯尼特、依法韋侖、葉酸、呋噻米、格列木脲、灰黃霉素、氟哌啶醇、伊維菌素、布洛芬、Idinavir、洛匹那韋、本芴醇、曱苯達唑、曱氟喹、氯硝柳胺、那非那韋、硝苯地平、呋喃妥英、苯妥英、噻嘧啶、Pyremethamin、維生素A、利托那韋、螺內(nèi)酯、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶、磺胺甲喁唑、三氟苯達唑、曱氧芐啶、丙戊酸、維拉帕米、華法林、萘啶酸、奈韋拉平、吡喹酮、利福平、格列美脲(Glimiprid)、尼魯米特、溴隱亭、酮替芬、來曲唑、那拉曲坦、更昔洛韋、奧利司他、迷索前列醇、格拉司瓊、吡格列酮、拉米夫定、羅西格列酮、齊多夫定、依那普利、阿替洛爾、納多洛爾、非洛地平、節(jié)普地爾、地高辛、洋地黃毒苷、卡馬西平、乙酰唑胺、別嘌醇、西咪替丁、雷尼替丁或奧卡西平。11.根據(jù)權利要求1至IO—項或多項的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物以粉末形式存在。12.制備根據(jù)權利要求1至11一項或多項的藥物組合物的方法，所述藥物組合物為具有以下性質(zhì)的?；蜓心サ臄D出物形式所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于所述活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍，其特征在于，將所述陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、活性成分和不溶于水的聚合物進行混合，在60至2201C的溫度范圍內(nèi)熔融擠出，并將擠出物粉碎或研磨成顆粒。13.制備根據(jù)權利要求1至11一項或多項的藥物組合物的方法，所述藥物組合物為具有以下性質(zhì)的固體形式所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于所述活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍，其特征在于，首先在有機溶劑或溶劑混合物中由陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、活性成分和不溶于水的聚合物形成溶液，接下來將所述有機溶劑例如通過蒸發(fā)或施加低壓而除去，從而得到具有上述性質(zhì)的固體。14.制備含有根據(jù)權利要求1至11一項或多項的藥物組合物的藥物劑型的方法，其特征在于，根據(jù)權利要求ll或13制備藥物組合物，進一步加工成顆粒、丸?；蚍勰?，任選借助藥物常見的助劑進行配制，并以自身已知的方式，例如通過混合、壓制、粉末壓條和/或膠囊化而加工成藥物劑型，例如加工成片劑，或者優(yōu)選加工成多粒的藥物劑型，尤其是加工成含丸粒的片劑、小片劑、膠嚢、小袋或重構的粉末。15.含有根據(jù)權利要求1至11一項或多項的藥物組合物的藥物劑型。16.根據(jù)權利要求1至11一項或多項的藥物組合物用于制備藥物劑型的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有由至少一種陽離子的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一種不溶于水的聚合物和至少一種在去離子水中的溶解度為3.3g/l或更小的活性成分所形成的混合物，其特征在于，所述不溶于水的聚合物和所述活性成分以至多3.5∶1重量份的比例存在，并且該藥物組合物具有以下性質(zhì)，所含有的活性成分在緩沖到pH1.2的介質(zhì)中以溶解形式以一定濃度釋放，該濃度在pH1.2下2小時后相應于活性成分單獨在pH1.2下溶解度值的至少十六倍。文檔編號A61K9/50GK101370480SQ200780003053公開日2009年2月18日申請日期2007年1月17日優(yōu)先權日2006年2月3日發(fā)明者A·格雷茲克,C·梅爾,H-U·彼得萊特,J·德雷斯曼,K·諾倫伯格申請人:贏創(chuàng)羅姆有限責任公司