專利名稱：：環(huán)烷烴甲酰胺衍生物及其制造方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型環(huán)烷烴曱酰胺衍生物及其制造方法。詳細地，本發(fā)明特別涉及對參與骨吸收的主要的半胱氨酸蛋白酶即其制造方法。
背景技術：
：近年來，伴隨著向高齡化社會的急速發(fā)展，老年性疾病，特別是骨疾病患者的數(shù)量不斷增加，其中女性，特別是對于絕經(jīng)后的女性來說，骨質疏松癥成為很大的問題。在絕經(jīng)后的女性中，由激素平衡的不均衡、老齡化現(xiàn)象帶來的骨吸收加快是與骨疾病的發(fā)病、進展密切關聯(lián)的，因此，對于這樣的骨質疏松癥的通常的藥物療法是使用骨吸收抑制劑。可是，現(xiàn)在所使用的降釣素制劑、雌激素制劑、維生素K制劑、雙膦酸鹽制劑等具有骨吸收抑制作用的藥劑，存在其治療效果、速效性、副作用、患者依從性等問題，期望開發(fā)出能成為有效性更高的骨質疏松癥治療藥物或預防藥物的骨吸收抑制劑。在生物體中，骨中的鈣濃度和血液中的鈣濃度存在平衡關系，在骨和血液之間，常常發(fā)生4丐的移動，這樣的骨和血液之間鈣的移動通過骨形成和骨吸收的動態(tài)變化來運行。已知在骨吸收的過程，被活性化的破骨細胞將鉤等骨無機質溶出、同時從破骨細胞分泌的半胱氨酸蛋白酶將膠原等骨有機質分解，從而加快骨吸收。已證實在破骨細胞的溶酶體中存在著組織蛋白酶B、組織蛋白酶H、組織蛋白酶L、組織蛋白酶S等半胱氨酸蛋白酶，但在1995年，破骨細胞局部存在的人組織蛋白酶K被分離出來，并在破骨細胞中發(fā)現(xiàn)更多其他的組織蛋白酶類(Biochem.Biophys.Res.Commun.，206,p.89(1995);J.Biol.Chem.，271，p.12511(1996))。還證實了在產(chǎn)生骨吸收異常的侏儒癥患者中，組織蛋白酶K基因發(fā)生變異(Science,273，p.1236(1996))。這樣，作為參與骨吸收的主要的半胱氨酸蛋白酶，組織蛋白酶K受到關注，對于組織蛋白酶K抑制劑作為骨吸收抑制劑的期待提高。以往，作為對組織蛋白酶K具有抑制作用的化合物已經(jīng)報告了醛書f生物、環(huán)氧琥珀酸衍生物(J.Biol.Chem.，271,p.2126(1996);Biol.Pharm.Bull.,19，p.1026(1996))或乙烯基磺酸書f生物(NatureStructuralBiology,4，105(1997);J,Med.Chem.,38，p.3193(1995))，但已知這些衍生物選擇性低，不僅強烈地抑制組織蛋白酶K，還強烈地抑制其它的半胱氨酸蛋白酶(J.EnzymeInhibition,3,p.13(1989》Biochem.Biophys.Res.Commun.，153，p.1201(1988);J.Biochem,,87，39(1980);J.Biochem.，88,p.1805(1980))。進而，伴隨著l象上述那樣關注組織蛋白酶K,組織蛋白酶K和抑制劑的X射線晶體分析(NatureStructuralBiology，4，p.105(1997);NatureStructuralBiology,4,p.109(1997))等研究也變得活躍，對組織蛋白酶K具有選擇性抑制作用的化合物也被獲知(P腦.Natl.Acad.Sci.USA.，94,p.14249(1997);WO9801133;J.Am.Chem.Soc.，120,p.9114(1998);J.Med.Chem.，41,p.3563(1998》曰本特開2000-20術UBioorg.Med.Chem.Lett.,14，p.4333(2004);Bioorg.Med.Chem.Lett.,14，p.4897(2004))。另夕卜，在W09716177中，乂>開了一種明確組織蛋白酶K的催化活性部位、使用與該活性部位相互作用的化合物來抑制組織蛋白酶K的方法。進一步，衍生物，在日開了各種蛋白非專利文獻1非專利文獻2非專利文獻3非專利文獻4非專利文獻5專利文獻1專利文獻2專利文獻3專利文獻4專利文獻5雖然對組織蛋白酶K的抑制沒有記載，^旦作為醛本特開平2-256654、日本特開平2-268145等中公酶抑制劑。Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,94，p.14249(1997)J.Am.Chem.Soc.，120，p.9114(1998)J.Med.Chem.，41,p.3563(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett"14，p.4333(2004)Bioorg.Med.Chem.Lett"14,p.4897(2004)WO9801133W09716177曰本特開2000-204071曰本特開平2-256654日本特開平2-26814
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題如上所述，抑制組織蛋白酶K的化合物作為骨吸收抑制劑被關注，并報告了很多的衍生物，但作為代謝性骨疾病的治療藥物還沒被實際使用。本發(fā)明人等對有效且具有選擇性地抑制組織蛋白酶K作用的新型化合物進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)，特定結構式所表示的新型環(huán)烷烴曱酰胺衍生物與以往作為蛋白酶抑制劑公知的醛衍生物相比，選擇性地抑制組織蛋白酶K。本發(fā)明的目的是提供該新型環(huán)烷烴曱酰胺衍生物及其制造方法。解決問題的方法具有非天然氨基酸結構的通式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物與以往的醛書f生物相比較選擇性地抑制組織蛋白酶K，本發(fā)明基于該見解并涉及具有更高選擇性地抑制組織蛋白酶K活性作用的化合物及其制造方法，其主旨在于下述l~ll所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物及其制造方法。1.式(I)所示的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽。2.根據(jù)上述1所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所示的基團中，烷基為碳數(shù)l~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，烯基為碳數(shù)2~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烯基，炔基為碳數(shù)2~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的炔基，芳香烴基為碳數(shù)6~18的單環(huán)式或多環(huán)式芳香爛基，雜環(huán)基為包含至少l個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的雜環(huán)基。3.根據(jù)上述1或2所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所示的基團中，烷基的取代基為選自羥基、烯基、炔基、鹵素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、?；⒒酋；㈦s環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱酰基、橋氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團；烯基、炔基、芳香烴基及雜環(huán)基的取代基為選自羥基、烷基、烯基、炔基、鹵素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺酰基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱?；?、橋氧基、氨磺酰基、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團。4.根據(jù)上述1~3任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，B為羥曱基。5.根據(jù)上述1~3任一項所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，B為甲?；?.根據(jù)上述1~5任一項所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，W為取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基，R"為取代或無取代的烷基、或者取代或無取代的芳香烴基。7.根據(jù)上述1~4任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，R"所表示的取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基是從a-氨基酸衍生出的基團，該a-氨基酸為選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、異天冬酰胺、Y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、高苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、別蘇氨酸、高賴氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及環(huán)己基丙氨酸的a-氨基酸。8.根據(jù)上述1、2、3及5任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，RV斤表示的取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基是從a-氨基酸衍生出的基團，該a-氨基酸為選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、異天冬酰胺、y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、高苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、3，4-二羥(基)苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、別蘇氨酸、高賴氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及環(huán)己基丙氨酸的a-氨基酸。9.根據(jù)上述4~8任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，上述式(I)中，W為包含至少l個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的取代或無取代的雜環(huán)基或取代芳香烴基，112為碳數(shù)1~4的烷基，環(huán)A為亞環(huán)己基。IO.—種方法，其特征在于，將下述式(XI)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醛衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(其中，上述式(XI)及(XIII)中的環(huán)A、R^及R2與上述l項的含義相同。)ll.一種方法，其特征在于，通過下述工序(A)~(C)的任一項工序，由下述式(I0)所表示的噁唑酮衍生物制造式(XI)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物，工序(A):使式(10)所表示的唑酮衍生物與式(VII)所表示的氨基酸衍生物反應，生成式(X)所表示的環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物，接著，將該環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物還原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XI)工序(B):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物與式(IX)所表示的氨基酸醚衍生物反應，生成式(XII)所表示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物，接著，將該環(huán)烷基羰基氨基酸醚衍生物還原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>工序(C);使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物與式(VIII)所表示的氨基醇衍生物縮合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(其中，上述式(I。)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)及(XII)中的R1、R^以及環(huán)A與上述1的含義相同，式(IX)及(XII)中的RS為碳數(shù)1~6的取代或無取代的烷基。)發(fā)明效果本發(fā)明的新型環(huán)烷烴甲酰胺衍生物是具有高活性及高選擇性的抑制組織蛋白酶K活性的物質。因而，本發(fā)明化合物是對骨質疏松癥、高鈣血癥、巾白哲病(Paget'sdisease)、骨吸收性疾病、成骨不全癥、骨關節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎、Klinefelter綜合癥、遺傳性高磷酸酶血癥、Charcot神經(jīng)性關節(jié)病、肥大細胞病、Gaucher病、癌轉移、多發(fā)性骨髓瘤等預防及治療有用的物質，其對醫(yī)療的貢獻是極大的。具體實施例方式本發(fā)明的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物為前述式(I)所示的化合物及其藥學上允許的鹽，在該衍生物中，取代基R1、R2、R4、R5、R^及R7所表示的基團中包含的烷基、烯基、炔基、芳香烴基、及雜環(huán)基，具體地可列舉出以下的基團。作為烷基，可以為碳數(shù)l~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基中的任一個，例如可列舉出曱基、乙基、正丙基、2-丙基、環(huán)丙基、正丁基、2-曱基丙基、2-丁基、l，l-二曱基乙基、環(huán)丁基、正戊基、3-甲基丁基、環(huán)戊基、2，2-二曱基丙基、1-曱基環(huán)丁基、環(huán)丁基曱基、正己基、4-曱基戊基、環(huán)己基、1-曱基環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、(l-曱基環(huán)丁基)曱基、正庚基、5-甲基己基、4，4-二曱基戊基、環(huán)庚基、環(huán)己基曱基、(l-甲基環(huán)戊基)甲基、正辛基、6-曱基庚基、5，5-二曱基己基、(l-曱基環(huán)己基)甲基、正壬基、7-甲基辛基、6，6-二曱基庚基、正癸基、8-曱基壬基、正十二烷基、10-甲基十一烷基、9，9-二曱基癸基等。作為烯基，可以為碳數(shù)2~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烯基中的任一個，例如可列舉出乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-曱基乙烯基、l-曱基-l-丙烯基、l-曱基-2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、l-戊蹄基、l-己烯基、2-己烯基等。作為炔基，可以為碳數(shù)212的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的炔基中的任一個，還可以具有取代基，例如可列舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等。作為芳香烴基，可以為碳數(shù)6~18的單環(huán)式，也可以為多環(huán)式，例如可列舉出苯基、萘基、蒽基等。作為雜環(huán)基，是包含至少l個以上氮原子、氧原子或硫原子等雜原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的基團，這些基團可以雜環(huán)之間縮合，雜環(huán)與脂肪族環(huán)或芳香族環(huán)縮合，也可以形成螺環(huán)，例如可列舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠。秦基、吡喃基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、二氫巧l哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(be畫dioxolylgroup)等。優(yōu)選為吹喃基或嗎啉基。其中，上述式(I)中，B為甲酰基的情況下，R"不為2-羧乙基。另外，作為上述烷基可以具有的取代基，可列舉出選自羥基、烯基、炔基、鹵素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、?；⒒酋；?、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱?；蜓趸?、氨磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基、Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團。進一步，上述烯基、炔基、芳香烴基及雜環(huán)基可以具有的取代基，可列舉出選自羥基、烷基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、酰基、磺?；㈦s環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱?；?、橋氧基、氨磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團。另外，作為在此列舉的Rx、Ry以及取代基的烷基、烯基、炔基、芳香烴基、雜環(huán)基包含與R1、R2、R4、R5、R6、R所示的基團同一種類的基團。另外，作為取代基的烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基的烷基也和上述碳數(shù)l~12的烷基同樣，芳氧基、芳硫基的芳基也和上述碳數(shù)618的芳香烴基同樣。另外，作為取代基的胍基、?；?、磺?；?、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、氨曱酰基、氨磺?；?、酰氧基、亞磺酰氨基、烷氧羰基氨基的例示如下所示。胍基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>磺g雜環(huán)M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>,雜環(huán)smtt曱s^脲基^&基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(在上述例示的基團中，R9~R12、R17~R21、R23~R25、R"及R"表示氬原子、取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、取代或無取代的雜環(huán)基。R13、R14、R22、R26、R27、R"表示取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香經(jīng)基、取代或無取代的雜環(huán)基。R"及R16表示取代或無取代的雜環(huán)基。另外，作為這些取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳香烴基、取代雜環(huán)基的取代基，可列舉出與前述3項的R^中這些基團的取代基同樣的物質。)在本發(fā)明式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物中，環(huán)A為亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基，優(yōu)選為亞環(huán)己基。式(I)中，優(yōu)選為下述的化合物Ri為包含至少l個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的雜環(huán)基或取<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>代芳香烴基，112為碳數(shù)1~4的烷基，環(huán)A為亞環(huán)己基。在本發(fā)明式(I)所示的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物的分子內(nèi)具有^喊性部位的情況下，可與無沖幾酸或有才幾酸形成鹽，作為無4幾酸，例如可列舉出鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等。另外，作為有4幾酸，例如可列舉出乙酸、丙酸、安息香酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苯二曱酸、乙醇酸、乳酸、甘油酸、蘋果酸、酒石酸、沒食子酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、曱磺酸、苯磺酸、曱苯磺酸等。進一步，在該環(huán)烷經(jīng)曱酰胺衍生物的分子內(nèi)具有酸性部位的情況下，可與鋰、鈉、鉀等堿金屬，鎂、釣等堿土金屬，鋁鹽、鋅鹽等形成鹽。另外，也可與有機堿形成鹽，作為該有機堿，例如可列舉出曱胺、乙胺、苯胺等伯胺，二乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌。秦、二環(huán)己胺等仲胺，三曱胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等叔胺及氨等。本發(fā)明的式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺書f生物的制造例如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，R1、！^及環(huán)A與前述式(I)中的含義相同，R3及RS表示取代或無取代的碳數(shù)1~6的烷基，X表示羥基或離去基團。)第l工序本工序是使前述式(II)所示的氨基酸與前述式(IV)所示的羧酸或羧酸衍生物縮合，制造前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物的工序。作為羧酸衍生物，例如可使用?；?、活性酯或酸酐等。另外，本工序根據(jù)需要可添加堿來進行反應。作為堿，例如可使用吡咬、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二甲苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、異丙醚、二甲氧基乙烷等有機溶劑及水，根據(jù)需要可使用有機溶劑和水的混合溶劑。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-15。C~IO(TC的范圍內(nèi)進行。第2工序本工序是通過使前述式(III)所示的氨基酸酯與前述式(IV)所示的羧酸或羧酸衍生物進行縮合反應，從而制造前述式(V)所示的環(huán)烷基酯衍生物的工序。作為羧酸衍生物，例如可使用?；铡⒒钚怎セ蛩狒?。本工序根據(jù)需要可添加縮合劑、堿來進行反應。作為縮合劑，例如可使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺、羰基二咪唑等。在此，根據(jù)需要可添加l-羥基苯并三唑等活化劑。作為堿，例如可使用吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、二曱基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、異丙醚、二甲氧基乙烷等有機溶劑及水，根據(jù)需要可使用有機溶劑和水的混合溶劑。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-15°。~10(TC的范圍內(nèi)進行。第3工序本工序是通過水解反應或使用金屬催化劑的催化還原而進行的加氫反應，由前述式(V)所示的環(huán)烷基酯衍生物制造前述式(VI)的化合物的工序。水解可在酸和4^的存在下進行。作為酸，例如可4吏用鹽酸、石危酸、硝酸、乙酸等。作為石咸，例如可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等。在實施本工序時，優(yōu)選在水中或有機溶劑和水的混合溶劑中進行，作為有機溶劑，例如可使用曱醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二曱氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-20。C~20(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0。C~180。C的范圍內(nèi)進行。另外，作為催化加氫反應的金屬催化劑，例如可使用鉑、把、鎳、銠、釕、銅等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用曱醇、乙醇、異丙醇、異丙醚、四氫呋喃、苯、曱苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、二噁烷、水等。作為反應溫度，通常在-50。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在10。C~IO(TC的范圍內(nèi)進行。作為前述式(IV)所示的羧酸或羧酸書f生物，例如可列舉出以下的化合物。羧酸乙酸、異丁酸、丙烯酸、丙酸、環(huán)己烷羧酸、安息香酸、肉桂酸、2-呋喃羧酸、煙酸、四氫呋喃-2-羧酸、1-乙?；?哌啶-2-羧酸、2-吡咯羧酸、5-吲哚羧酸?；找阴Ｂ?、苯甲酰氯、特戊酰氯、2-呋喃碳酰氯、4-嗎啉碳酰氯、2-瘞吩碳酰氯活性酯1-乙?；溥?、安息香酸對硝基苯酯、安息香酸N-羥基丁二酰亞胺酯、安息香酸1-羥基苯并三唑酯酸酐安息香酸和碳酸曱酯的酸酐、安息香酸和碳酸異丁酯的酸酐、安息香酸和特戊酸的酸酐、安息香酸和曱磺酸的酸酐作為前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物，例如可列舉出以下的化合物。l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸、1-(苯曱?；被?環(huán)己烷羧酸、1-[(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(2-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(1-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[[(RS)-2,3-四氫苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l國[(2國苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(環(huán)己基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(2-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(2-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(3-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸、1-[(2-吡嗪基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l一[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(3-甲基-2-呋喃基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(3-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸、1-[(111-吲哚-5-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(l-環(huán)戊烯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(4-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(6-羥基-2-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(2-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[[l-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙酰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(苯甲酰基氨基)乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[[(2-氧代-2H-吡喃-5-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、l-[(4-氟苯甲?；?氨基]環(huán)己烷羧酸、1-[[[4-(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、1_[[[4-(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽、氨基]環(huán)己烷羧酸、[[(2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷-6-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[(2，4-二氧代-3-噻唑烷基)乙酰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-氯苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二氯苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-溴苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二溴苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[l-氧代-3-(2-氟苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、氨基]環(huán)己烷羧酸、[[氧代_3-(4-氟苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[氧代-3-(4-二氟苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-碘苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二碘苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[氧代-3-(三氟苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-甲苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(3-甲苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(4-曱苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[l-氧代_3-(二甲苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-曱氧基苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二曱氧基苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[l-氧代-3-(硝基苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二硝基苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[氧代-3-(乙酰氨基苯基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[(1-氧代-3-環(huán)己基-2-丙烯基)氨基]環(huán)己烷羧酸、[(1-氧代-3-環(huán)戊基-2_丙烯基)氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-苯基_2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(氟苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(氯苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(溴苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(碘苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、氨基]環(huán)己烷羧酸、[[l-氧代-3-(二溴苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(二碘苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[[1-氧代-3-(三氟苯基)-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、[(l-氧代-3-環(huán)己基-2-丙炔)]氨基]環(huán)己烷羧酸、[(1-氧代-3-環(huán)戊基-2-丙炔)氨基]環(huán)己烷羧酸、[[3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙炔基]氨基]環(huán)己烷羧酸、1_[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酸鹽、1_[[[4-(4-丙基哌噪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸氫溴酸鹽、1_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯磺酸鹽、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱苯磺酸鹽、1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸鄰苯二甲酸鹽、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸富馬酸鹽、1-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸檸檬酸鹽等。第4工序本工序是通過脫水反應將前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物閉環(huán)，制造前述式Ho)所示的噁唑酮衍生物的工序。本工序的脫水反應優(yōu)選在縮合劑、卣化劑、酸、酸酐、酰氯等的存在下進行，作為縮合劑，例如可使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺、羰基二咪唑等。作為卣化劑，例如可使用氯、溴、碘、五氯化磷、亞硫酰氯、乙二酰氯、亞硫酰溴等。作為酸，例如可使用乙酸、硫酸、鹽酸、曱磺酸、甲苯磺酸等。作為酸酐，例如可使用乙酸酐、曱磺酸酐、曱苯磺酸酐、三氟曱磺酸酐等。作為酰氯，例如可使用乙酰氯、特戊酰氯、甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、氯曱酸曱酯、氯甲酸乙酯、氯曱酸丙酯、氯曱酸異丁酯等。另外，本工序根據(jù)需要還可以添加堿來進行反應。作為堿，例如可使用吡咬、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0°C~IO(TC的范圍內(nèi)進行。第5工序本工序是使前述通式(10)所示的噁唑酮衍生物與前述式(VII)所示的氨基酸衍生物反應，制造前述式(X)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物的工序。本工序可在石威存在下，無溶劑或在溶劑中進4亍，作為溶劑，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亞砜、曱醇、乙醇、2-丙醇等。另外，作為堿，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20°C~20(TC的范圍內(nèi)進行。作為前述式(VII)所示的氨基酸衍生物，例如可列舉出以下的化合物。丙氨酸、精氨酸、N氣硝基-精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、(3-卡酯、異天冬酰胺、r羧基谷氨酸、半胱氨酸、S-乙酰胺基-半胱氨酸、S-三苯曱基-半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸Y-叔丁酯、組氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、高苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、賴氨酸、N、叔丁氧羰基-賴氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、N、節(jié)氧羰基-鳥氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、絲氨酸、O-節(jié)基-絲氨酸、蘇氨酸、O-叔丁基蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、O-千基-酪氨酸、纈氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、別蘇氨酸、高賴氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸等。第6工序本工序是制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物的工序。在本工序中，可通過使用前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物作為起始原料的方法(第6-A工序)和使用通式(Io)所示的噁唑酮衍生物作為起始原料的方法(第6-B工序)2種方法，制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物。第6-A工序本工序是使前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物與前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物縮合而制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物的工序。作為本工序的縮合劑，例如可使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺、羰基二咪唑等。在此，根據(jù)需要還可添加l-羥基苯并三唑或N-羥基丁二酰亞胺等活化劑。另外，本工序可在堿存在下，與酰氯通過混合酸酐法來進行縮合。作為酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯等。作為堿，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0°C~IO(TC的范圍內(nèi)進行。第6-B工序本工序是使前述式(I0)所示的噁唑酮衍生物與前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物反應，制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物的工序。本工序可無溶劑或在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亞砜、曱醇、乙醇、2-丙醇等。另外，本工序才艮據(jù)需要還可添加堿。作為石威，例如可使用吡。定、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-甲基嗎啉等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20。C~20(TC的范圍內(nèi)進行。作為在第6工序中所使用的前述式(VIII)所示的氨基醇衍生物，例如可列舉出以下的化合物。氨基丙醇、N氣對甲苯磺酰-精氨醇、3-氨基-4-羥基丁酰胺、3-氨基-4-羥基丁酸叔丁酯、3-節(jié)硫基-2-氨丙醇、4-氨基-5-羥基戊酰胺、4-氨基-5-羥基戊酸千酯、組氨醇、高絲氨醇、高苯氨基丙醇、異亮氨醇、亮氨醇、叔亮氨醇、2-氨基-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己醇、蛋氨醇、正亮氨醇、正纈氨醇、2-氨基-5-(二爺基氨基)戊醇、苯氨基丙醇、苯甘氨醇、2-氨基-3-(芐氧基)丙醇、蘇氨醇、色氨醇、酪氨醇、纈氨醇、3，4-二羥基苯氨基丙醇、烯丙基甘氨醇、新戊基甘氨醇、別蘇氨醇、萘基氨基丙醇、噻吩基甘氨醇、吡啶基氨基丙醇、環(huán)己基氨基丙醇、2-氨基-l-苯基-l，3-丙二醇、2-氨基-l，3-丙二醇、鞘氨醇等。第7工序本工序是制造前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。在本工序中，可通過使用前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物作為起始原料的方法(第7-A工序)和使用前述式(I0)所示的噁唑酮衍生物作為起始原料的方法(第7-B工序)2種方法，制造前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物。第7-A工序本工序是使前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸衍生物與前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物縮合而制造前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。作為在本工序中的縮合劑，例如可使用二環(huán)己基碳二亞胺、1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺、羰基二咪唑等。在此，根據(jù)需要還可添加l-羥基苯并三唑或N-幾基丁二酰亞胺等活化劑。另外，本工序可在堿存在下，與酰氯通過混合酸酐法來進行縮合。作為酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯曱酸異丁酯、氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯、曱苯磺酰氯等。作為堿，可使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、曱苯、二甲苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0°C~IOO"C的范圍內(nèi)進行。第7-B工序本工序是使前述式(10)所示的噁唑酮衍生物與前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物反應，制造前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物的工序。本工序可無溶劑或在溶劑中進行，作為溶劑，例如可^f吏用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二曱苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、二曱亞砜、甲醇、乙醇、2-丙醇等。另外，本工序還可根據(jù)需要添加堿。作為堿，例如可使用吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉等。作為反應溫度，通常在-30。C~20(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20。C~200。C的范圍內(nèi)進行。作為前述式(10)所示的噁唑酮衍生物，例如可列舉出以下的化合物。2國苯曱基-3國氧雜-l國氮雜螺[4.5]癸國l-烯-4國酮、2-苯乙基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-聯(lián)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-萘基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯_4_酮、2-[(RS)-2，3-四氫苯并呋喃-2-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2畫(6-苯并噻唑基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸國l國烯國4-酮、2國(2-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國(1，3-苯并噁唑-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-苯并呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-吡啶基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國(3國乙氧基國2畫噻吩基)-3-氧雜國1-氮雜螺[4.5]癸-1國烯誦4-酉同、2-(2-吡嗪基)-3畫氧雜-1畫氮雜螺[4.5]癸-1畫烯-4畫酮、2畫(5隱曱基異噁唑-4國基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-環(huán)戊基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(5-曱基-2-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、2-(4-曱氧苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(3-曱基-2-吹喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(1-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(1H-吲哚-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2隱(1畫環(huán)戊烯基)_3_氧雜_1_氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(6-羥基-2-吡啶基)_3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[2-(呋喃基)乙基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[l-[(2-丙氧基)羰基]哌啶國4國基]畫3畫氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2國[l-(乙氧羰基)哌啶_4-基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[1-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[(2-呋喃基羰基)氨基]甲基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[(苯曱?；被?甲基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-氟苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[[4-[(1-丙基)哌嗓-l-基〗苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-環(huán)己基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸國l-烯畫4國酮、2-(2-丙基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯_4-酮、2-(l畫乙?；?哌啶-4誦基)-3畫氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸畫1國烯-4國酮、2-[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4畫(2-[l,4畫聯(lián)哌啶]-l，-基-4-p塞唑基)苯基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4國[2國[4-(1,1-二甲基乙基)-1-哌。秦基]-4-噻唑基]苯基卜3-氧雜-l誦氮雜螺[4.5〗癸曙l-烯-4-酉同、2-([1，1，-聯(lián)苯]國3畫基)-3國氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-氨基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(4-嗎啉基)苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-S同、2-(5-溴代-2-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(4-甲基-l-哌嗪基)羰基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(4-甲基-l-哌嗪基)磺酰基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(二曱基氨基)苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-乙炔基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-[4，-(二曱基氨基)[1，1，-聯(lián)苯卜4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4_酮、2-[4-(4-曱基-l-哌溱基)苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺癸-1-烯-4-酮、2-[4，-(l-哌。秦基)[1，1，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜國l國氮雜螺[4.5]癸-l-烯畫4畫酉同、2畫[4，畫[[1-(2誦羥乙基)-4畫哌啶基]氧基][l，l，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-[(l-甲基-4-哌啶基)氧基][l，l，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-[曱基(l-甲基-3-吡咯烷基)氨基][l,l，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2誦[4，國[4誦(l，l-二甲基乙基)-1-哌啶基][1,1，-聯(lián)苯卜4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4，-(1-哌嗪基磺酰基)[l，l，國聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4，-(4-氟代-4-哌啶基)[1,1，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4，-[[4-(2，2,2-三氟乙基)-1-哌。秦基]磺?；鵠[1,1，-聯(lián)苯卜4-基]_3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2畫[4，畫[(l-曱基-3-哌啶基)氧基][l，l，-聯(lián)苯卜4-基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2畫[4，畫[[1國(2-曱氧基乙基)-4-哌啶基]氧基][1，1，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國[4，國[[(2S)-1-曱基-2-吡咯烷基]曱氧基][1，1，-聯(lián)苯卜4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國[4，隱[4國[(l，l-二甲基乙基)氨基]-1-哌啶基][1，1，-聯(lián)苯卜4-基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]發(fā)_1國烯畫4畫酮、2-[4，-(5-異噁唑基)[1，1，-聯(lián)苯]-4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-嗎啉基曱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-[4畫[2畫[3畫(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯—4-酮、2-[4-[2國(4-曱基-l-哌。秦基曱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(1,4-二甲基-4-哌啶基)_4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-[2-(l-曱基-4-哌啶基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4-酉同、2畫[4-[2國[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-4-噻唑基]苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-哌啶基氧基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-[2-(4-嗎啉基)-4-噻唑基]苯基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]姿_1陽烯-4畫酉同、2-[4-[2-[4-[(1-甲基乙基)氨基]-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-[甲基(4_曱基_1_哌嗪基)氨基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]脊畫1_烯_4-酮、2-[4-[2-[4-[甲基(1-甲基乙基)氨基]-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[2-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-哌。秦基卜4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5〗癸-1-烯-4國酮、2-[4-[2-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌溱基]-4-噻唑基]苯基〗-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-環(huán)庚基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-環(huán)丙基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4_酮、2-[2-(二乙氨基)乙基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_歸_4_酮、2-[4-[(二甲基氨基)曱基]笨基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2畫(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]姿_1_歸國4國酮、2-(l-甲基-4-哌。秦基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸隱1畫烯_4-酮、2-[2-(l國哌溱基)乙基]隱3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯_4-酮、2-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2國[4-(三氟曱氧基)笨基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[2-(三氟曱基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-[3-(三氟甲氧基))苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(4-吡啶基)-3-氧雜畫1國氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同、2-(3-氟苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2陽(2-氟苯基)國3畫氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[2-(三氟甲氧基))苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(3-曱苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-[4-[(甲氧基甲基氨基)甲基]苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(3-曱氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國(4-氯苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、2-(4-氰基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2畫[3-(4-嗎啉基曱基)苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-(苯氧基曱基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、2-(2-氯苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1國烯-4畫酮、2-(2國噻吩基曱基)國3誦氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2-(2-曱苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2隱(4-羥基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-b烯-4-S同、2-[3-[(二曱基氨基)曱基]苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮、2國(4-甲基-l，2，3-瘞重氮-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酉同、2-(2，5-二曱基-3-呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮等。另外，作為前述式(IX)所示的氨基酸酯衍生物，例如可列舉出以下化合物。丙氨酸曱酯、n。-對曱苯磺酰-精氨酸乙酯、天冬酰胺叔丁酯、天冬氨酸a-節(jié)酯、天冬氨酸二甲酯、異天冬酰胺乙酯、y-羧基谷氨酸二節(jié)酯、半胱氨酸乙酯、S-芐基半胱氨酸甲酯、胱氨酸二曱酯、谷氨酰胺乙酯、谷氨酸二7k丁酯、組氨酸曱酯、高精氨酸乙酯、高半胱氨酸曱酯、高胱氨酸二乙酯、高絲氨酸千酯、高苯丙氨酸曱酯、異亮氨酸叔丁酯、亮氨酸環(huán)己酯、ne-節(jié)氧羰基-賴氨酸曱酯、蛋氨酸乙酯、正亮氨酸異丙酯、叔亮氨酸丁酯、正纈氨酸甲酯、ns-節(jié)氧羰基-鳥氨酸芐酯、苯丙氨酸叔丁酯、苯甘氨酸3-戊酯、絲氨酸乙酯、蘇氨酸千酯、色氨酸曱酯、酪氨酸乙酯、纈氨酸環(huán)戊酯、3,4-二羥基苯丙氨酸乙酯、烯丙基甘氨酸曱酯、新戊基甘氨酸叔丁酯、別蘇氨酸芐酯、高賴氨酸曱酯、萘基丙氨酸乙酯、a-氨基己二酸叔丁酯、噻吩基甘氨酸曱酯、吡啶基丙氨酸卡酯、環(huán)己基丙氨酸叔丁酯等。第8工序本工序是將前述式(X)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸通過混合酸酐法活化后進行還原反應，制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物的工序。在本工序中，作為混合酸酐生成反應所用的酰氯，例如可使用特戊酰氯、氯曱酸異丁酯、氯曱酸甲酯、氯甲酸乙酯、曱基磺酰氯、曱苯磺酰氯等。作為堿，例如可使用吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二曱基氨基)吡啶、N-曱基嗎啉等。在實施本反應時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-50。C~200°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-20°C~5(TC的范圍內(nèi)進行。另外，作為本工序所用的還原劑。例如可^吏用硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、二氫-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、乙醇、2-丙醇或水等。作為反應溫度，通常在-30。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-20。C~8(TC的范圍內(nèi)進行。作為前述式(X)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸，例如可列舉出以下化合物。N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨酸、N-[[l-[(2_呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸、N-[[l-[(4_嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-苯丙氨酸、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-色氨酸、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-酪氨酸、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-組氨酸、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-吡啶基甘氨酸、N-[[l-(乙酰胺)環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸、N-[[l-[[(苯基曱硫基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-纈氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-烯丙基甘氨酸等。第9工序本工序是將前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物進行還原，制造前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物的工序。作為本工序所用的還原劑，例如可使用硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、Red-Al等。在實施本工序時，優(yōu)選在溶劑中進行，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二曱基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷等。作為反應溫度，通常在-100。C~20(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-80°C~IO(TC的范圍內(nèi)進行。作為前述式(XII)所示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物，例如可列舉出以下的化合物。N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸曱酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨酸乙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸千酯、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨酸叔丁酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸乙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯丙氨酸節(jié)酯、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-色氨酸曱酯、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-酪氨酸丙酯、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-苯甘氨酸2-丙酯、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-組氨酸丁酯、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-吡啶基甘氨酸叔丁酯、N-[[l-(乙酰胺)環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸甲酯、N-[[l-[[(苯基曱硫基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸芐酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸乙酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸節(jié)酯、N-[[l-[(l-氧代-3-苯基-2-丙炔基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-烯丙基甘氨酸叔丁酯等。第IO工序本工序是將前述式(XI)所示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所示的環(huán)烷基羰基氨基醛衍生物的工序。在本工序所用的氧化反應可以使用活化DMSO(二甲亞石風)氧化。作為在此使用的親電活化試劑，例如可使用二環(huán)己基碳二亞胺、五氧化磷、吡啶-三氧化石危絡合物、乙酸酐、醋酸汞(11)、草酰氯等。在本工序中，根據(jù)需要還可添加磷酸、三氟乙酸、二氯乙酸、吡啶-磷酸、吡啶-三氟乙酸等供氫體，另外，根據(jù)需要還可添加三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉等胺。本工序可在二甲亞砜中進行，根據(jù)需要還可添加二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、曱苯、丙酮、四氫呋喃等溶劑。作為反應溫度，通常在-80。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-40°C~40。C的范圍內(nèi)進行。另外，本工序使用硫化物和卣素來調整與活化DMSO具有類似結構的活性中心，進行氧化反應。作為在本工序所用的硫化物，例如可使用二曱基硫醚或曱基苯基硫醚等。作為卣化劑，可使用N-氯代丁二酰亞胺或氯等。本工序根據(jù)需要還可添加三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等胺。本工序優(yōu)選在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、曱苯、四氫呋喃等。作為反應溫度，通常在-80。C~20(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-40°C~4(TC的范圍內(nèi)進行。另外，本工序可使用高價碘化合物試劑來氧化。本工序所用的高價石典化合物，例如可使用Dess-Martin試劑(1,1,l-三(乙酰氧基)-l，l-二氫l，2-苯碘酰-3-(lH)-酉同)、IBX(1-羥基-l,2-苯碘酰-3-(lH)-l-氧化物)等。本工序根據(jù)需要可添加吡啶或碳酸氫鈉等堿。本工序優(yōu)選在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二曱苯、二甲基曱酰胺、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。反應溫度在-20。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0。C~40。C的范圍內(nèi)進4亍。另夕卜，本工序可使用鋁醇鹽和氫受體來氧化(Oppenauer'soxidation,奧彭爾氧化)。鋁醇鹽，例如可使用異丙醇鋁、叔丁醇鋁。作為氫受體，例如可使用苯醌、二苯甲酮、丙酮、環(huán)己酮、苯曱醛等。本工序優(yōu)選在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用苯、曱苯、二曱苯等。反應溫度在-20。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0。C~150。C的范圍內(nèi)進行。另外，本工序可^f吏用四丙基過釕酸銨(TPAP)來氧化。作為氧化劑，可使用N-曱基嗎啉-N-氧化物或分子的氧。本工序優(yōu)選在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用二氯曱烷、乙腈、曱苯等。另外，本工序根據(jù)需要可添加4A分子篩。反應溫度在-20。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在(TC~4(TC的范圍內(nèi)。另外，本工序可使用2，2，6，6-四甲基-l-哌啶氧化物自由基(TEMPO)及其衍生物來氧化。作為氧化劑優(yōu)選使用次氯酸鹽，可使用亞溴酸鹽、N-氯代丁二酰亞胺等。本工序優(yōu)選在溶劑中進行，作為溶劑，例如可使用二曱亞砜、N，N-二甲基曱酰胺、二氯甲烷、乙腈、曱苯、乙酸乙酯等。另外，本工序根據(jù)需要可添加溴化鈉、水。反應溫度在-20。C~200。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0°C~40。C的范圍內(nèi)進行。在本發(fā)明的通式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物中，B為羥曱基的醇衍生物(XI)、以及為甲酰基即醛衍生物(XIII)的具體例子，例如可列舉以下的化合物。N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醇、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[(2誦呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-正亮氨醇、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-1-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇、^[[1-[[[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇、N-[[l-[[[2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇、N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇、N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛、N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醛、N畫[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛、N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醛、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-蛋氨醛、N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[[2-[4-(4-嗎啉基)-l-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛、>^-[[1-[[[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛、N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛、N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛、N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛、N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛等。將這些化合物或其藥學上允許的鹽作為醫(yī)藥給予人時的有效量，根據(jù)其有效性的程度、患者的年齡及對象疾病的癥狀等而不同，但通常每天、人的每lKg體重，使用0.001~100mg,優(yōu)選為O.Ol~50mg。另外，以治療的目的給與本化合物的情況下，將本化合物或其鹽之一作為有效成分，將其與醫(yī)藥允許的載體、例如不^義是口服還適于非口服、外用或吸入的有才幾或無機的固體或液體的賦形劑等配合，作為醫(yī)藥組合物而使用。這些醫(yī)藥組合物，可以為膠嚢劑、片劑、糖衣片劑、顆粒劑、液劑、懸浮化液、乳劑等形態(tài)。必要情況下，在這些制劑中，可添加助劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、乳化劑、緩沖液或其它常用的添力口劑。從后述的試驗例可知，本發(fā)明式(I)所示的這些環(huán)烷烴曱酰胺衍生物是具有高活性并且高選擇性地抑制組織蛋白酶K活性的物質，由于對該組織蛋白酶K具有選擇性的抑制作用，所以期待可作為對骨質疏松癥、高鈣血癥、骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎等的予防、治療有用的藥劑使用。以下，通過參考例及實施例來更詳細地說明本發(fā)明，但只要不超出其主旨，本發(fā)明并不限定于這些例子。另外，只要沒有特別說明，％指重量％。另外，將用于制造本發(fā)明的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物的中間體即前述式(VI)所示的環(huán)烷基羧酸及其酯的合成例和式(10)所示的噁唑酮衍生物的合成例，作為參考例示出。參考例ll-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯在2.33g(10mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯的100ml四氫呋喃溶液中，添力。1.21g(12mmo1)三乙胺，冰冷卻下滴加1.55g(10mmol)苯乙酰氯并攪拌一晚。減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氬鉀水溶液、々包和^友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析純化殘留物，得到3.21g(91。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.10-1.23(3H,m)，1.50-1.58(3H,m)，1.74-1.80(2H,m),1.95-1.98(2H，m)，3.57(2H，s),5.12(2H，s)，5.48(1H，br國s)，7,24國7.38(腦，m)參考例2l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸將參考例l得到的2.69g(9.1mmol)l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯溶于100ml甲醇中，添加300mg的10%鈀碳，在氫氣氣氛下室溫攪拌一晚。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液，得到1.9^(98%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.01-1.10(2H，m)，118國1.26(1H,m)，1.49-1.59(3H，m)，1.75-1.82(2H,m)，1.97-2.00(2H，m),3.66(2H，s),5.67(1H，br-s),7.29畫7.34(3H，m)，7.37-7.40(2H，m)參考例3l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用1.68g(10mmol)3-苯丙酰氯來代替苯乙酰氯，并依照參考例1的方法，得到3.47g(95。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，3):1.19-1.26(3H，m)，1.50-1.61(3H，m)，1.78-1.84(2H,m)，1.96-2.05(2H，m)，2.50(2H，t，J=7Hz),2.93(2H,t，J=7Hz)，5.13(2H,s),5.45(1H，br-s)，7.18-7.21(4H，m)，7.26-7.37(6H,m)參考例4l-[(1-氧代-3_苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用3.47g(9.5mmol)l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例2的方法，得到2.35g(90%)標題化合物。1H國NMR(CDC13,S):1.16-1.25(3H，m)，1.48-1.51(1H，m),1.52-1.62(2H,m)，1.84-1.97(4H，m)，2.62(2H，t，J=7Hz),3.00(2Ht，J=7Hz),5.43(1H，br畫s)，7.21國7.26(3H，m)，7.29畫7.33(2Hm)參考例51-(苯甲?；被?環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用1.41g(10mmol)苯甲酰氯來代替苯乙酰氯，并依照參考例1的方法，得到3.39g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.33-1.40(1H,m)，1.45-1.54(2H，m),1.62-1.76(3H,m),1.93畫1.99(2H，m)，2.19國2.22(2H，m)，5.17(2H，s)，6.25(m，br畫s),7.25畫7.32(4H,m),7.41國7.45(3H,m)，7.49-7.52(1H，m)，7.75畫7.77(2H，m)參考例61-(苯甲?；被?環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用3.39§(1011111101)1-(苯甲?；被?環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例2的方法，得到2.44g(99。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.38-1.55(3H，m)，1.67-1.71(1H，m),1.75-1.79(2H,m)，1.98-2.04(2H，m)，2.24誦2.27(2H，m)，6.26(1H，br國s)，7.46(1H，td，J=7Hz，1Hz)，7.48(1H，td,J=7Hz,lHz),7.57(1H,td，7Hz，lHz),7.79-7.82(2H，m)參考例7l-[(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯在2.33g(10mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、1.68g(llmmol)l-羥基苯并三唑及3.23g(10mmol)4-聯(lián)苯基羧酸的120ml二氯曱烷溶液中，冰冷卻下添加2.11g(llmmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氬鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水-危酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析純化殘留物，得到3.51g(85%)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.38-1.41(1H，m)，1.5l誦l.61(2H，m),1.66-1.80(3H，m),1.95國2.05(2H，m)，2.23-2.31(2H，m)，5.20(2H，s)，6.38(1H，br陽s),7.24-7.34(7H，m)，7.55畫7.60(2H，m),7.81(1H，dd，J=8Hz,lHz)，7.87-7.91(3H，m)，8.26(1H，d，J=1Hz)參考例81_[(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用3.51g(8.5mmol)l-[(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例2的方法，得到2.75g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.37-1.48(1H，m),1.48-1.60(2H，m)，1.66-1.73(1H,m),1.73國1.82(2H,m)，2.00畫2.10(2H，m)，2.27-2.35(2H，m),6.32(1H，br國s)，7.39-7.43(lH，m)，7.46-7.49(2H，m)7.61畫7.66(2H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.87國7.89(2H,m)參考例9l-[(2-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用1.28g(7.4mmol)2-萘酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到2.12g(74o/o)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.32誦1.41(1H，m),1.48-1.61(2H,m)，1.64-1.78(3H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.21-2.24(2H，m)，5.19(2H，s)，6.27(1H，br國s),7.27國7.36(3H，m)，7.40(1H，td，J=7Hz，1Hz)，7.46國7.49(2H,m)，7.61誦7.63(2H，m)，7.65-7.67(2H，m),7.83國7.85(2H，m)參考例101_[(2-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用2.12g(5.5mmol)l-[(2-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例2的方法，得到1.63g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.41-1.45(1H，m),1.52-1.60(2H,m),1.70-1.74(1H,m),1.77-1.82(2H,m)，2.03-2.09(2H，m),2,29-2.32(2H，m)，6.41(1H,br國s)，7.56國7.63(2H，m),7.83(1H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.89畫7.96(3H,m),8.33(1H，s)參考例lll-[(l-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用1,72g(10mmol)l-萘酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到3.87g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.42(1H,m),1.45-1.60(2H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.71-1.80(2H，m),1.98-2.05(2H，m)，2.24-2.32(2H，m),5.26(2H，s)，6.10(1H,br畫s)，7.32國7.37(3H，m)，7.40國7.45(4H,m)，7.48-7.52(1H，m)，7.57(1H,dd，J=7Hz，1Hz)，7.85(1H，dd，J=7Hz,lHz),7.91(1H，dd，J=7Hz,lHz),8.25(1H，dd，J=7Hz，lHz)參考例12l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用12.22g(75.4mmol)苯并呋喃-2-羧酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到21.3g(75。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26-1.42(1H,m)，1.50-1.61(2H,m)，1.64-1.77(3H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.21-2.28(2H，m)，5.19(2H，s),6.77(1H，br-s),7.25-7.34(6H，m)，7.44(1H，td,J=8Hz，2Hz)，7.52(1H,dd，J=8Hz,2Hz),7.57(1H，dd，J=8Hz，2Hz),7.68(1H,dd，J=8Hz，2Hz)參考例13l-[[[(RS)-2，3-四氫苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸在lSg(^Ommol)l-[(^苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯的300ml2-丙醇溶液中，添加1.5g的10。/。鈀碳，在氫氣氣氛下6(TC攪拌20小時。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液，得到11.57g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.07-1.19(1H,m)，1.21-1.36(2H，m)，1.50-1.63(2H,m)，1.65畫1.71(1H,m),1.80-1.88(1H，m)，1.89-1.95(1H，m),2.04-2.15(2H,m)，3.42(1H，dd，J=17Hz，7Hz)，3.6O(IH，dd，J=17Hz，7Hz)，5.18(1H,dd，J=7Hz，7Hz)，6.84(1H,br畫s)，6.91(1H，d,J=8Hz)，6.96(1H,dd，J=8Hz，1Hz)，7.18(1H，td,J=8Hz，lHz),7.22(1H，dd,J=8Hz，1Hz)參考例14l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸H2!ST、COOH^在20g(0.5mo1)氫氧化鈉的250ml水溶液中添加71.6g(0.5mol)l-氨基環(huán)己烷羧酸，在80。C攪拌2小時。用冰-水冷卻混合液，同時用約l小時添加71.8g(0.2mol)2-呋喃碳酰氯及24g(0.6mol)氫氧化鈉的100ml水溶液。將反應液緩慢降到室溫并攪拌一晚。在反應液中添加80ml乙酸乙酯并攪拌l小時后，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>過濾除去不溶物，分離收集水層，冰冷卻下添加49ml濃鹽酸。過濾收集析出的晶體并在減壓下干燥，得到112.6g(95。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.35-1.41(1H，m)，1.48-1.53(2H，m),1.64-1.67(1H，m)，1.71-1.76(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.20-2.24(2H，m)，6.48(1H,br-s)，6.55(1H,dd,J=4Hz，2Hz),7.19(1Hdd，J二4Hz,lHz),7.50(1H，dd，J=2Hz，1Hz)參考例15l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯在98.8g(500mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽、84.2g(550mmol)l-羥基苯并三唑、56.0g(500mmol)3-吹喃羧酸及152g(1.5mol)三乙胺的1000ml二氯甲烷溶液中，水冷卻下添加105g(550mmol)l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液。在殘留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10n/。碌u酸氫鉀水溶液、飽和^友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用二異丙醚洗滌所得到的晶體，得到114g(9"/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.34-1.40(1H,m)，1.43-1.44(2H，m)，1.62-1.73(3H,m)，1.90-1.96(2H，m)，2.10-2.14(2H，m),3.73(3H,s)，5.87(1H,br-s)，6.23(1H，dd，J=2Hz,1Hz)，7.44(1H,dd，J=2Hz，lHz)，7.94(1H，dd,J=2Hz，1Hz)參考例16l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在75.4g(300mmol)l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯的450ml四氫^^喃溶液中，添加450ml的2N氬氧化鈉水溶液并加熱回流3小時。在反應液中添加乙醚洗滌后，用濃鹽酸中和水層，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉千燥，減壓下蒸餾除去溶劑，得到68.8g(97。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.37-1.50(3H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.68-1.80(2H,m),1.98-2.05(2H，m),2.14國2.23(2H，m)，5.87(1H，s)，6.63(1H,d,J二2Hz)，7.49(1H，d,J=2Hz)，8.00(1H,s)參考例17l-[[(E)J-0呋喃基)-l-氧代-^丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用80g(362mmol)2-呋喃丙烯酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到89g(89。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.39(1H，m)，1.40-1.51(2H，m)，1.58-1.71(3H,m)，1.88-1.95(2H，m)，2.05-2.14(2H，m),3.73(3H，s),5.67(1H,br-s),6.35(1H，d，J=16Hz)，6.45(1H，dd,J=3Hz，2Hz)，6.54(1H，d,J=3Hz)，7.37(1H，d,J=16Hz),7.40(1H，d，J=2Hz)參考例18l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用44.9g(162mmol)l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到37.5g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.85(6H，m)，1.96國2.05(2H,m)，2.15-2.18(2H,m)，5.66(1H,br-s),6.36(1H，d,J=15Hz)，6.49(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.64(1H，d，J=3Hz)，7.48(1H，d，J=15Hz)，7.49(1H，d，J=2Hz)參考例19l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用3.11g(15mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯鹽酸鹽來代替1-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽，另外使用2.43g(15mmol)苯并呋喃-2-欺酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到3.80g(80y。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26(3H，t，J=7Hz)，1.33-1.42(1H,m),1.50-1,62(2H，m),1.65-1.78(3H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.19-227(2H，m)，4.21(2H，q,J=7Hz),6.75(1H，br國s),7.30(1H，td,J=8Hz,lHz)，7.43(1H,td,J=8Hz，lHz)，7.45(1H，d，J=lHz)7.53(1H，dd，J=8Hz，lHz)，7.67(1H,dd，J=8Hz，1Hz)參考例20l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用3.80g(12mmol)l-[(2-苯并呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到3.42g(定量的)標題化合物。1H誦NMR(CDC13，S):1.35畫1.44(1H,m)，1.50-1.62(2H,m)，1.65-1.73(1H，m)，1.74畫1.82(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.25-2.33(2H，m)，6.77(1H,br畫s)，7.32(1H，td，J=8Hz，1Hz)，7.46(1H，td，J=8Hz，lHz)，7.53(1H,d，J=lHz)，7.55(1H，dd，J=8Hz，lHz),7.70(1H，dd，J=8Hz，1Hz)參考例21l-[(環(huán)己基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯使用3.85g(30mmol)環(huán)己烷羧酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到4.77g(46。/。)標題化合物。1H誦麗R(CDC13，5):1.17-1.45(8H,m),1.59-1.77(4H，m)，1.73-1.88(6H，m)，2.03國2.11(3H,m)，5.12(2H，s),5.55(1H，br國s),7.23-7.36(5H，m)參考例22l-[(環(huán)己基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用5.62g(16.3mmol)l-[(環(huán)己基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例2的方法，得到4.15g(定量的)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，5):1.18-1.50(8H，m)，1.60-1.76(4H，m)，1.78-1.95(6H，m),2.06-2.14(2H,m)，2.16國2.23(1H，m)，5.58(1H,br-s)參考例23l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯使用1.15g(6.4mmo1)苯并瘞唑-6-羧酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到1.58g(62。/。)標題化合物。1H國麗R(CDC13，5):1.35-1.43(1H，m),1.49-1.60(2H，m),1.61-1.78(3H，m)，1.96國2.06(2H，m)，2.20國2.27(2H，m),5.19(2H，s)，6.30(1H,br國s)，7.28-7.75(5H，m)，7.86(1H，dd，J=7Hz,2Hz)，8.17(1H,dd，J=7Hz，1Hz)，8.41(1H,dd,J=2Hz，lHz)，9.12(1H,s)參考例24l-[(6-苯并漆唑基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用1.18g(30mmol)l-[(6-苯并瘞唑基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到0.77g(84。/。)標題化合物。lH-NMR(CD3OD,5):1.38-1.46(lH，m),1.60-1.76(5H,m)，1.91-2.01(2H，m),2,21-2.28(2H，m),7.98(1H,dd,J=7Hz，2Hz)，8.12(1H，dd，J=7Hz，lHz)，8.54(1H,dd，J=2Hz,lHz),9.37(1H，s)參考例25l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用139mg(1.0mmol)6-羥基-3-吡啶羧酸來代替4-聯(lián)苯基羧酸，并依照參考例7的方法，得到222mg(62。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.30-1.40(1H，m)，1.42-1.54(2H，m),1.62-1.73(3H，m)，1.91-1.98(2H.m)，2.13-2.20(2H，m)，5.17(2H，s),6.22(1H，s)，6.54(1H，d，J=10Hz)，7.26畫7.35(5H，m)，7.76(1H，dd，J=10Hz，3Hz)，7.93(1H，d,J=3Hz)參考例26l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用760mg(2.2mmol)l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]、厶環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例2的方法，得到565mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CD3OD，5):1.21-1.30(1H,m),1.43-1.54(5H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.03誦2.09(2H,m)，6.33(1H,d,J=9Hz),7.84(1H，dd，J二9Hz，3Hz),8.05(1H，d，J=3Hz)參考例27l-[(2-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸C02H使用100g(680mmol)2,塞吩碳酰氯來代替2-呋喃碳酰氯，并依照參考例14的方法，得到57.6g(51%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.35-1.54(3H，m)，1.65-1.80(3H,m),1.98-2.05(2H,m)，2.21-2.27(2H,m),6.06(1H,br-s)，7.13(1H，dd,J=5Hz，3Hz),7.57(1H，dd，J=5Hz，1Hz)，7.59(1H，dd，J=3Hz,1Hz)參考例28l-[(2-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯HCI使用370mg(3mmol)2-吡啶羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到600mg(76。/o)標題化合物。1H畫麗R(CDC13，5):1.31-1,42(1H，m),1.51畫l.73(5H，m)，1.95(2H,td，J=13Hz，4Hz)，1.99-2.08(2H，m),3.73(3H，s)，7.44(1H,ddd，J=8Hz,5Hz，2Hz)，7.84(1H，dd,J-8Hz,2Hz)，8.16(1H，d，J=8Hz),8.33(1H，s)，8.57(1H，dd,J=5Hz,2Hz)參考例29l-[(2-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用539mg(2mmol)l-[(2-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到479mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.41(1H，m),1.48-1.57(2H，m)，1.62-1.78(3H,m)，1.98(2H，m)，2.25-2.35(2H,m),7.50(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，2Hz)，7.89(1H,dd，J=8Hz，2Hz)，8.19(1H，d，J=8Hz),8.59(1H，s)，8.60(1H，dd，J=5Hz，2Hz)參考例30l-[(3-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用384mg(3mmol)3-p塞吩羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到759mg(95%)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.32畫1.41(1H，m)，1.42-1.55(2H,m)，1.61-1.75(3H，m)，1.90-1.99(2H,m)，2.11曙2.18(2H,m)，3.74(3H,s)，6.26(1H，br國s),7.35(1H,dd，J=5Hz,2Hz)，7.39(1H，dd，J=5Hz，2Hz),7.88(1H,dd,J=3Hz,2Hz)參考例31l-[(3-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸5—vS,O使用759mg(2.8mmol)l-[(3-蓬吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到69Smg(96。/())標題化合物。lH-NMRCDMSO-d6，S):1.24-1.32(lH，m)，1.45-1.55(5H，m)，1.72-1.78(2H，m),2.05-2.12(2H,m)，7.50(1H,dd，J=5Hz，2Hz),7.57(1H，dd，J=5Hz，2Hz)，7.96(1H，br國s),8.21(1H，dd，J=3Hz,2Hz)參考例32l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在581mg(3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽、482mg(3.1mmol)l-羥基苯并三唑、517mg(3mmol)3-乙氧基-2-噻吩羧酸及1.16g(9mmol)二異丙基乙胺的10ml二氯曱烷溶液中，冰冷卻下添加63311^(3.311111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%硫酸氬鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘留物中添加二異丙醚并攪拌一晚，過濾收集晶體。接著，將得到的晶體溶解到3ml四氫呋喃溶液中，添加2.8ml的2NNaOH水溶液并加熱回流3小時。在反應液中添加乙醚并分離水層。用濃鹽酸中和分離的水層后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到656mg(73。/。)標題化合物。1H國畫R(CDC13，S):1.29陽1.40(1H,m),1.43-1.54(2H,m)，1.50(3H,t，J=7Hz)，1.62國1.76(3H，m),1.90-2.00(2H,m)，2.22-2.30(2H，m),4.30(2H,q，J=7Hz)，6.87(1H,d,J=6Hz)，7.49(1H，d，J=6Hz)，7.60(1H，s)參考例33l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用451mg(3mmo1)(S)-(+)-2-苯基丙酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到601mg(69。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.06-1.22(2H,m)，1,48-1.61(7H,m),1.71-1.77(2H，m)，1.90國1.96(2H，m)，3.60(1H，q，7Hz)，3.67(3H，s)，5.40(1H，br-s)，7.27-7.39(5H，m)參考例341-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用608mg(2.1mmol)l誦[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到366mg(63%)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.08-1.21(2H，m)，1.28-1.47(7H，m)，1.53-1.62(2H，m),1.93(2H，br國s)，3.79(1H,q,J=7Hz)，7.18-7.21(1H,m)，7.27-7.33(4H，m),7.90(1H，s),12.00(1H,s)參考例351-[(2-他溱基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用372mg(3mmol)2-吡溱羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到476mg(60。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35-I.40(m，m),1.47-1.59(2H,m)，1.65-1.75(3H，m),1.94-2.00(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，3.75(3H，s)，8.03(1H,s),8.55(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，8.77(1H，d，J=3Hz)，9.38(1H，d，J=lHz)參考例361-[(2-他。秦基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用476mg(1.8mmol)l-[(2-吡嗪基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>考例16的方法，得到356mg(79。/。)標題化合物。m-NMR(DMSO-d6,S):1.28-1.59(6H，m),1.79(2H,td，J=12Hz，4Hz)，2.10-2.19(2H，m),8.35(1H,s),8.75(1H,d,J=2Hz),8.89(1H,d,J=2Hz)，9.14(1H,d，J=2Hz),12.42(1H，s)參考例37l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯HCI0p〇使用427mg(3mmol)5-曱基-2-噻吩羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到812mg(96。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.36-1.72(6H，m)，1.92(2H,td，J=13Hz,4Hz),2.11畫2.19(2H，m)，2.51(3H，s)，3，73(3H，s)，5.95(1H，s)，6.74(1H，d，J=4Hz),7.34(1H，d,J=4Hz)參考例38l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用812mg(2.9mmol)l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到771mg(99。/。)標題化合物。lH陽NMR(DMSO國d6,S):1.21-1.38(lH，m),1.52(5H，br國s)，1.68-1.80(2H，m)，2.01-2.12(2H,m)，2,46(3H，s)，6.84(1H，d,J=4Hz)，7.70(1H，s)，8.02(1H，s)參考例391_[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯HCI使用581mg(3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽來代替1-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、使用512mg(3mmol)4-曱氧基苯甲酰氯來代替苯乙酰氯，并依照參考例l的方法，得到619mg(71。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.41(1H，m)，1.49-1.74(5H，m)，1.94(2H，td，J=13Hz,4Hz)，2.12國2.22(2H，m),3.73(3H，s)，3.85(3H，s)，6.16(1H，br國s)，6.92(2H，dd,J=7Hz，2Hz)，7.76(2H,dd，J=7Hz,2Hz)參考例40(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸MeO使用619mg(2.1mmol)l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到552mg(94。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.22-1.38(lH,m)，1.51隱l.60(5H,br-s)，1.65畫1.79(2H，m)，2.04國2.19(2H,m)，3.81(3H，s),6.98(2H，d，J=9Hz)，7.83(2H，d,J=9Hz),8.04(1H,s)，12.3(1H，br-s)參考例41使用394mg(1.4mmol)l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例16的方法，得到330mg(88。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.36-1.53(3H，m)，1.68-1.78(3H，m)，1.96-2.05(2H，m)，1.99-2.08(2H,m),2.55(3H，s)，5.91(1H，s)，6.94(1H,d，J=5Hz)，7.35(1H,dJ=5Hz)參考例43l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用581mg(3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯甲酯、使用482mg(3mmol)3-甲基-2-瘞吩碳酰氯來代替苯乙酰氯，并依照參考例l的方法，得到394mg(470/。)標題化合物。1H誦畫R(CDC13，S):1.32-1.42(1H，m)，1.49-1.53(2H，m)，1,70-1.72(3H，m),1.92(2H，td，J=12Hz,4Hz)，2.1l-2.22(2H，m)，2.36(3H，s)，3.74(3H,s)，6.33(1H,d,J=2Hz)，6.44(1H,br誦s)7.30(1H，d，J=2Hz)參考例42l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸l-[[(3-曱基-2-呋喃基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸HCIOO、使用756mg(6mmol)3-曱基-2國呋喃羧酸來代替3畫乙氧基國2國瘞吩羧酸，并依照參考例32的方法，得到902mg(59。/。)標題化合物。lH國NMR(DMSO隱d6，3):1.20畫1.38(lH，m)，1.40-1.59(5H，m),1.70畫1.80(2H，m)，2.02-2.18(2H，m)，2.25(3H，s)，6.50(1H,d，J=lHz)，7.67(1H,s)，7.68(1H，d，J=lHz)參考例44l-[(3-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯HCI使用370mg(3mmol)3-吡啶羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到539mg(68%)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.32國1.42(1H，m)，1.45-1.55(2H,m)，1.62-1.78(3H,m)，1.92-2.01(2H,m)，2.12陽2.21(2H,m)，3.75(3H，s),6.27(1H,s)，7.40(1H，dd,J=8Hz，5Hz),8.12(1H，d,J二8Hz)，8.74(1H,d,J=5Hz),9.00(1H，s)參考例45l-[(3-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用539mg(2mmol)l-[(3-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到508mg(定量的)標題化合物。lH畫NMR(DMSO畫d6，S):1.22國1.35(lH,m)，1.49-1.62(5H，m),1.69畫1.82(2H，m)，2.09-2.17(2H，m)，7,50(1H,dd，J=8Hz，5Hz)，8.16(1H，d，J=8Hz)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d，J=5Hz)，8.97(1H，s)，12.24(1H，br-s)參考例46l-[[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用375mg(3mmol)l-曱基-2-吡咯羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到320mg(40。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.28-1.40(1H，m)，1.44-1.55(2H，m),1.61-1.74(3H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.05-2.16(2H，m),3.73(3H,s)，3.89(3H，s)，5.97(1H，s),6.09(1H，dd，J=4Hz，3Hz),6.59(1H,dd,J=4Hz，2Hz),6.71(1H，dd,J=3Hz，2Hz)參考例47l-[[(l-甲基-lH-吡咯J-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用320mg(1.2mmol)l-[[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到187mg(62。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.53(3H,m)，1.62-1.79(3H，m),1.91-2.02(2H,m)，2.18畫2.24(2H，m)，3.93(3H，s),5.92(1H,s)，6.14(1H,dd,J=4Hz，3Hz)，6.68(1H，dd,J=4Hz，2Hz)，6.81(1H,dd,J=3Hz,2Hz)參考例48l一[((r)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用451mg(3mmo1)(R)-(-)-2-苯基丙酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到435mg(50%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.03-1.22(3H，m)，1.48-1.62(6H，m)，1.88-2.00(2H，m)，3.60(3H，q，J=7Hz),3.68(3H,s)，5.40(1H，br畫s),7.27-7.39(5H，m)參考例49l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用435mg(1.5mmol)l國[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到349mg(84。/。)標題化合物。1H國NMR(DMSO-d6，5):1.15國1.23(2H,m)，1.29(3H，d，J=7Hz)，1.35-1.53(4H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.91(2H,br國s),3.78(1Hq，J=7Hz)，7.18誦7.20(1H，m)，7.21-7.32(4H，m),7.90(1H，s)，12.00(1H，s)參考例50l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯H使用483mg(3mmol)。引哚-5-羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到766mg(85。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.16-1.33(1H，m),1.54-1.63(5H,m)，1.75-1.80(2H，m)，2.04國2.18(2H,m)，3.33(3H,s)，6.52畫6.56(1H，m),7.40(1H，s)，7.41-7.44(lH，m)，7.60(1H，dd,J=9Hz，2Hz)，8.14(1H,d,J:2Hz)，8.18(1H，s),11.32(1H，s)參考例51l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用766mg(2.6mmol)l-[(lH-吲哚-5-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到561mg(77。/。)標題化合物。lH國NMR(DMSO國d6，S):1.22國1.38(lH,m)，1.55-1.62(5H,m)，1.63國1.79(2H,m)，2.10國2.22(2H，m)，6.54(1H，d，J=3Hz)，7.40-7.43(2H，m),7.60(1H，dd，J=3Hz，lHz)，8.03(1H,s)，8.14(1H，s)，11.31(1H，s)，12.04(1H，s)參考例52l-[(l-環(huán)戊烯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用336mg(3mmol)l-環(huán)戊烯羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到717mg(95%)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.34國1.44(2H，m),1.60-1.70(4H，m)，1.87(2H，td，J=9Hz，4Hz)，1.99誦2.09(4H，m),2.49(2H，m)，2.58(2H，m)，3.72(3H，s)，5.75(1H，br國s)，6.55(1H，t，J=2Hz)參考例53l-[(l-環(huán)戊烯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使用717mg(2.9mmol)l-[(l-環(huán)戊烯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到588mg(87。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,S):1.24(lH,d,J=8Hz),1.40-1.50(5H,m)，1.67(2H,td,J=10Hz,9Hz)，1.81畫l.89(2H,m),1.91國2.09(2H，m)，2.40國2.50(4H,m)，6.53(1H，t，J=3Hz)，7.46(1H,s)，12.03(1H，s)參考例54l-[(4-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使用370mg(3mmol)4-吡啶羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到609mg(77。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.32-1.53(3H，m),1,62-1.77(3H,m)，1.92-2.03(2H，m)，2.13-2,21(2H，m)，3.75(3H，s),6.29(1H,br畫s)，7.62(2H，dd，J=5Hz，2Hz)，8.76(2H，dd，J=5Hz,2Hz)參考例551_[(4-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用609mg(2.3mmol)l-[(4-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到522mg(97。/。)標題化合物。1H隱NMR(DMSO-d6，5):1.22國1.33(lH，m)，1.46-1.59(5H,m),1.70-1.80(2H，m),2.09-2.15(2H，m)，7.73(2H，dd,J=5Hz，2Hz)，8.51(1H，s)，8.72(2H,dd，J=5Hz，2Hz)參考例56l-[(1H-p比咯-2-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用278mg(2.5mmol)2-吡咯羧酸來代替3-吹喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到534mg(85%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.45(2H，m)，1.45-1.53(2H,m),1.62-1.72(2H，m),1.93(2Htd,J=13Hz,4Hz),2.08-2.19(2H,m)，3.70(3H，s),6.05(1H，br-s),6.23國6.25(1H，m)，6.61(1H，d，J:2Hz)，6,94(1H，d，J=2Hz)參考例57l-[(1H-吡咯-2-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>使用500mg(2mmol)l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到338mg(71%)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.20-1.31(lH,m)，1.52(5H，br-s)，1.70-1.80(2H，m),2.04國2.18(2H，m)，6.08(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，6.85-6.89(2H,m)，7.59(1H，s),11.39(1H,s)，12.09(1H,br-s)參考例58l-[[(6-羥基-2-處啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用1.39g(10mmol)6-羥基-2-吡啶羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到1.32g(47。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.42(1H，m)，1.65(5H，m)，1.96(2H,td，J:12Hz，4Hz)，2.10國2.21(2H,m),3.73(3H,s),6.71(1H，dJ=9Hz)，7.20(1H，d，J=7Hz)，7.62(1H,dd，J=9Hz,7Hz)，8.OO(IH,s)參考例59l-[[(6-羥基-2-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸HO使用1.32mg(4.7mmol)l-[[(6-羥基-2-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到1.16g(88%)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.39-1.50(lH，m)，1.39-1.50(2H,m)，1.51-1.63(3H,m)，1.70-1.82(2H,m)，2.01畫2.12(2H，d，m)，6.78(1H，d，J=8Hz)，7.32(1H,br畫s)，7.74(1H，t，J=8Hz)，8.18(1H,s)參考例60l-[[(2-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用1.39g(10mmol)2-羥基煙酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到697mg(25。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.24國1.38(1H,m)，1.50-1.62(2H，m)，1.64-1.74(3H，m)，1.82誦1.93(2H，m)，2.15國2.24(2H,m)，3.74(3H，s)，6.53(1H，t，J二7Hz)，7.49(1H，d,J=7Hz)，8.57(1H，d，J=7Hz)，10.04(1H,s)參考例61l-[[(2-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用698mg(2.5mmol)l-[[(2-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到580mg(83。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):1.21-1.31(lH，m)，1.38-1.41(2H,m)，1.59(3H，d，J=10Hz)，1.67-1.72(2H，m)，1.98畫2.04(2H，m),6.49(1H，t，J=7Hz),7.73(1H,br-s)，8.28(1H，d，J=7Hz)，10.21(IH，s)，12.19(1H，s)，12.53(1H，br-s)參考例62l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用1.39g(10mmol)6-羥基煙酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到869mg(31。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,S):1.30-1.41(1H，m)，1.43-1.58(2H,m)，1.61-1.75(3H，m)，1.89畫1.99(2H,m)，2.11隱2.19(2H，m)，3.74(3H，s),6.43(1H，s)，6.53(1H,d，J=10Hz)，7.82(1H，dd，J=10Hz,2Hz)，8.05(1H，d，J=2Hz)參考例63l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用869mg(3.1mmol)l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到818mg(94。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.19-1.31(1H,m)，1.42-1.57(5H，m),1.67-1.78(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，6.34(1H,d，J=10Hz)，7.84(1H，dd，J=10Hz，2Hz),7.95(1H,s)，8.05(1H，d,J=2Hz)，11.90-12.18(2H，m)200780002291.6說明書第67/180頁參考例641-[[1-氧代-3-(2-呋喃基)丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>使用42011^(311111101)3-(2-呋喃基)丙酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到478mg(57%標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.38(3H，m),1.57-1.65(3H，m)，1.78-1.85(2H,m),1.96-2.01(2H，m)，2.56(2H，t，J=7Hz)，2.98(2H，t，J=7Hz)，3.69(3H,s)，5.56(1H,br-s)，6.06(1H，dd，J=3Hz，2Hz),6.29(1H，dd,J=3Hz，2Hz)，7.31(1H，dd，J=3Hz，2Hz)參考例65l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>使用64611^(311111101)1-(2-丙氧基羰基)哌啶曱酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到979mg(92%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.24(6H，d,J=6Hz)，1.25-1.44(3H，m)，1.56-1.70(5H，m)，1.79-1.90(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.26-2.34(1H,m)，2.75-2.88(2H,m),3.69(3H，s),4.17(2H，br-s),4.86-4.96(lH，m)，5.58(1H，s)參考例66l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用979mg(2.76mmol)l-[[[l畫(2-丙氧基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到940mg(定量的)標題化合物。1H誦NMR(CDC13，5):1.23畫1.28(7H，m)，1.34-1.39(3H,m)，1.62-1.71(6H，m)，1.85-1.91(4H,m),2.05-2.09(2H，m),2.33-2.36(1H，m)，2.74畫2.84(2H，m)，4.21(1H，br誦s)，4.91(1H,q，J=7Hz)，5.67(1H，s)參考例67l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>4吏用604mg(3mmol)l-乙氧羰基哌，定曱酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到976mg(95。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.26(3H，t，J=7Hz),1.25-1.42(3H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.81-1.86(4H，m)，2.01畫2.05(3H，m)，2.26-2.32(1H,m)，2.80-2.89(2H，m)，3.69(3H，s),4.08國4.23(3H，m)，4.13(2H，q,J=7Hz)，5.54(1H，br國s)參考例68l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>使用976mg(2.87mmol)l-[[[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到935mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25(3H，t,J=7Hz)，1.30-1.42(3H，m)，1.62-1.72(5H，m)，1.85-1.91(4H，m)，2.06國2.09(2H，m)，2.34-2.39(1H，m),2.79國2.90(2H，m)，4.10畫4.25(3H，m)，4.13(2H，q，J=7Hz)，5.69(1H，s)參考例69l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲醋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>使用670mg(3mmol)l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-羧酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到910mg(80。/o)標題化合物。m-NMR(CDCl3，5):1.30-1.43(3H,m)，1.53-1.69(3H，m)，1.74-1.90(4H，m)，1.91畫2.05(4H,m)，2.43隱2.48(1H，m)，2.89-3.21(2H,m),3.79(3H,s),4.40-4.56(2H，m)，5.58(1H，br畫s)，6.47(1H,dd，J=3Hz，lHz),6.95(1H，dd,J=3Hz，lHz)，7.48(1H,dd，J=3Hz，lHz)參考例70l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸0O使用910mg(2.4mmol)l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到196mg(23。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.17-1.25(lH，m)，1.40-1.58(7H，m)，1.58畫1.62(2H，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.51-2.61(1H,m)，2.80-3.11(2H，m),4.22曙4.33(2H，m)，6.61(1H，ddJ=3Hz，lHz),6.95(1H,dd,J=3Hz，1Hz)，7.78(1H,s)，7.82(1H，dd,J=3Hz，lHz)參考例71l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用507mg(3mmol)N-(2-呋喃基羰基)甘氨酸來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到781mg(88。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.38(1H，m)，1.39-1.50(2H，m),1.58-1.69(3H，m)，1.85(2H,td,J=9Hz,4Hz)，2.02-2.10(2H，m)，370(3H,s)，4.15(2H,d，J=6Hz)，6.51(1H，dd,J=2Hz，1Hz),6.67(1H，s)，7.13(2H，m)，7.47(1H,dd，J=2Hz，1Hz)參考例72l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸00o,'o使用781mg(2.7mmol)l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到320mg(41%)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.12-1.25(lH,m),1.39-1.58(5H,m),1.64(2H，td，J=13Hz，4Hz)，1.90-2.02(2H，m)，3'88(2H,d,J=6Hz),6.62(1H，dd，J=3Hz,1Hz),7.13(1H,dd，J=3Hz,lHz)，7.84(1H，d，J=lHz)，7.87(1H，s)，8.38(1H,d，J=6Hz)參考例73l-[[(苯甲?；被?乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯HCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使用538mg(3mmol)N-苯曱?；拾彼醽泶?-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到812mg(81%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.38(1H，m)，1.48(2H，td，J=9Hz，4Hz)，1.58-1.71(3H,m),1.84(2H，dt，J=9Hz,4Hz)，2.02-2.10(2H，m)，3.70(3H，s)，4.21(2H，d,J=7Hz)，7.08(1H，br-s)，7.26-7,46(3H,m),7.54(1H，td,J=8Hz，1Hz),7.84(2H,dd，J=8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>參考例74l-[[(苯甲?；被?乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸使用812mg(2,4mmol)l-[[(苯曱酰基氨基)乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例16的方法，得到724mg(93。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.09-1.67(8H，m),1.96(2H，d，J=llHz),3.93(2H，d,J=6Hz)，7.47(2H，td，J=6Hz,1Hz)，7.52-7.55(1H，m),7.86-7.89(3H,m)，8.64(1H，t，J=6Hz)參考例75l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在65.48g(0.3mol)二碳酸二叔丁酯的300mL無水甲苯溶液中，添加3.67g(30mmol)二甲基氨基吡啶并在室溫攪拌15分鐘。在反應液中，添加47.17g(0.3mol)l-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯的100ml無水曱苯溶液并在室溫攪拌1小時。進一步，添加60.71g(0.6mol)三乙胺及44.lg(0.45mol)糠醇后，加熱回流3小時。將反應液降到室溫并減壓下濃縮。將得到的殘留物用研缽研磨，并在5ml鹽酸和31水的混合溶液中攪拌18小時。過濾收集所得到的晶體，得到74.37g(88%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.36(1H,m)，1.38-1.51(2H,m)，1.55-1.65(3H，m),1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，3.71(3H，br畫s),4.93(1H，br國s)，5.04(2H,s),6.36(1H,dd，J=3Hz，2Hz),6.41(1H，d，J=3Hz)，7.43(1H，d，J=2Hz)參考例76l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在150m1的2N氬氧化鈉水溶液和200m1四氬呋喃的混合溶液中，添加28.13g(0.1mol)l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯并加熱回流18小時。蒸餾除去溶劑后，在殘留物中添加水并用二乙醚洗滌。在水層添加碌u酸氬鉀至酸性后，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水-琉酸鎂干燥，之后減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加二異丙醚并攪拌18小時。過濾收集所得到的晶體，得到19.89g(74。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.37(1H，m)，1.38-1.52(2H，m),1.59-1.71(3H，m),1.82-1.93(2H,m)，1.99-2.12(2H,m),4.99(1H,br-s)，5.07(2H，s)，6.37(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.42(1H，d,J=3Hz)，7.43(1H，d，J=2Hz)參考例77l一[[(4-苯基-l-哌。秦基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在6.55g(30mmol)二碳酸二叔丁酯的150ml二氯曱烷溶液中，添加366mg(3mmol)N，N-二曱基氨基吡啶及6.99g(30mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯的二氯曱烷溶液，在室溫攪拌30分鐘后，添力p6.07g(60mmol)三乙胺及5.11g(33mmol)l-苯基哌溱的二氯曱烷溶液，在室溫攪拌一晚。濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，將所得到的晶體用二乙醚洗滌，得到8.88g(70。/o)標題化合物。1H畫NMR(CDC13,5):1.25畫1.37(1H，m)，1.42-1.51(2H,m)，1.50-1.69(3H,m),1.82國1.91(2H,m),2.03國2,10(2H，m),3.17(4H,t，J=5Hz)，3.54(4H，t,J=5Hz),4.60(1H，br畫s)，5.15(2H，s)，6.89國6.94(3H,m),7.26-7.35(7H，m)參考例78l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸將參考例77得到的8.88g(21mmol)l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯溶解到200ml曱醇中，添加900mg的10%鈀碳，在氫氣氣氛下室溫攪拌一晚。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液，得到6.96g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.22-1.30(1H,m)，1.36-1.42(2H，m)，1,50-2.05(5H,m)，2.06-2.14(2H,m)，3.24(4H，t，J=5Hz),4.61(4H,t，J=5Hz),4.51(1H，br畫s)，6.92畫6.95(2H，m)，7.28隱7.32(3H,m)參考例791_[[[4-(2-吡啶基)-1-哌。秦基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>使用3.43g(21mmol)l-(2-吡啶基)哌，秦來代替l-苯基哌。秦，并依照參考例77的方法，得到7.33g(87y。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.26-1.35(1H,m)，1.42-1.53(2H，m)，1.60-1.68(3H,m),1.83國1.92(2H,m),2.02-2.10(2H,m)，3.52(4H，t,J=5Hz)，3.57(4H，t，J=5Hz),4.58(1H，br畫s)，5.15(2H，s)，6.63(1H，d，J=8Hz)，6.67(1H,td,J=8Hz，1Hz)，7.25國7.34(5H,m)，7.51(1H，td，J=8Hz，lHz),8.20(1H，dd，J=8Hz，1Hz)參考例801_[[[4-(2-吡啶基)-l-哌溱基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>使用7.33g(17.4mmol)l-[[[4國(2-吡啶基)-l-哌"秦基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌漆基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到5.75g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.43(2H，m)，1.60-1.72(4H,m)，1.89-1.99(2H,m)，2.06國2.13(2H，m)，3.61(4H，t,J=5Hz)，3.66(4H，t,J=5Hz),4.61(1H,br-s),6.65(1H，dd，J=8Hz，lHz)，6.69(1H，td，J=8Hz，lHz),7.52(1H，td,J=8Hz，1Hz)，8.20(1H,dd，J=8Hz,lHz)參考例81"[[[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯使用3.78g(21mmol)l-(4-氟苯基)哌嗪來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77方法，得到4.48g(51%)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):1.22誦1.35(1H，m),1.40-1.51(2H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.85-1.93(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，3.07(4H，t，J=5Hz)，3.53(4H，t，J=5Hz)，4.60(1H，br畫s),5.15(2H，s)，6.87(2H，ddd,J=9Hz，6Hz，2Hz),6.98(2H，ddd，J=9Hz,6Hz，2Hz)，7.25-7.35(5H，m)參考例821一[[[4-(4-氟苯基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用4.48g(10mmol)l-[[[4-(4-氟苯基)-l-哌喚基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例78的方法，得到3.56g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.31-1.43(3H，m)，1.60-1.75(3H，m)，1.89-2.01(2H，m),2.05國2.13(2H，m)，3.14(4H，t,J=5Hz),3.61(4H，t，J=5Hz),4.55(1H，br畫s)，6.89(2H，ddd，J=8Hz,5Hz,2Hz)，6.99(2H,ddd，J=8Hz,5Hz，2Hz)參考例831_[[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>使用4.83g(21mmol)l-[3-(三氟曱基)苯基]哌嗪來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到7.54g(77。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.37(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.59-1.70(3H，m),1.85-1.94(2H，m),2.02-2.10(2H，m)，3.21(4H，t，J=5Hz)，3.55(4H，t，J=5Hz),4.60(1H,br-s),5.15(2H，s)，7.05(1H，dd,J=8Hz,2Hz)，7.09(1H，s)，7.12(1H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.25國7.40(6H，m)參考例841_[[[4-[3-(三氟甲基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用7.54g(15.4mmol)l-[[[4-[3-(三氟曱基)苯基]-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到5.92g(96Q/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.36誦1.44(2H，m)，1.60-1.75(4H,m)，1.91-2.00(2H,m)，2.05-2.14(2H,m)，3.30(4H,t，J二5Hz)，3.63(4H,t,J二5Hz),4.63(1H，br-s),7.07(1H，d,J=8Hz)，7.11(1H，s)，7.15(1H，d,J=8Hz)，7.38(m，t,J=8Hz)參考例851_[[(4-環(huán)己基-l-哌。秦基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯使用2.66g(15.8mmo1)1-(環(huán)己基)哌嗪來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到3.21g(50%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.45(3H,m)，1.39-1.50(3H，m)，1.51-1.67(6H，m)，1.89國1.90(6H,m)，2.01-2.07(2H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.54(4H,t,J=5Hz),3.38(4H，t，J=5Hz)，4.53(1H，br國s)，5.14(2H，s),7.25國7.34(5H，m)參考例861_[[(4-環(huán)己基-l-哌。秦基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用3.21g(7.5mmol)l-[[(4-環(huán)己基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例78的方法，得到2.53g(定量的)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.05國1.19(1H，m)，1.10畫1.19(2H,m)，1,20-1.32(2H，m)，1.58國1.97(13H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.35-2.44(1H,m)，2.67(4H，t，J=5Hz)，3.48(4H，t,J=5Hz)，4.59(1H,br-s)參考例871_[[(4-苯甲酰基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在2.03g(9.3mmol)二碳酸二叔丁酯的60ml二氯曱烷溶液中，添力口114mg(0.9mmol)N，N-二甲基氨基p比啶及2.17g(9.3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯的二氯曱烷溶液，在室溫攪拌30分鐘后，添力口1.88g(18.6mmo1)三乙胺及1.86g(9.8mmol)l-(苯曱?；?哌溱的二氯甲烷溶液，在室溫攪拌一晚。濃縮反應液后，將殘留物溶解到乙酸乙酯中，依次用水、10%^危酸氬4甲水溶液、纟包和;友酸氫鈉水溶液、々包和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，將所得到的晶體用二乙醚洗滌，得到3.60g(86。/o)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):1.26-1.38(1H,m)，1.39-1.50(2H,m),1.53-1.68(3H，m)，1.85-1.93(2H，m),2.02-2.08(2H，m),3.28-3.57(6H,m)，3.66畫3.85(2H，m)，4.57(1H，br畫s)，5.15(2H,s),7.31國7.39(4H，m)，7.40-7.48(6H，m)參考例881_[[(4-苯曱?；?l-哌。秦基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用3.60g(8mmol)l-[[(4-苯曱?；?l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到2.88g(定量的)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.34國1.42(2H，m)，1.59-1.74(2H,m),1.85-2.10(6H,m)，3.42-3.58(6H，m)，3.70-3.87(2H，m),4.60(1H,br-s)，7.39畫7.47(5H,m)參考例891_[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯使用5.82g(33mmol)4-(苯甲基)哌嗪來代替l-苯基哌嗪，另外使用5.14g(30mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例77的方法，得到7.62g(68。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.24(3H，t,J=7Hz)，1.24-1.39(1H，m)，1.40-1.49(2H，m)，1.55-1.64(3H，m),1.80-1.89(2H,m)，1.97-2.04(2H，m)，2.44(4H，t，J=5Hz)，3.39(4H,t，J=5Hz)，3.52(2H，s)，4.17(2H，q，J二7Hz)，4.50(1H，br畫s),7.23國7.30(1H，m)，7.30-7.37(4H，m)參考例901_[[[4-(苯甲基)-l-哌溱基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸在7.62g(20mmol)l-[[(4-苯甲基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯的300ml乙醇溶液中，添力口600ml1N氫氧化鈉水溶液并加熱回流2小時。向反應液中添加乙醚洗滌后，用濃鹽酸中和水層，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到2.90g(42。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.38(2H，m)，1.60-1.71(4H,m)，1.88-1.98(2H，m)，2.01國2.10(2H，m)，2.49(4H,t,J=5Hz)，3.45(4Ht,J=5Hz)，3.55(2H,s)，4.43(1H，br-s)，7.24-7.34(5H，m)參考例911_[[4-(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯o使用2.40g(llmmol)l-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪來代替l-(苯曱?；?派。秦，并依照參考例87的方法，得到3.53g(74。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):1.22畫1.39(1H,m)，1.40-1.49(2H，m),1.58-1.67(3H，m),1.84-1.93(2H,m)，2.00-2.07(2H，m),2.62(2H,t,J=6Hz)，2.98(2H，t,J=6Hz)，3.25-3.33(6H，m)，3.59-3.65(2H,m)，4.52(1H,br-s)，5.14(2H，br-s)，7.18畫7.23(4H，m),7.28-7.34(6H，m)參考例921_[[[4-(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用3.53g(7.4mmol)l-[[[4隱(l-氧代-3-苯丙基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例78的方法，得到2.87g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.53(3H，m)，1.57-1.70(3H，m)，1.84-1.97(2H,m)，2.00畫2.08(2H，m)，2.63(2H,t,J=6Hz)，2.98(2H，m，J=6Hz),3.33畫3.41(6H，m),3.67-3.71(2H，m)，4.78(1H,br國s)，7.18-7.25(3H，m),7.27國7.34(2H，m)參考例931-[[[4-(苯乙?；?-l-哌"秦基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲詣使用1.23g(6mmol)l-(苯乙?；?哌口秦來代替l國(l-氧代畫3誦苯丙基)哌嗪，并依照參考例87的方法，得到2.39g(87。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.22-1.36(1H,m)，1.37-2.06(2H，m)，1.55-1.66(3H,m)，1.83-1.92(2H,m)，1.98國2.03(2H,m),3.20(2H，t，J=5Hz)，3.31(2H,t,J二5Hz)，3.41(2H,t,J=5Hz)，3.63(2H,t,J=5Hz),3.74(2H,s)，4.49(1H,br國s),5,12(2H，s)，7.24-7.32(10H，m)參考例941_[[[4_(苯乙?；?-l-哌溱基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸■OH使用2.39g(5.2mmol)l-[[[4-(苯乙?；?-l-哌溱基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到1.94g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.39(3H，m)，1.58-1.70(3H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.99畫2.07(2H，m)，3.26(2H，t，J=5Hz)，3.38(2H，t,J=5Hz)，3.50(2H,t，J=5Hz)，3.72(2H，t，J=5Hz)，3.76(2H，s)，4.50(1H，br-s)，7.23-7.30(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)參考例95l-[(l-哌啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯H2NO使用1.34§(15.811111101)哌啶來代替1-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪，并依照參考例87的方法，得到4.59g(89。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.22-1.34(1H,m)，1.40-1.65(11H,m),1.82-1.90(2H，m)，2.02畫2.08(2H,m)，3.32(4H，t,J=5Hz)，4.53(1H,br-s)，5.14(2H,s)，7.29國7.35(5H,m)參考例96l-[(1-哌啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用4.59g(12mmol)l-[(1-哌啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌。秦基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到3.05g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.41(4H,m)，1.56-1.70(8H,m),1.85-1.96(2H，m)，2.05-2.13(2H,m),3.89(4H，t，J二5Hz)，4.51(1H,br-s)參考例97l-[(l-吡咯烷基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用1.12g(15.8mmol)吡咯烷來代替1-(l-氧代-3-苯丙基)哌嗪，并依照參考例87的方法，得到3.23g(65。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S)丄23-1.33(1H，m),1.42-1.51(2H，m),1.51-1.68(3H，m)，1.82國1.95(2H,m)，1.89(4H，t，J=7Hz),2.02-2.10(2H,m)，3.35(4H,t，J=7Hz)，4.33(1H，br-s)，5.16(2H,s),7.26-7.36(5H，m)參考例98l-[(l-吡咯烷基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用3.23g(9.8mmol)l-[(1-吡咯烷基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到2.35g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.29-1.42(3H，m)，1.58-1.72(3H，m),1.88-2.00(6H，m)，2.05國2.14(2H,m)，3.40(4H，t，J=6Hz)，4'34(1Hbr-s)參考例99(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯在3.27g(15mmol)二碳酸二叔丁酯的60ml曱苯溶液中，添加183mg(1.5mmol)N，N-二甲基氨基吡啶及3.50g(15mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯甲酯的曱苯溶液，在室溫攪拌30分鐘后，添加3.04g(30mmol)三乙胺、1.83g(15mmol)N,N-二曱基氨基吡咬及1.56g(15.8mmol)2-哌啶酮，力口熱回流一晚。在反應液中添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氫鉀水溶液、々包和石灰酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析純化得到的殘留物，得到4.10g(76。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.21-1.30(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.61-1.69(3H,m),1.78-1.90(6H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.54(2H，t，J=6Hz),3.73(2H,t,J=6Hz)，5.16(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)，9.85(1H，br國s)參考例IOOl-[[(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用4.10g(11.4mmol)l國[[l國(2-氧代-l-哌啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例78的方法，得到2.95g(96。/c)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.24-1.35(1H,m)，1.45-1.64(2H，m),1.50-1.71(3H,m),1.82國1.92(6H,m)，2.12-2.16(2H，m)，2.58(2H，t，J=6Hz),3.80(2H，t，J=6Hz),9.96(1H,br畫s)參考例101l-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯使用3.00g(21mmol)l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷來代替1-(苯曱?；?哌。桊，并依照參考例87的方法，得到5.70g(71。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.23-1.34(1H，m),1.40-1.48(2H，m)，1.59-1.67(3H，m)，1.69(4H，t，J=6Hz),1.84-1,93(2H,m)，2.00-2.08(2H,m),3.47(4H，t，J=6Hz)，3.98(4H,s)，4.59(1H，br國s)，5.14(2H,s)，7.27-7.36(5H,m)參考例102l-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用5,70g(14.2mmol)l-[(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到4.38g(定量的)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，5):1.30誦1.42(3H，m),1.60-1.77(3H，m)，1.75(4H，t，J=6Hz)，1.88-2.01(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，3.54(4H，t，J=6Hz)，3.99(4H，s)，4.55(1H，br-s)參考例103l-[[[(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)甲基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯使用2.46g(21mmol)2-[(甲基氨基)曱基]-l,3-二氧戊環(huán)來代替l-(苯甲酰基)哌溱，并依照參考例87的方法，得到6.05g(80%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.22-1.34(1H，m)，1.39-1.50(2H,m)，1.59-1.68(2H，m),1.68-1.74(3H，m),1.82-1.91(2H,m),2.00-2.08(2H,m)，3.44-3.50(4H,m),3.98(4H,s)，4.59(1H,br-s),5.14(2H，s)，7.27-7.36(5H，m)參考例104l-[[[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)曱基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用6.05g(16mmol)l-[[[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)甲基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯并依照參考例78的方法，得到4.45g(97Q/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.41(3H，m)，1.60-1.75(5H，m),1.88-1.97(2H，m)，2.04國2.13(2H，m)，3.48國3.59(4H,m)，3.99(4H,s)，4.53(1H,br畫s)參考例105l-[[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酉旨使用2.50g(21mmol)異二氬p引哚來代替l-(苯曱酰基)哌。秦，并依照參考例87的方法，得到5.95g(79。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.23-1.38(1H，m)，1.45-1.70(5H，m)，1.89-1.97(2H,m)，2.07-2.16(2H，m)，4.48(1H,br-s)，4.73(4H，s),5.17(2H，s)，7.25鍾7.31(7H，m)，7.3l-7.36(2H，m)參考例106(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用5.95g(15.8mmol)l-[[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到3.09g(68。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，5):1.23國1.30(1H,m)，1.35-1.48(2H，m)，1.59-1.76(3H,m),1.96國2.05(2H，m)，2.10誦2.17(2H,m),4.40(1H，br國s)，4.78(4H，br國s)，7.24-7.35(4H,m)參考例107l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在2.17g(9.3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、1.04g(10mmo1)三乙胺的100ml氯仿溶液中，添加1.38g(9.3mmol)2-氧代-l-咪唑烷基酰氯并在60。C攪拌4天。依次用水、10%-克酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌反應液，用無水碌u酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用二乙醚洗滌所得到的晶體，得到2.64g(82。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.22-1.31(1H，m)，1.44-1.54(2H，m)，1.60-1.68(3H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.08-2.16(2H,m)，3.48(2H,t，J=7Hz),3.93(2H，t，J=7Hz)，4.75(1H，br-s)，5.17(2H,s),7.26國7.36(5H，m)，8.45(1H，br國s)參考例108l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>使用2.64g(7.6mmol)l-[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌溱基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例78的方法，得到1.95g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.23-1.38(1H,m)，1.41-1.70(5H，m),1.83-1.92(2H,m)，2.11-2.20(2H，m),3.54(2H,t，J=8Hz)，4.01(2Ht，J=8Hz)，4.92(1H,br畫s)，8.53(1H,br-s)參考例109l-[[(3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯在1.50g(4.3mmol)l國[[(2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯、1.78g(12.9mmol)碳酸鉀的100ml乙腈溶液中，添加1.83g(12.9mmol)碘甲烷并加熱回流一晚。濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%>琉酸氫鉀水溶液、々包和石友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析純化所得到的殘留物，得到710mg(50。/0)標題化合物。1H國麗R(CDC13，S):1.21國1.30(1H，m),1.42-1.56(2H，m),1.61-1.69(3H，m),1.79-1.88(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.86(3H，s),3,40(2H，t,J=8Hz)，3.81(2H，t，J=8Hz)，5.17(2H，s),7.30畫7.36(5H，m)，8.55(1H,br-s)參考例110l-[[(3-甲基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用710mg(2mmol)l-[[(3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[[(4-苯基-l-哌嗪基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例78的方法，得到539mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.33(1H，m)，1.42-1.53(2H,m),1.61-1,70(3H，m)，1.82-1.89(2H,m),2.11-2.20(2H，m)，2.89(3H,s)，3.46(2H,dd，J=10Hz，8Hz)，3.91(2H,dd，J=10Hz，8Hz)，8.66(1H,br畫s)參考例llll-[[(2,5-二氫-lH-吡咯-l-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用472mg(3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯來代替1-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、使用3110^(4.511111101)2，5-二氫吡咯來代替1-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到698mg(92。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.23-1.38(1H，m)，1.42-1.53(2H，m)，1.53-1.69(3H,m),1.82-1.92(2H，m),2.01-2.10(2H,m),3.73(3H，s),4.18(4H，s)，4.31(1H，s),5.82(2H，s)參考例112l-[[(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>使用698mg(2.8mmol)l畫[[(2，5國二氫國lH-他咯-l-基)羰基〗氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替1-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯，并依照參考例90的方法，得到453mg(69。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13,S):1.34-1.73(6H，m)，1.92國2.22(2H,m),2.24-2.36(2H，m)，4.23(4H,br-s)，4.23(1H，br-s)，5.87(2H,br-s)參考例113l-[(1H-吡咯-l-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用lg(6.36mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯甲酯、使用512mg(7.6mmol)吡咯來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到1.52g(95%)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.36-1.57(3H，m)，1.65-1.74(3H,m),1.91-2.02(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，3.74(3H，s)，5.58(1H，s)，6.28(2H，dd，J=2Hz，lHz),7.19(2H，dd，J=2Hz，1Hz)參考例114l-[(1H-吡咯-l-基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸使用1.52g(6mmol)l-[[(1H-吡咯-l-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯，并依照參考例90的方法，得到839mg(58。/Q)標題化合物。lH隱NMR(DMSO畫d6，S):1.15國1.61(4H,m)，1.69-1.81(2H,m),1.83國1.98(2H，m)，2.08誦2.19(2H,m)，6.12(2H,s),6.21(1H，d，J二2Hz)，7.42(2H，d，J=2Hz)，7.88(1H，dr-s)參考例115l-[(3-噻唑烷基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸在1.39mg(6.36mmol)二碳酸二叔丁酯的10ml二氯甲烷溶液中,添加78mg(0.6mmol)N,N-二曱基氨基吡啶及l(fā)g(6.36mmol)l國氨基環(huán)己烷羧酸曱酯，在室溫攪拌30分鐘后，添加1.29g(12.7mmo1)三乙胺及680mg(7.6mmol)蓬峻烷的二氯曱烷溶液，在室溫攪拌一晚。濃縮反應液后，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用水、10。/。辟u酸氫鉀水溶液、飽和;暖酸氫鈉水、溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘留物中添加四氬吹喃及1N氫氧化鈉水溶液并加熱回流3小時。在反應液中添加乙醚洗滌后，用濃鹽酸中和水層，并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.1g(66。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,S):1.08-1.25(lH，m),1.36-1.69(6H，m),1.82國2.01(3H，m)，2.93(2H,t,J=7Hz)，3.59(2H,t,J=7Hz)，4.43(2H,s),6.44(1H，s)，11.99(1H，br-s)參考例116l-[[[(2-呋喃基曱基)甲基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>使用2.83g(18mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、使用2.18g(18mmo1)(2-呋喃基曱基)甲胺來代替l-苯基哌溱，并依照參考例77的方法，得到4.27g(78。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.25-1.47(3H,m),1.57-1.68(3H,m)，1.80-1.85(2H，m),1.97-2.20(2H，m),2.94(3H，s)，3.71(3H，s),4.42(2H，s)，4.74(1H，s),6.24(1H，dd，J二3Hz，lHz)，6,34(1H，dd，J=3Hz，J=3Hz，2Hz)，7.37(1H,dd，J=2Hz,1Hz)參考例117l-[[[(2-呋喃基曱基)曱基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用4.27g(14mmol)l-[[[(2-呋喃基甲基)曱基氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯來代替1-[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯，并依照參考例90的方法，得到3.47g(840/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.12-1.23(lH，m),1.38-1.52(5H，m)，1.58國1.64(2H，m)，1.80-2.22(2H,m)，2.81(3H，s),4.42(2H，s),6.03(1H，s)，6.24(1H，dd,J=3Hz，1Hz)，6,40(1H,dd，J-3Hz，2Hz)，7.57(1H，dd，J=2Hz，1Hz)參考例118l-[[(曱基苯基氨基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯使用472mg(3mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、使用643mg(6mmol)N-甲基苯胺來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到834mg(96。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1,12-1.28(2H,m),1.48-1.62(4H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，3.25(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(1H，s)，7.26-7.36(3H,m)，7.43隱7.46(2H，m)參考例119l-[[(曱基苯基氨基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用834mg(2.87mmol)l-[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替1-[[[4-(苯甲基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯，并依照參考例卯的方法，得到464mg(59。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.96-1.05(2H,m)，1.19-1.30(1H，m)，1.50-1.60(3H，m)，1.70-1.81(2H，m),1.96國2.02(2H，m)，3.31(3H,s)，4,30(1H,s)，7,26-7.33(2H,m),7,44(1H，t,J=9Hz),7.51(2H,t，J=9Hz)參考例120l-[[[甲基(苯曱基)氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用2.83g(18mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯甲酯、使用2.18g(18mmol)N-曱基芐胺來代替l-苯基哌嗪，并依照參考例77的方法，得到4.27g(78。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13,S):1.20畫1.38(3H，m)，1.50-1.63(3H，m),1.78—1.85(2H，m),1.97-2.03(2H，m),2.94(3H，s),3.73(3H，s)，4.49(2H，s),4.51(1H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.35(2H，dt，J=8Hz，lHz)參考例121l-[[[甲基(苯甲基)氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸使用4.27g(14mmol)l-[[[甲基(苯甲基)氨基]羰基]氨基]環(huán)己烷欺酸曱酯來代替1-[[[4-(苯曱基)-l-哌嗪基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯，并依照參考例90的方法，得到3.54g(86。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6,5):1.16-2.04(lH，m),1.39-1.47(5H,m)，1.58-1.65(2H，m)，1.97-2.22(2H，m)，2.79(3H,s)，4.44(2H,s)，6.00(1H,s)，7.21畫7.34(5H，m)參考例122l-[[(2-氧代-2H-吡喃-5-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>將2.37g(10mmol)5-香豆素羧酸N-羥基丁二酰亞胺酯、1.43g(10mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸及3.04g(30mmo1)三乙胺的20ml二曱基曱酰胺溶液攪拌一晚。在反應液中添加乙酸乙酯，依次用10%石危酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水碌^酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.42g(60。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):l,30-1.44(3H，m)，1.44-1.63(3H，m)，1.95-2.09(4H，m)，5.26(1H，d，J=9Hz),7.62(1H，d，J=9Hz),8.28(1H，d，J=15Hz)，9.68(1H，d,J=15Hz)參考例1231-[(4-氟苯甲?；?氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>冰冷卻下，在22.6g(15.8mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸及25.0g(23.7mmol)^暖酸鈉的100ml乙醚溶液和300ml水的混合溶液中，滴加25.0g(15.8mmol)4-氟代苯甲酰氯的30ml乙醚溶液并在室溫攪拌一晚。分離乙醚層后，冰冷卻下用濃鹽酸中和水層，過濾收集析出的晶體，得到27.7g(66。/。)標題化合物。參考例1241_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酉:TsOH使用2.36g(8.44mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸鹽酸鹽來代替苯乙酰氯，并依照參考例l的方法，得到1.79g(460/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):0.94(3H，t,J=7Hz),1.28-1.40(1H,m)，1.45-1.61(4H,m),1.61國1.72(3H，m),1.90-1.98(2H,m)，2.15-2.23(2H,m),2.36(1H,t，J=6Hz),2.37(1H,t，J=6Hz)，2.59(4H，t,J=5Hz)，3.31(4H,t,J=5Hz)，5.16(2H,s)，6.13(1H，br-s)，6.89(2H,d，J=8Hz)，7.25-7.33(5H，m)，7.68(2H,d，J=8Hz)參考例1251_[[[4-(4-丙基哌臻-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸COOH使用1.79g(3.86mmol)l畫[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例2的方法，得到1.43g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.95(3H，t，J=8Hz),1.39-1.61(3H,m),1.65-1.78(4H，m)，1.94國2.03(3H，m)，2.21-2.41(2H,m)，2.45-2.54(2H，m),2.65-2.70(4H，m)，3.27國3.35(4H，m)，6.06(1H，br-s)，6.85(2H，d，J=8Hz),7.65(2H,d，J=8Hz)參考例1261_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯使用1.00g(3.57mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸鹽酸鹽來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到602g(440/0)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H，t，J=8Hz)，1.31國l,40(1H，m)，1.44-1.58(4H，m),1.62-1.74(3H,m),1.88-1.96(2H,m)，2.11-2.19(2H，m)，2.36(1H，t,J=6Hz),2.37(1H，t，J=6Hz),2.59(4H，t，J=5Hz)，3.30(4H,t,J=5Hz)，3.72(3H，s)，6,12(1H,br畫s)，6.89(2H，dd，J=2Hz，7Hz)，7.69(2H，dd，J=2Hz,7Hz)參考例1271_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在12011^(0.3111111101)1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯的10ml乙酸乙酯溶液中，添加lml的4N鹽酸/乙酸乙酯溶液并在室溫攪拌30分鐘。過濾收集析出的晶體，得到87mg(66。/。)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):0.91(3H,t,J=8Hz),1.21-1.35(1H,m),1.47-1.62(5H，m)，1.70-1.81(4H，m),2,02-2.10(2H，m)，3.01-3.14(4H，m)，3.15畫3.28(2H,m),3.50畫3.58(2H,m)，3.82-4.02(5H，m)，7.04(2H，dd，J=2Hz,7Hz)，7.79(2H，dd，J=2Hz，7Hz),8.11(1H，s)參考例1281_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽在600mg(1.55mmol)l-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯中，添加3ml的4N鹽酸并加熱回流6小時。冷卻到室溫，過濾收集析出的晶體，得到258mg(41。/。)標題化合物。1H國畫R(CDC13，5):1.05(3H，t，J=7Hz)，1.3l畫l.43(1H，m)，1.45畫1.56(2H，m)，1.64-1.78(3H，m)，1.90-2.02(4H,m),2.16-2.25(2H，m),2.95-3.28(5H，m)，3.60-3.75(4H,m),3.78-3.89(2H,m)，6.65(1H，br隱s)，6.92(2H，d，J=8Hz)，7.97(2H，d，J=8Hz)參考例1291_[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯使用741mg(3.57mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯鹽酸鹽來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽、使用1.00g(3.57mmol)4-(4-丙基哌。秦-l-基)安息香酸鹽酸鹽來代替3-呋喃羧酸，并依照參考例15的方法，得到928mg(65。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H,t，J=8Hz)，1.24(3H,t,J=7Hz),1.30曙1.41(1H，m)，1.43國1.71(7H.，m),1.88-1.97(2H，m)，2.10-2.20(2H,m),2.36(1H，t，J=6Hz)，2.37(1H，t，J=6Hz)，3.31(4H，t，J=5Hz),4.18(4H，t，J=5Hz),4.20(2H，q，J二7Hz)，6.10(1H，br-s)，6.89(2H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.69(2H,dd，J=2Hz，8Hz)參考例1301_[[[4-(4-丙基哌。泰-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯鹽酸鹽使用120mg(0.3mmol)l-[[[4-(4-丙基哌噪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯來代替1-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，并依照參考例127的方法，得到114mg(87Q/())標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，S):0.93(3H，t，J=8Hz)，1.11(3H，t，J=7Hz)，1.23國1.32(1H，m)，1.45-1.55(5H,m)，1.68-1.80(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，3.03-3.18(6H，m)，3.51-3.62(2H，m)，3.95-4.04(2H，m)，4.02(2H，q,J=7Hz),7.04(2H，d,J=8Hz),7.78(2H，d,J=8Hz)，8.10(1H，s)參考例1311_[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>使用800mg(1.99mmol)l-[[[4-(4-丙基哌。秦-l-基)苯基]羰基〗氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯來代替1-[[[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯，并依照參考例128的方法，得到197mg(24。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.05(3H,t，J=7Hz),1.31曙l.43(1H，m),1.45-1.56(2H,m)，1.64-1.78(3H，m),1.90-2.02(4H,m)，2,16-2.25(2H，m)，2.95-3.28(5H，m)，3.60國3.75(4H,m)，3.78-3.89(2Hm)，6.65(1H,br-s),6.92(2H，d,J二8Hz)，7.97(2H,d，J=8Hz)參考例1322－(苯曱基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸的20ml二氯曱烷溶液中，添加633mg(3.3mmol)l畫乙基國3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌4小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到625mg(86。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，5):1.48-1.51(1H，m)，1.56-1.70(3H，m)，1.70-1.79(6H，m)，3.79(2H,s)，7.28-7.36(5H，m)參考例1332-(2-苯乙基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用826mg(3mmol)l-[(l-氧代-3-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到7Mmg(Q9Q/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.47-1.55(4H，m)，1.57-1.78(6H，m)，2.79(2H，t，J=7Hz)，3.02(2H，t，J=7Hz)，7.20-7.23(3H,m),7.28-7.31(2H，m)參考例1342-苯基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>使用742mg(3mmol)l-[(苯甲?；?氨基]環(huán)己烷羧酸來代替1-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到633mg(92%)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.52-1.58(1H,m)，1.63-1.78(3H，m)，1.79-1.89(6H，m),7.47(1H，td，J=7Hz，lHz)，7.49(1H，td，J=7Hz，lHz)，7.56(1H，td，J=7Hz，lHz)，8.02(2H，m)參考例1352-(4-聯(lián)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>使用970mg(3mmol)l-[(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到914mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.52(2H,m)，1.63-1.71(1H,m),1.72-1.80(2H,m)，1.81-1.90(5H，m)，7.39畫7.42(1H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.63(1H，dd，J=7Hz，lHz),7.65(1H，dd,J=7Hz,1Hz)，7.71(1H，d，J二7Hz，lHz)，7.72(1H，dd，J=7Hz，lHz)，8.07(1H，dd，J二7Hz，lHz)，8.08(1H，dd，J=7Hz,1Hz)參考例1362-(2-萘基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用595mg(2mmol)l-[(2-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例1M的方法，得到562mg(定量的)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.54-1.68(1H，m),1.69—1.76(1H，m)，1.78-1.94(8H，m)，7.26國7.62(2H,m)，7.89(1H，d,J=8Hz),7.92(1H，dd，J=8Hz,lHz)，7.95(1H，dd，J=8Hz,1Hz)，8.09(1H,dd,J=8Hz，lHz),8.49(1H，d，J=lHz)參考例1372-(l-萘基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同將參考例ll得到的1.35g(3.5mmol)l-[(1-萘基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯溶解到50ml曱醇中，添加150mg的10%鈀碳，在氫氣氣氛下室溫攪拌一晚。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液。將得到的殘留物溶解到30ml二氯曱烷中，添加633mg(3.3mmol)l-。S-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌4小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%硫@吏氬鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，得到738mg(88Q/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.50-1.68(3H,m),1.70畫2.00(7H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.67(1H，td，7Hz,lHz),7.92(1H，dd,J二7Hz，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>1Hz),8.03(1H，d，J=7Hz)，8.17(1H，dd，J=7Hz,lHz)，9.33(1H,dd，J=7Hz，lHz)參考例1382-[(RS)-2,3-四氫苯并呋喃-2-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸國1國烯畫4畫酮使用868mg(3mmol)l-[[[(RS)-2,3-四氫苯并呋喃-2-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到686mg(87。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.43-1.82(10H，m),3.56(2H，d,J=9Hz)，5.46(1/2H，d，J=10Hz)，5.48(1/2H，d，J=10Hz)，6.89(1H，td，8Hz，lHz),6.93(1H,dd,H=8Hz，lHz)，7,16(1H，td,J=8Hz，lHz),7.21(1H，dd,J=8Hz，lHz)參考例1392-(2-呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮OON使用53.2g(224mmol)l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到49.8g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.53-1.57(1H，m)，1.66-1.86(9H，m),6.58(1H,dd，J=4Hz，2Hz)，7'09(1H，dd，J=4Hz，lHz)，7.65(1H，dd，J=2Hz，1Hz)參考例1402-(3畫呋喃基)-3隱氧雜-1國氮雜螺[4.5]癸-1-烯畫4畫酮使用4.48g(18.9mmol)l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到4.0^(97%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.54-1.57(1H，m)，1.63-1.86(9H，m)，6.86(1H,dd，J=2Hz,lHz)，7.51(1H，t，J=2Hz),7.99(1H，dd,J=2Hz，lHz)參考例1412畫[2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用10.0g(38mmol)l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-l-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到8.92g(96。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.26—1.54(2H,m),1.66-1.84(8H，m)，6.48(1H，dd，J=2Hz，lHz),6.53(1H，d，J=16Hz),6.60(1H,d，J=2Hz)，7.22(1H，d，J=16Hz)，7.51(1H，dd，J=2Hz，1Hz)參考例1422_環(huán)己基-3_氧雜_1_氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用4.15g(16.3mmol)l-[(環(huán)己基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到3.75g(9S。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.38(3H，m)，1.44-1.56(3H,m)，1.56-1.63(3H,m),1.63-1.84(9H，m)，1.92隱2.00(2H，m)，2.43-2.49(1H，m)參考例1432-(6-苯并噻唑基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>使用365mg(1.2mmol)l-[(6-苯并噻唑基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到287mg(83。/。)標題化合物。1H誦NMR(CDC13，5):1.53-1.62(4H，m),1.68-1.79(2H,m)，1.81-1.92(4H,m)，8.19(1H,dd，J=9Hz，2Hz),8.22(1H,dd，J=9Hz，lHz),8.65(1H，dd，J=2Hz，lHz),9.15(1H，s)參考例1442-(2-噻吩基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用5.0g(20mmol)l-[(2-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例U2的方法，得到々46g(96。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.59(1H，m)，1.61-1.69(1H,m)，1.71-1.88(8H，m)，7.14(1H,dd，J=5Hz,4Hz)，7.57(1H,dd，J=5Hz，lHz)，7.70(1H，ddJ=4Hz，1Hz)參考例1452畫(2-呋喃基)-3-氧雜-1國氮雜螺[4.5]癸國1曙烯-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在參考例14得到的10g(42mmol)l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸及6.1ml(44mmol)三乙胺的四氫呋喃(80ml)溶液中，滴加6.0g(44mmol)氯甲酸異丁酯，在室溫攪拌l小時。過濾收集析出的晶體并濃縮濾液。用水洗滌所得到的晶體，得到8.95g(97y。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.53-1.57(1H，m)，1.66-1.86(9H，m),6.58(1H,dd，J=4Hz,2Hz)，7.09(1H，dd，J=4Hz，lHz),7.65(1H，dd,J=2Hz，lHz)參考例1462-(1,3-苯并二氧代-5-基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>使用5.8g(20mmol)l國[[(1，3-苯并二氧代)-5-羰基]氨基〗環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到4.9g(90。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.51-1.57(1H,m)，1.63-1.75(3H，m)，1.76-1.88(6H，m)，6.05(2H，s)，6.87(1H，d，J二8Hz),7.46(1H,d，J=2Hz)，7.55(1H，dd，J-8Hz，2Hz)參考例1472-(2-苯并呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>使用3.8g(13mmol)l-[[(2-苯并呋喃基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到3.4g(96。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.74(2H,m)，1.78-1.94(8H,m)，7.33(1H，ddd,J=8Hz，7Hz，lHz)，7.44(1H，d，J=lHz)，7.46(1H，ddd，J=8Hz，7Hz，1Hz)，7.63(1H，ddd,J=8Hz，2Hz，lHz),7.70(1H,ddd,J=8Hz，2Hz，lHz)參考例1482隱(2-吡啶基)-3隱氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸國1曙烯畫4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>使用511mg(2mmol)l-[(2-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到405mg(85。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.54-1.77(3H，m),1.78-1.92(7H,m),7.62(1H，ddd,J=7Hz，5Hz，2Hz)，7.87(1H，dt，J=7Hz，2Hz)，8.04(1H，dd，J二5Hz，2Hz)，8.82(1H,dd，J=5Hz，2Hz)參考例1492-(3-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>使用253mg(lmmol)l-[(3-噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例1W的方法，得到234mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.52-1.87(10H,m)，7眉(1H，dd，J=5Hz，3Hz),7'60(1H，dd，J=5Hz,lHz),8.00(1H,dd，J=3Hz，1Hz)參考例1502-(3-乙氧基-2-噻吩基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮o使用327mg(lmmol)l-[[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]氨基〗環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到307mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.46(3H，t，J=7Hz),1.49-1.84(固，m),4.22(2H，q，J=7Hz)，6.86(1H，d，J=6Hz),7.42(1H，d,J=6Hz)參考例1512國[2國[(S)-1-苯乙基]]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用275mg(lmmol)l-[[(S)-1-氧代-2-苯丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到257mg(定量的)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.51誦1.78(13H，m),3.89(1H,q,J=7Hz)，7.26畫7.35(5H，m)參考例1522-(2-吡噪基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同使用2"mg(lmmol)l-[(厶吡溱基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到231mg(定量的)標題化合物。1H畫NMR(CDC13,S):1.56畫1.93(10H，m)，8.78(2H，m),9.28(1H,t，J=3Hz)參考例1532國(5-曱基異噁唑畫4國基)-3畫氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4畫酮在3ml亞硫酰氯中，添加lg(7.87mmol)5-曱基異噁唑-4-羧酸并攪拌一晚。減壓下濃縮反應液，將得到的殘留物添加到1.13g(7.87mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸和6.6g(79mmol)碳酸氫鈉的30ml曱苯-30ml水溶液中。在室溫攪拌一晚后，分離甲苯層。用硫酸氫鉀中和水層并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑并添加二氯曱烷，冰冷卻下添加33211^(1.7311111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%>琉酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水錄u酸鈉千燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到295mg(16。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.59(1H,m)，1.64-1.72(2H,m)，1.76-1.83(7H，m),2.75(3H，s)，8.55(1H,s)參考例1542-環(huán)戊基-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在2.16g(15mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸和4.8g(45mmol)碳酸鈉的50ml乙酸乙酯-50ml水溶液中，冰冷卻下添加1.98g(15mmo1)環(huán)戊基曱酰氯。在室溫攪拌一晚后，添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑并添加二氯曱烷，冰冷卻下添加1.59g(8.3mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克@臾氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水疏酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.41g(42。/。)標題化合物。1H陽NMR(CDC13，5):1.53陽1.65(5H，m)，1.67-1.76(4H，m)，1,86-1.95(8H，m)，2.80國2.89(2H，m)參考例1552-(5-甲基-2-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>使用294mg(l.lmmol)l-[[(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]參考例132的方法，得到273mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.53-1.62(3H,m)，1.71-1.84(7H，m)，2.55(3H，s)，6.79(1H，d,J=3Hz)，7.50(1H，d，J=3Hz)參考例1562-(4-曱氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>使用305mg(l.lmmol)l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到288mg(90。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.51-1.60(1H，m)，1.61-1.73(3H，m)，1.76-1.90(6H，m),3.87(3H,s),6.96(2H，dd，J=7Hz，2Hz),7.94(2H,dd，J=7Hz，2Hz)參考例1572-(3-甲基-2-噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>使用249mg(l.lmmol)l-[[(3-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到249mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.60(1H,m)，1.65-1.78(3H，m)，1.78-1.90(6H,m)，2.58(3H，s)，6.95(1H，d,J=5Hz)，7.42(1H，d，J=5Hz)參考例1582-(3-甲基-2-呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用902mg(3.59mmol)l-[[(3-曱基-2-呋喃基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到233mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.48-1.61(1H，m)，1.62-1.89(9H，m)，2.36(3H，s),6.40(1H,d，J=lHz),7.52(1H，d,J-lHz)參考例1592-(3-吡啶基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用523mg(2.11mmol)l-[(3-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例1M的方法，得到486mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.50-1.90(10H，m),7.42(1H，dd,J=8Hz，5Hz)，8.27(1H,d，J=8Hz)，8.78(1H,d，J=5Hz),9,00(1H,s)參考例1602-(l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用187mg(0.75mmol)l-[[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到172mg(定量的)標題化合物。1H國NMR(CDC13，5):1.44國1.85(10H，m),3.40(3H，s)，6.18(1H,dd，J=4Hz，3Hz)，6.82-6.86(2H，m)參考例1612-[(R)-1-苯乙基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用303mg(l.lmmol)l-[((R)-1-氧代-2-苯丙基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到257mg(90。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.45-1.65(7H，m)，1.67-1.80(6H，m),3.89(1H，q,J=7Hz)，7.26-7.34(5H，m)參考例1622-(1H-吲咮-5-基羰基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮4吏用329mg(1.2mmol)l-[(lH-吲"呆-5-基^炭基)氨基]環(huán)己步克羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到2S8mg(80。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.56-1.89(10H，m),6.65(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，7.26國7.36(1H，m)，7.46(1H，d，J=9Hz)，7.88(1H,dd，J=9Hz,2Hz)，8.32(1H，s),8.35(1H，br-s)參考例1632-(l-環(huán)戊烯基羰基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用237mg(lmmol)l-[(l-環(huán)戊烯基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例1"的方法，得到219mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.53-1.82(10H,m)，1.99-2.10(2H，m)，2.55-2.69(2H，m)，2.69-2.80(2H，m),6.65-6.67(lH，m)參考例1642國(4-吡啶基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>使用552mg(2.2mmol)l-[(4-吡啶基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例1M的方法，得到450mg(88。/c))標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.50-1.92(10H，m),7.85(2H，dd，J=5Hz，2Hz)8.80(2H，dd，J=5Hz,2Hz)參考例1652國(1H誦吡咯-2-基)曙3-氧雜-l國氮雜螺[4.5]癸畫l-烯國4畫酉同使用200mg(0.85mmol)l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到184mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.51-1.65(1H，m)，1.65-1.86(9H，m)，6.32(1H,dd，J=4Hz，2Hz)，6.87(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，7.01(1H，dd,J=4Hz，2Hz)，9.37(1H,br-s)參考例1662-(6-羥基-2-吡啶基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用278mg(lmmol)l-[[(6-羥基-2-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到250mg(97。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.52(1H,m),1.78(9H,m)，6.85-6.79(2H，m)，7.50(1H，dd，J=9Hz,7Hz)參考例1672-(2-羥基-3-吡啶基)國3畫氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4陽酮使用278mg(lmmol)l-[[(2-鞋基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到257mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.04-2.21(10H，m)，6.40畫6.50(1H，m)，7.69-7.82(1H，m),8.28-8.35(lH，m)參考例1682-(6-羥基-3-吡啶基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮使用278mg(lmmol)l-[[(6-羥基-3-吡啶基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到257mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.45-1.86(10H，m)，6.66(1H,d，J=10Hz)，8.02(1H，d，J=2Hz)，8.05(1H，dd，J=10Hz,2Hz)參考例1692-[2-(2-呋喃基)乙基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在參考例64得到的47811^(1.711111101)1-[[1-氧代-3-(2-呋喃基)丙基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯的2ml四氫呋喃溶液中，添加1.7ml的2NNaOH水溶液并加熱回流3小時。在反應液中添加乙醚洗滌。用濃鹽酸中和分離的水層后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌所得到的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。接著，殘留物添加10ml二氯甲烷溶液及37711^(1.8211111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫攪拌一晚。減壓下蒸餾除去溶劑并添加乙酸乙酯，依次用水、10%石克酸氫鉀水溶液、々包和》友酸氫鈉水溶液、々包和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到198mg(47Q/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.43-1.60(4H,m)，1.60-1.80(6H,m),2.84(2H,t,J=7Hz)，3,05(2H,t,J=7Hz),6.06(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，6.27(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，7.31(1H,dd，J=2Hz,1Hz)參考例1702-[l-[(2-丙氧基)羰基〗哌啶-4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸國1畫烯_4-酮使用940mg(2.76mmol)l-[[[l-(2-丙氧基羰基)哌咬-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到818mg(92。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24(6H，d,J=6Hz)，1.44-1.79(12H,m),1.90-1.98(2H，m),2.62-2.69(lH，m),2.89-2.99(2H，m),4.03-4.19(2H,m)，4.88-4.97(lH,m)參考例1712-[l-(乙氧羰基)哌啶-4-基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮使用93511^(2.8611111101)1-[[[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到730mg(83%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.26(3H，t，J=7Hz)，1.45-1.80(12H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.62-2.70(lH，m),2.90畫3.03(2H，m)，4.03-4.20(4H，m)參考例1722-[1-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸一1一烯_4-酮O0,N、0O使用196mg(0.56mmol)l-[[[l-(2-呋喃基羰基)哌啶-4-基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到185mg(定量的)標題化合物。1H-麗R(CDC13,。1.49-1.68(5H，m)，1.68-1.80(5H，m)，1.80-1.92(2H，m),2.03-2.10(2H,m)，2.75-2.83(lH，m),3.05-3.31(2H,m)，4.28-4.40(2H，m),6.48(1H，dd，J=3Hz，lHz),7.00(1H，dd，J=3Hz，1Hz),7,48(1H，dd,J=3Hz，lHz)參考例1732-[[(2-呋喃基羰基)氨基]甲基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>使用249mg(lmmol)l-[[[(2-呋喃基羰基)氨基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到276mg(定量的)標題化合物。1H國畫R(CDC13，5):1.50國1.80(10H，m)，4,45(2H，d，J=6Hz)，6.53(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，6.90(1H,br-s)，7.18(1H，ddd,J=3Hz,2Hz，lHz),7.50(1H，dd,J=2Hz,1Hz)參考例1742-[(苯甲?；被?甲基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>使用724mg(2.26mmol)l-[[(苯曱?；被?乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙?；?氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到631mg(97。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.48-1.58(1H，m)，1.63-1.80(9H，m)，4.49(2H,d，J=5Hz)，6.76(1H，br-s)，7.48(2H，m),7.55(1H，m)，7.83(2H,m)參考例1752-(4-氟苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮將13.3g(50mmol)l-[(4-氟苯基)氨基]環(huán)己烷羧酸的30ml乙酸酐懸浮液在100。C攪拌30分鐘后，減壓下濃縮反應液。在殘留物中添加甲苯，依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱層析純化殘留物，得到8.5g(69。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.49-1.60(1H,m),1.63-1.90(9H，m)，7.13-7.20(2H,m)，8.00-8.05(2H，m)參考例1762-[4-(4-丙基哌"秦-l-基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>使用1.43g(3.86mmol)l-[[[4-(4-丙基哌嗪-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[(苯乙酰基)氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例132的方法，得到1.33g(98%)標題化合物。1H曙NMR(CDC13,5):0.94(3H，t，J=8Hz),1.50-1.61(3H,m)，1.61國1.69(1H,m)，1.69-1.76(2H，m)，1.79-1.84(6H，m)，2.35(1H，t，J=6Hz),2.36(1H,t,J=6Hz)，2.59(4H,t，J=5Hz)，3.35(4H，t，J二5Hz)，6.91(2H，dd,J二2Hz，7Hz)，7.86(2H,dd,J=2Hz，7Hz)參考例1772_[4-(4-丙基哌。秦-1-基)苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l烯-4-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將631mg(1.54mmol)l-[[[4國(4-丙基哌溱-l-基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸鹽酸鹽的18ml乙酸酐懸浮液在100。C攪拌l小時后，減壓下濃縮反應液。進行3次在得到的殘渣中添加曱苯并在減壓下蒸餾除去的操作，通過共沸除去乙酸酐，得到500mg(83。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.05(3H,t，J=8Hz)，1.50-1.87(10H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.86-3.01，(4H，m)，3.59國3.68(2H，m)，3.79-3.90(4H，m)，6.91(2H,dd，2Hz，7Hz)，7.91(2H，dd，J=2Hz，7Hz)實施例1N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>水冷卻下，在555mg(2mmol)l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基〗環(huán)己烷羧酸、322mg(2.1mmol)l-羥基苯并三喳及206mg(2mmol)L誦頻氛西f的20ml二氣曱》克溶液中，添力口422mg(2.2mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽后，在室溫攪拌18小時。減壓下濃縮反應液，在殘留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10%」琉酸氬鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱層析純化殘留物，得到662mg(91。/0)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.87(3H,d，J=7Hz)，0.92(3H，d，J=7Hz)，1.28畫1.46(3H,m)，1.52-1.70(3H,m),1.73-1.82(1H，m),1.85-2.03(4H，m)，2.76(1H，br陽s)，3.42-4.47(lH，m)，3.65-3.74(2H，m)，5.02-5.16(3H,m)，6.36(1H，d，J二8Hz)，7.30-7.40(5H，m)實施例2N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醇使用234mg(2mmol)L-正亮氨醇來代替L-纈氨醇，并依照實施例1的方法，得到350mg(75。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.88(3H,t,J=7Hz)，1.23-1.52(9H，m),1.58隱1.70(3H，m),1.83-2,04(4H，m)，2.83(1H，br-s)，3.34-3.40(1H，m)，3.70(1H，br-s)，3.89(1H，br-s),5.02-5.13(3H，m)，6.26(1H,d，J=8Hz)，7.31國7.40(5H，m)實施例3N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>在3.71g(16.9mmol)2國(2-呋喃基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸一1_烯_4-酮的100ml曱苯溶液中,添加8.81ml(50.6mmol)N,N-二異丙基乙胺及2.09g(20.2mmol)L-纈氨醇的10ml二氯曱烷溶液，加熱回流14小時。減壓下濃縮反應液，在殘留物中添加乙酸乙酯，依次用水、10。/o碌u酸氫鉀水溶液、々包和^友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉千燥有機層并減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌一晚。過濾收集所得到的晶體，得到4.06經(jīng)(74.7%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H,d，J=7Hz)，1.32-1.56(3H，m)，1.58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.96-2.08(2H,m)，2.14-2.24(2H,m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(IH，m)，3.68陽3.78(2H,m),6'49(1H，s)，6.53(1H，dd，J=4Hz，2Hz)，6.75-6.77(lH,m)，7.14(1H,dd，J=4Hz，lHz)，7.49(1H，dd，J=2Hz，1Hz)實施例4N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇O氬氣氣氛下，在200mg(0.59mmol)N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸和60mg(0.59mmol)三乙胺的2ml四氯呋喃溶液中，冰冷卻下添加72mg(0.59mmol)氯甲酸異丙酯。在0度攪拌2小時后，過濾反應液，加入到45mg(1.2mmol)硼氫化鈉的lml水溶液中攪拌一晚。在反應液中添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氬鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙醚洗滌所得到的晶體，得到30mg(16n/o)標題化合物。1H陽NMR(CDC13,5):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H，d，J=7Hz)，1.32畫1.56(3H，m)，1.58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m),1.96-2.08(2H,m)，2.14國2.24(2H,m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.68-3.78(2H，m)，6.49(1H，s),6.53(1H，dd,J=4Hz:2Hz)，6.75國6.77(1H，m),7.14(1H，dd，J=4Hz，lHz),7.49(1H，dd，J=2Hz，lHz)實施例5N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>氬氣氣氛下，將31mg(0.82mmol)氫化鋁鋰放入燒瓶中并添加lml二乙醚。水冷卻下，在燒瓶中添加0.3g(0.82mmol)上述化合物的lml四氫呋喃溶液并攪拌1.5小時。在反應液中添加水水。添加乙酸乙酯并依次用10。/o碌u酸氫鉀水溶液、々包和石友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。用乙醚洗滌所得到的晶體，得到155mg(60y。)標題化合物。1H曙NMR(CDC13,S):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H，d,J=7Hz)，1.32-1.56(3H，m)，1,58-1.76(3H，m)，1.80-1.90(1H，m),1.96-2.08(2H，m)，2.14曙2.24(2H，m)，3.00-3.06(lH，m)，3.52-3.58(1H,m)，3.68-3.78(2H，m)，6.49(1H，s)，6.53(1H,dd，J=4Hz，2Hz),6.75-6.77(lH,m)，7.14(1H，dd,J=4Hz，lHz),7.49(1使用513mg(2mmol)l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照實施例2的方法，得到21Smg(30。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.89(3H,t，J=7Hz)，1.26-1.56(9H，m)，1.60國1.73(3H，m)，1.85國2.05(4H，m),3.33-3.43(5H,m)，3.54(1Ht,J=7Hz),3.66畫3.73(4H，m),3.76-3.82(lH，m)，3.83-3.93(1H，m),4.64(1H,br-s)，6.35(1H，d,J=8Hz)參考例178N-[N-[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-纈氨醇H，dd，J=2Hz，lHz)實施例6N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醇使用N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酸來代替l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照實施例l的方法，得到659mg(94M)標題化合物。1H國NMR(CDC13,S):0.83-0.99(12H，m)，1.46-1.74(3H，m),1.78-1,90(1H，m)，2.42(1H，br-s)，3.57-3.72(3H，m)，4.10-4.17(1H,m)，5.04-5,17(3H,m)，6.22(1H,d,J=7Hz),7.27-7.39(5H,m)參考例179N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇使用N-[(苯曱氧基)羰基卜L-亮氨酸來代替l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸、使用L-正亮氨醇來代替L-纈氨醇，并依照實施例1的方法，得到421mg(58%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.88(3H，t,J=7Hz),0.95(6H，d，J=7Hz),1.23-2.72(9H，m)，2.44(1H，br-s),3.47-3.71(2H,m)，3.89(1Hbr-s),4.10畫4.17(1H,m)，5.08國5.16(3H，m)，6.10(lH，d,J=6Hz)，7.31誦7.39(5H，m)參考例180N-[N-(4-嗎啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇在參考例179得到的700mg(2mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇的10ml曱醇溶液中，添加70mg的10%把碳，在氫氣氣氛下室溫攪拌一晚。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液。在殘留物中添力口20ml二氯甲烷及404mg(4mmol)三乙胺。水冷卻下在該混合液中添加299mg(2mmol)4-嗎啉碳酰氯的3ml二氯甲烷溶液，將反應液降到室溫并攪拌一晚。依次用水、飽和食鹽水洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥并減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加乙醚來洗滌，得到488mg(7P/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):0.89(3H，t，J=7Hz),0.94(3H，d，J=7Hz)，0.96(3H，d，J=7Hz),1.23-1.37(4H，m)，1.43-1.72(5H,m),2.67(1H,br-s)，3.3l-3.44(4H，m),3.52畫3.60(1H，m)，3.65-3.73(5H，m),3.82-3.89(lH,m)，4.24國4.32(1H,m),4.82(1H,d,J=8Hz)，6.31(1H,d,J=8Hz)參考例181N-[N-(2-呋喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-纈氨醇在參考例178得到的350mg(lmmol)N國[N畫[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰卜L-纈氨醇的10ml曱醇溶液中，添加30mg的10%釔碳，在氫氣氣氛下室溫攪拌一晚。過濾反應液后，減壓下濃縮濾液。在殘留物中添加10ml乙酸乙酯、10ml水、進一步添加159mg(1.5mmol)碳酸鈉。水冷卻下，在該混合液中添加131mg(lmmol)2-呋喃碳酰氯的3ml乙酸乙酯溶液。將反應液降到室溫并攪拌一晚。分離收集反應液的水層，用乙酸乙酯萃取。依次用10%>琉酸氫鉀、飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在殘留物中添加乙醚洗滌晶體，得到268mg(86。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.91(3H，t，J=7Hz)，0.93(3H，t，J=7Hz)，0.97(3H，t，J=7Hz)，0.99(3H，t，J=7Hz)，1.65-1.94(4H，m)，2.47(1H，t,J=5Hz)，3.63-3.74(3H，m)，4.54-4.62(lH，m),6.42(1H，d，J二7Hz)，6.52(1H，dd,J=4Hz,2Hz),6.68(1H,d,J=8H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>z)，7.14(1H,dd,J=4Hz,lHz)，7.47(1H，dd，J=2Hz，lHz)參考例182N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸乙酯0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>在放有5g(27mmol)L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽、5g(22.8mmol)2-(2-呋喃基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的燒瓶中，添加30ml二曱基曱酰胺。接著，添加3.53g(27.4mmol)二異丙基乙胺并攪拌3天。減壓下蒸餾除去溶劑后，添加乙酸乙酯，依次用100/()碌u酸氬鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌，用碌i^酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后用硅膠柱層析純化，得到8.3g(定量的)標題化合物。1H陽NMR(CDC13，5):0.89(3H，d,J=7Hz),0.94(3H,d，J二7Hz)，1.25(3H，t，J=7Hz)，1.35-1.70(6H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.19-2.23(2H，m)，2.3l-2.39(lH，m),4.1l-4.19(2H，m)，4.49(1H,dd，J=9Hz，5Hz)，6.34(1H，s)，6,53(1H，dd，J=3Hz,1Hz)，7.15(1H,dd，J=3Hz，1Hz)，7.48(1H，dd,J=2Hz,1Hz)，7.58(1H，d，J=9Hz)參考例183N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨酸.0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>在1.0g(9.1mmol)L-纈氨酸和2.0g(9.1mmo1)2-(2-吹喃基).3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基嗎啉，加熱回流并4覺4半一晚。減壓下蒸餾除去反應液并添加乙酸乙酯，依次用10%硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析純化，得到384mg(12.5。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.93(3H，d，J=7Hz)，0.97(3H，d，J=7Hz),1.33-1.48(3H,m)，1.64-1.73(3H，m)，1.98(2H,dt，J=14Hz，4Hz)，2.22曙2.30(3H，m)，4.46(1H,m)，6.43(1H,s)，6.53(1H,dd,J=3Hz，2Hz)，7.17(1H,dd，J=3Hz，1Hz),7'48(1H，dd，J=2Hz，lHz)，7.55(1H，d，J=8Hz)實施例7N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛OH-^^W^a人,^/NvCH。氬氣氣氛下，在1.50g(9.44mmo1)三氧化硫-吡啶絡合物的10ml無水二曱亞石風溶液及5ml無水二氯曱烷溶液中，冰冷卻下滴加1.22g(9.44mmol)N,N-二異丙基乙胺并攪拌15分鐘。進一步，冰冷卻下，在反應液中添加570mg(1.57mmol)N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇的3ml無水二曱亞砜溶液，在該溫度攪拌2小時。將反應液加入水-水中，用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加20ml二異丙醚并在室溫下攪拌18小時。過濾收集所得到的晶體，得到435mg(77。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.88(3H，d，J=7Hz),0.97(3H,d,J=7Hz),1.22-1.44(3H，m),1.59-1.70(3H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.22-2.34(1H,m),4.48(1H，s)，4.96(1H,s),5.11(2H，s),7.10-7.41(6H,m),9.59(1H,s)實施例8N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醛使用465mg(1.24mmol)N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醇來代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到350mg(75。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.88(3H,d,J=7Hz),1.19-1.43(7H，m)，1.51國1.70(4H,m)，1.82誦2.13(5H，m)，4.42(1H，br-s),4.95(1H,s)，5.10(2H，s)，7.10(1H，br-s)，7.29-7.42(5H，m)，9.53(1H，s)實施例9N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛使用3.50g(10.9mmol)N-[[l-[(2-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到3.14g(90.3o/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.94(3H,d，J=7Hz)，1.01(3H，d，J=7Hz),1.30-1.40(1H，m)，1.41-1.54(2H，m),1.62-1.76(3H,m)，1.95-2.04(2H，m),2,20國2.26(1H,m)，2.28誦2.36(2H，m)，4.44(1H，dd，J=8Hz,5Hz,)，6.38(1H，br國s)，6.54(1H,dd,J=4Hz，2Hz)，7.15(1H,dd，J=4Hz,lHz)，7.49(1H,dd，J=2Hz，1Hz)，7.68(1H,d,J=8Hz)，9.60(1H，s)實施例10N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>使用205mg(0.58mmol)N-[[l-[(4-嗎啉基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-正亮氨醇來代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到125mg(61%)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.89(3H,t,J=7Hz)，1.23-1.42(7H,m)，1.52陽1.71(4H，m)，1.83-1.98(3H,m)，2.05-2.18(2H，m)，3.34-3.42(4H,m)，3.65-3.76(4H，m),4.37(1H，dt，J=7Hz,7Hz)，4.48(1H，s),7.81(1H，d，J=7Hz)，9.55(1H,s)參考例184N-[N-[(苯甲氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-纈氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>使用280mg(0.8mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到278mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.83-1.01(12H，m),1.48-1.59(1H，m)，1.62國1.74(2H,m)，2.28-2.37(lH,m),4.19國4.28(1H,m)，4.51-4.56(1H,m)，5.05-5.17(3H,m),6.51(1H，d,J=7Hz),7.27-7.39(5H，m),9.64(1H，s)參考例185N-[N-[(苯曱氧基)羰基卜L-亮氨酰]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>使用253mg(0.7mmol)N-[N-[(苯曱氧基)羰基]-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇來代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到195mg(78。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.89(3H，t,J=7Hz)，0.95(6H，d,J=7Hz)，1.22國1.39(4H，m)，1.47-1.72(4H，m)，1.83-1.97(1H，m)，4.19-4.26(1H,m),4.45-4.53(lH，m),5.08-5.17(3H，m)，6.46(1H,br-s)，7.29畫7.39(5H,m)，9.57(1H，s)參考例186N-[N-(4-嗎啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>使用473mg(1.4mmol)N-[N-(4-嗎啉基羰基)-L-亮氨酰]-L-正亮氨醇來代替N-[[l-[[(苯曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到315mg(67。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.90(3H,t,J=7Hz),0'96(3H,d，J=6Hz),0.97(3H,d，J=6Hz)，1.23-1.39(4H，m)，1.50-1.76(4H，m)，1.85畫1.96(1H，m)，3.32-3.43(4H,m)，3.63-3.72(4H，m)，4.37-4.46(2H，m)，4.86(1H，d，J=8Hz)，6.69(1H,d，J=7Hz)，9.56(1H，s)參考例187N-[N-(2-呋喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-纈氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>使用256mg(0.8mmol)N-[N-(2-p夫喃基羰基)-L-亮氨酰]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇，并依照實施例7的方法，得到175mg(72。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.90-1.02(12H,m)，1.64-1.82(3H,m)，2.29-2.36(1H,m),4.52(1H,dd，J=8Hz,5Hz)，4.67(1H,td,J=8Hz，6Hz)，6.51(1H，dd,J=4Hz，2Hz),6.67-6.73(2H,m)，7.14(IH，dd，J=4Hz，lHz)，7.46(1H,dd，J=2Hz,lHz)，9.65(1H，s)參考例188l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>冰冷卻下，在5g(28mmol)2-苯并噢吩羧酸、6.5g(28mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯及4.5g(29mmol)l-羥基苯并三唑的二氯曱烷溶液中，添加5.98(3111111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓蒸鎦除去反應溶劑。在殘留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%石克酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌所得到的有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集晶體并減壓下加熱干燥，得到10g(91。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.78(6H，m),1.93-2.05(2H，m),2.12-2.25(2H,m),5.18(2H,s)，6.24(1H，s)，7.20-7.38(5H，m)，7.38-7.51(2H,m)，7.77(1H,s)，7.80國7.91(2H，m)參考例189l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>在10g(24mmol)l-[(2-苯并嚷吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯的20ml四氫呋喃溶液中，添加42ml的2N氫氧化鈉水溶液并加熱回流3天。在反應液中添加乙醚洗滌后，用濃鹽酸中和水層，過濾收集析出的晶體。減壓下干燥所得到的晶體，得到6.1g(80。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-1.85(6H,m)，1.91國2.08(2H,m)，2.21-2.35(2H，m),6.22(1H，s)，7.38-7.53(2H，m)，7.80國7.93(3H,m)參考例1902國(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮在5g(16mmol)l-[(2-苯并瘞吩基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸的50ml二氯曱烷溶液中，添加4.^(2111111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌4小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、10°/(^克酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下蒸餾除去溶劑，得到3.5g(75。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.45-1.98(10H，m),7.38-7.51(2H，m),7.80畫7.91(2H，m)，7.93(1H，s)參考例1911_[[[4-(氯甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>冰冷卻下，在8.8g(52mmol)4-(氯曱基)安息香酸、10g(52mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸曱酯鹽酸鹽、15g(152mmo1)三乙胺及8.63g(56mmol)l-羥基苯并三唑的二氯曱烷溶液中，添加9.96§(5201!1101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓蒸餾除去反應溶劑。在殘留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌所得到的有機層，用無水硫酸鈉干燥。用硅膠柱層析純化所得到的殘留物，得到8.5g(53%)標題化合物1H-NMR(CDC13,5):1.25-1.73(6H，m),1.83國2.00(2H，m)，2.08國2.21(2H,m)，3.71(3H，s)，5.56(2H，s)，6.30(1H,s)，7.44(2H，dd，J=8Hz,2Hz)，7.75(2H，dd,J=8Hz，2Hz)參考例1921-[[[4-(羥曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯冰冷卻下，在5g(33mmol)4-(羥甲基)安息香酸、7.7g(33mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯及5.29g(35mmol)l-羥基苯并三唑的二氯甲烷溶液中，添加6.94§(3611111101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓蒸餾除去反應溶劑。在殘留物中添加水并用乙酸乙酯萃取2次。依次用10%碌1<酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌所得到的有機層，用無水硫酸鈉干燥。用硅膠柱層析純化所得到的殘留物，得到6.83g(56。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,3):1.23-1.79(6H，m)，1.82-2.23(4H，m)，4.73(2H,m),5.16(2H，s)，6.25(1H,s)，7.20畫7.32(5H，m)，7.32-7.43(2H，m)，7.62陽7.79(2H,m)參考例1931_[[[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱醋A4.5g(14.5mmol)l-[[[4-(氯曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯中，添加30ml的40%二曱胺水溶液并加熱回流3小時，減壓下蒸餾除去反應溶液，添加飽和》友酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，在殘留物中添加二異丙醚并攪拌一晚，過濾收集析出的固體，得到2.3g(50。/。)標題化合物。1H國畫R(CDC13,5):1.30國2.19(10H,m)，2.24(6H,s),3.46(2H,s)，3.76(3H,s)，6.22(1H，s),7.38(2H，d，J=9Hz)，7.73(2H,d,J=9Hz)參考例194l-[[[4-[(二甲基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯冰冷卻下，在3§(811111101)1-[[[4-(羥曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯、2.46g(24mmol)三乙胺的二氯曱烷溶液中，滴加lg(9mmol)曱基磺酰氯。在室溫攪拌l小時后，添加20ml的2N二甲胺四氫呋喃溶液并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加飽和碳酸氬鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析純化，得到700mg(22。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.30-2.01(9H,m)，2.12-2.28(1H,m)，2.24(6H，s)，3.46(2H，s),5.17(2H，s)，6.25(1H，s)，7.21國7.32(5H，m)，7.37(2H，dd，J=9Hz，2Hz),7.10(2H，dd,J=9Hz，2Hz)參考例1952-[4-[(二甲基氨基)曱基]苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮在1.85g(5.8mmol)l-[[[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯的29ml四氫呋喃溶液中，添加29ml的2N氬氧化鈉水溶液并加熱回流一晚。用濃鹽酸調制成中性后，減壓下蒸餾除去反應液。在殘留物中添加30ml二氯甲烷、1.76g(17mmol)三乙胺、1.67g(8.7mmo1)1-乙基國3-(3誦二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽并攪拌l小時。減壓下蒸餾除去反應溶液，添加飽和碳酸氬鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.33g(80。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.50-1.88(10H，m)，2.25(6H,s)，3.48(2H，s)，7.43(2H,dd，J=9Hz，2Hz)，7.96(2H,dd，J=9Hz，2Hz)參考例1962-[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[45]癸-l-烯-4-酮在100mg(0.25mmol)l-[[[4-[(二曱基氨基)曱基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯的lml四氫吹喃溶液中，添加0.7ml的2N氫氧化鈉水溶液并加熱回流一晚。用濃鹽酸調制成中性后，減壓下蒸餾除去反應液。在殘留物中添加3ml二氯甲烷、126mg(1.25mmol)三乙胺及96mg(0.5mmol)l醫(yī)乙基-3-(3國二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽并攪拌l小時。減壓下蒸餾除去反應溶液，添加飽和石友酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃耳又。用飽和石友酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到52mg(68。/(0標題化合物。1H國畫R(CDC13,S):1.50-1.88(固，m)，2.25(6H，s),3.48(2H，s)，7.43(2H，dd，J=9Hz，2Hz)，7.96(2H，dd，J=9Hz，2Hz)參考例1971一[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯冰冷卻下，在1.83§(511111101)1-[[[4-(羥曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯、1.52g(15mmol)三乙胺的二氯曱烷溶液中，滴加628mg(5.5mmol)甲基磺酰氯。在室溫攪拌l小時后，添加5ml嗎啉并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析純化，得到lg(57n/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1,25誦1.79(6H，m)，1.89-2,03(2H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.43(4H，t,J=5Hz)，3.53(2H，s)，3.70(4H,t，J=5Hz)，5.17(2H，s)，6.21(1H，s)，7.21誦7.38(5H，m)，7.39(2H,d，J=8Hz)，7.71(2H，d，J=8Hz)參考例1981一[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>在48(1311111101)1-[[[4-(氯曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸曱酯中，添加30ml嗎啉并加熱回流l小時。減壓下蒸餾除去反應溶液，添加々包和石友酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在殘留物中添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集析出的固體，得到3.8g(83。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.80(6H，m)，1.80-1.99(2H,m),2.11-2.21(2H,m)，2.38-2.49(4H，m)，3.54(2H,s)，3.63-3.74(4H，m),3.73(3H，s)，6.22(1H，s)，7.41(2H，d,J=8Hz)，7.73(2H,d，J=8Hz)參考例1992—[4-(4-嗎啉基曱基)苯基卜3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4誦酮"07g(5.7mmol)l-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基〗環(huán)己烷羧酸曱酯的18ml四氫呋喃溶液中，添加18ml的2N氫氧化鈉水溶液并加熱回流一晚。用濃鹽酸調制成中性后，減壓下蒸餾除去反應液。在殘留物中添加30ml二氯曱烷、1.74g(17mmo1)三乙胺及1.65g(8.6mmol)l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽并攪拌l小時。減壓下蒸餾除去反應溶液，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和石友酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到1.27g(60。/。)標題化合物。1H陽NMR(CDC13，5):1.42國1.80(10H，m)，2.44(4H，t，J=5Hz)，3.56(2H，s),3.71(4H,t，J=5Hz)，7.45(2H，d，J=8Hz)，7.96(2H，d，J=8Hz)參考例2002_[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯國4國酮》o0NJ在30011^(0.6911111101)1-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯的2ml四氫呋喃溶液中，添加2ml的2N氫氧化鈉水溶液并加熱回流一晚。用濃鹽酸調制成中性后，減壓下蒸餾除去反應液。在殘留物中添加3ml二氯曱烷、698mg(6.9mmol)三乙胺及264mg(1.38mmo1)1國乙基-3畫(3國二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽并攪拌l小時。減壓下蒸餾除去反應溶液，添加飽和碳酸氬鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳_酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到191mg(80。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.42-1.80(10H，m)，2.44(4H,t，J=5Hz),3.56(2H,s)，3.71(4H，t，J=5Hz),7.45(2H,d，J=8Hz),7.96(2H，d,J=8Hz)參考例2011_[[[4-[2-(4-曱基-l-哌"秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯曱酯冰冷卻下，在8.84§(23.011111101)4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]安息香酸氫溴酸鹽、4.19g(27.6mmol)l-羥基苯并三唑、6.44g(27.6mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯、11.9g(92mmol)N，N-二異丙基乙胺的120ml二曱基甲酰胺溶液中，添加5.29§(37411111101)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌一晚后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水石克酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘留物中添加乙醚來洗滌晶體，得到11.8g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.30-1.42(1H,m)，1.45畫1.61(2H，m),1.62-1.75(3H，m)，1.91國2.01(2H,m)，2.18-2.24(2H,m)，2.37(3H，s)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.59(4H，t，J=5Hz),5.18(2H，s),6.23(1H,br畫s),6.88(1H，s)，7.25-7.34(5H，m),7.76(2H，dd,J=8Hz，2Hz)，7.90(2H，dd，J=8Hz，2Hz)參考例2021一[[[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]羰基〗氨基〗環(huán)己烷羧酸在11.8g(23.0mmol)l畫[[[4國[2畫(4國甲基-l畫旅。秦基)-4-。塞唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酯的120ml四氫呋喃溶液中，添加35ml的2N氫氧化鈉水溶液并加熱回流15小時。在反應液中添加乙醚并分離水層。在分離的水層中添加濃鹽酸來中和，過濾收集析出的晶體，得到6.60g(67。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.28-1.38(1H，m)，1.40-1.51(2H,m)，1,58-1.73(3H，m)，1.85國2.00(2H，m)，2.10畫2.21(2H，m)，2.47(3H,s)，2.66國2.75(4H，m)，3.54-4.04(4H,m)，6,38(1H，br-s),6,83(1H，s),7.69(2H，d,J=8Hz)，7.76(2H，d，J=8Hz)參考例2032-[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>在910mg(2.1mmol)l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸的20ml二曱基曱酰胺溶液中，添加45011^(2.5!11101)1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌4小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水A乾酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到577mg(67。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.51-1.62(1H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.71-1.78(2H,m)，1.78-1.90(6H，m)，2.37(3H，s),2.56(4H,t,J=5Hz)，3.60(4H，t，J=5Hz)，6.92(1H,s)，7.94(2H，d，J=8Hz)，8,00(2H，d,J=8Hz)參考例2044-[[2-(4-嗎啉基)-1-哌溱基]-4-嗥唑基]安息香酸氫溴酸鹽#2.47g(16.9mmol)4-(4-嗎啉基)派口定-l畫碌u代曱酰胺、4.08g(16.9mmol)4-(溴乙?；?安息香酸的150ml乙醇溶液加熱回流2小時后，冷卻到室溫。在反應溶液中添加150ml乙醚并在4。C攪拌一晚后，過濾收集析出的晶體，得到4.64g(95。/o)標題化合物。lH-NMR(DMSO-d6，5):1.68-1.80(2H，m)，2.17畫2.25(2H，m)，3.07-3.20(4H，m)，3.21國3.63(5H，m),3.64-3.78(lH,m),3.98-4.IO(IH，m),4.10-4.18(2H，m),7.51(1H,s)，7.95-7.99(4H,m)參考例2051_[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌溱基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>使用4.50g(9.90mmol)4-[2國[4畫(4-嗎啉基)-1-哌溱基]-4畫瘞唑基]安息香酸氫溴酸鹽來代替4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]安息香酸氫溴酸、使用1.57g(9.90mmol)l-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯曱酯，并依照參考例201的方法，得到5.08g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.32-1.42(1H，m)，1.45-1.74(7H，m)，1.93-2.01(4H，m)，2.14-2.21(2H,m)，2.41-2.50(1H，m),2.58(4H，t,J=5Hz)，3.07(2H，dd，J=13Hz,13Hz)，3.73(4H，t，J=5Hz)，3.74(3H，s)，4.13(2H,d，J=13Hz)，6.25(1H,br-s)，6.86(1H，s)，7.78(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.90(2H，dd,J=8Hz，2Hz)參考例2061_[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>使用5.08g(9.90mmol)l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯來代替1-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌。秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸苯甲酉旨，并依照參考例202的方法，得到4.93g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.32-1.45(1H，m)，1.46-1.60(2H，m),1.61-1.77(5H,m)，1.90隱2.03(4H，m),2.15-2.25(2H，m)，2.44-2.52(1H，m),2.62(4H，t,J=5Hz),3.08(2H,dd，J=13Hz，13Hz),3.78(4H,t,J=5Hz)，4.14(2H，d,J=13Hz)，6.70(1H,br-s)，6.88(1H，s)，7.79(2H，d，J=8Hz),7.90(2H,d,J=8Hz)參考例2072-[4畫[2畫[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基卜4-噻唑基]苯基]-3-氧雜畫1國氮雜螺[4.5]癸-1國烯國4畫酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>使用4.93g(9.90mmol)l畫[[[4畫[2匪[4國(4-嗎啉基)-l-哌溱基]國4誦噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替l-[[[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸，并依照參考例203的方法，得到3.00g(63。/o)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):1.50國1.61(1H,m)，1.61-1.71(3H,m)，1.71-1.79(2H,m)，1.79-1.89(5H，m)，1.91畫2.00(2H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.59(4H，t，J=5Hz),3.09(2H，d，J=12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H,d，J=12Hz)，6.90(1H，s)，7.96(2H，dd，J=7Hz，2Hz)，8.00(2H，dd，J=7Hz，2Hz)實施例llN-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>在50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的3mlN，N-二曱基曱酰胺溶液中，添加288mg(2mmol)L-苯甘氨醇并攪拌一晚。緩慢添加水并過濾收集析出的晶體。減壓下干燥所得到的晶體，得到730mg(98。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.29國1.80(6H，m)，1.91-2.12(2H，m)，2,19-2.38(2H，m)，2.91(1H，br-s),3.73-3.83(lH，m),3.89國4.02(1Hm)，5.07-5.20(lH,m),6.26(1H，s),7.20-7.49(8H,m)，7.83(1H，s),7.84-7.92(2H，m)實施例12N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛冰冷卻下，在100mg(0.23mmol)N-[[l-[(2-苯并瘞吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加585mg(1.38mmol)戴斯馬丁氧化劑并攪拌l小時。在該溫度下，在反應溶液中添加10ml乙酸乙酯和10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。添加硫代石克酸鈉至溶液變成透明并用乙酸乙酯萃取。用飽和石友酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌1小時。過濾收集析出的固體，得到55mg(57。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，3):1.21-1.80(6H,m)，1.83-2.18(2H,m),2.23-2.40(2H，m),5.51(1H，d，J=5Hz),6.10(1H，s),7.21-7.52(7Hm),7'83(1H，s)，7.84國7.96(2H，m)，8.18(1H,d，J=5Hz),9.55(1H,s)實施例13N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇在50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同的3mlN，N-二甲基曱酰胺溶液中，添加284mg(2.1mmol)L-蛋氨醇并攪拌一晚。緩慢添加水并過濾收集析出的晶體。減壓下干燥所得到的晶體，得到722mg(98。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13,5):1.31國2.29(16H，m),2.45-2.63(lH,m)，3.06(1H，br-s),3.45國3.61(1H,m)，3.73陽3.82(1H，m)，3.97-4.05(1H，m),6.29(1H,s),6.85(1H,br-s)，7.38畫7.50(2H,m)，7.82(1H，s)，7.83畫7.90(2H，m)實施例14N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛氬氣氣氛下，在297mg(1.9mmol)三氧化硫-吡啶絡合物的10ml無水二曱亞石風和5ml無水二氯甲烷溶液中，冰冷卻下滴加245mg(1.9mmol)N,N-二異丙基乙胺并攪拌15分鐘。進一步，水冷卻下，在反應液中添加100mg(0.23mmol)N-[[l-[(2-苯并噢吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，在該溫度攪拌2小時。將反應液加到冰-水中，用乙酸乙酯萃耳又2次。依次用10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加20m1二異丙醚并在室溫攪拌18小時。過濾收集所得到的晶體，得到定量的標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.36-1.80(9H,m),1.91畫2.09(5H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.50-2.63(1H，m),4.43國4.59(1H，m)，6.19(1H,s)，7.38-7.52(2H，m)，7.67(1H,d,J=7Hz),7.71(1H，s)，7.80-7.89(2H，m)，9.61(1H，s)實施例15N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>在10011^(0.2911111101)2-[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，添加44mg(0.32mmol)L-苯甘氨醇并攪拌一晚。緩慢添加水并過濾收集析出的晶體。減壓下干燥所得到的晶體，得到46mg(34。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1,25-1.80(6H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.18-2.32(2H，m),2.37-2.50(4H，m),2.99(1H,br-s)，3.55(2H，s)，3.62-3.71(4H,m)，3.71-3.83(1H，m),3.91-4.02(1H，m),5.05-5.18(1H,m)，6.24(1H，s)，7.17-7.37(6H,m),7.44(2H，d,J=8Hz)，7.73(2H，d，J=8Hz)實施例16N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛水冷卻下，在4611^(0.111111101)]^-[[1-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加254mg(0.6mmol)戴斯馬丁氧化劑并攪拌l小時。在該溫度下，在反應溶液中添加10ml乙酸乙酯和10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。添加硫代硫酸鈉至溶液變成透明并用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在所得到的殘留物中添加乙酸乙并攪拌l小時。過濾收集析出的固體，得到30mg(60o/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.20-2.37(10H，m),2.37-2.60(4H，m),3.55(2H,s),3.61國3.80(4H，m)，5.49(1H，d,J=6Hz),6.16(1H,s),7.20國7.58(7H，m)，7.75(2H，d，J=8Hz)，8.27(1H，d，J=6Hz),9.54(1H,s)實施例17N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇Al00mg(0.29mmol)2-[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3mlN，N-二曱基甲酰胺溶液中，添加43mg(0.32mmol)L-蛋氨醇并攪拌一晚。緩慢添加水并過濾收集析出的晶體。減壓下干燥所得到的晶體，得到65mg(49。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.31-2.23(15H，m),2.35-2.45(4H，m)，2.45-2.62(2H，m)，3.12(1H，br-s)，3.40-3.60(3H,m)，3.60-3.82(5H，m)，3.95曙4.05(1H，m)，6.28(1H，s)，6.80(1H,d，J=8Hz)，7.43(2H，d,J=8Hz)，7.72(2H，d，J=8Hz)實施例18N-[[l-[[[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛水冷卻下，在65mg(0.14mmol)N畫[[l-[[[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇的5ml二氯曱烷溶液中，添加356mg(0.84mmol)戴斯馬丁氧化劑并攪拌l小時。在該溫度下，在反應溶液中添加10ml乙酸乙酯和10mK包和石灰酸氫鈉水溶液。添加碌^代石克酸鈉至溶液變成透明并用乙酸乙酯萃耳又。用飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到55mg(85。/。)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):1.20-2.80(21H，m),3.56(2H，s),3.60-3.81(4H,m)，4.40誦4.58(1H,m)，5.12(1H,d,J=7Hz),6.18(1H，s)7.44(2H，d，J=8Hz),7.73(2H，d，J=8Hz)，9.59(1H,s)實施例19N畫[[l-[[[4-[2腸(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基〗氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇在250mg(0.68mmol)2國[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的20ml二曱基曱酰胺溶液中，添加100mg(0.7401！1101)L-蛋氨醇。在S0。C攪拌15小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，在殘留物中添加二異丙醚洗滌晶體，得到319mg(86。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):1.37-1.61(3H，m),1.65-1.80(3H,m)，1.80-1.86(2H，m),1.96陽2.05(2H，m)，2,07(3H，s),2.15隱2.29(2H，m)，2.37(3H，s),2.51國2.60(2H,m)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.14-3.21(1H,m)，3.50-3.56(lH，m)，3.59(4H,t，J=5Hz),3.77-3.84(1H,m),4.00陽4.06(1H，m)，6.30(1H，br-s)，6.85(1H,d,J=7Hz)，6.90(1H，s)，7.76(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.92(2H，dd，J=8Hz，2Hz)實施例20N-[[l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-蛋氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>氬氣氣氛下，在658mg(3.5mmol)三氧化硫-吡啶絡合物的10ml無水二曱亞石風和5ml無水二氯曱烷溶液中，冰冷卻下滴加453mg(3.5mmol)N，N-二異丙基乙胺并攪拌15分鐘。進一步，冰冷卻下，在反應液中添加31911^(0.5811111101)1^-[[1-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇的3ml無水二曱亞石風溶液，在該溫度攪拌2小時。將反應液加到冰-水中，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和碳酸氫鈉水溶液、々包和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。在殘留物中添加20ml二異丙醚并在室溫攪拌18小時。過濾收集所得到的晶體，得到203mg(64。/。)標題化合物1H-NMR(CDC13，S):1.36-1.78(6H，m),1.98-2.08(3H，m)，2.02(3H，s)，2.21誦2.57(3H，m),2.38(3H，s),2.55(4H,t，J=5Hz)，2.56(2H，m)，3.61(4H,t，J=5Hz)，4.49(1H，dt，J=8Hz,5Hz)，6.17(1H,br-s),6.90(1H，s)，7.78(2H，d，J=8Hz)，7.84(1Hd,J=8Hz)，7.92(2H,d,J=8Hz)，9'62(1H，s)實施例21N-[[l-[[[4-[2-(4-甲基-l-哌。秦基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇使用96mg(0.7mmol)L-苯甘氨醇來代替L-蛋氨醇，并依照實施例19的方法，得到22011^(57%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.34-1.43(1H，m),1.42-1.61(2H，m)，1.61-1.79(3H，m),1.96畫2.10(2H，m)，2.20-2.29(lH，m)，2.30-2.36(1H,m),2.37(3H，s)，2.56(4H，t，J=5Hz)，3.01畫3.08(1H，m),3.60(4H，t，J=5Hz)，3.76-3.85(1H，m)，3.92誦4.01(1H，m)，5.09畫5.15(1H，m),6.27(1H，br誦s)，6.90(1H,s)，7.24-7.30(3H，m)，7.31畫7.36(2H，m)，7.37(1H,d，J-7Hz),7.78(2H，d，J=8Hz),7.92(2H，d，J=8Hz)實施例22N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛氬氣氣氛下，在382mg(2.4mmol)三氧化硫-吡啶絡合物的10ml無水二曱亞石風和5ml無水二氯甲烷溶液中，冰冷卻下滴加310mg(2.4mmol)N,N-二異丙基乙胺并攪拌15分鐘。進一步，冰冷卻下，在反應液中添加220mg(0.4mmol)N-[[l-[[[4-[2國(4國曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-苯甘氨醇的3ml無水二曱亞石風溶液，在該溫度攪拌30分鐘。反應結束后，冰冷卻下在反應液中添加200ml水后，在室溫攪拌3小時。再次用二乙醚洗滌析出的晶體，得到67mg(31。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35國1.82(6H，m),2.25隱2.39(2H,m),2.50-2.59(1H，m)，2.62(3H，s)，2.75(4H，t，J=5Hz)，3.06-3.15(1H,m)，3.72(4H,t,J=5Hz)，5.51(1H，d,J=6Hz)，6.16(1H，br-s)6.91(1H,s)，7.21畫7.38(5H，m)，7.38(1H,d，J=6Hz),7.79(2H,d，J=8Hz)，7.92(2H,d,J=8Hz)，9.56(1H,s)實施例23N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基〗羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>使用501mg(0.81mmol)N-[[l-[[[4-[2-[(4-嗎啉基)-l-哌溱使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮來代替2-[4-[2-(4-甲基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4-酮，并依照實施例19的方法，得到501mg(81。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.35-1.80(7H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.92-2.09(4H,m)，2.07(3H，s)，2.15國2.23(3H，m),2.41-2.49(1H，m)，2.54(2H，t，J=6Hz),2.57(4H,t，J=5Hz)，3.08(2H，dd，J=13Hz，13Hz)，3.18(1H,t，J=7Hz)，3.50-3.58(1H，m),3.74(4H，t，J=5Hz),3.77-3.85(lH，m)，4.00-4.08(lH,m)，4.12(2H，d，J=13Hz)，6.30(1H,br-s),6.83(1H,d,J=8Hz)，6.88(1H，s)，7.77(2H，d，J=8Hz)，7.96(2H，d，J=8Hz)實施例24N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-蛋氨醇來代替N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例20的方法，得到100mg(20。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.36國1.56(3H，m),1.61國l.79(6H,m)，1.93-2.07(5H,m)，2.02(3H,s)，2.04-2.15(2H，m)，2.40(2.49(1H，m),2.45(2H,t,J=6Hz),2.58(4H,t,J=5Hz),3,08(2H,dd,J=12Hz，12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.12(2H，d，J=12Hz)，4.49(1H，dd,J=8Hz，5Hz，)，6.15(1H,br國s),6.88(1H，s)，7.78(2H，dJ=8Hz)，7.85(1H，d，J=8Hz),7.93(2H，d，J=8Hz),9.62(1H，s)實施例25N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-派咬基]曙4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮來代替2-[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1_烯_4-酮、使用137mg(1.00mmol)L-苯甘氨醇來代替L-蛋氨醇，并依照實施例19的方法，得到324mg(52%)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):1.32-1.78(9H,m)，1.95-2.11(4H,m)，2.20-2.27(1H，m),2.29-2.36(lH，m)，2.40陽2.49(1H,m)2.59(4H,tJ=5Hz)，3.09(2H,dd，M3Hz,13Hz)，3.74(4H，t，J二5Hz)，3.78誦3.82(1H,m),3.96-4.00(lH,m)，4.12(2H，d，J=13Hz)，509-5.14(lH,m)，6.28(1H,br-s)，6.88(1H,s),7.25國7.30(1H，m)7.30-7.35(4H，m)，7.78(1H,d，J=8Hz),7.78(2H,dd,J=7Hz，2Hz),7.92(2H，dd，J=7Hz，2Hz)實施例26N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌嗪基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>使用324mg(0.52mmol)N-[[l畫[[[4-[2國[4國(4-嗎啉基)-l國哌漆基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨醇來代替N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例20的方法，得到128mg(40。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1,30-1.85(8H，m)，1.92-2.13(4H,m)，2.25-2.50(3H，m),2.59(4H,t,J=5Hz)，3.08(2H，dd，J=12Hz,12Hz)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H，d，J=12Hz)，5.51(1H，d，J=6Hz)，6.14(1H，br隱s)，6.88(1H，s),7.30-7.41(5H,m)，7.79(2H,d，J=8Hz),7.93(2H，d，J=8Hz)，8.34(1H，d，J=6Hz),9.56(1H，s)參考例208N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>在423mg(2mmol)L-苯甘氨酸曱酯鹽酸鹽及500mg(1.75mmol)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯_4-酮的1Oml甲苯懸浮液中，添力口679mg(5.3mmol)二異丙基乙胺并加熱回流一晚。減壓下蒸餾除去溶劑后添加乙酸乙酯，用10。/。辟u酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水碌u酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到670mg(91。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25-1.80(6H，m)，1.90-2.08(2H,m)，2.23-2.40(2H,m)，3.69(3H,s)，5.53(1H,d，J=7Hz),6.10(1H,s),7.23國7.49(7H，m)，7.81(1H,s)，7.83-7.91(2H，m),8.13(1H,dJ=7Hz)參考例209N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯在419mg(2mmol)L-蛋氨酸曱酯鹽酸鹽及500mg(1.75mmol)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-1-烯_4-酮的1Oml曱苯懸浮液中，添加679mg(5.3mmol)二異丙基乙胺，加熱回流一晚。減壓下蒸餾除去溶劑后添加乙酸乙酯，用10%硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到678mg(86。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13,5):1.30-1.81(8H,m)，1.95-2.09(5H,m),2.11-2.39(2H，m),2.43-2.61(2H，m)，3.71(3H，s)，4.61畫4.73(1H，m)，6.16(1H,s)，7.38-7.45(2H,m)，7.59(1H，d，J=8Hz)，7.80(1H,s)，7.82-7.90(2H，m)參考例210N-[[l-[[[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>在85mg(0.42mmol)L-苯甘氨酸曱酯鹽酸鹽及100mg(0.35mmol)2國[4國[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3ml甲苯懸浮液中,添加129mg(lmmo1)二異丙基乙胺并加熱回流一晚。減壓下蒸餾除去溶劑后添加乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到G2mg(3W/cO標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.27-1.80(7H，m)，1.83國2.09(2H，m)，2.18-2.39(1H，m)，2.25(6H，s)，3.47(2H,s)，3.69(3H，s),5.53(1H，d，J=7Hz),6.07(1H，s)，7.10-7.25(7H，m),7.73(2H，d，J=8Hz)，8.28(1H，d,J=7Hz)參考例211N-[[l-[[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>在84mg(0.42mmol)L-蛋氨酸曱酯鹽酸鹽及100mg(0.35mmol)2-[4-[(二曱基氨基)甲基]苯基]-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮的3ml甲苯懸浮液中，添加129mg(lmmo1)二異丙基乙胺并加熱回流一晚。減壓下蒸餾除去溶劑后添加乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥。減壓下蒸餾除去溶劑后添加二乙醚并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到93mg(59。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13,S):1.29-1.58(4H，m),1.58-1.79(4H,m)，1.92-2.35(7H，m),2.25(6H,s)，2.43-2.59(2H，m)，3.47(2H，s)，3.71(3H，s)，4.61-4.72(1H,m)，6.10(1H，s)，7.41(2H,d，J=8Hz),7.69(1H，d，J=8Hz),7.73(2H，d，J=8Hz)參考例212N-[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>在411mg(1.00mmol)2-[4曙[2畫(4-甲基-l-哌。秦基)-4曙瘞唑基]苯基]_3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酉同及258mg(2.00mmol)N,N-二異丙基乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液中，添加200mg(1.00mmol)L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽。在80。C攪拌15小時后，減壓下濃縮反應液并添加乙酸乙酯，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析純化，得到191mg(33。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.33-1.60(3H,m)，1.63-1.78(3H，m)，1.97-2.05(3H，m),2.05(3H,s),2.15-2.35(3H,m)，2.37(3H,s),2，50國2.58(2H，m)，2.56(4H，t，J=5Hz),3.59(4H,t，J=5Hz)，3.71(3H,s),4.69(1H,dt,J=7Hz,5Hz)，6.13(1H,br-s),6.90(1Hs),7.72(1H,d，J=7Hz),7.78(2H，dd，J=8Hz，2Hz)，7.92(2H，dd，J=8Hz,2Hz)參考例213N_[[l-[[[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸甲酯使用202mg(1.00mmol)L-苯甘氨酸曱酯鹽酸鹽來代替L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽，并依照參考例212的方法，得到156mg(24。/。)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，5):1.25誦1.41(1H,m)，1.41-1.55(2H，m)，1.60-1.76(3H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.25畫2.40(2H，m)，2.37(3H,s)，2.56(4H,t，J=5Hz)，3.59(4H，t,J=5Hz)，3.69(3H,s)，5.54(1H，d，J=7Hz)，6.08(1H,br-s)，6.89(1H,s),7.26-7.35(3H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.78(2H，d,J=8Hz),7.92(2H，d,J=8Hz)，8.29(1H，d，J=7Hz)參考例214N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>使用481mg(1.00mmol)2-[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-派咬基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮來代替2-[4-[2-(4-曱基-l-哌嗪基)-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸_1一烯_4-酮，并依照參考例212的方法，得到439mg(68。/o)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.31-1.79(8H，m)，1.92畫2.05(5H，m)，2.05(3H，s)，2.15國2.34(3H，m)，2.40-2.49(lH，m)，2.53(2H，t，J=7Hz)，2.59(4H，t，J=5Hz)，3.08(2H，dd,J=12Hz，12Hz)，3.71(3H，s)，3.74(4H，t，J=5Hz)，4.13(2H,d,J=12Hz),4.69(1H，dt，J=8Hz，5Hz)，6.12(1H，br畫s)，6.88(1H，s)，7,72(1H，d，J=8Hz),7.78(2H，d，J=8Hz),7.92(2H,d，J=8Hz)參考例215N-[[l-[[[4-[2-[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>使用481mg(1.00mmol)2-[4誦[2國[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]苯基]-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮)來代替2國[4-[2-(4-曱基-l-哌溱基)-4-噻唑基]苯基卜3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮、使用202mg(1.00mmol)L-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽來代替L-蛋氨酸曱酯鹽酸鹽，并依照參考例212的方法，得到156mg(24n/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.30-1.41(1H，m),1.42-1.60(3H，m)，1.61-1.77(4H，m),1.92-2.08(4H，m),2.25-2.37(2H，m),2.40-2.49(1H，m)，2.59(4H,t,J=5Hz)，3.08(2H,dd,J=12Hz，12Hz),3.69(3H，s)，3.74(4H，t,J=5Hz)，4.12(2H，d，J=12H)，5.54(1H,d，J=7Hz)，6.07(1H,br國s)，6.87(1H，s)，7.26-7.36(3H,m)7.37國7.42(2H，m)，7.77(2H,d，J=8Hz)，7.91(2H，d，J=8Hz)，8.30(1H，d，J=8Hz)參考例216N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-苯甘氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>在53011^(3.511111101)1^苯甘氨酸及50011^(;1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮中，添加lOmlN-甲基嗎啉，加熱回流并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10%>琉酸氫鉀水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用無水硫酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到259mg(34。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.25-1.80(6H，m)，1.83國2.03(2H，m),2.12-2.40(2H,m)，4.47(1H，d,J=5Hz),6.11(1H,s),7.18-7.55(8H，m)，7.79(1H,s)，7.80-7.91(2H，m)參考例217N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸在52211^(3.511111101)1^蛋氨酸和50011^(1.7511111101)2-(2-苯并噻吩基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基嗎淋，加熱回流并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10%石克酸氫鉀水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用無水碌u酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并減壓下干燥，得到17011^(22%)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.21-2,99(17H，m)，4.51-4.68(1H，m)，6.42(1H，s)，6.75國6.85(1H，m)，7.32-7.50(2H，m),7.74-7.98(3H，m)參考例218N-[[[l-[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸在58311^(3.911111101)1^苯甘氨酸及50011^(1.911111101)2-(1H-吡咯-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-甲基嗎啉，加熱回流并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10。/。碌u酸氫鉀水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用無水石克酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱層析純化所得到的殘留物，得到120mg(17%)標題化合物1H-NMR(CDC13，S):1.18-2.08(9H,m)，2.18畫2.30(1H，m)，5.63(1H,d，J=7Hz)，6.16-6.23(lH，m)，6.25(1H，s),6.61國6.83(2Hm)，7.17-7.35(3H,m),7.41(2H，d，J=8Hz),7.83(1H，d,J=7Hz)，10.92(1H，s)參考例219N-[[[l-[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>在575mg(3.9mmol)L-蛋氨酸及500mg(1.9mmol)2-(1H-吡咯_2_基)一3-氧雜-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮中，添加10mlN-曱基嗎啉，加熱回流并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10%硫酸氫鉀水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用無水硫酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并在減壓下干燥，得到503mg(72。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.20-2.33(15H,m),2.42-2,61(2H,m)，4.58畫4.72(1H，m)，6.21(1H，dd,J=5Hz，3Hz)，6.28(1H，s)，6.69(1H,d，J=3Hz)，6.78(1H，d,J=5Hz)，7.29(1H,d，J二8Hz)參考例220N-[[[l-[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-苯甘氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在58311^(3.911111101)1^苯甘氨酸及50011^(1.911111101)2-(4隱曱氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加lOmlN-曱基嗎啉，加熱回流并攪拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10%硫酸氬鉀水溶液并用二氯曱烷萃取3次。用無水硫酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱層析純化所得到的殘留物，得到92mg(22。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):1.25-1.58(3H，m)，1.60-1.81(3H，m),1.85-2.05(2H,m)，2.17畫2.39(2H，m)，3.86(3H，s)，4.45(1H，d，J=6Hz)，6.01(1H,s)，6.82畫7.00(3H，m)，7.19-7.38(4H,m),7.57-7.83(3H，m)參考例221N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>在298!1^(211111101)1^蛋氨酸及25911^(11110101)2-(4-曱氧基苯基)_3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮中，添加10mlN-甲基嗎啉，加熱回流并4覺拌一晚。減壓下蒸餾除去反應液，添加10%硫酸氫鉀水溶液并用二氯甲烷萃取3次。用無水碌u酸鈉干燥所得到的有機層，減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘留物中添加乙酸乙酯并攪拌一晚。過濾收集析出的固體并在減壓下干燥，得到52mg(13。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.20-2.62(17H,m),3.86(3H，s)，4.56-4.71(1H，m)，6.27(1H,s)，6.95(2H,d,J=9Hz)，7.75(2H，d，J=9Hz),7.86(1H，d，J=8Hz)參考例222N-[[l-[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基〗羰基]-L-蛋氨酸COOHS\將491mg(2mmoI)2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧代誦l-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮及597mg(4mmol)L畫蛋氨酸的20mlN國甲基嗎啉溶液加熱回流15小時。在反應液中添加乙酸乙酯和水后，使用濃鹽酸調制成酸性。分離有機層，依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析純化，得到74mg(9。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):1.24-1.48(3H，m)，1.59-1.71(3H,m)，1.87-1.98(2H,m)，2.00-2.25(4H，m),2.05(3H，s)，2.51國2.63(2H，m)，4.63(1H，dt，J=8Hz，5H),6.00(1H，br畫s)，6.40(1H，d，J=15Hz),6'46(1H,dd，J=3Hz,2Hz)，6.59(1H,d，J=3Hz)，7.40(1H，d，J=15Hz)，7.45(1H，d，J=2Hz),7.76(1H,d,J=8Hz)買施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇使用2.00g(7.48mmol)l-[[(2-呋喃基曱氧基)羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸來代替2-苯并噻吩羧酸、使用772mg(7.48mmol)L-纈氨醇來代替l-氨基環(huán)己烷羧酸苯甲酯，并依照參考例188的方法，得到2.(4g(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.90(3H，d，J=7Hz)，0.95(3H,d,J=7Hz)，1.29畫1.46(3H，m)，1.56-1.72(3H，m),1.78-1.85(1H，m),1.88-1.96(2H，m),1.96畫2.06(2H,m)，2.75-2.90(lH，br畫s),3.48-3.55(1H，m)，3.68-3.78(2H,m)，5.06(1H，br-s),5.00(1H，d，J=l3Hz)，5.10(1H，d，J=13Hz)，6.35(1H，br畫s)，6.37(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.43(1H，dd，J=3Hz，1Hz)，7.43(1H，dd，J=2Hz，lHz)實施例28N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>使用2.67g上述得到的N-[[l-[[(2-呋喃基甲氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-纈氨醇來代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例14的方法，得到2.08g(83.7%,2steps)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.92(3H,d，J=7Hz)，1.00(3H,d,J=7Hz)，1.26曙1.46(3H,m)，1.52-1.70(3H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.28-2.36(lH，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.92-4.99(1H，br陽s)，5.04(1H,d，J=13Hz)，5.09(1H，d,J=13Hz),6.36(1H,dd，J=3Hz,2Hz)，6.41(1H，d,J=3Hz),7.04-7.16(1H，m)，7.42(1H，d,J=2Hz)，9.61(IH，s)實施例29N-[[l畫[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇在252mg(2.45mmol)L國纈氨醇及500mg(2.04mmol)2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-3-氧代-l國氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4國酮的15ml甲苯溶液中，添加1.07ml(6.12mmol)二異丙基胺，加熱回流下攪拌4天。減壓下蒸餾除去反應液，用硅膠柱層析純化，得到481mg(67.7%)標題化合物。1H畫NMR(CDC13，S):0.93(3H,d,J=7Hz)，0.95(3H，d，J=7Hz)，1.34-1.52(3H，m)，1.60-1.74(3H,m)，1.80-1.88(1H,m)，1.94-2.06(2H,m),2.08-2.18(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.51-3.57(1H,m)，3.68-3.78(2H,m),5.72(1H,br-s)，6,35(1H，d,15Hz)，6.47(1H，dd，J=3Hz，2Hz)，6.58(1H,dd,J=3Hz，1Hz)，6.73(1H，br國d，J=9Hz),7.41(1H，d，J=15Hz),7.46(1H，dd，J=2Hz，lHz)實施例30N-[[l國[[(E)-3-(2-呋喃基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>使用481mg(1.38mmol)N-[[l國[[(E)-3-(2誦呋喃基)-1國氧代-2-丙烯基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例14的方法，得到449mg(93.9%)標題化合物。1H畫畫R(CDC13，S):0.95(3H，d，J=7Hz)，1.01(3H，d,J=7Hz),1.30畫1.74(6H，m)，1.92-2.02(2H，m),2.14國2.22(1H,m)，2.22-2.30(1H,m)，2.28-2.36(lH,m),4,42(1H,ddd，J=8Hz，5Hz，lHz)，5.55(1H，br-s)，6.38(1H,d，J=15Hz)，6.47(1H，dd，J=3Hz，2Hz),6.58(1H，d，J=3Hz，1Hz)，7.42(1H，d,J=15Hz)，7.46(1H，dd,J=2Hz，1Hz)，7.83(1H，d,J=8Hz),9.59(1H，d,lHz)實施例31N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>在124mg(1.20mmol)L國纈氨醇及222mg(1.00mmo1)2-(3-p夫喃基)-3-氧代-1-氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的10ml曱苯溶液中，添加0.52ml(3.01mmol)二異丙基胺，加熱回流下攪拌4天。減壓下蒸餾除去反應液，用硅膠柱層析純化，得到340mg(定量的)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H,d,J=7Hz),0.96(3H，d，J=7Hz)，1.35-1.54(3H，m)，1.56國1.76(3H，m)，l.82-1.90(1H，m)，1.96-2.06(2H,m)，2.13國2.20(2H,m),3.05(1H,br畫s)，3.54-3.59(1H，m),3.69-3.78(2H，m),5.88(1H，br誦s),6.60(1H，dd，J=2Hz，lHz)，6.80(1H，br-d，J=8Hz),7.46(1H，dd，J=2Hz，2Hz)，7.96(1H,dd，J=2Hz，1Hz)實施例32N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛使用340mg上述得到的N-[[l-[(3-呋喃基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基卜L-蛋氨醇，并依照實施例14的方法，得到282g(87.6%,2工序)標題化合物。1H國NMR(CDC13，S):0.95(3H,d,J=7Hz)，1.02(3H，d,J=7Hz)，1.32-1.52(3H，m)，1,60-1.76(3H,m),1.95-2.06(2H，m)，2.18-2.24(1H，m),2.26-2.36(2H,m)，4.46(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，lHz),5.74(1H,br-s)，6.62(1H,dd，J=2Hz,1Hz)，7.47(1H,dd,J=2Hz，lHz),7.71(1H，d,J=8Hz),7,97(1H，dd,J=lHz,lHz)，9.61(1H,d,J=lHz)實施例33N-[[l-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>在252mg(2.45mmol)L-纈氨醇的5ml乙酸乙酯溶液中，添加260mg(1.00mmol)2-(4-曱氧基苯基)-3-氧代-l-氮雜螺[4.5]癸-l-烯-4-酮，室溫下攪拌4天。減壓下蒸餾除去反應液，用二乙醚洗滌殘渣，得到243.5mg(66.7%)標題化合物。1H-NMR(CDC13,S):0.93(3H，d,J=7Hz)，0.96(3H,d，J=7Hz)，1.36畫1.80(7H,m)，1.80-1.88(1H，m),1.98-2.10(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，3.55(1H,dd，J=llHz，6Hz)，3.69-3.74(lH，m)，3.77(1H,dd，J=llHz，3Hz)，3.86(3H，s)，6.17(1H,br-s)，6.84(1H，br誦d,J=9Hz)，6.95(2H，dd，J=7Hz，2Hz),7'74(2H,dd，J=7Hz，2Hz)實施例34N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛使用243mg(0.67mmol)N-[[l-[[(4-曱氧基苯基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例14的方法，得到240mg(98.9。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，5):0.95(3H，d，J=7Hz)，1.02(3H，d,J=7Hz)，1.34畫1.54(3H，m)，1.63-1.78(3H,m)，1.96-2.05(2H，m),2.24-2.37(3H，m)，3.87(3H，s),4.43(1H，ddd，J=8Hz，5Hz，lHz)，6.03(1H，br-s),6.96(2H，dd，J=7Hz,2Hz),7'75(2H，dd,J=7Hz,2Hz),7.87(1H，d，J=8Hz),9.60(1H，s)實施例35N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基卜L-纈氨醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>在252mg(2.45mmol)L-纈氨醇的5ml乙酸乙酯溶液中，添加220mg(1.01mmol)2-(1H-吡咯-2-基)-3-氧代-1-氮雜螺[4.5]癸-l國烯-4-酮，室溫下攪拌4天。減壓下蒸餾除去反應液，用硅膠柱層析純化，得到247mg(76.4。/。)標題化合物。1H-NMR(CDC13，S):0.93(3H,d，J=7Hz)，0.94(3H，d，J=7Hz)，1.34-1.52(3H,m),1.62-2.14(8H,m)，2.16－2.22(1H,m)，3.51(1H，dd,J=12Hz，7Hz)，3.69－3.76(2H，m)，6.03(1H，br－s)，6.27(1H,ddd,J=4Hz，3Hz，3Hz)，6.60－6.66(2H,m)，6.97(1H,ddd，J=3Hz，3Hz，lHz),9.48(1H,br-s)實施例36N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>使用247mg(0.77mmol)N-[[l-[[(1H-吡咯-2-基)羰基]氨基]環(huán)己基]羰基]-L-纈氨醇來代替N-[[l-[(2-苯并噻吩基羰基)氨基]環(huán)己基]羰基]-L-蛋氨醇，并依照實施例14的方法，得到217mg(88.2%)標題化合物。1H國NMR(CDC13,S):0.93(3H，d,J=7Hz)，1.00(3H,d，J=7Hz)，1.32畫1.52(3H,m)，1.60-1.76(3H，m)，1.94畫2.03(2H，m),2.18-2.25(1H,m),2.26隱2.34(2H，m)，4.45(1H，dd，J=8Hz，5Hz)，5.84(1H，br畫s),6.28(1H，ddd，J=4Hz，3Hz，3Hz)，6.63(1H,ddd，J=4Hz，3Hz，lHz),6.96(1H，ddd,J=3Hz，3Hz，1Hz)，7.75(1H，br-d,J=8Hz)，9.33(1H，br陽s)，9.59(1H，s)試-驗例1組織蛋白酶K抑制活性的測定組織蛋白酶K是通過使用昆蟲細胞Sf21的桿狀病毒表達系統(tǒng)，在細胞培養(yǎng)液中作為酶原來表達，通過在40。C孵化1小時來制作活性酶1}。組織蛋白酶K活性是基于Aibe等的方法"，通過熒光底物Z-Gly-Pro-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解來測定的。即，在100mM磷酸鈉鉀、lmMEDTA、8mMCysteine、pH6.0中，測定由組織蛋白酶K引起的20mMZ-Gly-Pro-Arg-MCA的分解。在37。C進^亍30分4中反應，'添力口2xl(T5MCalpeptin停止反應。反應停止后，測定激發(fā)波長為355nm、測定波長為460nm下的熒光強度。使用上述反應體系來研究化合物對組織蛋白酶K的抑制。實施例化合物對于組織蛋白酶K的50%抑制濃度如表1所示。試-驗例2組織蛋白酶B抑制活性的測定在測定中，使用人組織蛋白酶B(Calbiochem)。基于Barrett等的方法3)，通過熒光底物Z-Arg-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解來測定。即，在100mM磷酸鈉鉀、lmMEDTA、8mMCysteine,0.005%Brij35、pH6.0中，測定由組織蛋白酶B引起的20mMZ-Arg-Arg-MCA的分解。在30°C進行30分鐘的反應，添加2x1(rSMCalpeptin停止反應。反應停止后，測定激發(fā)波長為355nm、測定波長為460nm下的熒光強度。使用上述反應體系來研究化合物對組織蛋白酶K的抑制。實施例化合物對于組織蛋白酶B的50%抑制濃度如表2所示。試-驗例3組織蛋白酶L抑制活性的測定在測定中，使用人組織蛋白酶L(Calbiochem)?；贐arrett等的方法3),通過熒光底物Z-Phe-Arg-MCA(PeptideInstitute,Inc.)的分解來測定。即，在100mM醋酸鈉、5mMEDTA、4mMUrea、8mMCysteine、0.005%Brij35、pH5.5中，測定由組織蛋白酶L引起的20mMZ-Phe-Arg-MCA的分解。在30。C進行30分鐘的反應，添加2xl(T5MCalpeptin停止反應。反應4f止后，測定激發(fā)波長為355nm、測定波長為460nm下的熒光強度。使用上述反應體系來研究化合物對組織蛋白酶L的抑制。實施例化合物對于組織蛋白酶L的50%抑制濃度如表3所示。參考文獻■Tezukaetal.，J.Biol.Chem.，269，1106-1109(1994)■Aibeetal.,Biol.Pharm.Bull.,19，1026-1031(1996)■Barrett,A丄&Kirschke，H.MethodsEnzymol.80，535-561(1981)<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>權利要求1.一種式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽。[式中，R1為取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、取代或無取代的雜環(huán)基、R4O-所表示的基團、R5S-所表示的基團(R4、R5各自獨立地為取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、取代或無取代的雜環(huán)基)、或者R6(R7)N-所表示的基團(R6、R7各自獨立地為氫原子、取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、取代或無取代的雜環(huán)基，在此R6和R7任選成為一體而形成環(huán))；R2為取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基；環(huán)A是碳數(shù)為5、6或7的環(huán)狀亞烷基；B為甲?；蛘吡u甲基。在此，B為甲?；那闆r下，R2不為2-羧乙基。]2.根據(jù)權利要求1所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R7所表示的基團中，烷基為碳數(shù)l~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，烯基為碳數(shù)2~12的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烯基，炔基為碳數(shù)212的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的炔基，芳香烴基為碳數(shù)6~18的單環(huán)式或多環(huán)式芳香烴基，雜環(huán)基為包含至少l個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的雜環(huán)基。3.根據(jù)權利要求l或2所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(I)中，R1、R2、R4、R5、R6、R"所表示的基團中，烷基的取代基為選自羥基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、?；?、磺?；?、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨甲酰基、橋氧基、氨磺?；⒒撬峄?、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團；烯基、炔基、芳香烴基及雜環(huán)基的取代基為選自羥基、烷基、烯基、炔基、卣素原子、芳香烴基、雜環(huán)基、烷氧基、胍基、烷硫基、烷氧羰基、芳氧基、芳硫基、?；?、磺?；?、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、酰胺基、脲基、羧基、氨曱?；?、橋氧基、氨磺?；?、磺酸基、氰基、硝基、酰氧基、疊氮基、亞磺酰氨基、巰基、烷氧羰基氨基及Rx(Ry)N基(Rx、Ry各自獨立地表示氫原子、烷基、烯基、炔基、芳香烴基或雜環(huán)基)的基團。4.根據(jù)權利要求l~3任一項所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(i)中，b為羥甲基。5.根據(jù)權利要求l~3任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(i)中，b為曱酰基。6.根據(jù)權利要求l~5任一項所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(i)中，W為取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基，R^為取代或無取代的烷基、或者取代或無取代的芳香烴基。7.根據(jù)權利要求l~4任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(i)中，rV斤表示的取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基是從a-氨基酸衍生出的基團，該a-氨基酸為選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、異天冬酰胺、Y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、高苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、別蘇氨酸、高賴氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及環(huán)己基丙氨酸的a-氨基酸。8.根據(jù)權利要求l、2、3及5任一項所述的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(I)中，RV斤表示的取代或無取代的烷基、取代或無取代的烯基、取代或無取代的炔基、取代或無取代的芳香烴基、或者取代或無取代的雜環(huán)基是從a-氨基酸衍生出的基團，該a-氨基酸為選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、異天冬酰胺、y-羧基谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、高精氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、高苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、烯丙基甘氨酸、新戊基甘氨酸、別蘇氨酸、高賴氨酸、萘基丙氨酸、a-氨基己二酸、噻吩基甘氨酸、吡啶基丙氨酸及環(huán)己基丙氨酸的a-氨基酸。9.根據(jù)權利要求4~8任一項所述的環(huán)烷烴曱酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽，其特征在于，式(I)中，W為包含至少l個氮原子、氧原子或硫原子作為環(huán)構成原子的3~7元環(huán)的取代或無取代的雜環(huán)基或取代芳香烴基，R為碳數(shù)l~4的烷基，環(huán)A為亞環(huán)己基。10.—種方法，其特征在于，將下述式(XI)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物氧化，制造式(XIII)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醛衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中，上述式(XI)及(XIII)中的環(huán)A、W及R2與權利要求1的含義相同。)11.一種方法，其特征在于，通過下述工序(A)~(C)的任一項工序，由下述式(10)所表示的噁唑酮衍生物制造式(XI)所表示的環(huán)烷基羰基氨基醇衍生物，工序(A):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物與式(VII)所表示的氨基酸衍生物反應，生成式(X)所表示的環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物，接著，將該環(huán)烷基羰基氨基酸衍生物還原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>工序(B):使式(I0)所表示的噁唑酮衍生物與式(IX)所表示的氨基酸酯衍生物反應，生成式(XII)所表示的環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物，接著，將該環(huán)烷基羰基氨基酸酯衍生物還原；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(XI)(其中，上述式(I0)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)及(XII)中的R1、R^以及環(huán)A與權利要求1的含義相同，式(IX)及(XII)中的RS為碳數(shù)1~6的取代或無取代的烷基。)全文摘要本發(fā)明提供對組織蛋白酶K具有選擇性地抑制作用的新型環(huán)烷烴甲酰胺衍生物及其制造方法。下述通式(I)所示的環(huán)烷烴甲酰胺衍生物或其藥學上允許的鹽。[式中，R¹、R²表示(取代)烷基、(取代)烯基、(取代)炔基、(取代)芳香烴基、(取代)雜環(huán)基，環(huán)A表示碳數(shù)為5～7的環(huán)亞烷基，B表示甲酰基、羥甲基]文檔編號A61K31/21GK101370773SQ20078000229公開日2009年2月18日申請日期2007年1月10日優(yōu)先權日2006年1月11日發(fā)明者國井壽友,小林信雄,小路恒雄,片岡瑞穗申請人:生化學工業(yè)株式會社