專利名稱：新的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類、其制備方法以及其作為藥物的用途的制作方法
專利說明新的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類、其制備方法以及其作為藥物的用途 本發(fā)明涉及氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類和它們的衍生物、以及它們的生理學(xué)可耐受的鹽和生理功能衍生物、它們的制備、包含至少一種本發(fā)明的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的藥物、和本發(fā)明的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類及其衍生物作為藥物的用途。
其整體結(jié)構(gòu)與本申請中所述的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類和其衍生物相似并具有藥理學(xué)作用的化合物在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)進(jìn)行了描述。例如，WO2005/042541描述了作為MCH R1拮抗劑用于治療肥胖、糖尿病、抑郁和焦慮狀態(tài)的3-(4-氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO03/033476公開了具有MCH R1拮抗作用的用于治療肥胖的二環(huán)嘧啶酮衍生物，并且WO 03/033480公開了適于作MCH R1拮抗劑的內(nèi)酰胺衍生物。
具有MCH拮抗作用的用于治療肥胖的其它化合物描述在現(xiàn)有技術(shù)(例如:WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044)中。
本發(fā)明的目的是提供致使哺乳動物體重減少并適于預(yù)防和治療肥胖和糖尿病以及其各種后遺癥的化合物。
令人驚奇地是，發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)MCH受體活性的一系列化合物。具體而言，所述化合物因拮抗MCH1R而引人注意。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物，
其中，各含義如下 R1、R1’、R1”、R1’” 相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)； 優(yōu)選是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基； 特別優(yōu)選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優(yōu)選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 其中優(yōu)選至少兩個、特別優(yōu)選至少三個或所有R1、R1’、R1”和R1”’基團(tuán)為H； R3、R4、R5、R6、R7、R9 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R3和R4、R5和R6 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R8、R10、R11 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R12、R13 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基，優(yōu)選相互獨立地是H； R14 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； x 是0、1、2、3、4、5、6； R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)； 優(yōu)選是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基； 特別優(yōu)選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優(yōu)選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 尤其極特別優(yōu)選是H； R15、R16、R17、R18、R19、R21 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或 R15和R16、R17和R18 相互獨立并與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R20、R22、R23 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R24、R25 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R26 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；優(yōu)選是H、(C1-C6)-烷基； x’是0、1、2、3、4、5、6； R27 是H、(C1-C6)-烷基，優(yōu)選是H； X 是S、O、C(R30)＝C(R30’)；優(yōu)選是S、O；特別優(yōu)選是S； R30、R30’ 相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任選被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代； 優(yōu)選是H、F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 特別優(yōu)選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優(yōu)選是H； A 是鍵或含有1-8個成員的連接體(linker)，其中所述成員選自O(shè)、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亞環(huán)烷基(優(yōu)選亞環(huán)丙基)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 優(yōu)選是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 特別優(yōu)選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；極特別優(yōu)選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)，其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團(tuán)； R31、R34、R34’ 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R32、R33 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基； B 是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含0-4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中所述環(huán)系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基； 優(yōu)選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含0-4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 特別優(yōu)選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；極特別優(yōu)選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； Q 是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺合、稠合或橋連的，并且其中所述環(huán)系可以被一個或多個下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子； Q優(yōu)選通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上； R44是H、(C1-C8)-烷基； R45、R46 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；優(yōu)選是H、(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選是H； o、p相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；優(yōu)選是0、1、2、3、4； R47、R48 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環(huán)系，其可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH； R49、R50、R51、R52、R55、R56 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R49和R50 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R53、R54 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，并且還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基； R53優(yōu)選是: H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54優(yōu)選是: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優(yōu)選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優(yōu)選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60、R63 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優(yōu)選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； 當(dāng)Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環(huán)飽和6-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B是非芳香環(huán)，其中B的其它含義如同上面所提到的B的含義； 并且 當(dāng)Q是含有一個氮原子并且不含其它雜原子的單環(huán)飽和5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B不是未取代的苯基環(huán)。
與類似結(jié)構(gòu)的化合物相比，式I化合物在水性介質(zhì)中顯著地展現(xiàn)出提高的溶解性，同時具有高活性。本發(fā)明的優(yōu)選化合物特別因其對hERG通道的低阻斷而引人注目。與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明的優(yōu)選化合物還具有提高的代謝穩(wěn)定性。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R32、R33、R34、R34’、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、烯基和炔基可以是直鏈、支鏈和/或任選被取代基例如(C1-C4)-烷氧基或鹵素所取代的。當(dāng)烷基、烯基和炔基基團(tuán)是另一基團(tuán)的部分時，例如是烷氧基基團(tuán)的部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))，上面所述也是適用的。適當(dāng)?shù)柠u素是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，特別優(yōu)選氟。
烷基基團(tuán)的示例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體和支鏈異構(gòu)體例如異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外說明，術(shù)語烷基另外還包括未取代的或任選被一個或多個其它基團(tuán)(例如1、2、3或4個相同或不同基團(tuán)例如(C1-C4)-烷氧基或鹵素)取代的烷基基團(tuán)。被鹵素取代的烷基基團(tuán)的示例是氟化的烷基基團(tuán)例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，另外的取代基可以出現(xiàn)在烷基基團(tuán)的任何期望的位置。除非另外說明，烷基基團(tuán)優(yōu)選是未取代的。
在本申請中，環(huán)烷基意指環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán)烷基含有至少3個碳原子。環(huán)烷基基團(tuán)的示例是:環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。在適當(dāng)時，多環(huán)體系也是合適的，例如萘烷基、降莰烷基、莰烷基或金剛烷基。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未取代的或者任選被一個或多個上面對烷基基團(tuán)列舉的其它基團(tuán)所取代。除非另外說明，環(huán)烷基基團(tuán)優(yōu)選是未取代的。
烯基和炔基基團(tuán)的示例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
在本申請中，環(huán)烯基意指環(huán)烯基基團(tuán)和環(huán)烯基烷基基團(tuán)(被環(huán)烯基取代的烷基)，其包含至少3個碳原子。環(huán)烯基的示例是:環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
烯基基團(tuán)和環(huán)烯基基團(tuán)可以在直鏈或支鏈中含有一至三個共軛或非共軛雙鍵(即烷二烯基和烷三烯基基團(tuán))，優(yōu)選含有一個雙鍵。上面所述對炔基基團(tuán)的三鍵也適用。烯基和炔基基團(tuán)可以是未取代的或任選被一個或多個上面對烷基基團(tuán)所列舉的其它基團(tuán)所取代。除非另外說明，烯基和炔基基團(tuán)優(yōu)選是未取代的。
在本發(fā)明中芳基指衍生自不含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳香化合物的基團(tuán)。當(dāng)芳基指非單環(huán)體系時，第二個環(huán)還可以是飽和形式(全氫形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，當(dāng)上述各形式是已知的并是穩(wěn)定的時。本發(fā)明中術(shù)語芳基還包括例如其中兩個環(huán)都是芳香性的二環(huán)基團(tuán)以及其中只有一個環(huán)是芳香性的二環(huán)基團(tuán)。芳基的示例是:苯基、萘基、茚滿基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。除非另外說明，芳基基團(tuán)優(yōu)選是未取代的。芳基特別優(yōu)選是苯基或萘基。
雜芳基基團(tuán)意指由含有環(huán)雜原子(優(yōu)選N、O或S)的單環(huán)或二環(huán)芳香化合物衍生的基團(tuán)。在其它方面，對芳基基團(tuán)的說明適用于雜芳基基團(tuán)。
“三環(huán)”指含有通過不止一個鍵連接在一起的3個環(huán)的結(jié)構(gòu)。此類體系的示例為具有3個環(huán)的稠合體系和具有稠合環(huán)系的螺環(huán)。
在本申請中，多環(huán)基團(tuán)(二-、三-或螺環(huán)結(jié)構(gòu))指衍生自螺烷、稠環(huán)體系或橋環(huán)體系的基團(tuán)。螺烷是僅有一個共用碳原子的二環(huán)，并且這兩個環(huán)的環(huán)平面互相垂直。在稠環(huán)體系中，兩個環(huán)以含有兩個共用原子的方式連接在一起。該類型連接涉及“單邊稠合”。橋環(huán)體系是在兩個不相鄰的環(huán)原子之間具有碳原子和/或雜原子橋的環(huán)系。
在本發(fā)明中，“化學(xué)上合理的基團(tuán)”指在室溫和大氣壓下穩(wěn)定的基團(tuán)。在本發(fā)明中，在式I化合物的基團(tuán)A的定義中的“化學(xué)上合理的基團(tuán)”優(yōu)選指不含有在基團(tuán)的個體成員之間的雜原子-雜原子鍵的基團(tuán)。
在本申請中，“非芳香的”環(huán)優(yōu)選指飽和或部分不飽和環(huán)。就此而論，符合本申請的部分不飽和環(huán)含有一個或，在適當(dāng)時，數(shù)個雙鍵，但是部分不飽和環(huán)是非芳香性的。在本申請中術(shù)語“非芳香的”還包括“非芳香雜”環(huán)。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心。因此，式I化合物可以以其外消旋物、對映體富集的混合物、純對映體、非對映體和非對映體混合物的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的所有這些異構(gòu)形式。這些異構(gòu)形式可以通過已知方法獲得，即使在某些情況下沒有特別描述。
由于藥學(xué)上可接受的鹽在水中的溶解性大于最初的或堿性化合物的溶解性，所以它們特別適于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須含有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酸加成鹽是無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有機(jī)酸例如為乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
與藥學(xué)上不可接受的陰離子例如三氟乙酸根所成的鹽作為制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽的有用中間體和/或用于非治療(例如體外)應(yīng)用，其同樣屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
文中所用的術(shù)語“生理功能衍生物”指本發(fā)明式I化合物的任何生理學(xué)耐受的衍生物，例如酯，其一旦給藥至哺乳動物例如人類能夠形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物。
生理功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如在H.Okada等人，化學(xué)和藥學(xué)公報(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。所述前藥可以在體內(nèi)代謝成本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以是活性的或非活性的。
本發(fā)明的化合物還可以以不同的多晶型物存在，例如以無定形的和晶狀的多晶型物存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型物屬于本發(fā)明的范圍并是本發(fā)明的另一方面。
在下文中所有的“式I化合物”的稱謂指如上所述的式I化合物和它們的鹽、溶劑合物以及如文中所述的生理功能衍生物。
如果基團(tuán)或取代基可以在式I化合物中出現(xiàn)不止一次，它們都相互獨立地具有上面所述的含義，并可以是相同或不同的。
在化合物I中的符號優(yōu)選相互獨立地具有下面含義； 當(dāng)Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環(huán)飽和6-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B是非芳香環(huán)，其中B的其它含義如同上面所述的B的含義； 并且 當(dāng)Q是含有一個氮原子并且不含其它雜原子的單環(huán)飽和5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B不是未取代的苯基環(huán)。
R1、R1’、R1”、R1”’ 相互獨立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基； 特別優(yōu)選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優(yōu)選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 其中優(yōu)選至少兩個、特別優(yōu)選至少三個或所有R1、R1’、R1”和R1”’基團(tuán)為H。
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基； 特別優(yōu)選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優(yōu)選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 尤其極特別優(yōu)選是H。
R27是H。
X 是S、O；特別優(yōu)選是S； A 是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 特別優(yōu)選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；極特別優(yōu)選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)，其中所述連接體不含有O-CO基團(tuán)； 尤其優(yōu)選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團(tuán)； 尤其特別優(yōu)選是鍵或選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 尤其極特別優(yōu)選是選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；其中 R31、R34、R34’ 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R32、R33 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，A是: A 含有1-8個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亞環(huán)烷基(優(yōu)選亞環(huán)丙基)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 優(yōu)選含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 特別優(yōu)選是含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)； 極特別優(yōu)選是含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)，其中所述連接體不含O-CO基團(tuán)； 尤其優(yōu)選是鍵或選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 其中基團(tuán)R31、R32、R33、R34和R34’具有上面所述含義。
B 是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優(yōu)選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 極特別優(yōu)選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；其中 R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在一優(yōu)選實施方案中，B是: B H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 優(yōu)選H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優(yōu)選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 極特別優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3； 尤其優(yōu)選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環(huán):
其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 尤其特別優(yōu)選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環(huán):
其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； Q 是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺合、稠合或橋連的，并且其中所述環(huán)系可以被一個或多個下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子； Q優(yōu)選通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上； R44是H、(C1-C8)-烷基； R45、R46 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選是H； o、p相互獨立地是0、1、2、3、4； R47、R48 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環(huán)系，其可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH； R49、R50、R51、R52、R55、R56 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R49和R50 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優(yōu)選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優(yōu)選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60 是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還被下列基團(tuán)所取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優(yōu)選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在一優(yōu)選實施方案中，Q是: Q具有以下通式的基團(tuán):
其中環(huán)D具有下列含義: 包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環(huán)5-7元氮雜環(huán)；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)； Q優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q特別優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q特別優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q極特別優(yōu)選是:
其中，除了R53，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； 在更極特別優(yōu)選的實施方案中，Q具有下面含義:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； 在更極特別優(yōu)選的實施方案中，Q具有下面含義:
其中，除了R53，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； 其中基團(tuán)R45、R53、R54和o具有上面所述含義。
在上述情況中 當(dāng)Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環(huán)飽和6-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B 是具有上面B所述含義的非芳香環(huán)； 并且 當(dāng)Q 是含有一個氮原子并且不含其它雜原子的單環(huán)飽和5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)

上時； B 不是未取代的苯基環(huán)。
在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及其中X具有X或O的含義的通式I化合物。
在更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式Ia化合物
其中 Q 是具有以下通式的基團(tuán):
其中環(huán)D具有下列含義: 包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環(huán)5-7元氮雜環(huán)；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)； Q優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q特別優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q特別優(yōu)選是:
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； Q極特別優(yōu)選是:
其中，除了R53，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團(tuán)Q優(yōu)選不含有其它取代基； R45是H、(C1-C6)-烷基；優(yōu)選是H； o 是0、1、2、3、4、5、6；優(yōu)選0、1、2；特別優(yōu)選是0、1；極特別優(yōu)選是0； R53、R54 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，并且還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基； R53優(yōu)選是: H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54優(yōu)選是: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優(yōu)選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優(yōu)選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60、R63 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優(yōu)選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自N、O和S的1-3個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在通式Ia化合物中的基團(tuán)R2和B特別優(yōu)選具有以下含義: R2 是H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基，優(yōu)選是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基；特別優(yōu)選是H；且 B 是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 優(yōu)選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優(yōu)選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或者SO2CH3； 極特別優(yōu)選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 尤其優(yōu)選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環(huán):
其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 優(yōu)選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 其中式Ia化合物中的其它基團(tuán)具有上面所述的含義。
通式I的本發(fā)明化合物可以用類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。制備通式I的本發(fā)明化合物的適當(dāng)方法以示例的方式在下面進(jìn)行描述(具體參見，方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BA和流程1至10)。
制備其中R27是H的通式I的本發(fā)明化合物的反應(yīng)序列包括下列步驟: i)使通式(II)的芳香鄰-氨基甲酸酯與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，得到相應(yīng)的通式(III)的縮醛胺:
ii)使得到的縮醛胺(III)與取代的芳香伯胺反應(yīng)，得到稠合的嘧啶酮，和 iii)在適當(dāng)時進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)， 得到式I化合物:
在式II、III和IV化合物中所用的符號具有在通式I中的上面所述含義。
根據(jù)通式I化合物的取代模式，所需化合物可以在步驟ii)的反應(yīng)后直接獲得，或者在適當(dāng)時，必須進(jìn)一步反應(yīng)(步驟iii)，以獲得所需的通式I化合物。完成上述方法的各個步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。
通過下述和在流程和方法、以及實施例中以示例方式的描述，可使本領(lǐng)域技術(shù)人員知道上述步驟的優(yōu)選實施方案、以及在這些步驟中應(yīng)用的起始物質(zhì)的制備。
本發(fā)明另外涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為MCH受體配體的用途。本發(fā)明的MCH受體配體特別適于作為MCH1R活性的調(diào)節(jié)劑。
MCH在調(diào)節(jié)能量平衡中的作用已經(jīng)很好地被描述(Qu，D.等人，自然(Nature)1996，380，243-7；Shimada，M.等人，自然1998，396，670-4；Chen，Y等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)2002，143，2469-77；內(nèi)分泌學(xué)2003，144，4831-40；綜述:G.Hervieu，治療靶點的專家觀點(Expert Opin.Ther.Targets)2003，7，495-511；Shi，Y.，肽(Peptides)2004，25，1605-11)。
還有跡象表明，MCH拮抗劑可能對中樞相關(guān)病癥例如焦慮狀態(tài)、抑郁的具有有益影響(Borowsky，B.等人，自然醫(yī)學(xué)(Nature Medicine)2002，8，825-30；綜述:G.Hervieu，治療靶點的專家觀點2003，7，495-511；Chaki，S.等人，藥物開發(fā)研究(Drug Dev.Res.)2005，65，278-290；Dyck，B.，藥物開發(fā)研究2005，65，291-300)。
該類化合物特別適于治療和/或預(yù)防 1.-肥胖 2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關(guān)后遺癥的預(yù)防。
與上述相關(guān)的具體方面是: -高血糖癥， -胰島素抵抗的改善， -葡萄糖耐受的改善， -胰腺β細(xì)胞的保護(hù) -大血管和微血管病癥的預(yù)防 3.血脂異常及其后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等等，尤其是那些特征為下列因素的一種或多種的疾病(但不限于此): -高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 4.與代謝綜合征相關(guān)的許多其他疾病，如: -血栓形成、高凝固的和血栓形成前的階段(動脈和靜脈) -高血壓 -心臟衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病后的心臟衰竭 5.精神病適應(yīng)征，如: -抑郁 -焦慮狀態(tài) -晝夜節(jié)律紊亂 -情感障礙 -精神分裂癥 -成癮性障礙 制劑 達(dá)到所需生物學(xué)作用所必需的式I化合物的量取決于很多因素，例如所選的特定化合物、預(yù)期的用途、給藥方式和患者的臨床病癥。日劑量通常為每天每千克體重0.001mg至100mg(一般為0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈給藥劑量可為例如0.001mg至1.0mg/kg，其適于以每分鐘每千克體重10ng至100ng輸注給藥。用于這些目的的適當(dāng)輸注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常為每毫升含有1ng至10mg。單劑量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，并且可口服給藥的單劑量制劑，例如片劑或膠囊劑，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。對于上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它們優(yōu)選為使用可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，載體必須在與組合物的其他成分相容的意義上是可接受的并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，并且優(yōu)選與所述化合物配制成單劑量，例如作為片劑，所述單劑量可以包含重量為0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它藥物活性物質(zhì)，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一來進(jìn)行制備，所述方法基本上包括將成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑相混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)、胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，但是最適合的給藥方式在每個單獨的病例中取決于需要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及每個病例中所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適當(dāng)?shù)哪臀敢旱陌虏牧习ㄒ宜徉彵蕉姿崂w維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服給藥的適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┛梢砸元毩挝焕缒z囊劑、扁囊劑、可吮吸片劑或片劑的形式存在，其各自包含規(guī)定量的式I化合物；可以為散劑或顆粒劑形式；可以為水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或可以為水包油或油包水型乳劑形式。如已經(jīng)提到的，這些組合物可以通過任何合適的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分和載體(可含有一種或多種另外的成分)混合的步驟。通常通過將活性成分與液體和/或微粉化固體載體混合均一和均勻來制備組合物，如果需要的話，隨后使產(chǎn)物成型。因此，例如可以通過將化合物粉末或顆粒根據(jù)需要與一種或多種另外的成分一起壓制或模壓來制備片劑。壓制片可以通過在合適的機(jī)器中將自由流動形式的化合物，例如粉末或顆粒根據(jù)需要與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起壓片來進(jìn)行制備。模壓片劑可以通過在合適的機(jī)器中將粉末形式的并用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物模壓來進(jìn)行制備。
適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吸吮片劑和軟錠劑(pastilles)，所述可吸吮片劑包含至少一種式I化合物和矯味劑，矯味劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；所述軟錠劑包含位于惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。
適合胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選包含至少一種式I化合物的無菌含水制劑，該制劑優(yōu)選與目標(biāo)受試者的血液等滲。盡管給藥也可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選將這些制劑靜脈內(nèi)給藥?？梢詢?yōu)選通過將化合物和水混合并且將得到的溶液滅菌以及使它和血液等滲來制備這些制劑?？勺⑸涞谋景l(fā)明的組合物通常包含重量為0.1％至5％的活性化合物。
適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些栓劑可以通過將至少一種式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形來進(jìn)行制備。
適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？墒褂玫妮d體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合。活性成分通常以組合物重量的0.1％至15％的濃度存在，例如0.5％-2％。
也可經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮使用的藥物組合物可以是單獨的貼劑形式，該貼劑適合長期與患者表皮緊密接觸。這類貼劑適當(dāng)?shù)匕挥谒芤褐械幕钚曰衔?，根?jù)需要，可以將該溶液緩沖、溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值臐舛燃s為1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。對于活性化合物而言，通過例如藥學(xué)研究(PharmaceuticalResearch)，2(6)318(1986)中所描述的電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲療法進(jìn)行釋放也是可行的。
式I化合物的對脂代謝具有顯著有益作用，它們特別適于哺乳動物減重和在減重后維持降低的體重，并可作為厭食劑。所述化合物作為選擇性MCH1R拮抗劑因其低毒性、對代謝酶作用小以及幾乎沒有副作用而十分突出。特別是，本發(fā)明的優(yōu)選化合物對hERG通道低阻滯。此外，優(yōu)選的式I化合物在水性體系中可顯著溶解，因此特別適于藥物開發(fā)。此外，用可很好耐受的載體口服給藥后，在體內(nèi)試驗中可以達(dá)到藥理學(xué)效力。
所述化合物可以單獨應(yīng)用或者與其它具有減重或厭食活性的成分聯(lián)合應(yīng)用。其它這類具有厭食活性的成分例如在Rote Liste，第01章中在減重劑/食欲抑制劑下提及，并且還可以包括:增加生物體能量周轉(zhuǎn)并因此導(dǎo)致體重減輕的活性成分，或者那些以下述方式影響有機(jī)物總代謝的活性成分，所述方式為:增加的熱量攝取不導(dǎo)致脂庫增大，以及正常熱量攝取導(dǎo)致生物體的脂庫減少。所述化合物適于預(yù)防，特別是治療，超重或肥胖。所述化合物另外適于預(yù)防，特別是治療，II型糖尿病、動脈粥樣硬化，并適于使脂類代謝正?；约爸委煾哐獕?。
與其它藥物聯(lián)合 本發(fā)明化合物可以單獨給藥或與一種或多種其它藥理活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，所述其它藥理學(xué)活性物質(zhì)對代謝紊亂或通常與其相關(guān)的疾病具有例如有益作用。該類藥物的實例是 1.降血糖、抗糖尿病藥物， 2.用于治療血脂異常的活性成分， 3.抗動脈粥樣硬化藥物， 4.減肥藥物， 5.抗炎活性成分， 6.用于治療惡性腫瘤的活性成分， 7.抗血栓形成的活性成分， 8.用于治療高血壓的活性成分， 9.用于治療心臟衰竭的活性成分以及 10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性成分， 11.用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分， 12.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的活性成分， 13.用于治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分， 14.鎮(zhèn)痛劑 特別是為了使效力協(xié)同增強(qiáng)，可以將它們與本發(fā)明的式I化合物組合?？梢酝ㄟ^分別將活性成分給藥至患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式進(jìn)行活性成分的聯(lián)合給藥。
適于組合產(chǎn)品的活性成分的示例如下所列: Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有減重物質(zhì)/食欲抑制劑；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂物質(zhì)。下文提及的活性成分中的大多數(shù)在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(International Drug Names)、US藥典、Rockville 2001中有公開。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如

(參見www.lantus.com)或

(HMR 1964)或WO2005005477(諾和諾德公司(Novo Nordisk))中所述的那些、速效胰島素(參見US 6,221,633)、可吸入胰島素，例如

或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技術(shù)公司(Generex Biotechnology))，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉糖肽(Liraglutide)或下述文獻(xiàn)中所公開的那些:諾和諾德A/S公司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、西蘭公司(Zealand)的WO 01/04156、博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331、乙酸普蘭林肽(Symlin；安琳藥品公司(AmylinPharmaceuticals))，以及口服有效的降血糖的活性成分。
這類活性成分優(yōu)選包括: 磺脲類， 雙胍類(biguanidines)， 氯茴苯酸類， 噁二唑烷二酮類， 噻唑烷二酮類， 糖苷酶抑制劑， 糖原磷酸化酶的抑制劑， 胰高血糖素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-二磷酸酶的抑制劑， 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑， 谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑， GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如諾和諾德A/S公司(Novo NordiskA/S)在WO 97/26265和WO 99/03861中所公開的那些， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑， 胰島素敏化劑， 糖異生和/或糖原分解的刺激中所涉及的肝酶抑制劑， 葡萄糖吸收、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖重吸收的調(diào)節(jié)劑， 11β-HSD1的抑制劑， 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑， 鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑， 改變脂類代謝的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的(antilipidemic)活性成分， 降低食物攝取量的化合物， 增加產(chǎn)熱的化合物， PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑以及 作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫(yī)學(xué)科技公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(微生物公司(Microbia Inc)，WO2005021497)或在WO2002066464(日本味之素株式會社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARγ激動劑，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARα激動劑，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116所述的或者J.P.Berger等人，藥理科學(xué)動態(tài)(TRENDS inPharmacological Sciences)28(5)，244-251，2005中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARδ激動劑，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與美他格列森(Metaglidasen)或MBX-2044或其它部分PPARγ激動劑/拮抗劑聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與貝特類物質(zhì)(fibrate)，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與CETP抑制劑，例如托塞匹布(Torcetrapib)或JTT-705聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與聚合物膽汁酸吸收劑，例如消膽胺、考來維侖聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見，US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的那些物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與Omacor

(ω-3脂肪酸；高濃度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與ACAT抑制劑，例如阿伐麥布聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與抗氧化劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素或硒聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與ATP-檸檬酸酯裂合酶抑制劑，例如SB-204990聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如吉卡賓(gemcabene)(CI-1027)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與HM74A受體激動劑，例如煙酸聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂酶抑制劑，例如奧利司他或西利司他(ATL-962)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與磺酰脲類，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與雙胍，例如甲福明聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，將至少一種式I化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation在WO 97/41097中所公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與α-糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與作用于β細(xì)胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲類和甲福明、磺酰脲類和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰島素和磺酰脲類、胰島素和甲福明、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與影響肝葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)，例如糖原磷酸化酶的抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與葡萄糖激酶的活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如在WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖異生的抑制劑，例如FR-225654聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，例如KST-48(D.-O.Lee等人:Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，例如在WO2004101528中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與11-β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)的抑制劑，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑，例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004060542.4中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268和SAR7226或例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在治療專利的專家觀點(Expert Opin.Ther.Patents)(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與GPR40調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與激素敏感性脂酶(HSL)的抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與乙?；?CoA羧化酶(ACC)的抑制劑，例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制劑，例如在WO2004074288中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制劑，如在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制劑，例如蘆布妥林(Ruboxistaurin)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑，例如阿伏生坦(Avosentan)(SPP-301)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與“I-κB激酶”的抑制劑(IKK抑制劑)，例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑，例如如WO2005090336中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，將至少一種式I化合物與CART調(diào)節(jié)劑(見“可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”，Asakawa，A.等人:激素和代謝研究(Hormone and Metabolic Researc)(2001)，33(9)，554-558)； NPY拮抗劑，例如{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP 71683A)； 肽YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(通過Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白軛合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的物質(zhì)； 大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班、SR147778或例如在EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的化合物)； MC4激動劑(例如[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的化合物； 阿立新受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的化合物)； 組胺H3受體激動劑(例如ABT-834、ABT-239、3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208)或在WO200064884、WO2005082893、FR2870846、WO2005037810和Celanire，S.等人.當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)(Drug Discovery Today)2005，10，1613-1627中所述的物質(zhì))； CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))； CRF BP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))； 尿皮質(zhì)素激動劑； β3 激動劑(例如，1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))； MSH(促黑色素細(xì)胞激素)激動劑； MCH(黑色素濃縮激素)受體拮抗劑(例如，NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)； CCK-A激動劑(例如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)； 血清素再吸收抑制劑(例如右芬氟拉明)； 混合型血清素能-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)； 5-HT 受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)； 5-HT2C受體激動劑(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的化合物)； 5-HT6受體拮抗劑，例如在WO2005058858中所述的化合物； 鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)； 促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑； 生長激素(例如人生長激素或AOD-9604)； 生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO 01/85695))； 生長激素促分泌素受體拮抗劑(人生長激素釋放肽(ghrelin)拮抗劑)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的化合物； TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)； 解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑； 瘦素激動劑(見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作為可能的肥胖治療方法的瘦素激動劑(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity)。未來藥物(Drugs of the Future)(2001)，26(9)，873-881)； DA激動劑(溴隱亭或多普瑞新(Doprexin))； 脂酶/淀粉酶抑制劑(例如在WO 00/40569中所述的化合物)； 二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的化合物， 脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或在WO2004005277中所述的那些化合物； 泌酸調(diào)節(jié)肽； 油酰-雌酮 或甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素；見例如“瘦素治療用途的展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，藥物療法的專家觀點(ExpertOpinion on Pharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，另外的活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在一個實施方案中，另外的活性成分是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與填充劑(bulking agents)聯(lián)合給藥，優(yōu)選不可溶填充劑(見例如，豆角膠/

(Zunft H J等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆膠漿制劑(Carob pulp preparation fortreatment of hypercholesterolemia)，治療進(jìn)展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一種得自諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH)，Industriepark

，65926 Frankfurt/Main的含有豆角膠的產(chǎn)品)?？梢詫⑹絀化合物和

在一種制劑中給藥或?qū)⑺鼈兎謩e給藥，從而與

聯(lián)用。在這種聯(lián)合中還可以將

以食品的形式給藥，例如，在面點產(chǎn)品或早餐棒(muesli bar)中給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2004094429中所述的NAR-1(煙酸受體)激動劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在US2005/143448中所述的CB2(大麻素受體)激動劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2005101979中所述的H1(組胺受體1)激動劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與如WO2006017504中所述的安非他酮聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如WO2005107806或WO2004094429中所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2002047670中所述的NPY(神經(jīng)肽Y)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2003092694中所述的鈉/氫交換蛋白的抑制劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2005090336中所述的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2004094429中所述的煙堿受體激動劑聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2002053140中所述的NRI(去甲腎上腺素再吸收抑制劑)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如施格琳(Segeline)或例如在WO2002053140中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與抗血栓形成活性成分，例如氯吡格雷聯(lián)合給藥。





在一個實施方案中，將式I化合物與對冠狀動脈循環(huán)和血管系統(tǒng)起作用的藥物(例如ACE抑制劑(例如雷米普利))、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β-阻滯劑等聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將式I化合物與具有抗炎作用的藥物聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，將式I化合物與用于癌癥治療和癌癥預(yù)防的藥物聯(lián)合給藥。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每一種適宜組合都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
試驗?zāi)Ｐ? 本發(fā)明的化合物作為活性藥物成分的適應(yīng)性可以用不同試驗?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行測試。這些試驗?zāi)Ｐ鸵允纠绞皆谙旅孢M(jìn)行描述。
在體外對MCH受體的影響；測定MCH1R拮抗劑的功能IC50值 人MCH受體的cDNA的克隆、表達(dá)人MCH受體的重組HEK293細(xì)胞系的制備以及該重組細(xì)胞系的功能測定用類似于Audinot等人，(生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)276，13554-13562，2001)所述的方法進(jìn)行。但是，與參考方法不同之處在于使用來自EDGE生物系統(tǒng)公司(EDGE Biosystems)(USA)的質(zhì)粒pEAK8構(gòu)建表達(dá)載體。用于轉(zhuǎn)染的宿主是轉(zhuǎn)化的HEK細(xì)胞系，即“PEAK穩(wěn)定細(xì)胞”(同樣來自EDGE生物系統(tǒng)公司)。在來自分子儀器(Molecular Devices)(USA)的FLIPR儀器的協(xié)助下，采用儀器生產(chǎn)商的方案，在本發(fā)明的配體存在下并在加入激動劑(MCH)后進(jìn)行細(xì)胞鈣流量的功能性測定。在100μM、優(yōu)選10μM、特別優(yōu)選1μM、極特別優(yōu)選100nM并非常極特別優(yōu)選10nM濃度下，本發(fā)明化合物顯示顯著抑制(>30％)由激動劑誘導(dǎo)的信號。
除了功能活性外，還可以根據(jù)Audinot等人，(英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)2001，133，371-378)測定對MCH1R的親和力。本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示出小于1μM、特別優(yōu)選小于100nM、極特別優(yōu)選小于10nM并非常極特別優(yōu)選小于1nM的IC50。
雌性NMRI小鼠的牛奶攝入 在雌性NMRI小鼠中進(jìn)行厭食作用測試。在中止喂食24小時后，將測試物質(zhì)腹膜內(nèi)或優(yōu)選口服管飼施用。使動物單獨居住，可自由接觸飲用水，在將產(chǎn)物施用后30分鐘，供給煉乳。每半小時測定煉乳消耗，測定持續(xù)7小時，觀察動物的一般情況。將測定的煉乳消耗與溶媒處理的對照動物進(jìn)行比較。
溶媒本身對食物攝入沒有影響。用于上述施用的優(yōu)選的可耐受溶媒例如是羥乙基纖維素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羥乙基纖維素(0.5％水溶液)中)。
雌性Wistar大鼠的食物和水?dāng)z入 作為在NMRI小鼠中測試厭食作用的替代方法，還可以類似地使用重量約220-250g的雌性Wistar大鼠。在開始研究前，使動物習(xí)慣實驗環(huán)境。在一個實施方案中，動物可自由接觸食物和水直到開始實驗。在另一個實施方案中，在給藥前使動物的進(jìn)食中止24小時。為了對測試物質(zhì)進(jìn)行研究，使動物單獨居住，并可自由接觸食物和水。使用計算機(jī)輔助系統(tǒng)(TSE飲水和進(jìn)食監(jiān)控儀(TSE Drinking & Feeding Monitor))每30分鐘測定食物攝入量和水?dāng)z入量，持續(xù)測定22小時。將測得的食物和水消耗與溶媒處理的對照動物進(jìn)行比較。
飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)的小鼠的體重增加 對于這些研究，將5周齡(斷奶年齡)的雄性C57BL6J小鼠用標(biāo)準(zhǔn)維持飲食或者高脂(因而高能量)飲食喂養(yǎng)。12周后，正常喂養(yǎng)的苗條小鼠通常達(dá)到約25g的體重，而脂肪-喂養(yǎng)的小鼠達(dá)到約35g的體重。使動物單獨居住，并分別測定食物攝入和水?dāng)z入。在實驗期間允許自由接觸食物和水。
將測試物質(zhì)在溶媒中口服給藥，并總是與平行進(jìn)行的溶媒對照比較來測試。溶媒本身對食物攝入沒有影響，并通常是羥乙基纖維素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羥乙基纖維素(0.5％水溶液)中)。每一飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠組都有相應(yīng)的苗條小鼠組。
通過分別重新稱量所提供的食物和水，在第一周每天測定飲食消耗和水消耗，然后每周測定一次。每天測定體重。
在處理前和處理末期采取血樣，以測定血清參數(shù)，這些參數(shù)可以提供關(guān)于中間代謝變化的信息。另外，通過阻抗測量(TOBEC法)可以測定活體動物的體脂含量。
微核試驗(體外) 微核試驗(體外)的目的是測定測試化合物在被或不被S9肝勻漿代謝激活情況下，是否能夠在各種細(xì)胞系或原始培養(yǎng)物中誘使微核(小的膜結(jié)合DNA片斷)形成。通過動粒的免疫標(biāo)記或者通過FISH(熒光原位雜交)法染色DNA片斷，測試系統(tǒng)可以區(qū)分測試化合物的致畸變和非整倍性效力。
簡述:將細(xì)胞在96孔微孔板上用測試化合物處理。處理時間在代謝激活情況下通常是3小時，或者在不被代謝激活情況下通常是24小時。處理結(jié)束后24小時，將細(xì)胞分離、固定并染色。并根據(jù)相對細(xì)胞生長評價測試化合物的細(xì)胞毒性，相對細(xì)胞生長以與陰性對照相比的生長百分比表示，或者以與陰性對照相比的群體倍增的倍增時間表示。最高測試濃度應(yīng)當(dāng)顯示有不少于30％的存活細(xì)胞，或者應(yīng)當(dāng)是觀察到化合物沉淀的濃度。在每一濃度應(yīng)當(dāng)一式兩份進(jìn)行測定。該實驗的準(zhǔn)確詳細(xì)描述可見于Kirsch-Volders等人，(突變研究(Mutation Res.)2003，540，153-163)。
評價:染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目損傷以三個可分析的測試濃度下的1000個細(xì)胞的集合中的含有微核的細(xì)胞數(shù)的增加進(jìn)行報告。認(rèn)為下列情況中測試是陽性的: a)與陰性對照(溶劑或未處理的)相比，含有微核的細(xì)胞數(shù)的增加是顯著的，或 b)與陰性對照相比，微核數(shù)與濃度依賴地增加至生物學(xué)相關(guān)范圍。
與陰性對照相比，陽性對照必須呈現(xiàn)明確的統(tǒng)計學(xué)上的顯著作用。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物在微核試驗中是陰性的。
AMES II試驗 AMES II試驗的目的是考察測試化合物是否具有誘變效力。
簡述:在加入S9肝勻漿代謝激活或在沒有加入S9肝勻漿代謝激活的情況下，在384孔微孔板中用各種濃度的測試物質(zhì)處理用于探測移碼突變的混合菌株(混合菌株，6種不同的鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)菌株，在每種情況中在組氨酸操縱子中有錯義點突變)和鼠傷寒沙門菌菌株TA98(該實驗的準(zhǔn)確描述見于文獻(xiàn):P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames；美國國家科學(xué)院學(xué)報(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1994，91，11606和Flückiger-Isler等人，突變研究2004，558，181以及引用文獻(xiàn))。
致突變的測試化合物引起回復(fù)突變，因此恢復(fù)內(nèi)源性組氨酸生物合成的功能。因此，突變的細(xì)菌能夠分裂并擴(kuò)增為菌落。
評價:如果存在因細(xì)菌突變而增加的細(xì)菌生長，則酶消化在生長培養(yǎng)基中。結(jié)果，培養(yǎng)基的pH降低，加入的指示劑(溴甲酚紫)的顏色從淺紫色變?yōu)辄S色。如果其中每種濃度下觀察到的顏色變化的板孔的數(shù)目與對照相比顯著增加，則認(rèn)為該測試是陽性的。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物在AMES II試驗中是陰性的。
細(xì)胞毒性試驗 a)LDH釋放 LDH(乳酸脫氫酶)釋放試驗的目的是考察化合物是否損傷細(xì)胞壁的完整性以及因此可以引發(fā)的細(xì)胞死亡。
簡述:用比色法測定由于細(xì)胞損傷從細(xì)胞溶膠進(jìn)入細(xì)胞上清液的LDH活性。所述細(xì)胞用測試化合物處理。根據(jù)生產(chǎn)商的資料，取出五十微升培養(yǎng)上清液，并與反應(yīng)溶液(LDH試劑盒，羅氏(Roche)，Mannheim)混合。LDH催化乳酸鹽轉(zhuǎn)化為丙酮酸鹽。在此過程中，NAD+被還原為NADH/H+。在加入的心肌黃酶的影響下，后者接著將同樣加入的黃色四唑鎓鹽還原為紅色的甲

。
評價:通過測定在492nM的吸收將甲

定量(例如使用TECANSPECTRAFluor Plus)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示在低于10μM濃度下LDH活性沒有顯著增加。特別優(yōu)選的化合物顯示在低于50μM濃度下LDH活性沒有增加。甚至更優(yōu)選的化合物顯示在低于250μM濃度下LDH活性沒有增加。
b)胞內(nèi)ATP含量 本試驗的目的是測定胞內(nèi)ATP的總含量，胞內(nèi)ATP的總含量是能量水平的量度，并因此是細(xì)胞生存力的量度。
簡述:在微孔板的孔中將100μL細(xì)胞培養(yǎng)基與100μL CellTiter-Glo試劑混合(按照生產(chǎn)商的說明:普洛麥格技術(shù)通報(Promega TechnicalBulletin)228期，CellTiter-Glo發(fā)光細(xì)胞生存力實驗(CellTiter-GloLuminesent Cell Viability Assay))。將培養(yǎng)物在室溫振搖2分鐘，然后孵育10分鐘，直到發(fā)光信號穩(wěn)定。
評價:記錄發(fā)光，累積一秒(例如用TECAN SPECTRAFluor Plus) 本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示在低于10μM濃度下ATP水平?jīng)]有顯著降低。特別優(yōu)選的化合物顯示在低于50μM濃度下ATP水平?jīng)]有降低。甚至更優(yōu)選的化合物顯示在低于250μM濃度下ATP水平?jīng)]有降低。
c)中性紅攝取 本試驗的目的是測定進(jìn)入活細(xì)胞的溶酶體/核內(nèi)體和液泡中的中性紅(NR)的攝取量，其是細(xì)胞數(shù)目和生存力的定量量度。
簡述:將細(xì)胞用150μL預(yù)熱的磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌，并與100μL NR培養(yǎng)基在37℃、含有7.5％二氧化碳的潮濕氣氛下孵育3小時。孵育后，除去NR培養(yǎng)基，并將細(xì)胞用150μL PBS洗滌。除去PBS，隨后準(zhǔn)確加入150μL乙醇/冰醋酸溶液。振搖10分鐘后，染料被從細(xì)胞中提取出來，得到均勻的染料溶液。該實驗的準(zhǔn)確描述見于文獻(xiàn)(E.Borenfreund，J.A.Puerner，毒理學(xué)快報(Toxicol.Lett.)1985，24(2-3)，119-124)中。
評價:用微孔板讀數(shù)器在540nM測定染料溶液的吸收，以區(qū)別乙醇/冰醋酸溶液的吸收。
HERG通道阻滯 本試驗的目的是測定測試化合物阻滯心臟hERG通道的濃度范圍。hERG通道的阻滯對人心臟中的Ikr電流負(fù)責(zé)，其與潛在的致命性心律失常有關(guān)。
為了表達(dá)編碼hERG通道的cDNA，將其克隆進(jìn)pCDNA3載體(英杰公司(Invitrogen))中。利用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑(lipofectamine)(吉百科/BRL公司(GIBCO/BRL)，Grand Island，NY)將中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO，美國典型培養(yǎng)保藏中心(American Type Culture Collection)，Rockville，MD)用hERG cDNA轉(zhuǎn)染，并用G418(吉百科/BRL公司，Grand Island，NY；500μg/mL)選擇。將hERG通道穩(wěn)定表達(dá)的CHO細(xì)胞在HAM F-12培養(yǎng)基中、在95％空氣/5％二氧化碳的氣氛下培養(yǎng)，所述HAM F-12培養(yǎng)基中補(bǔ)加有10％天然牛血清、1X青霉素/鏈霉素和500μg/mL G418。
在實驗前18-24小時，將選擇的用于膜片鉗實驗的細(xì)胞接種在塑料支持物上。利用Axopatch 200B放大器(艾克森儀器公司(Axon Instruments)，F(xiàn)oster City，CA)，通過膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變通方法在室溫下記錄HERG通道電流。電極(3-6兆歐姆電阻)由TW150F玻璃毛細(xì)管(世界精密儀器公司(World Precision Instruments)，Sarasota，F(xiàn)L)制備并用吸管溶液(120mM天冬氨酸鉀、20mM KCl、4mM Na2ATP、5mM HEPES、1mMMgCl2；用KOH調(diào)至pH 7.2)填充。hERG通道電流被正電壓脈沖(20mV)和隨后的負(fù)脈沖(-40mV)誘導(dǎo)，并記錄用于后面的分析。用對照溶液(130mM NaCl、5mM KCl、2.8mM NaOAc、1mM MgCl2、10mMHEPES；10mM葡萄糖、1mM CaCl2；用NaOH調(diào)至pH 7.4)沖洗的細(xì)胞的hERG通道電流一穩(wěn)定，就使細(xì)胞用溶于上述對照溶液的測試化合物(通過稀釋測試化合物的10或100mM DMSO溶液制得，因此DMSO含量不超過0.1％)充滿。持續(xù)記錄電流，直到不再變化。隨著測試化合物的濃度增加，重復(fù)上述相同過程。對于每一濃度和每一細(xì)胞，以皮安(pA)為單位測定hERG電流的最大波幅。在相同細(xì)胞中，將以pA為單位的測試化合物的每一濃度的最大波幅與純對照溶液的相比，并以對照值的％計算。
評價:在表達(dá)hERG通道的3-5個CHO細(xì)胞中在不同濃度下對測試化合物進(jìn)行測試。采用非線性最小二乘法回歸(GraphPAD軟件，San Diego，CA)得到IC50。
一般選擇性 為了使不希望的副作用的風(fēng)險最小化，需要將活性藥物成分對生物學(xué)重要功能單位(例如受體、離子通道和酶；例如，參見Whitebread，S.等人；當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)2005，10，1421-33和Rolland，C.等人；藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)2005，48，6563-6574)的非選擇性作用保持盡可能小。在大量體外試驗系統(tǒng)中的一般選擇性試驗可以由各種專門機(jī)構(gòu)(例如Cerep，Panlabs)完成。
就與其它蛋白質(zhì)的親和力而言，式I的本發(fā)明化合物作為選擇性MCH1R拮抗劑顯示出至少30、優(yōu)選100、更優(yōu)選300并甚至更優(yōu)選1000的選擇性因子。此類蛋白質(zhì)的示例是5-羥色胺受體亞型(例如5-HT2a受體)、毒蕈堿受體亞型(例如M1受體)、腎上腺素能受體亞型(例如ARα1a)、鈉和鈣通道(例如L-型鈣通道)。
水性體系中的溶解性 對于(重現(xiàn)性的)藥理作用而言，物質(zhì)在水性溶劑體系中的足夠的溶解性是重要的先決條件?？梢杂酶鞣N方法測定在水性體系中的溶解性。適當(dāng)?shù)氖纠侨芤撼恋矸?“動力學(xué)溶解度”)和研究直到達(dá)到平衡狀態(tài)的固體樣品的溶解的方法(“熱力學(xué)溶解度”) a)動力學(xué)溶解度 將測試化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)吸量至96孔微孔板中的200μL水性測試溶液(例如磷酸鹽緩沖液，10x，1M，西格瑪(Sigma)，調(diào)至10mM，pH 7.4)中，在測試化合物的6.25μM的得到的理論濃度下采用比濁計(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)測定濁度。然后通過再加入DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)使測試化合物在水性測試溶液中的濃度升至理論上為12.5μM，重新測量濁度。再加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9x 1μL，10mM，得到理論濃度25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM和500μM)并在之間測定濁度，完成測量。
評價:將由比濁計測得的濁度值對測試化合物在水性測試溶液中的理論濃度作圖。在某一理論濃度下一檢測到顯著濁度(例如超過水性測試溶液對照值的5倍)，就將低于該濃度的濃度水平定為測試化合物在該測試溶液中的溶解極限。因此，最大的可能測定范圍以<6.25μM、6.25-500μM和>500μM的值出現(xiàn)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示出在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)的動力學(xué)溶解度為至少12.5μM、更優(yōu)選至少50μM并甚至更優(yōu)選至少250μM。
b)熱力學(xué)溶解度 由測試化合物在DMSO中的系列稀釋液(500μM、100μM、50μM、10μM和1μM)的由HPLC UV測定得到的積分的UV吸收，顯示出與校準(zhǔn)線的濃度線性相關(guān)。將測試化合物(500μg)與水性測試溶液(250μL)在一密閉容器(容量:1.5mL)中振搖16小時(Eppendorf thermoshaker，1400rpm，25℃，遮蓋以避光保護(hù))。然后將樣品在最大轉(zhuǎn)速離心，最后過濾上清液。過濾的上清液的樣品通過HPLC UV測定(參見上述)直接分析。另一樣品在稀釋(1體積的上清液，39體積的測試溶液)后分析。
評價:根據(jù)構(gòu)建的校準(zhǔn)線，由得到的上清液樣品的積分UV吸收計算未稀釋的上清液中的測試化合物濃度，并定為測試化合物在各個水性測試溶液中的溶解度。
水性測試溶液的示例是去離子水或各種pH值(例如pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8、pH 7.4、pH 9.0)的磷酸鹽緩沖水溶液，其可以由商售溶液(磷酸鹽緩沖溶液，10x，西格瑪(Sigma))采用標(biāo)準(zhǔn)方法通過稀釋并用磷酸或氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)而制備。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物顯示在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的溶解度為至少12.5μM、更優(yōu)選至少50μM并甚至更優(yōu)選至少250μM。
通透性 通透性試驗在用Becton Dickinson濾器(24孔、無涂層)培養(yǎng)(高葡萄糖含量的DMEM/Glutamax I/Gibco、HEPES 25mM、1％ NEAA、10％ FBS、40μg/mL慶大霉素；37℃環(huán)境溫度；95％濕度和10％ CO2含量)21天的CACO-2/TC7細(xì)胞中進(jìn)行。通透性在20μM測試化合物濃度(1％ DMSO在HBSS中)、pH梯度(頂側(cè):pH 6.5和0.5％ BSA；底側(cè):pH 7.4和5％ BSA)條件下測試。用LCMS/MS進(jìn)行分析。該測試系統(tǒng)的進(jìn)一步描述和本實驗方法的參考資料見于Balimane，P.V.；當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)2005，10(5)，335-343。
CYP酶的抑制 用重組酶(得自貝克頓迪金遜公司(Becton Dickinson))和熒光底物(BD/Gentest)如生產(chǎn)商所推薦那樣(參見網(wǎng)頁http://www.bdbiosciences.com)測定CYP酶的抑制。該試驗系統(tǒng)的進(jìn)一步描述和該實驗方法的參考資料見于Zlokarnik，G.；當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)2005，10(21)，1443-1450。
代謝穩(wěn)定性 通過將測試化合物(5μM)與肝微粒體組分(含有0.1％ w/v BSA的1mg/mL蛋白質(zhì)；1mM NADPH、0.5％ DMSO)在37℃下孵育，測定代謝穩(wěn)定性。用LCMS/MS在孵育的第0和20分鐘時進(jìn)行分析。該試驗系統(tǒng)的進(jìn)一步描述和該實驗方法的參考資料見于Plant，N.；當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人，藥物研究(Pharmaceutical Res.)2002，19(11)，1606-1610。
實施例 下面詳述的實施例和制備方法用于闡明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
式I的本發(fā)明化合物基本上可以通過已知反應(yīng)制備。例如，所述化合物可根據(jù)下面的通用反應(yīng)流程獲得。


流程1 本發(fā)明的其它化合物可以通過例如下面流程中描述的另外的路線獲得。

流程2 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程3 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程4 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程5 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程6 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程7 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程8 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程9 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程10 所使用的通用方法的描述以示例的方式描述在下列位置: 方法A1、B、C和D在實施例1中； 方法A2、E、F和G在實施例2中； 方法H、I、J、K、L、M、N根據(jù)表1； 方法O在實施例19中； 方法P在實施例21中； 方法Q在實施例24中； 方法R在實施例66中； 方法S、T和U在實施例69中； 方法V和W在實施例74中； 方法X在實施例75中； 方法Y在實施例76中； 方法Z在實施例79中； 方法AA在實施例85中； 方法BA在實施例93中。
一般說明 a)繪制結(jié)構(gòu)式的方式 為了簡明起見，在給出的實施例的結(jié)構(gòu)式中僅繪出非氫原子。
b)鹽形式 本發(fā)明的許多化合物是堿，并可與適當(dāng)?shù)膹?qiáng)酸形成鹽。在用使用含有三氟乙酸的流動相的HPLC色譜純化后，化合物尤其可能以三氟乙酸鹽存在。通過例如使用碳酸鈉溶液簡單處理所述鹽的溶液，可以將這些三氟乙酸鹽轉(zhuǎn)化為所示的游離堿。
c)鑒定數(shù)據(jù)的單位 表示分子量的單位是“g/mol”。在質(zhì)譜中觀察到的峰以分子離子摩爾質(zhì)量與該分子離子的電荷的整數(shù)商表示(m/z)。
實施例1 6-(4-氯苯基)-3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法A1 將5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg)、[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(68mg)和苯酚(29mg)的混合物在80℃加熱2小時。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。
(另外還可選擇用少量乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并通過過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物)。以這種方式得到分子量為465.02(C25H25ClN4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):465(M+H+). 方法B 5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g)的DMF(30mL)溶液與二甲氧基甲基二甲基胺(5mL)混合并攪拌36小時。將反應(yīng)溶液在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為322.82(C15H15ClN2O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):323(M+H+). 方法C [1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺 將二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺(200mg)和鈀(10％在炭上，10mg)的甲醇(10mL)混懸液在氫氣氣氛、大氣壓下劇烈攪拌5小時。然后抽濾除去催化劑，并濃縮濾液。以這種方式得到分子量為219.33(C13H21N3)的產(chǎn)物；MS(ESI):220(M+H+). 方法D 二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺 將4-氟-2-甲基-1-硝基苯(13.6g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(10.0g)、碳酸鉀(12g)和DMF(100mL)的混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為249.32(C13H19N3O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):250(M+H+). 實施例2 7-丁氧基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
方法A2 將2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(70mg)、[(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(73.4mg)、三氟甲磺酸鐿(III)(2.1mg)和原甲酸三乙酯(49.6mg)的混合物在100℃加熱7小時。將粗產(chǎn)物直接通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為420.56(C25H32N4O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):421(M+H+). 4-丁氧基-2-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯甲酸甲酯 使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯與二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為278.35(C15H22N2O3)的產(chǎn)物；MS(ESI):279(M+H+). 方法E 2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯 將2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(2.0g)、亞硫酰氯(1.2g)和甲醇(33mL)的混合物在回流下煮沸24小時。將反應(yīng)溶液用MTBE稀釋，并用氫氧化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為223.27(C12H17NO3)的產(chǎn)物；MS(ESI):224(M+H+). 2-氨基-4-丁氧基苯甲酸 將4-丁氧基-2-硝基苯甲酸按照方法C1氫化。以這種方式得到分子量為209.25(C11H15NO3)的產(chǎn)物；MS(ESI):210(M+H+). 方法F 4-丁氧基-2-硝基苯甲酸 在100℃下，將高錳酸鉀(9.8g)分次加入到4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯(13.0g)、吡啶(100mL)和水(100mL)中。每1.5小時后加入相同量的高錳酸鉀，加不止四次。將冷卻的反應(yīng)混合物抽濾除去固體，并將濾液在水和MTBE之間分配。酸化水相，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為239.23(C11H13NO5)的產(chǎn)物；MS(ESI):240(M+H+). 方法G 4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯 將4-甲基-3-硝基苯酚(10.0g)、丁基溴(9.4g)、碳酸鈉(6.9g)和DMF(50mL)的混合物在80℃加熱7小時。將冷卻的反應(yīng)溶液用MTBE稀釋，并用水和氫氧化鈉溶液洗滌，各洗滌兩次。將有機(jī)相干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為209.25(C11H15NO3)的產(chǎn)物；MS(ESI):210(M+H+). 根據(jù)方法A1或A2由適當(dāng)?shù)孽ズ瓦m當(dāng)?shù)谋桨帆@得表1中的示例性化合物。
表1

適當(dāng)?shù)陌被姿崤c二甲氧基甲基二甲基胺反應(yīng)得到下列化合物: 5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯； 2-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯； 5-丁氧基-2-(二甲基氨基亞甲基氨基)-苯甲酸甲酯； 4′-氯-4-(二甲基氨基亞甲基氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯； 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
方法H 3-氨基-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸甲酯 將偶氮二甲酸二叔丁酯(8.98g)加入到3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(5.0g)、羥基乙酸乙酯(4.06g)、三苯基膦(10.2g)和THF(100mL)的混合物中。15小時后，加入氫化鈉(55％在油中；3.4g)。5小時后，將反應(yīng)混合物小心地用水進(jìn)行水解，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽酸洗滌，干燥并濃縮。用制備型HPLC純化殘留物。用甲醇鈉在甲醇中處理制備所述甲酯。以這種方式得到分子量為251.67(C12H10ClNO3)的產(chǎn)物；MS(ESI):252(M+H+). 2-氨基-5-丁氧基苯甲酸甲酯 將5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯按照方法C還原。以這種方式得到分子量為223.27(C12H17NO3)的產(chǎn)物；MS(ESI):224(M+H+). 方法I 5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯 將氫化鈉(302.4mg)加入到1-丁醇(0.634mL)的DMF(15mL)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物直到不再有CO2冒出，然后加入5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.15g)，并將混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)物與乙酸乙酯混合，用10％碳酸氫鈉溶液和10％檸檬酸溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為253.26(C12H15NO5)的產(chǎn)物；MS(ESI):254(M+H+). 5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯 將5-氟-2-硝基苯甲酸按照方法E酯化。以這種方式得到分子量為199.14(C8H6FNO4)的產(chǎn)物；MS(ESI):200(M+H+). 3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺與之前用甲醇淋洗的5-丁氧基-2-[2-甲基丙-(Z)-亞基氨基]苯甲酸甲酯按照方法A1反應(yīng)。殘留的甲醇導(dǎo)致轉(zhuǎn)醚化反應(yīng)，得到所述產(chǎn)物。
方法J 4-氨基-4′-氯聯(lián)苯-3-甲酸甲酯 將2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(460.1mg)的脫氣甲苯溶液與四(三苯基膦)合鈀(0)(62.4mg)混合，并在室溫攪拌10分鐘。然后加入4-氯苯基硼酸(344mg)的乙醇(0.76mL)溶液和2M碳酸鈉溶液(1.34mL)，將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。然后將反應(yīng)物與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為261.71(C14H12ClNO2)的產(chǎn)物；MS(ESI):262(M+H+). 方法K 3-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯 將3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(80mg)的二氯甲烷(1.35mL)溶液與三氟乙酸(0.15mL)混合，并在室溫攪拌過夜。然后在真空中除去溶劑，將殘留物再次溶解在二氯甲烷中，并用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用水洗滌一次。將二氯甲烷相經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。以這種方式得到分子量為252.27(C11H9FN2O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):253(M+H+). 方法L 3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯 將酸酯鈀(II)(20mg)加入到5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(300mg)、2-溴-5-氟吡啶(235.5mg)、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(462.2mg)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(77.64mg)和碳酸銫(871.9mg)的二氧六環(huán)/水(6mL/1.5mL)溶液中。將該溶液在90℃加熱3小時。然后將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為352.39(C16H17FN2O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):353(M+H+). 方法M 5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯 在-78℃下、經(jīng)烘干并用氬氣沖洗的燒瓶中，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(7.4mL)加入到二異丙胺(1.27g)的THF(18mL)溶液中。將該溶液溫?zé)嶂?℃，并在該溫度下攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)溶液再冷卻至-78℃，并加入3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(0.93g)的THF(10mL)溶液。將混合物在-78℃攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)溶液中加1，2-二溴四氟乙烷(5.61g)，將其在-78℃再攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液后，使溶液升至室溫。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取兩次，然后將合并的有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠色譜法純化。以這種方式得到分子量為336.21(C11H14BrNO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):335，337(M+H+). 方法N 3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯 將二碳酸二叔丁酯(41.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.77g)加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(20g)在二氯甲烷(350mL)中的混合物中。將反應(yīng)物在室溫攪拌1小時，然后在真空中除去溶劑。將殘留物用乙酸乙酯溶解，并用飽和碳酸氫鈉溶液、10％強(qiáng)度的檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。然后將乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠色譜法純化。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):158(M-Boc+H+). 下列苯胺類按照方法D和C1由適當(dāng)?shù)?-氟硝基苯類和適當(dāng)?shù)陌奉愔苽? [(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基-(R)-吡咯烷-3-基胺制備)； [(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺； 4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺； [1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基吡咯烷-3-基-胺制備)； 4-((3aS，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)苯胺； [1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； 4-(3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯胺； (3aS，6aS)-1-(4-氨基-2-氟苯基)六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯； 4-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯胺 (3R)-4-[1，3’]聯(lián)吡咯烷-1’-基-3-甲基苯胺。
[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺 使[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺脫氯并在方法C1條件下將硝基基團(tuán)還原為胺。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為297.42(C14H23N3O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):298(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺 將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺(384mg)、甲磺?；蚁?318mg)和甲醇(5mL)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)去揮發(fā)物，并將殘留物用制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為361.85(C14H20ClN3O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):362(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺 將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K脫保護(hù)(deblock)。以這種方式得到分子量為255.71(C11H14ClN3O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):256(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯由2-氯-1-氟-4-硝基苯和甲基-(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯按照方法D制得。
(R)-[1，3’]聯(lián)吡咯烷 在0℃，將甲磺酰氯加入到(S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g)和吡啶(17.4g)在二氯甲烷(400mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌15分鐘，然后在50℃加熱8小時。隨后將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合，并將乙酸乙酯相用稀HCl溶液洗滌。將乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。將以該方式獲得的(R)-3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解在吡咯烷(18.2mL)中，并將反應(yīng)混合物加熱至100℃。然后將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合。將乙酸乙酯相用水洗滌數(shù)次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。
將(R)-[1，3’]聯(lián)吡咯烷-1’-甲酸叔丁酯按照方法K脫保護(hù)。以這種方式得到分子量為140.13(C8H16N2)的產(chǎn)物；MS(ESI):141(M+H+). 實施例19 7-丁氧基-3-[2-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
使{(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K處理。以這種方式得到分子量為410.50(C23H27FN4O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):411(M+H+). {(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯 使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸與[(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法A2反應(yīng)。以這種方式得到分子量為510.61(C28H35FN4O4)的產(chǎn)物；MS(ESI):511(M+H+). [(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 使[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯在方法C1條件下氫化。以這種方式得到分子量為309.39(C16H24FN3O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):310(M+H+). 方法O [(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(0.6g)分次加入到[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g)的DMF(10mL)溶液中。氣體不再產(chǎn)生后，滴加加入碘甲烷(2.37mL)。12小時后，將混合物在水和乙酸乙酯/己烷(1:1)之間分配，將有機(jī)相干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為339.37(C16H22FN3O4)的產(chǎn)物；MS(ESI):340(M+H+). [(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯由1，3-二氟-4-硝基苯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯按照方法D制得。
實施例20 6-(4-氯苯基)-3-((3aS，6aS)-3-氟-4-六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基-苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將(3aS，6aS)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基]-2-氟苯基}六氫吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯按照方法K處理。以這種方式得到分子量為466.97(C24H20ClFN4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):467(M+H+). 實施例21 6-(3-羥基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法P 將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(33.6mg)、雙(三叔丁基膦)合鈀(4.1mg)、碘化亞銅(1.5mg)加入到預(yù)烘干和并通有氬氣的燒瓶中，并加入3-甲基-1-丁炔(28.0mg)、嗎啉(0.469mL)的二氧六環(huán)/水(0.47mL/0.011mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后在真空中除去溶劑，并將殘留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為408.52(C22H24N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):409(M+H+). 在表2中的化合物用類似的方法合成。
6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 除了另外加入異丙醇外，使5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為419.34(C18H19BrN4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):419，421(M+H+). 表2
實施例24 6-(1-羥基環(huán)戊基乙炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Q 將6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.3mg)、三苯基膦(6.3mg)、1-乙炔基環(huán)戊醇(66.1mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.2mg)加入到預(yù)烘干并通有氬氣的燒瓶中的NMP(1.5mL)中，并加入碘化亞銅(4.6mg)。將反應(yīng)混合物在85℃攪拌4小時。然后在真空中除去溶劑，并將殘留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。將水相冷凍干燥。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為448.59(C25H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):449(M+H+). 表3中的化合物用類似的方法合成。
表3

實施例29 6-環(huán)丙基乙炔基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為404.53(C23H24N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):405(M+H+). 5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-環(huán)丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為276.35(C14H16N2O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):277(M+H+). 3-氨基-5-環(huán)丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯 將氯化錫(11.8g)加入到5-環(huán)丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(6.26g)的乙醇(250ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。然后在真空中除去溶劑，并將殘留物再次溶解于乙酸乙酯中，并用飽和酒石酸鉀鈉(Rochelle salt)溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為221.27(C11H11NO2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):222(M+H+). 5-環(huán)丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯 使5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯與乙炔基環(huán)丙烷按照方法Q反應(yīng)。以這種方式得到分子量為251.26(C11H9NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):252(M+H+). 實施例30 3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(3-羥基丁-1-炔基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮與丁-3-炔-2-醇按照方法P反應(yīng)。以這種方式得到分子量為408.52(C22H24N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):409(M+H+). 表4中的化合物用類似的方法制備。
6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 使5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為418.05(C18H19BrN4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):419(M+H+). 表4

實施例44 6-環(huán)丙基乙炔基-3-{4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯基}-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為496.64(C25H28N4O3S2)的產(chǎn)物；MS(ESI):497(M+H+). 4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-苯胺 1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為297.2(C14H23N3O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):298(M+H+). 1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷 將1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(4.90g)、甲磺酰基乙烯(2.35g)和甲醇(50mL)的混合物在室溫攪拌2小時。在真空中除去揮發(fā)物。以這種方式得到分子量為327.40(C14H21N3O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):328(M+H+). 1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷 使4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法K反應(yīng)。以這種方式得到分子量為221.26(C11H15N3O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):222(M+H+). 4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯 使[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯與1-氟-4-硝基-苯按照方法D在60℃反應(yīng)。以這種方式得到分子量為321.38(C16H23N3O4)的產(chǎn)物；MS(ESI):322(M+H+). 實施例45 6-環(huán)丙基乙炔基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環(huán)丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為404.53(C23H24N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):405(M+H+). 表5中的化合物用類似的方法合成。
表5
前體如下獲得:由相應(yīng)的炔與5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反應(yīng)，隨后按照方法C2還原硝基基團(tuán)，并按照方法B進(jìn)一步反應(yīng)(類似于實施例29)。
實施例50 6-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(4-{(R)-3-[(2-甲磺?；一?甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺?；一?甲基胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為500.57(C25H32N4O3S2)的產(chǎn)物；MS(ESI):501(M+H+). 5-(2-環(huán)丙基乙基)-3-二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為280.39(C14H20N2O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):281(M+H+). 3-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯 方法C3 在氫氣氣氛、大氣壓下，將5-環(huán)丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g)和鈀(5％在炭上)(170mg)的甲醇(50mL)混懸液劇烈攪拌5小時。然后通過硅藻土過濾除去催化劑，并在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為225.31(C11H15NO2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):226(M+H+). 表6中的化合物用類似的方法制備。
表6

前體如下獲得:由相應(yīng)的炔與5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反應(yīng)，隨后按照方法C3還原硝基基團(tuán)，并按照方法B進(jìn)一步反應(yīng)(類似于實施例50)。
實施例65 3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(40mg)和哌啶(492mg)混合物在100℃加熱2天。然后加入水和乙酸乙酯，用水將有機(jī)相洗滌兩次。將乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。將殘留物用制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為423.58(C23H29N5OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):424(M+H+). 實施例66 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法R 在手套箱中，將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(100mg)、碳酸銫(116.6mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物(0.25mg)加入到烘干的管中。向其中加入2-吡咯烷酮(24.4mg)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)氧雜蒽(0.27mg)的二氧六環(huán)(2.5mL)混合物。將反應(yīng)物在100℃攪拌22小時。然后將生成的沉淀過濾。以這種方式得到分子量為423.53(C22H25N5O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):424(M+H+). 在表7中的化合物用類似的方法合成。 表7
1-乙基-咪唑烷-2-酮 將1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮按照方法C1氫化。以這種方式得到分子量為114.15(C5H10N2O)的產(chǎn)物；MS(ESI):115(M+H+). 1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮根據(jù)下面參考文獻(xiàn)制得:O.Wong等人，雜環(huán)(heterocycles)1987，26(12)，3153-8. 實施例69 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜革-1-基)苯基]-6-(吡咯烷-1-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法S 將HATU(39.9mg)、HOAt(13.6mg)和三乙胺(0.028mL)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(38.5mg)和吡咯烷(7.2mg)的NMP(1mL)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后將該混合物與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉，并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為437.56(C23H27N5O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):438(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸 方法T 將2M LiOH溶液(1.2mL)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(477.8mg)的THF(5mL)和水(5mL)溶液中，并將混合物在室溫攪拌5小時。然后在真空中除去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為384.45(C19H20N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):385(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯 方法U 將雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(84.2mg)和三乙胺(0.25mL)加入到6-溴-3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(503.2mg)的甲醇(15mL)和乙腈(15mL)混合物中。將反應(yīng)混合物在5barCO壓力下、在60℃攪拌24h。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為398.48(C20H22N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):399(M+H+). 表8中的實施例用類似的方法制備。表8
實施例74 6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法V 將乙氧基乙炔(85mg)和氫化三丁基錫(236mg)的正庚烷(2mL)溶液在80℃攪拌5小時。將溶液濃縮。加入6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(85mg)、四(三苯基膦)合鈀(0)(12mg)和DMF(1mL)，將該混合物在80℃攪拌2小時。除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為410.54(C22H26N4O2S.C2HF3O2)的產(chǎn)物；MS(ESI):411(M+H+). 實施例75 6-(2-乙氧基乙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮.
將6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為412.56(C22H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):413(M+H+). 實施例76 6-環(huán)戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環(huán)戊烷羰基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):437(M+H+). 5-環(huán)戊烷羰基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-環(huán)戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為308.40(C15H20N2O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):309(M+H+). 3-氨基-5-環(huán)戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯 方法X 將碳酸鉀(2.275g)加入到5-環(huán)戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯(1.150g)的甲醇(17mL)溶液中，并將混合物在室溫攪拌2小時。加入水和乙酸乙酯。分離出有機(jī)相，并將水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。以這種方式得到分子量為253.32(C12H15NO3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):254(M+H+). 5-環(huán)戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和環(huán)戊烷甲酸甲氧基甲基酰胺按照方法M反應(yīng)。以這種方式得到分子量為349.33(C14H14F3NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):350(M+H+). 實施例77 6-(環(huán)戊基羥基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Y 將硼氫化鈉(100mg)分次加入到6-環(huán)戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(180mg)的甲醇(30mL)溶液中。1小時后，加入甲醇(150mL)，并在真空中除去溶劑。加入碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷。分離出有機(jī)相，并將水相用二氯甲烷再萃取兩次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為438.60(C24H30N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):439(M+H+). 實施例78 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為452.58(C24H28N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):453(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為324.40(C15H20N2O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):325(M+H+). 3-氨基-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應(yīng)。以這種方式得到分子量為269.32(C12H15NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):270(M+H+). 5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和四氫吡喃-4-甲酸甲氧基甲基酰胺按照方法M反應(yīng)。以這種方式得到分子量為365.33(C14H14F3NO5S)的產(chǎn)物；MS(ESI):366(M+H+). 實施例79 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-乙烯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Z 將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(300mg)、乙烯基三丁基錫(339mg)和四(三苯基膦)合鈀(0)(41mg)的DMF(2mL)溶液在80℃攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂并濃縮。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為366.49(C20H22N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):367(M+H+). 實施例80 6-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為440.57(C23H28N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):441(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為312.39(C14H20N2O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):313(M+H+). 3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應(yīng)。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):258(M+H+). 5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和四氫吡喃酮按照方法M反應(yīng)。以這種方式得到分子量為353.32(C13H14F3NO5S)的產(chǎn)物；MS(ESI):354(M+H+). 實施例81 6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為440.57(C23H28N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):441(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為312.39(C14H20N2O4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):313(M+H+). 3-氨基-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應(yīng)。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):258(M+H+). 5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯和2-甲基二氫呋喃-3-酮按照方法M反應(yīng)。以這種方式得到分子量為353.32(C13H14F3NO5S)的產(chǎn)物；MS(ESI):354(M+H+). 實施例82 6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-羰基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氫化鈉按照方法Y反應(yīng)。以這種方式得到分子量為454.60(C24H30N4O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):455(M+H+). 實施例83 6-異丁?；?3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-異丁?；绶?2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為410.54(C22H26N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):411(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-異丁?；绶?2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-異丁?；绶?2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為382.36(C13H18N2O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):383(M+H+). 3-氨基-5-異丁?；绶?2-甲酸甲酯 使5-異丁?；?3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應(yīng)。以這種方式得到分子量為227.28(C10H13NO3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):228(M+H+). 5-異丁?；?3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和N-甲氧基-N-甲基異丁酰胺按照方法M反應(yīng)。以這種方式得到分子量為323.29(C12H12F3NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):324(M+H+). 實施例84 6-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-異丁?；?3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氫化鈉按照方法Y反應(yīng)。以這種方式得到分子量為412.56(C22H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):411(M+H+). 實施例85 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫-吡喃-4-亞基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法AA 將對甲苯磺酸(200mg)加入到6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(114mg)的甲苯(5mL)混懸液中，并將混合物加熱回流30小時。冷卻后，加入1N NaOH(50mL)，將混合物用二氯甲烷萃取，并經(jīng)硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):437(M+H+). 實施例86 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-亞基甲基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為438.60(C24H30N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):439(M+H+). 實施例87 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-2，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應(yīng)。以這種方式得到分子量為422.55(C23H26N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):423(M+H+). 實施例88 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應(yīng)。以這種方式得到分子量為422.55(C23H26N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):423(M+H+). 實施例89 6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應(yīng)。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):437(M+H+). 實施例90 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為394.54(C22H26N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):395(M+H+). 實施例91 6-異丁基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為396.56(C22H28N4OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):397(M+H+). 實施例92 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為424.57(C23H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):425(M+H+). 實施例93 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法BA 將三乙酰氧基硼氫化鈉(143.8mg)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)和哌啶(11.6mg)的二氯甲烷(5mL)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。然后加入水。將水相用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉，并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為437.22(C24H31N5OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):438(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛 使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為368.46(C19H20N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):369(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-甲?；绶?2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為308.40(C15H20N2O3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):309(M+H+). 3-氨基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯 將5-甲?；?3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯按照方法X脫保護(hù)。以這種方式得到分子量為185.01(C7H7NO3S)的產(chǎn)物；MS(ESI):186(M+H+). 5-甲?；?3-(2，2，2-三氟乙?；被?噻吩-2-甲酸甲酯 在-78℃，將1.6M n-BuLi的己烷溶液(12mL)滴加至二異丙胺(2.9mL)的THF(30mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃，加入3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g)的THF(15mL)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后加入1-甲酰基哌啶(4g)，并將混合物在該溫度再攪拌1.5小時。然后，加入飽和氯化銨溶液，并使反應(yīng)混合物升至室溫。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為281.0(C9H6F3NO4S)的產(chǎn)物；MS(ESI):282(M+H+). 該反應(yīng)也可應(yīng)用于boc保護(hù)的化合物。
實施例94 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-6-吡咯烷-1-基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛與吡咯烷按照方法BA反應(yīng)。以這種方式得到分子量為423.58(C23H29N5OS)的產(chǎn)物；MS(ESI):424(M+H+). 實施例95 3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-丙氧基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.0mg)、氫化鈉(5.24mg)和DMF(1mL)的混合物在0℃攪拌15分鐘。然后加入1-溴丙烷(22.0mg)，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。加入水和乙酸乙酯，將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為412.55(C22H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):413(M+H+). 3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 在室溫下，將6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1.4g)和1M四-N-丁基氟化銨的THF(2.7mL)溶液在THF(20.0mL)中的混合物攪拌3小時。在真空中除去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為370.47(C19H22N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):371(M+H+). 6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮 使5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反應(yīng)。以這種方式得到分子量為608.87(C35H40N4O2SSi)的產(chǎn)物；MS(ESI):609(M+H+). 5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應(yīng)。以這種方式得到分子量為480.70(C26H32N2O3SSi)的產(chǎn)物；MS(ESI):481(M+H+). 3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯 使3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法K脫保護(hù)。以這種方式得到分子量為425.62(C23H27NO3SSi)的產(chǎn)物；MS(ESI):426(M+H+). 3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯 在10分鐘內(nèi)，將叔丁基二苯基氯硅烷(1.66g)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到3-叔丁氧羰基氨基-5-羥基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.42g)、DIPEA(1.26 mL)、DMAP(30.21mg)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。將混合物在室溫攪拌6小時。加入二氯甲烷，并用飽和氯化銨溶液和水洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為525.74(C28H35NO5SSi)的產(chǎn)物；MS(ESI):426(M-BOC+H+). 3-叔丁氧羰基氨基-5-羥基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯 在0℃，向3-叔丁氧羰基氨基-5-甲?；?噻吩-2-甲酸甲酯(1.49g)的乙醇/水(95mL/95mL)混懸液中，加入硼氫化鈉(105.8mg)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時。然后加入乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為287.33(C12H17NO5S)的產(chǎn)物；MS(ESI):288(M+H+). 實施例96 6-環(huán)丙基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(20.0mg)和叔丁醇鉀(7.65mg)在DMF(0.3mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。然后加入環(huán)丙基甲基溴(11.28mg)。將溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后加入乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為424.56(C23H28N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):425(M+H+). 實施例97 6-環(huán)丁基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
實施例97用類似于實施例96的方法采用(溴甲基)環(huán)丁烷制得。以這種方式得到分子量為438.59(C24H30N4O2S)的產(chǎn)物；MS(ESI):439(M+H+). 表9總結(jié)了由上述鈣制動(immobilisation)實驗得到的結(jié)果 表9
權(quán)利要求
1.式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，各含義如下
R1、R1’、R1”、R1”’
相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R8、R10、R11
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R12、R13
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R14是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x是0、1、2、3、4、5、6；
R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R15和R16、R17和R18
相互獨立并與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R20、R22、R23
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R24、R25
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x’是0、1、2、3、4、5、6；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任選被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代；
A是鍵或含有1-8個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亞環(huán)丙基、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；
R31、R34、R34’
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
Q是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)的環(huán)可以是螺合、稠合或橋連的，并且其中所述環(huán)系可以被一個或多個下列取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o、p相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環(huán)系，其可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R53、R54
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，并且還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基、O-(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烯基、O-(C3-C8)-環(huán)烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
當(dāng)Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環(huán)飽和6-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中
所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)
上時；
B是非芳香環(huán)，其中B的其它含義如同上面所提到的B的含義；
并且
當(dāng)Q是含有一個氮原子并且不含其它雜原子的單環(huán)飽和5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代，其中
R47是N(R53)(R54)，且
所述基團(tuán)Q通過基團(tuán)Q的環(huán)氮原子連接至基團(tuán)
上時；
B不是未取代的苯基環(huán)。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環(huán)系可以通過＝C(R43′)連接至A。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B 是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3。
5.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B 是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3。
6.如權(quán)利要求1-5的任意一項中所述的化合物，其中Q是
Q 具有以下通式的基團(tuán)
其中環(huán)D具有下列含義
包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環(huán)5-7元氮雜環(huán)；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環(huán)或螺環(huán)；
R45 是H、(C1-C6)-烷基；優(yōu)選是H；
o 是0、1、2、3、4、5、6。
7.如權(quán)利要求1-6的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
8.如權(quán)利要求1-7的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
9.如權(quán)利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
10.如權(quán)利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
11.如權(quán)利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
12.如權(quán)利要求1-11的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基。
13.如權(quán)利要求1-12的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R53、R54相互獨立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環(huán)體系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
14.如權(quán)利要求1-13的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。
15.如權(quán)利要求1-14的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
A是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；
R31、R34、R34’
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
16.如權(quán)利要求1-15的任意一項中所述的化合物，其中R2具有如下含義
R2是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基。
17.如權(quán)利要求1-16的任意一項中所述的化合物，其中X具有如下含義
X是S或O。
18.如權(quán)利要求1-16的任意一項中所述的化合物，其中X是S。
19.如權(quán)利要求1-18的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R1、R1’、R1”、R1”’
相互獨立地是H、F、Cl、OH、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
R2是H；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
相互獨立地是H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
A是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O(shè)、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，得到化學(xué)上合理的基團(tuán)；其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團(tuán)；
R31、R34、R34’
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B 是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-7元單環(huán)非芳香環(huán)，所述環(huán)可以包含選自氧和氮的0-2個雜原子，其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基；
R37是H、(C1-C8)-烷基；
Q 選自
R53、R54
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環(huán)，除了該氮原子外，所述環(huán)包含選自N、O和S的0-2個其它雜原子，并且還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R67
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；
q、r相互獨立地是0、1、2；
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環(huán)，所述環(huán)可以包含來自N、O和S的1-3個雜原子，并且該3-12元環(huán)還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基。
20.如權(quán)利要求1-19的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R1、R1’、R1”、R1”’
相互獨立地是H、F、Cl、O-甲基、甲基；
R2是H；
R27是H；
X是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’是H；
A是鍵或選自下列的組件O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；
B是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環(huán)
其中所述環(huán)系還可以被下列取代基所取代甲基、乙基、OH、氧代。
21.如權(quán)利要求19或20中所述的化合物，其中X是S。
22.制備如權(quán)利要求1-21的任意一項中所述的其中R27是H的式I化合物的方法，該方法包括以下步驟
i)使通式(II)的芳香鄰-氨基甲酸酯與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，得到相應(yīng)的通式(III)的縮醛胺
ii)使得到的縮醛胺(III)與取代的芳香伯胺反應(yīng)，得到稠合的嘧啶酮，和
iii)在適當(dāng)時進(jìn)一步反應(yīng)，
得到式I化合物
23.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種式I化合物。
24.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種式I化合物和一種或多種活性成分，所述活性成分對代謝紊亂或與其相關(guān)的病癥具有有益作用。
25.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥。
26.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種式I化合物和一種或多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
27.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種式I化合物和一種或多種治肥胖藥。
28.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥中的用途。
29.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素抵抗的病癥中的用途。
30.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防糖尿病和與其相關(guān)的后遺癥中的用途。
31.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防血脂異常和其后遺癥中的用途。
32.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的疾病中的用途。
33.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的式I化合物在治療和/或預(yù)防肥胖和與其相關(guān)的后遺癥中的用途。
34.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝病癥和葡萄糖利用病癥中的用途。
35.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素抵抗的病癥中的用途。
36.如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預(yù)防肥胖中的用途。
37.制備包含如權(quán)利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權(quán)利要求22所述的方法制備的一種或多種化合物的藥物的方法，該方法包括將所述活性成分與藥學(xué)上的適宜載體混合，以及將該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)檫m于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類和它們的衍生物、以及它們的生理學(xué)可耐受鹽和生理功能衍生物、它們的制備、包含至少一種本發(fā)明的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮或其衍生物的藥物、以及本發(fā)明的氮雜環(huán)基取代的芳基噻吩并嘧啶酮類和它們的衍生物作為MCH拮抗劑的用途。
文檔編號A61K31/4355GK101370501SQ200780002966
公開日2009年2月18日 申請日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日
發(fā)明者L·施溫克, S·施滕格林, M·戈塞爾, G·黑斯勒, T·哈克, P·倫寧格 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司