專(zhuān)利名稱(chēng)：：木替靈衍生物以及它們的用途的制作方法木替靈衍生物以及它們的用途本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，例如截短側(cè)耳素。截短側(cè)耳素，即以下通式的化合物O是天然產(chǎn)生的抗生素，例如由擔(dān)子菌綱側(cè)耳菌(basidomycetesPleurotusmutilus)和P.passeckerianus制備，例如參見(jiàn)TheMerckIndex,第12版，第7694項(xiàng)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多其它截短側(cè)耳素，例如抗菌劑，它們包含截短側(cè)耳素的環(huán)結(jié)構(gòu)要素并且在羥基處被取代。我們目已發(fā)現(xiàn)具有有利活性的截短側(cè)耳素。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種化合物，例如截短側(cè)耳素，其選白14-0-[(((d—6)烷氧基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-mutilins(本文中該詞被譯為"木替靈，，)，14-0-[(((Ch)—或二烷基氨基-(d—6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((羥基-(d—6)-烷基)-苯基硫烷基)一乙?；鵠-木替靈，14-0-[((甲?；?(C。-5)-烷基)-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-[((胍基-亞氨基(d-6)烷基)-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-[((脲基-亞氨基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-[((硫脲基-亞氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((異硫脲基-亞氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠_木替靈，14-0-[((氰基-(Ch)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((疊氮基-(C?！?)-垸基)-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-[(((d-6)酰氧基-(d—6)烷基)-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-[((苯甲酰氧基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)一乙?；鵠-木替靈，其中苯基-或5-或6-元雜芳基-環(huán)任選地進(jìn)一步被至多四個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代閨素、(d-6)烷基、芳基、芳基(Ch)-烷基、(C卜6)烷氧基、(CH)烷氧基(Cw)烷基、卣(CH)烷基、芳基(Cw)烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、酰氧基、氨基曱?；?、一或二-N-(Ch)烷基氨基甲酰基、(d-6)-烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(Ch)烷基胍基、脒基、(C卜6)烷基脒基、磺?；被?、氨基磺?；?、(Ch)烷基硫、(d-6)-烷基亞磺?；?、(CH)烷基磺酰基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基(Ch)烷基和雜芳基(Ch)烷基、或兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以由(Cw)亞烷基鏈連接，以形成碳環(huán)。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及14-0-[(((d—6)烷氧基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[(((d-6)—或二烷基氨基-(Cw)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(((Ch)酰氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((羥基-(Cw)-烷基)-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[((甲?；?(CQ-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-0-[((胍基-亞氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替其中n是1-6;X是氧，或NR2，其中112是氫或線(xiàn)性或支化(d—6)-烷基，或羥基-(Ch)烷基或(Ch)烷氧基-(Ch)烷基，Ri是氫、線(xiàn)性或支化(CH)-烷基、一或二卣代(C卜6)-烷基、氨基(d—6)-烷基、羥基(Cw)-烷基、苯基(Cw)-烷基、(Ch)-亞烷基、呋喃基(Ch)-烷基、(C3_6)-環(huán)烷基和相應(yīng)的銨鹽，例如氯化物，或K和R2與和它們連接的氮原子一同形成含至少一個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，或XRi是哌溱基或嗎啉基。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供以下通式的化合物更優(yōu)選，本發(fā)明提供以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中n是0-5，Y是氧或NR3，l是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>;X是氧、硫、匪或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>以及相應(yīng)的陰離子，例如氯離子，R4、R5、R6、117是氫、線(xiàn)性或支化d—6烷基或Cw環(huán)烷基，R8是Cl一4坑基。優(yōu)選地，本發(fā)明提供以下通式II的化合物，其中Y是NR"X是NR"Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>和R4和R7與和它們連接的氮原子一同形成含至少2個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而R5和Re如上面所限定，或Rs和R6與和它們連接的氮原子一同形成含至少2個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而114和R如上面所限定，或R,和R5與和它們連接的氮原子一同形成含一個(gè)或多個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而116和117如上面所限定。更優(yōu)選，本發(fā)明提供以下通式II的化合物，其中Y是NR"X是NR"113是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R6和R7如上面所限定，R9是氫、線(xiàn)性或支化CH烷基或?；?，例如Cw?；?。由本發(fā)明提供的截短側(cè)耳素包括具有如以下通式給出的木替靈環(huán)系的基本結(jié)構(gòu)元素的截短側(cè)耳素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rp^是乙烯基或乙基，虛線(xiàn)是鍵或沒(méi)有鍵。以下編號(hào)系統(tǒng)用于本申請(qǐng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>19和20位之間(和1和2位之間)的虛線(xiàn)是鍵或沒(méi)有鍵。在通式A或通式PLEU的化合物中，在環(huán)系的4、7和/或8位中的氫原子可以被氘替代，并且如果1和2位之間的虛線(xiàn)不是鍵(l和2位之間的單鍵)，則該環(huán)系可以進(jìn)一步在1和/或2位被取代，例如被卣素、氘或羥基取代。14位中的基團(tuán)-0-進(jìn)一步被取代，優(yōu)選被取代的羰基取代。事實(shí)表明，當(dāng)苯基環(huán)攜帶以下原子時(shí)，所述截短側(cè)耳素衍生物的抗臨床相關(guān)細(xì)菌性病原體(金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)和大腸桿菌(Escherichiacoli)，參見(jiàn)下表l)的抗菌活性得到尤其提高a)在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的間位中攜帶飽和或不飽和碳原子，或b)在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的鄰位中攜帶飽和或不飽和碳原子，條件是該苯基環(huán)進(jìn)一步被至多四個(gè)權(quán)利要求1中提到的基團(tuán)取代。因此，其中所述(CH2)r基團(tuán)在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的間位中的化合物是優(yōu)選的。還優(yōu)選的是化合物，其中所述(CH丄-基團(tuán)在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的鄰位中，條件是該苯基環(huán)進(jìn)一步被至多四個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代卣素、(Cw)烷基、芳基、芳基(d-6)-烷基、(dJ烷氧基、(d-J烷氧基(CH)烷基、囟(CH)烷基、芳基(d-6)烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、酰氧基、氨基甲?；?、一或二-N-(Ch)烷基氨基甲?；?、(d-6)-烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(d-6)烷基胍基、脒基、(Cw)烷基脒基、磺?；被?、氨基磺?；?、(Ch)烷基硫、(CH)-烷基亞磺?；?CH)烷基磺?；㈦s環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基(d-6)烷基和雜芳基(CH)烷基，或兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以由(CH)亞烷基鏈連接，以形成碳環(huán)。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供選自以下的化合物14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-曱?；?苯基硫烷基)一乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-{[(氨基亞氨基-曱基)-肼叉基]曱基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-{[2-(亞氨基-N-哌溱基-甲基)-2-甲基-肼叉基]曱基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-[(3-乙基-2-甲基亞氨基-咪唑烷-l-基-亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基)乙酰基]-木替靈，14-0-[(3-{[(亞氨基-N-哌嗪基-曱基)-肼叉基]-曱基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，例如呈鹽，例如鹽酸鹽形式。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供選自以下的化合物14-0-[(3-羥曱基-苯基硫烷基)—乙酰基]-木替靈，14-0-{[3-(氨基亞氨基-甲基)-肼叉基甲基-苯基硫烷基]-乙?；?-木替靈，14-0-[{3-[((l-哌嗪基亞氨基甲基)-曱基肼叉基)-曱基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈，14-0-[{3-[(3-乙基-(2-乙基亞氨基)-咪唑烷-l-基亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈，14-0-[{3-[(l-哌嗪基亞氨基甲基)-肼叉基甲基]-苯基硫烷基}一乙酰基]-木替靈，14-0-[{3-[(2-嗎啉_4-基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-0-[3-{[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-氨甲基-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-烯丙基氨基乙基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[3-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-曱基}-苯基硫烷基-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-環(huán)丙基氨甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，例如呈鹽，例如鹽酸鹽形式。由本發(fā)明提供的化合物在此還命名為"(根據(jù))本發(fā)明的化合物"。本發(fā)明的化合物包括木替靈-14-基乙酸酯，例如上面明確限定的那些，和通式I或II的化合物。本發(fā)明的化合物包括呈任何形式，例如呈游離形式，呈鹽形式，呈溶劑合物形式和呈鹽和溶劑合物形式的化合物。本發(fā)明的化合物可以呈結(jié)晶或非結(jié)晶形式，并且如果結(jié)晶，則可以任選是水合的或是溶劑合物。當(dāng)允許本發(fā)明的一些化合物結(jié)晶或從有機(jī)溶劑再結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶的溶劑可以存在于結(jié)晶產(chǎn)物中。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括這些溶劑合物。類(lèi)似地，本發(fā)明的一些化合物可以是結(jié)晶的或從含水的溶劑再結(jié)晶的。在此情況下，水合水可以存在于結(jié)晶產(chǎn)物中。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)當(dāng)量的水合物以及含可變水量的化合物，該化合物可以通過(guò)例如凍干的方法制備。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供呈鹽形式的本發(fā)明化合物。這些鹽優(yōu)選包括藥物可接受的鹽，但是包括藥物不可接受的鹽，例如用于制備/離析/純化目的。本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括本發(fā)明的化合物與酸，例如氫富馬酸(hydrogenfumaricacid)、富馬酸、萘-1，5-磺酸、鹽酸、氚氯酸；優(yōu)選鹽酸的鹽。本發(fā)明的呈游離形式的化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的呈鹽形式的化合物；反之亦然。本發(fā)明的呈游離形式或呈鹽形式和呈溶劑合物形式的化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的呈游離形式或呈非溶劑化形式的鹽形式的化合物；反之亦然。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物如果被取代可以以異構(gòu)體和其混合物的形式；例如呈光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順式/反式構(gòu)象異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的化合物可以例如包含不對(duì)稱(chēng)碳原子并因此可以以對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物，例如消旋體形式存在。在任何不對(duì)稱(chēng)碳原子處的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。例如，如果在通式I的化合物中K是取代的烷基并且該取代基與此種烷基的側(cè)鏈的碳原子連接，則與此種取代基連接的碳原子是不對(duì)稱(chēng)碳原子并且此種取代基可以處于(R)-和(S)-構(gòu)型，包括它們的混合物。與木替靈環(huán)的不對(duì)稱(chēng)碳原子連接的取代基的構(gòu)型優(yōu)選與天然截短側(cè)耳素中的相同?？梢宰们椋绺鶕?jù)，例如類(lèi)似于常規(guī)方法分離異構(gòu)體混合物以獲得純異構(gòu)體。本發(fā)明包括呈任何異構(gòu)體形式和任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明化合物。當(dāng)可以存在互變異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體。本文描述的任何化合物，例如本發(fā)明的化合物和它們制備中的中間體可以酌情，例如根據(jù)，例如類(lèi)似于常規(guī)方法，例如或本文規(guī)定的方法制備。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供以下物質(zhì)的制備方法14-0-[(((Ch)烷氧基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈,14-0-[(((d—6)一或二烷基氨基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((羥基-(Ch)-烷基)-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[((曱?；?(C。-5)-烷基)-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[((胍基-亞氨基(d-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((脲基-亞氨基-(CV6)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-0-[((硫脲基-亞氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)一乙酰基]-木替靈，14-0-[((異硫脲基-亞氨基-(d-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(((d-J烷氧基-(d—6)烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((羥基-(C卜6)-烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((甲酰基-(C。-5)-烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((胍基-亞氨基-(Cw)烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(((Ch)烷基胍基-亞氨基-(CH)烷基)-5-或6-元雜芳基疏烷基)-乙酰基]-木替靈，14-0-[((脲基-亞氨基-(Cw)烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈，14-0-[((硫脲基-亞氨基-(d-6)烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((異硫脲基-亞氨基-(d-6)烷基)-5-或6-元雜芳基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，包括a.在堿存在下使14-0-截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯(14-O-Pleuromutilintosylate)與羥基-(d-6)-烷基-硫代苯酚或5-或6-元羥基-(C卜6)-烷基-硫代雜芳基化合物反應(yīng)(如果不需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)換，則按適合的方式離析和純化最后的化合物)，M.使用合適的氧化劑將該鞋基選擇性地氧化成曱?；?如果不需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)換，則按適合的方式離析和純化最后的化合物)，b2.將羥基轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的甲磺酸酯，cl.使帶有甲?；幕衔锱c含游離氨基的化合物縮合c2.用疊氮化物取代該甲磺酸酯c2a,用取代的伯或仲胺取代曱磺酸酯d2.將該疊氮化物還原成胺e2.將該胺?；?。具有不打算參與反應(yīng)步驟的取代基的化合物可以按受保護(hù)形式使用。以后可以除去保護(hù)基，而不會(huì)干擾分子的其余部分。通過(guò)由本發(fā)明提供的方法獲得的化合物可以根據(jù)，例如類(lèi)似于常規(guī)方法被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，例如通過(guò)分別用酸，或金屬堿(metalbase)處理，而分別獲得酸加成鹽或金屬鹽，反之亦然，通過(guò)由本發(fā)明提供的方法獲得的呈鹽形式的化合物可以根據(jù)，例如類(lèi)似于常規(guī)方法被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的呈游離堿(freebase)形式的化合物，例如如果獲得金屬鹽則通過(guò)用酸處理和如果獲得酸加成鹽則用金屬堿，例如金屬氫氧化物處理。本發(fā)明的化合物，例如包括由本發(fā)明提供的上述苯基硫烷基-或5-6元雜芳基硫烷基-木替靈，和通式I或II的化合物顯示藥理學(xué)活性并因此可用作藥物。例如，本發(fā)明的化合物顯示抗以下細(xì)菌的抗微生物活性，例如抗菌活性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如凝固酶陽(yáng)性和凝固酶陰性葡萄球菌(Staphylococci),例如金黃色葡萄球菌、Styphylococcusepidermis、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)，鏈球菌(streptococci)，例如酉良脈鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalacticae)，腸球菌(Enterococci)，糞腸球菌和莫拉氏菌科(Moraxellaceae)，例如粘膜炎莫拉氏菌，巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)，例如流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae),以及抗Mycoplasmactaceae,衣原體科(Chlamydiaceae)，例如沙目艮衣原體，肺炎衣原體和專(zhuān)性厭氧菌，例如脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis),艱難梭菌(Clostridiumdifficile);在根據(jù)ClimicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI,以前的NationalCommiteeforClinicalLaboratoryStandards(NCCLS)2006，DocumentM7-A7Vol.26，No.2:"MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically-SeventhEdition,ApprovedStandard"的瓊脂稀釋試驗(yàn)或微稀釋試驗(yàn)中在體外表現(xiàn)出這些活性；和在根據(jù)NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(NCCLS)VOL.24，No.2，M11-A5，MethodsforAntimicrobalSusceptibilityTestingofAnaerobicBacteria;ApprovedStandard;第六版(2004)的抗厭氧菌抗菌活性的體外測(cè)定中表現(xiàn)出這些活性和在抗金黃色葡萄球菌的敗血病小鼠模型中表現(xiàn)出這些活性。本發(fā)明的化合物因此適合于治療和防止由微生物，例如由細(xì)菌介導(dǎo)的疾病。還可以治療的疾病包括例如由螺桿菌(Helicobacter)介導(dǎo)的疾病，例如幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori)，和由結(jié)核分4支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)介導(dǎo)的疾病，由4曼肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)或奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)介導(dǎo)的疾病，還可以治療的疾病一般包括炎癥性疾病，其中微生物正在介導(dǎo)所述炎癥，例如包括粉刺。本發(fā)明的化合物優(yōu)選可用于治療皮膚和軟組織感染，例如表皮炎感染如膿皰病、大皰性膿皰病或深膿皰，真皮感染如丹毒、蜂窩織炎、紅癬或壞死性筋膜炎，濾泡性感染如濾泡炎、療病或癰病，其它感染如甲溝炎、指炎、葡萄球菌病、乳腺炎、二次感染皮膚損害，二次感染皮膚病，用于使細(xì)菌載體消除菌落移生(decolonisation)，例如使鼻金黃色葡萄球菌載體消除菌落移生，和通過(guò)局部施用治療粉刺。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽或衍生物或溶劑合物制備藥劑的用途，該藥劑適合于局部施用用于治療皮膚和軟組織感染以及用于治療人類(lèi)的粉刺。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物，或其藥物可接受的衍生物制造藥劑的用途，該藥劑用于治療皮膚或軟組織感染。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的用作藥物，優(yōu)選用作抗微生物藥，例如抗菌藥，例如抗厭氧菌藥的化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的用于粉刺治療的化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的用于制備藥劑的化合物，該藥劑用于治療由微生物，例如細(xì)菌介導(dǎo)的疾病，例如-由細(xì)菌，例如選自葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌的細(xì)菌介導(dǎo)的疾??；-由螺桿菌抗體介導(dǎo)的疾病-由軍團(tuán)菌(Legionella)、奈瑟氏球菌科、莫拉氏菌科、巴斯德氏菌科、棒狀桿菌介導(dǎo)的疾病，-由結(jié)核分枝桿菌介導(dǎo)的疾病，-例如由支原體科、衣原體科和專(zhuān)性厭氧菌介導(dǎo)的疾病，-用于治療粉刺，和用于使被細(xì)菌殖民的個(gè)體消除菌落移生。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供由微生物介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括為需要此種治療的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明化合物，例如呈藥物組合物形式的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療粉刺的方法，該方法包括為需要此種治療的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明化合物，例如呈藥物組合物形式的本發(fā)明化合物治療包括治療和預(yù)防。對(duì)于抗微生物和粉刺治療，合適的劑量當(dāng)然將取決于例如，使用的本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，宿主，給藥方式和正在治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。然而，一般而言，為了在較大的哺乳動(dòng)物，例如人中獲得令人滿(mǎn)意的效果，推薦的日劑量是大約0.01-3g本發(fā)明的化合物，例如，適宜地以分份劑量每天至多給藥四次。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何常規(guī)的途徑給藥，例如進(jìn)入式，例如包括鼻、頰、直腸、口給藥；腸胃外，例如包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下給藥；或局部，例如包括經(jīng)皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥，例如以包衣或無(wú)包衣片劑、膠嚢、可注射溶液或懸浮液形式，例如以安瓿、藥瓶形式，以半固體制劑，例如油骨、乳骨、凝膠、糊劑形式，以吸入粉末、泡沫、Sr劑、唇紅、粉底(concealersticks)、滴劑、噴劑形式或以栓劑形式，例如以類(lèi)似于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，例如紅霉素，例如克拉霉素(clarithromycin)或阿奇霉素(azithromycin)的方式給藥。本發(fā)明的化合物可以按以下形式給藥藥物可接受的鹽，例如酸加成鹽或金屬鹽；或游離形式；任選地以溶劑合物形式。本發(fā)明的呈鹽形式的化合物顯示與游離形式；任選的溶劑合物形式的化合物相同等級(jí)的活性。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)地或與一種或多種其它藥物活性劑結(jié)合地用于根據(jù)本發(fā)明的藥物治療。這些其它藥物活性劑包括例如其它抗菌素和消炎劑，并且，如果本發(fā)明的化合物用于治療粉刺，則其它藥物劑還包括是抗粉刺活性的或用于將細(xì)菌栽體消除菌落移生/殺菌的試劑。組合包括固定組合，其中兩種或更多種藥物活性劑在相同制劑；藥盒，其中在分離制劑中的兩種或更多種藥物活性劑在相同包裝中銷(xiāo)售，例如帶有共同給藥說(shuō)明；和自由組合，其中藥物活性劑分開(kāi)地包裝，但給出同時(shí)或順序給藥的說(shuō)明。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含呈游離形式或藥物可接受的鹽形式；例如和/或溶劑合物形式的本發(fā)明化合物，例如包括通式I的化合物，以及至少一種藥物賦形劑，例如載體或稀釋劑，例如包括填料、粘結(jié)劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、糖和增甜劑、香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，還包含另一種藥物活性刑。此類(lèi)藥物組合物可以根據(jù)，例如類(lèi)似于常規(guī)方法，例如通過(guò)混合，制粒，涂覆，溶解或凍干方法來(lái)制造。單位劑型可以包含例如，大約0.01mg-大約3000mg，例如1mg-大約100mg。本發(fā)明的化合物還適合作為獸醫(yī)試劑，例如獸醫(yī)活性化合物，例如用于預(yù)防和治療動(dòng)物例如家禽、豬和牛中的微生物，例如細(xì)菌疾??；例如和用于稀釋人工授精用流體和用于卵浸漬技術(shù)。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的用作獸醫(yī)試劑的化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的用于制備獸醫(yī)組合物的化合物，該獸醫(yī)組合物可用作獸醫(yī)試劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供預(yù)防和治療微生物，例如細(xì)菌疾病的獸醫(yī)方法，該方法包括為需要此種治療的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明化合物，例如呈獸醫(yī)組合物形式的本發(fā)明化合物。對(duì)于本發(fā)明活性化合物作為獸醫(yī)試劑的用途，劑量當(dāng)然將取決于動(dòng)物的大小和年齡和所需效果改變；例如對(duì)于預(yù)防性治療，可能在較長(zhǎng)地時(shí)期，例如1-4周內(nèi)施用較低劑量。飲用水中的優(yōu)選劑量為0.0125-0.05容積重量，尤其是0.0125-0.025;對(duì)于食品，20-400g/公噸，優(yōu)選20-200g/公噸。優(yōu)選將本發(fā)明的活性化合物作為獸醫(yī)試劑在飲用水中對(duì)母雞給藥，在食品中對(duì)豬給藥和口頭或腸胃外例如以口服或非腸道制劑形式對(duì)牛給藥。參考以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅是出于說(shuō)明目的而提供的并且無(wú)論如何沒(méi)有限制本發(fā)明的意圖。實(shí)施例實(shí)施例1:14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈步驟l:截短側(cè)耳素甲苯磺酸酯向18.63g(49.2mmol)截短側(cè)耳素和9.39g(49.2mmol)甲苯磺酰氯在1400mL甲乙酮的溶液中在環(huán)境溫度下緩慢地添加4.98g(49.2mmol)三乙胺在300mL甲乙酮中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物24小時(shí)，濾出所形成的沉淀并將2800mL水添加到該溶液中。用乙酸乙酯萃取該溶液三次，用Na2S0^干燥有機(jī)相并在減壓下蒸干。在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下將該粗產(chǎn)物用于下一步。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))O.49(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.8(d，3H，J=7Hz，CH廣17);1.02(s，3H，CH「18);1.29(s，3H，CH廣15);2.38(bs，1H，H-4);AB-體系(uA=4.75，uB=4.62,J=50Hz,CH廣22);5,00(m，2H，H-20);5.52(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.46(d，2H，J=8Hz，H-24);7.79(d，2H，J=8Hz，H-23).步驟2:14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈向在90mL無(wú)水乙醇中的1.96g(14mmol)(3-巰基-苯基)-曱醇[由3-巰基苯甲酸根據(jù)ChemistryExpress,第7巻，No.11，pp.865-868(1992)制備]中，添加322mg(14mmol)鈉。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)物30min之后，添加7.45g(14mmol)截短側(cè)耳素曱苯磺酸酯在130mL甲乙酮中的溶液并在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)物16h。在減壓下蒸干該反應(yīng)混合物，溶于乙酸乙酯并用水萃取三次。用Na2S04干燥有機(jī)相，在減壓下蒸干并在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇100:1.5作為流動(dòng)相將殘留物色傳分離。所獲得的材料是結(jié)晶的(Fp.139-141匸).力-NMR(500MHz,CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.68(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.88(d，3H，J=7Hz，CH「17);1.12(s，3H，CH廣18);1.42(s，3H，CH廣15);2.06(bs，1H，H-4);3.32(t,1H,J=6Hz,H-ll);3.59(s,2H，CH「22);4.66(s，2H，CH廣27);5.15和5.30(2xm，2H，H-20);5.72(d，1H，J=8Hz，H-14);6.41(dd，1H，J:ll和17Hz,H-19);7.19和7.28(2xm，3H，H-24，25和26);7.38(s，1H，H-23).^-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH廠16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH「17);0.98(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH3—15);3.37(t，1H，J=6Hz,H-ll);AB-體系(uA=3.81，uB=3.74，J=29Hz，CH廣22);4.44(d，2H，J=6Hz，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(m，1H，H-19)，7.10-7.27(4xm，4H，H-23，24，25和26).按類(lèi)似的方式制備以下化合物:實(shí)施例2(對(duì)比)14-0-[(4-曱基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈!H-NMR(400MHz，DMSO-d"5,ppm,特征信號(hào))0.55(d，3H,J=7Hz，CH3—16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.98(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH廣15);2.24(s，3H，CH廣27);2.35(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.75，uB-3.68，J=28Hz,CH2-22);4.96(m，2H，H—20);5.48(d，1H，J=8Hz,H-14);6.03(dd，1H，J-ll，和20Hz，H-19);7.09和7.23(2xd，4H，J=8Hz，arom-H).實(shí)施例3:14-0-[(5-羥甲基-2-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈!H-NMR(400MHz，CD30D，5，ppm，特征信號(hào))0.67(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.89(d,3H，J=7Hz，CH3-17);1.18(s，3H，CH廣18);1.35(s，3H，CH廠15);2.29(bs，1H，H-4);3.42(d，1H，J=7Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.70，uB-3.60，J=39Hz，CH廠22);4.53(s，2H，CH廣26);5.07(m，2H，H-20);5.64(d，1H，J=8Hz，H—14);6.19(dd，1H，J=7和19Hz，H-19);7.08，7.27和7.44(3xm，3H，H-23，24和25).按兩個(gè)步驟由3-氯代磺酰基-4-氟-苯甲酸遵循ChemistryExpress,第7巻，No.11,pp.865-868中所述的制備(3-巰基-笨基)-甲醇的程序制備所要求的(4-氟-3-巰基-苯基)-甲醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例4:14-0-[(2-羥甲基-4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈力-NMR(400MHz，DMSO-d"5，ppm，特征信號(hào))0.51(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.78(d，3H，J=7Hz，CH3—17);0.97(s,3H，CH廣18);1.27(s，3H,CH「15);2.34(bs，1H，H-4);3.37(d，1H，J=7Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.78，uB=3.70，J=29Hz，CH廣22);4.56(d，2H，J=5Hz，CH「26);4.92(m，2H，H-20);5.45(d，1H，J=8Hz，H-14);6.19(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.02和7-44(2xm，2H，H-24和25);7.20(m，1H，H-23).由5-氟-2-巰基-苯甲酸遵循ChemistryExpress,第7巻，No.11，pp.865-868中所述的制備(3-巰基-苯基)-曱醇的程序制備所要求的(5-氟-2-巰基-苯基)-曱醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例5:14-0-[(3-氰基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈'H-NMR(400MHz，DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH廠16);0.78(d，3H，J=7Hz,CH廣17);0.97(s，3H，CH3-18);1.28(s,3H，CH3-15);2.35(bs，1H，H-4);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=4.00，uB=3.93;J-31Hz，CH廣22)4.97(m，2H，H-20);5.48(d，1H，J=8Hz，H-14);6.01(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7,45-7.86(3xm，4H，H-23，24，25和26).由3-氰基-苯磺酰氯遵循JournalofHeterocyclicChemistry(1982)，19(4)，961-5中所述的制備3-巰基苯甲酸的程序制備所要求的3-巰基-節(jié)腈。實(shí)施例6:14-0-[(4-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈!H-NMR(400MHz，CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.68(d，3H，=7Hz,CH廣16);0.86(d，3H，J=7Hz，CH3-17);1.12(s，3HCH3-18);1.40(s，3H，CH「15);2.06(bs，1H，H-4);3.32(dd，1HJ-7和llHz，H-ll);3.56(s，2H，CH廣22);4.66(d，2H，J=4HzCH廣25);5.16和5.30(2xm，2H，H-20);5.73(d，1H，J=8HzH-14);6.41(dd，1H，J=11和17Hz，H-19);7.28和7.38(2xd4H，J=8Hz，H-23和24);9.91(s,1H，H-25).由4-巰基-苯甲酸遵循ChemistryExpress,第7巻，No.11,pp.865-868中所述的制備(3-巰基-苯基)-甲醇的程序制備所要求的(4-巰基-苯基)-甲醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>實(shí)施例7:14-0-[(2-羥甲基-苯基硫烷基)-￡酰基]-木替靈'H-NMR(500MHz，CDC13，5，ppm,特征信號(hào))0.60(d，3H，J-7Hz，CH3-16);0.85(d，3H，J=7Hz，CH廠17);1.09(s，3H，CH廠18);1.39(s，3H，CH3-15);2.04(bs，1H，H-4);3.30(t，1H，J=7Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.62，uB=3.58，J=21Hz，CH廣22);AB-體系(uA=4,82，uB=4.78，J=19Hz，CH「27);5.12和5.28(2xm，2H，H-20);5.67(d，1H，J-8Hz，H-14);6.35(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.24和7.42(2xm，4H，arom-H).由2-巰基-苯甲酸遵循ChemistryExpress,第7巻，No.11，pp.865-868中所述的制備(3-巰基-苯基)-曱醇的程序制備所要求的(2-巰基-苯基)-甲醇。實(shí)施例8:14-0-[(2-羥基-5-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈H-NMR(400MHz，DMS0-d6,5，ppm，特征信號(hào))0.57(d,3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H,J=7Hz,CH「17);0.99(s，3H，CH廣18);1.29(s，3H，CH「15);2.34(bs，1H，H-4);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.70，uB=3.59，J=26Hz，CH廣22)4.32(d，2H，J=5Hz，CH廣26);4.95(m，2H,H-20);5.47(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H,J=11和18Hz，H-19);6.75(d，1H,J=8Hz,H-25);6.98(dd，1H，J=2和8Hz，H-24);7.11(d，1H,J=2Hz，H-23).由3-氯代磺酰基-4-羥基苯曱酸遵循ChemistryExpress,第7巻，No.11,pp.865-868中所述的制備(3-巰基-苯基)-甲醇的程序制備所要求的4-羥甲基-2-巰基-苯酚。實(shí)施例9:14-0-[(3-甲酰基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向在70mL二氯甲烷中的2.38g(4.75mmol)14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈中添加2.02g(4.75mmol)Dess-Martin試劑。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)物60min之后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物，29在減壓下蒸干并在硅膠上使用二氯甲烷/甲醇100:1作為流動(dòng)相進(jìn)行色譜分離。力-NMR(400MHz，CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.68(d，3H，J-7Hz，CH3-16);0.86(d，3H，J，7Hz，CH廣17);1.11(s，3H，CH3-18);1.39(s，3H，CH「15);2.06(bs，1H，H-4);3.32(m，1H,H-ll);3.64(s，2H，CH廣22);5.12和5.26(2xm，2H,H-20);5.74(d，1H，J=8Hz，H-14);6.36和6.40(dd，1H，J=11和17Hz,H-19);7.45(t，1H,J-8Hz，H-25);7.62(m，1H,H-26);7.71(m，1H，H-24);7.85(m，1H，H-23);9.97(s，1H，H-27).20按類(lèi)似的方式制備以下化合物實(shí)施例10:14-0-[(2-甲?；交蛲榛?-乙?；鵠-木替靈力-NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.54(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d，3H，J-7Hz，CH廣17);0.97(s，3H，CH廠18);1.32(s，3H，CH3—15);2.35(bs，1H，H—4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA-3.95，uB-3.88，J=21Hz，CH2-22);4.92(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.02(dd，1H,J=ll和18Hz，H-19);7.38和7.57(2xt，2H，J-8Hz，H-24和25);7.50和7.89(2xd，2H，J=8Hz，H-23和26);10.19(s，1H，H-27).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>實(shí)施例12:14-0-{[3-(氨基亞氨基-甲基)-肼叉基甲基-苯基硫烷基]-乙?；鶀-木替靈鹽酸鹽向在4mLN，N-二甲基乙酰胺中的381mg(O.61mmol)14-0-[(3-甲?；?苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈中添加83mg(0.61imnol)氨基胍-碳酸二氫鹽和0.61ml2NHC1。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)物12h之后，在減壓下蒸干該反應(yīng)混合物并在硅膠上使用含1%乙酸的二氯甲烷/甲醇/異丙醚4:1:1作為流動(dòng)相進(jìn)行色譜分離。力-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.78(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.95(s，3H，CH廣18);1.27(s，3H,CH廣15);2.33(bs，1H，H-4);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB—體系(uA=3.94，uB=3.85，J=36Hz,CH2-22);4.90(m，2H，H-20);5.48(d，1H，J=8Hz，H-14);6.00(dd,1H，J=11和18Hz，H-19);7.32(m，1H，H-25);7.32和7.58(2xm,2H，H-24和26);7.83(s，1H，H-23);8.05(s，1H，H-27).按類(lèi)似的方式制備以下化合物實(shí)施例13:14-0-[{3-[((1-哌嗪基亞氨基曱基)-甲基肼叉基)-甲基]-苯基硫烷基}—乙酰基]-木替靈鹽酸鹽力-NMR(500MHz,CD3OD，5，ppm，特征信號(hào))0.65(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.89(d，3H，J=7Hz，CH「17);1.03(s，3H，CH「18);1.37(s，3H,CH「15);3.34(s，3H，N-CH3);3.41-3.58(m，8H，N-CH2);AB-體系(uA=3.78，uB=3.73，J-24Hz,CH廣22);5.01(m，2H，H-20);5.64(d，1H，J=8Hz，H-14);6.15(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.40，7，48和7，64(3xm，3H，H-24，25和26);7.86(s，1H,H-23);8.14(bs，1H，H-27).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>實(shí)施例14:14-0-[{3-[(3-乙基-(2-乙基亞氨基)-咪唑烷-1-基亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基}一乙酰基]-木替靈鹽酸鹽'H-NMR(400MHz,CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.66(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.87(d，3H，J=7Hz，CH「17);1.10(s，3H，CH廠18);1.32(t，3H，J=7Hz，CH廠31);1.39(s，3H，CH「15);2.06(bs，1H，H-4);3.46(d，3H，J=5Hz,CH「32);3.62(s，2H,CH廣22);3.85和4.05(2xm，4H，CH廠28和29);3.97(q，2H，J-7Hz，CH廣30);5.12和5.25(2xm，2H，H-20);5.70(d，1H，J=8Hz，H-14);6.37(dd，1H，J=11和17Hz，H-19);7.30—7.55(3xm，3H，H-24，25和26);7.56(s，1H，H-23);7.64(s，1H，H-27).實(shí)施例15:14-0-[{3-[(1-哌嗪基亞氨基甲基)-肼叉基甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽4-NMR(500MHz，CDC13,5，ppm，特征信號(hào))0.63(d，3H，J=7Hz，CH廠16);0.87(d，3H，J=7Hz，CH廠17);1.04(s，3H，CH廣18);1.35(s,3H，CH3-15);2.25(bs，1H，H-4);3.05(m，4H,N-CH2);3.64(m，6H，N-CH2，H-22);5.02和5.12(2xm，2H，H-20);5.65(d，1H，J=8Hz，H-14);6.21(dd，1H，J=11和17Hz，H-19);7.31(t，1H，H-25);7.38和7.52(2xm，2H，H-24和26);7.77(bs，1H，H-23);8.26(s，1H，H-27).實(shí)施例16:14-0-[{3-[(2-嗎啉-4-基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽iH-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.78(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.95(s，3H，CH3-18);1.28(s，3H，CH廣15);2.34(bs，1H，H-4);2.40(m,4H，CH廣30);2.60(t，2H，J=6Hz，CH2-29)，3.42(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.55(t，4H，J=5Hz，CH廣31);AB-體系(uA-3.88，uB=3.70,J=30Hz，CH廣22);4.21(t，2H，J=6Hz，CH廣28);4.90(m，2H，H-20);5.48(d，1H，J=8Hz，H-14);6.00(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.30-7.90(m，4H，H-23，24，25和26);8.17(s，1H，H-27).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>實(shí)施例17:14-0-[3-{[(2-吡咯烷-l-基-乙氧基亞氨基)-曱基]-苯基硫烷基}—乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽丄H-證(500MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào)):0.55(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.78(d，3H,J=7Hz，CH3-17);0.96(s，3H，CH「18);1.28(s，3H，CH3-15);2.34(bs，1H，H—4);2.60-3.00(bm，IOH，CH2-29，30和31);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.88，uB=3.70,J=35Hz,CH廣22);4.26(t，2H，J=6Hz，CH廣28);4.90(m，2H，H-20);5.48(d，1H，J=8Hz,H-14);6.00(dd，1H，J-ll和18Hz，H-19);7.30-7.43(m，3H，H-24，25和26);7.58(s，1H，H-23);8.19(s，1H，H-27).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實(shí)施例18:14-0-[{4-[(1-哌溱基亞氨基甲基)-肼叉基甲基}-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽力-NMR(400MHz，DMSO_d6，5，ppm，特征信號(hào))0.51(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.77(d，3H，J-7Hz，CH「17);0.97(s，3H，CH廠18);1.24(s，3H，CH3-15);2,33(bs，1H，H-4);3.18(m，4H，CH廣29);3.36(t，1H，J-6Hz，H-ll);3.81(m,4H，CH廣28);AB-體系(uA=3.90，uB-3.81，J=34Hz，CH2-22);4.91(m，2H，H-20);5.47(d，1H，J=8Hz，H-14);6.00(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.10-7.51(m，5H，H-23,24，25，26和27).實(shí)施例19:14-0-[{2-[(氨基亞氨基甲基)-肼叉基甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽!H-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.52(d，3H，J=7Hz,CH3-16);0.75(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.96(s，3H，CH3-18);1.27(s，3H,CH廣15);2.33(bs，1H，H-4);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.87，uB=3.78，J=26Hz，CH廣22);4.92(m,2H，H-20);5.47(d，1H，J=8Hz，H-14);5.99(m，1H，H-19);7.25(m，2H，H-24和25);7.44和7.96(2xm，2H，H-23，和26);8.54(s，1H，H-27).實(shí)施例20:14-0-[{4-[(氨基亞氨基甲基)-肼叉基曱基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽^-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廠17);0.97(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH廠15);2.36(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.94，uB=3.88，J=24Hz,CH廣22);4.96(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.38和7.78(2xd，4H，J=8Hz，H-23和24);8.10(s，1H，H-25).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>實(shí)施例21:14-0-[{4-[(1-哌嗪基亞氨基甲基)-肼叉基曱基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽'H-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.78(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.98(s，3H，CH3-18);1.29(s，3H，CH3-15);2.36(bs，1H，H-4);3.22(m，4H，CH廠27);3.37(t，1H，J-6Hz，H-ll);3.85(m，4H，CH廣26);AB-體系(uA=3.95，uB=3.89，J=24Hz，CH廣22);4.94(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.40和7.79(2xd,4H，J=8Hz,H-23和24);8.54(s，1H，H-25).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>實(shí)施例22:14-0-[{4-[(l-哌嗪基亞氨基甲基)-甲基肼叉基甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽'H-薩(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz,CH「17);0.99(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH廣15);2.36(bs，1H，H—4);3.24(m，4H，CH「28);3.37(s，3H，CH3-26)，3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.70(m，4H，CH廣27);AB-體系(uA=3.94，uB=3.88，J=21Hz,CH「22);4.95(m，2H，H-20);5.51(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.40和7.73(2xd，4H，J=8Hz，H-23和24);8.10(s，1H，H-25).實(shí)施例23:14-0-[{3-[(1-乙?；咪诨鶃啺被谆?-肼叉基甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽力-NMR(400MHz，CD3OD，5，ppm，特征信號(hào))0.63(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.87(d，3H，J=7Hz，CH廣17);1.04(s，3H，CH廠18);1.34(s，3H，CH「15);2.13(s，3H，CH3-30)，AB-體系(uA-3.51，uB=3.33，J=67Hz,CH2—22);3.50(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.55-3.69(m,8H，CH2-28和29);5.01和5.12(2xm，2H，H-20);5.65(d，1H，J=8Hz，H-14);6.21(dd，1H，J=11和17Hz，H-19);7.28(m，1H，H-25);7.33和7.48(2xm，2H，H-24和26);7.74(m，1H，H-23);8.18(s，1H，H-27).類(lèi)似于此前描述的1-甲?；哙夯鶃啺被谆?肼(WO9635692)制備所要求的1-乙酰基哌溱基亞氨基甲基-肼。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>實(shí)施例24:14-0-[(3-乙酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向lg(2mmol)14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈在10mLCH2Cl2中的溶液中添加351|iL(3.2mmol)N-曱基嗎啉和302jliL(3.2mmol)乙酸酐以及催化量4-二甲基氨基吡啶。允許該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下靜置16h，在減壓下濃縮并在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH100:0.5—100:1作為流動(dòng)相進(jìn)行色語(yǔ)分離。力-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H,J-7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.98(s，3H，CH廣18);1.30(s，3H，CHfl5);2.05(s，3H，CH「28);2.35(bs,1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.85，uB=3.78，J=29Hz,CH廣22);4.97(m，2H，H-20);5.00(s，2H，CH廣27);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.13-7.28(m,3H，H-24，25，和26);7.33(bs，1H，H-23).20實(shí)施例25:14-0-{[3-(2-羥苯基羰基)-羥曱基-苯基硫烷基]-乙酰基}-木替靈向懸浮在15mLCH2C12122mg(1mmol)4-二甲基氨基吡咬中的276mg(2mmol)水楊酸中添加500mg(1mmol)14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈和515mg(2.5mmol)二環(huán)己基碳二亞胺。允許該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下靜置2化。在減壓下濃縮之后，添加水和乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌該有機(jī)相若干次。在減壓下濃度之后，使用CH2Cl2/MeOH100:1作為流動(dòng)相將殘留物色譜分離。H-醒(400MHz，DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.53(d，3H，J=7Hz，CH廠16);0.77(d,3H，J=7Hz，CH廣17);0.95(s，3H，CH廣18);1.27(s,3H，CH3-15);2.30(bs，1H,H-4);3.34(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.88，uB-3.79，J-26Hz,CH廣22)4.92(m，2H，H-20);5.46(d，1H，J-8Hz，H-14);6.02(m，1H，H-19);6.88-7.80(m，8H，arom-H).實(shí)施例26:14-0-[(3-巰基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鶀-木替靈步驟1:14-0-[(3-甲烷磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向在250mL干THF中的6g(12mmol)14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈中添加2.17mL(20mmol)N-甲基嗎啉和3.06g(18mmol)甲烷磺酸酐連同催化量的4-二甲基氨基吡啶。允許該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下靜置2h。在添加水之后，用乙酸乙酯萃取該混合物然后用水和鹽水洗滌有機(jī)相若干次。用無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)相并在減壓下濃縮。在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下將該粗產(chǎn)物用于下一步。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(400MHz,CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.68(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.87(d，3H，J-7Hz，CH廣17);1.12(s，3H,CH「18);1.40(s，3H，CH3-15);2.08(bs，1H，H-4);2.96(s，3H，CH「28);3.34(d，1H，J=6Hz，H-ll);3.59(s，2H，CH廣22);5.15和5.30(2xm，2H，H-20);5.72(d，1H，J=8Hz，H-14);6.40(dd，1H,J-11和17Hz，H-19);7.23-7.43(m，4H，arom-H).步驟2:14-0-[(3-三苯曱基硫烷基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈向在5mL無(wú)水乙醇中的118mg(l.73mmol)NaOEt中添加在8mL無(wú)水乙醇中的478mg(1.73mmol)三苯基曱烷疏醇并在環(huán)境溫度下攪拌所得的溶液。在45分鐘之后，添加在9mL丙酮中的lg(1.73mmo1)14-0-[(3-甲烷磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈并在環(huán)境溫度下保持該反應(yīng)物3h。在減壓下濃縮之后，添加水和乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌該有機(jī)相若干次。在減壓下濃度之后，在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下將該粗產(chǎn)物用于下一步。力-腿(400MHz，CDC13，5，ppm，特征信號(hào))0.66(d，3H，J=7Hz，CH3—16);0.85(d，3H，J-7Hz，CH3—17);1.07(s，3H，CH3—18);1.38(s，3H，CH3-15);2.03(bs，1H，H-4);3.26(s，2H，CH「27);3.29(d，1H，H-ll，J=6Hz);3.54(d，2H,J-8Hz，CH廣22);5,09和5.26(2xm，2H，H-20);5.68(d，1H，J=8Hz，H-14);6.38(dd，1H，J-ll和18Hz，H-19);6.95，和7.20(2xm，2H，H-24和26);7.10(m,1H，H—23);7.13(t，1H，J=7Hz，H-25);7.22-7.30(m，15H，三苯甲基-H).20步驟3:14-0-[(3-巰基曱基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向溶于15mLTFA/CH2Cl2的1:1混合物中的600mg(0.79mmo1)14-0-[(3-三苯甲基硫烷基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈中添加630|aL(3.95mmol)三乙基珪烷。允許該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下靜置2h。在減壓下濃縮之后，在二氧化硅上使用環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3作為流動(dòng)相將該殘留物色i普分離。H-腿(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH「17);0.98(s，3H，CH「18);1.30(s，3H，CH廣15);2.37(bs，1H，H-4);3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.66(d，2H，J=8Hz，CH2—27);AB-體系(uA=3.84，uB=3.77，J=27Hz，CH「22);4.95(m，2H，H-20);5.49(d,1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.12-7.26(m，3H，H-24，25和26);7.31(bs，1H，H-23).20實(shí)施例27:14-0-[(3-乙?；虼谆?苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向在100mLTHF中的579mg(lmmol)14-0-[(3-甲烷磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈中添加114mg硫代乙酸鉀。在環(huán)境溫度下攪拌24h之后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。添加乙酸乙酯和水并用水和鹽水洗滌該有機(jī)相若干次。在減壓下濃縮之后，使用CH2Cl2/MeOH100:1作為流動(dòng)相將殘留物色i普分離。力-NMR(400MHz，DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.98(s,3H，CH廣18);1.29(s，3H，CH廣15);2.33(s，3H，CH廣28);2.35(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J==6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.82，ub-3.76，J=26Hz，CH廣22);4.04(s，2H，CH2-27);4.94(m,2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd,1H，J-11和18Hz，H-19);7.08(m，1H，H-25);7.22(m，2H，H-24和26);7.26(bs，1H,H-23).20實(shí)施例28:14-0-[(3-疊氮基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈向在10mL,中的lg(l,73mmo1)14-0-[(3-甲烷磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈中添加449mgNaN3。在50X:下攪拌所得的懸浮液4.5h并在環(huán)境溫度下保留一整夜。添加水和乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌該有機(jī)相若干次。在減壓下濃縮之后，在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH100:1作為流動(dòng)相將殘留物色譜分離。!H-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，pp邁，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);1.00(s，3H，CH廣18);1.30(s，3H，CH廣15);2,34(bs,1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA-3.85，uB=3.78，J=27Hz，CH廣22);4.39(s，2H，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J-11和18Hz，H-19);7.18(m，1H，H-25);7，32(m,2H，H-24和26);7，34(bs，1H,H-23).實(shí)施例29:14-0-[(3氨甲基-苯基疏烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽將1g(1.9mmo1)14-0-[(3-疊氮基甲基)-苯基硫烷基-乙?；鵠-木替靈溶于30inLTHF，添加900mgLindlar-催化劑并氫化該反應(yīng)混合物6h。讓反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土，在減壓下濃縮并在二氧化硅上^f吏用CH2Cl2/MeOH10:1作為流動(dòng)相將殘留物色鐠分離。如下獲得鹽酸鹽將125mgM-0-[(3-氨甲基)-苯基硫烷基-乙?；鵠-木替靈溶解在3mLCH2Ch中并添加2mLHC1飽和的Et20。在45分鐘之后，在減壓下蒸干該反應(yīng)物。H-腿(400MHz，DMSO-d"5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d,3H，J-7Hz，CH廣17);1.00(s，3H，CH廠18)，1.31(s，3H，CH廣15);2.38(bs，1H，H-4);3.38(t，1H，J-6Hz，H-ll);AB-體系(uA-3.89，uB=3.82，J=26Hz，CH廣22);3.95(s，2H,CH廣27);4.98(m，2H,H-20);5.51(d，1H，J=8Hz，H-14);6.05(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7，30(m，3H，H-24,25和26);7,48(s，1H，H-23).20實(shí)施例30:14-0-[(3-乙?；被谆?苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈向在3mLCH2Ch中的300mg(0.6mmol)14-0-[(3-氨甲基)-笨基硫烷基-乙?；鵠-木替靈中添加106juL(0.96mmol)N-甲基嗎啉、91juL(O.96mmol)乙酸酐和催化量的4-二曱基氨基吡啶。允許所得的溶液在環(huán)境溫度下靜置5h。在減壓下蒸干之后，使用CH2Cl2/MeOH100:1—100:1.2作為流動(dòng)相將殘留物色鐠分離。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH廠16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.99(s，3H，CH廣18);1.30(s，3H，CH「15);1,85(s，3H，CH廣28);2.35(bs，1H，H-4);3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3,82，uB=3.75，J=28Hz,CH2-22);4，18(d，2H，J=6Hz，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J-8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J=11和19Hz,H-19);7.03-7.26(m，4H，H-23，24，25和26).使用乙酸曱酸酐，按類(lèi)似的方式制備以下實(shí)施例實(shí)施例31:14-0-[(3-甲?；被谆?苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈丄H-NMR(400MHz,DMS0_d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz,CH廠16);0.80(d，3H，J=7Hz，CH3-17);1.00(s，3H，CH廣18);1.30(s，3H，CH廠15);2.35(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.85，uB-3.77，J=26Hz，CH廣22);4,24(d，2H，J=6Hz，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.05(dd,1H，J=11和19Hz，H-19);7,03-7.38(m，4H，H-23,24,25和26)，8.11(s，1H,H-28).實(shí)施例32:14-0-[{3-[(2-羥基-乙氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽向在20mLTHF中的579mg(lmmol)14-0-[(3-甲烷磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈中添加112mg(2mmol)2-氨基-乙醇并在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)物16h。在減壓下濃度之后，添加乙酸乙酯和水并用水和鹽水洗滌該有機(jī)相若干次。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，在減壓下蒸發(fā)并在二氧化硅上使用CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液100:5:0.05作為流動(dòng)相將殘留物色譜分離。獲得了如對(duì)實(shí)施例29舉例的鹽酸鹽。力-NMR(400MHz，DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.98(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH廣15);2.35(bs，1H，H-4);2.53(t，2H，J-6Hz，CH2-28);3.38(m，5H，H-ll，CH廣28和29);3.44(q，2H，J-6和10Hz,CH廣29);3.65(S，3H，CH廣27);AB-體系(uA=3.82，uB-3.74，J-27Hz，CH「22);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J-8Hz，H-14);6.04(dd，1H,J=11和18Hz，H-19);7.18(m，3H，H-24，25和26);7.29(s，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>按類(lèi)似的方式制備以下化合物實(shí)施例33:14-0-[{3-[(3-氨基-丙氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽1H-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d,3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17);0.98(s，3H，CH「18);1.30(s，3H，CH廣15);2.35(bs，1H，H-4);2.48和2.57(2xm，4H，CH「28和30);3.36(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.60(s，2H，CH廣27);AB-體系(uA=3.81，uB-3.743，J=28Hz，CH廣22);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和17Hz，H-19);7.10-7.23(m，3H，H-24，25和26);7.28(s,1H，H-23).20實(shí)施例34:14-0-[(3-{[3-(3-氨基-丙氨基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽^-NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H,J=7Hz，CH廠17);1.00(s，3H，CH廣18);1.31(s，3H，CH廣15);2.38(s，1H，H-4);2.86-3.05(m，8H，CH廣28，30，31和33);3.76(bt，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.92，uB=3.84，J=27Hz，CH廣22);4.06(bs，2H，CH廣27);4.97(m，2H，H-20);5.51(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7，36(m，3H，H-24，25和26);7,60(s，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>實(shí)施例35:14-0-[{3-[(2，2-二氟-乙氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽力-NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz,CH3-16);0.79(d，3H，J-7Hz，CH3—17);0.97(s，3H，CH廣18);1.29(s，3H，CH廣15);2.34(bs，1H，H-4);2.79(bt，2H，J=16Hz，CH廣28);3.48(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.68(s，2H，CH廣27);AB-體系(uA-3.83，uB-3.77，J-30Hz，CH廣22);4.94(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);5，97(tt，1H，J=4和56Hz，H-29);6.03(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7,10-7.28(m，3H,H-24，25和26);7,30(s，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>實(shí)施例36:14-0-[(3-千基氨基曱基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽'H-NMR(400MHz，DMS0-d"5，ppm,特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d,3H，J=7Hz，CH「17);1.00(s,3H，CH3—18);1.30(s，3H，CH3-15);2.35(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系"A=3.89，uB=3.83，J=26Hz，CH「22);4.09(m,4H，CH廣27和28);4.95(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H,J-8和20Hz，H-19);7，32—7，56(m，9H，arom-H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>實(shí)施例37:14-0-[(3-烯丙基氨基乙基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽丄H-腿(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz,CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廠17);1.00(s，3H，CH「18);1.30(s，3H，CH3-15);2.35(bs，1H，H-4);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.54(d，2H，J=7Hz，CH廣28);AB-體系(uA=3.90，uB=3.83，J=26Hz，CH廣22);4.04(s，2H，CH廣27);4.97(m，2H，H-20);5.43(m，2H，H-30);5.50(d，1H，J=8Hz，H—14);5，90(m，1H，H-29);6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7,35(m，3H，H-24，25和26);7，53(d，1H，J=lHz，H-23).實(shí)施例38:14-0-{[3-(2-甲氧基-乙氨基)-甲基-苯基硫烷基]-乙?；鶀-木替靈鹽酸鹽^-NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.80(d，3H，J-7Hz，CH3-17);0.99(s，3H，CH廣18);1.30(s,3H，CH3-15);2.36(bs，1H,H-4);3,01(t，2H，J=5Hz，CH2-28);3.28(s，3H，CH廣30);3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.59(t,2H，J=5Hz,H-29);AB-體系(uA=3.89，uB-3.83，J=26Hz，CH廣22);4.07(s，2H，CH廣27);4.97(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J-10和21Hz，H-19);7，34(m，3H，H-24,25和26);7,56(bs，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>實(shí)施例39:14-0-[(3-{[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽丄H-難(500MHz,DMSO-d"5，ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH3-17);1.00(s，3H，CH3-18);1.31(s，3H，CH3_15);2.37(bs，1H，H-4);3，13-3，36(m，8H，CH2-28，29，30和31);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.92，uB-3.84，J=32Hz，CH廣22);4.15(s，2H，CH2-27);4.96(m，2H，H-20);5.52(d，1H，J=8Hz，H-14);6.06(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7,37(m，3H，H-24，25和26);7,59(s，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>實(shí)施例40:14-0-[3-{[(呋喃-2-基曱基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽0.57(d，3H，0.99(s，3H，3.37(t，1H，26Hz，CH廣22)^-NMR(楊MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H，J-7Hz,CH「17);CH廣18);1.31(s，3H，CH3-15);2.36(bs，1H，H-4);J-6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.90，uB=3.83,J=4.07和4.18(2xs，4H，CH2-27和28);4.95(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.05(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);6.53和6.63(2xm，2H，H-30和31);7，34(m，3H，H-24，25和26);7,52(s，1H，H-23);7.76(m，1H，H-32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>.3031實(shí)施例41:14-0-[(3-甲基氨基曱基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽力-NMR(400MHz，DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.57(d,3H，J-7Hz，CH廣16);0.81(d，3H，J=7Hz，CH3—17);0.99(s，3H，CHfl8);1.31(s，3H,CH「15);2.36(bs,1H,H-4);2,50(s，3H，CH3-28);3.38(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA=3.90，uB=3.83，J=26Hz，CH廣22);4.07(s，2H，CH2-27);4.95(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J-8Hz，H-14);6.05(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7,33(m，3H，H-24，25和26);7,53(s，1H，H-23).20實(shí)施例42:14-0-[(3-環(huán)丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽^-NMR(400MHz,DMS0-d6，5,ppm，特征信號(hào))0.57(d，3H，J-7Hz，CH3-16);0.70，0.85(2xm，4H，CH廣29，30);0.79(d，3H，J-7Hz，CH廣17);1.00(s，3H，CH3-18);1.31(s，3H，CH「15);2.37(bs，1H，H-4);2.60(m，1H，H-28);3.37(t，1H，J=6Hz，H-ll);AB-體系(uA-3.90，\jb=3.83，J=27Hz，CH「22);4,14(s，2H，CH廣27);4.95(m，2H，H—20);5.51(d，1H，J=8Hz，H-14);6.05(dd，1H，J-ll和18Hz，H-19);7.34(s，3H，H-24,25和26);7.53(s，1H，H-28).實(shí)施例43:14-0-[(3-嗎啉-4-基-甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽4一NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.99(s，3H，CH廠18);1.29(s，3H，CH「15);2.35(bs，1H，H-4);2.98-3.23(m，4H，CH2-28和31);3,35(t，1H，J=6Hz，H-ll);3.70-3.96(m，6H，CH2-22，29和30);4,27(m，2H，CH廠27);4.95(m，2H,H-20);5.50(d，1H，J-8Hz，H-14);6.03(dd，1H，J=11和19Hz，H-19);7.40(m，3H，H—24，25和26)，7.63(s，1H，H-28).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>29實(shí)施例44:14-0-[(3-哌喚-1-基甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽W-NMR(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廠17);1.00(s，3H，CH「18);1.28(s，3H，CH3-15);2.23和2.66(m，t，8H，J=5Hz，CH2-28，29，30和31);2.34(bs，1H，H—4);3.35(m，3H，H-ll，CH廣27);AB-體系(uA=3.80，uB=3.73，J=24Hz，CH2—22);4，27(m，2H，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.02(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.08-7.27(m，4H，H-23，24，25和26).n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>實(shí)施例45:14-0-{3-[(2-二甲基氨基-乙氨基)-甲基]-苯基硫烷基-乙?；?-木替靈鹽酸鹽^-NMR(楊MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH3-16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);1.00(s，3H，CH廣18);1.31(s，3H，CH廣15);2.37(bs，1H，H-4);2.82(s，6H，CH3-30和31);3.38(m，5H，H-ll，CH廠28和29);AB-體系(uA=3.92，uB=3.83，J=27Hz，CH廣22);4,13(m，2H，CH2-27);4.97(m，2H，H-20);5.51(d，1H，J-8Hz，H-14);6.05(dd，1H，J-11和18Hz，H-19);7.38(m，3H,H-24,25和26);7.59(s，1H，H-23).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>實(shí)施例46:14-0-{3-[(2-氨基-乙氨基)-甲基]-苯基硫烷基卜乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽力-醒(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.56(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.80(d，3H，J-7Hz，CH廣17);0.97(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH廣15);2.35(bs，1H，H-4);2.45和2.58(2xm，4H，CH廣28和29);3.34(d,1H，J=6Hz，H-ll);3.62(s，2H，CH廣27);AB-體系(uA=3.82，uB=3.73，J=27Hz，CH廣22);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J=8Hz，H-14);6.03(dd，1HJ-ll和18Hz，H-19);7.18(m，3H，H-24，25和26);7.29(s，1HH-23).實(shí)施例47:14-0-[(3-{[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替靈鹽酸鹽丄H-醒(400MHz,DMS0-d6，5，ppm，特征信號(hào)):0.56(d，3H，J=7Hz，CH廣16);0.79(d，3H，J=7Hz，CH廣17);0.99(s，3H，CH3-18);1.30(s，3H，CH3-15);2.36(bs，1H，H-4);2.53(t，2H，J=6Hz,CH廣28);3.13和3.23(2xm，4H，CH廣28和30);3.38(bt，1H,H-ll，J=6Hz);3.78(m，4H，CH廣29和31);AB-體系(uA=3.92，uB=3.84，J=31Hz，CH2-22);4.48(bd，2H，J-4Hz，CH廣27);4.95(m，2H，H-20);5.50(d，1H，J=8Hz，H-14);6.04(dd，1H，J=11和18Hz，H-19);7.38(m，4H，arom-H).2031實(shí)施例48:14-0-[(3-二甲基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈鹽酸鹽力-NMR(400MHz,DMSO-d6，5，ppm，特征信號(hào))0.55(d，3H，J=7Hz，CH「16);0.79(d,3H，J-7Hz，CH廣17);0.97(s，3H，CH3-18);1.29(s，3H，CH廠15);2.11(s，6H，CH3—28和29);2.36(bs，1H，H-4);3.31(s，2H，CH「27);3.37(t，1H，H-ll，J-6Hz);AB-體系(uA=3.80，uB=3.74，J=25Hz，CH廣22);4.95(m，2H，H-20);5.49(d，1H，J-8Hz，H-14);6.03(m，1H，H-19);7.08和7.22(2xm，4H，a畫(huà)-H)29新型截短側(cè)耳素衍生物的抗菌活性根據(jù)CLSI(從前的NCCLS)的核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參考推薦測(cè)定表示為最小抑菌濃度(MIC)的抗菌活性。實(shí)施例1的化合物和其它要求保護(hù)的化合物顯示非常好的抗臨床相關(guān)細(xì)菌性病原體金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、Moraxellacatarrhalis和大腸桿菌中至少一種的活性(參見(jiàn)表1)。這種體外活性顯著地好于比較器化合物2，因?yàn)閷?duì)于抵抗表1所示的菌抹中的至少一種，實(shí)施例1的MIC比與實(shí)施例2的MIC低至少二分之一(參見(jiàn)表1)。表1.實(shí)施例1和比較器化合物實(shí)施例2抗所選細(xì)菌性病原體的抗菌活性，顯示為最小抑菌濃度(MIC，[pg/ml])。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>權(quán)利要求1.選自以下的化合物:14-O-[(((C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[(((C1-6)一或二烷基氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[(((C1-6)酰氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-O-[((羥基-(C1-6)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((甲酰基-(C0-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((胍基-亞氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((脲基-亞氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((硫脲基-亞氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-O-[((異硫脲基-亞氨基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-O-[((氰基-(C0-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-O-[((疊氮基-(C0-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[(((C1-6)酰氧基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((苯甲酰氧基-(C1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，其中苯基環(huán)任選地進(jìn)一步被至多四個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代:鹵素、(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、酰氧基、氨基甲酰基、一或二-N-(C1-6)烷基氨基甲酰基、(C1-6)-烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(C1-6)烷基胍基、脒基、(C1-6)烷基脒基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫、(C1-6)-烷基亞磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基，或兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以由(C3-5)亞烷基鏈連接，以形成碳環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自14-0-[(((Ch)烷氧基-(Cw)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(((d-6)—或二烷基氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((羥基-(Ch)-烷基)-苯基硫烷基)一乙?；鵠-木替靈，14-0-[((甲酰基-(C。-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[((胍基-亞氨基-(Ch)烷基)-苯基硫烷基)_乙?；鵠-木替靈。3.通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中n是l-6;X是氧或冊(cè)2，其中R2是氫或線(xiàn)性或支化(d—6)-烷基、或羥基-(d")烷基或(Cw)烷氧基-(Ch)烷基，Ri是氫、線(xiàn)性或支化(Cw)-烷基、一或二鹵代(d—6)-烷基、氨基(Cw)-烷基、羥基(CH)-烷基、苯基(d-6)-烷基、(d—6)-亞烷基、呋喃基(Cw)-烷基、(Cw)-環(huán)烷基和相應(yīng)的銨鹽，例如氯化物，或R,和R2與和它們連接的氮原子一同形成含至少一個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，或XRi是哌溱基或嗎啉基。4.通式(II)的化合物其中n是0-5，Y是氧或NRRs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>;X是氧、硫、冊(cè)或鼎7;或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>以及相應(yīng)的陰離子，例如氯離子，R4、R5、R6、R7是氫、線(xiàn)性或支化Cw烷基或C3—8環(huán)烷基,仗8是Ci-4坑基。4.<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y是NR"X是冊(cè)7，113是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和IU和R7與和它們連接的氮原子一同形成含至少2個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而Rs和R6如權(quán)利要求4中所限定，或115和R6與和它們連接的氮原子一同形成含至少2個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而R4和R7如權(quán)利要求4中所限定，或R4和R5與和它們連接的氮原子一同形成含一個(gè)或多個(gè)氮原子的5-7元雜環(huán)，而Rs和R7如權(quán)利要求4中所限定。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Y是NR"X是NR"113是Re和R7如權(quán)利要求4中所限定，R,是氫、線(xiàn)性或支化Cw烷基或?；?，例如Ch醜基。7.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5和6中一項(xiàng)的化合物，其中所述(CH丄-基在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的間位中。8.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5和6中一項(xiàng)的化合物，其中所述(CH丄-基團(tuán)在相對(duì)于與苯基環(huán)鍵接的硫的鄰位中，條件是該苯基環(huán)進(jìn)一步被至多四個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、(Cw)烷基、芳基、芳基(d—6)-烷基、(d—6)烷氧基、(Cw)烷氧基(CH)烷基、面(d-6)烷基、芳基(d—6)烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、酰氧基、氨基曱酰基、一或二-N-(CH)烷基氨基甲?；?、(CH)-烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(CH)烷基胍基、脒基、(Cw)烷基脒基、磺?；被?、氨基磺?；?、(d-6)烷基硫、(d-6)-烷基亞磺酰基、(d—6)烷基磺?；㈦s環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基(Cw)烷基和雜芳基(CH)烷基，或兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以由(Cw)亞烷基鏈連接，以形成碳環(huán)。9.選自以下的化合物14-0-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-{[3-(氨基亞氨基-甲基)-肼叉基甲基-苯基硫烷基]-乙酰基卜木替靈，14-0-[{3-[((l-哌嗪基亞氨基甲基)-甲基肼叉基)-曱基]-苯基硫烷基}-乙酰基]-木替靈，14-0-[{3-[(3-乙基-(2-乙基亞氨基)-咪唑烷-l-基亞氨基)—甲基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈，14-0-[{3-[(l-哌嗪基亞氨基曱基)-肼叉基甲基]-苯基硫烷基}_乙?；鵠-木替靈，14-0-[{3-[(2-嗎啉-4-基-乙氧基亞氨基)-曱基]-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[3-{[(2-吡咯烷-1-基-乙氧基亞氨基)-曱基]-苯基硫烷基}-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-氨甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替靈，14-0-[(3-烯丙基氨基乙基-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-0-[3-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基-乙?；鵠-木替靈，14-0-[(3-環(huán)丙基氨基甲基-苯基硫烷基)—乙?；鵠-木替靈。10.呈鹽形式的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。11.用作藥物的權(quán)利要求i-io中任何一項(xiàng)的化合物。12.由微生物介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括為需要此種治療的受試者施用有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥劑的用途，該藥劑用于治療由微生物介導(dǎo)的疾病。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中該微生物感染是皮或軟組織感染。15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，和與該化合物結(jié)合的至少一種藥物賦形劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，還包含另一種藥物活性劑。17.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)限定的用于制備治療粉刺的藥劑的化合物。18.用于制備藥劑的化合物，該藥劑用于使細(xì)菌載體消除菌落移生。全文摘要14-O-[(((C_1-6)烷氧基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[(((C_1-6)一或二烷基氨基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((羥基-(C_1-6)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((甲?；?(C_0-5)-烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((胍基-亞氨基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((脲基-亞氨基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((硫脲基-亞氨基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈，14-O-[((異硫脲基-亞氨基-(C_1-6)烷基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠-木替靈和它們作為藥物的用途。文檔編號(hào)A61K31/4168GK101379027SQ200780002479公開(kāi)日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年1月11日優(yōu)先權(quán)日2006年1月16日發(fā)明者G·阿舍爾,K·瑟林,R·諾瓦克,S·鮑爾科納,W·黑爾梅爾申請(qǐng)人:納布里瓦治療股份公司