專利名稱：：腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于工業(yè)法加工腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著人口自然增長、結(jié)構(gòu)老齡化以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，老年疾病的發(fā)生曰趨嚴(yán)重，其中腦血管疾病是三個主要致死病之一。腦血管疾病，又稱腦卒中，多發(fā)于中老年人，因其發(fā)病突然，變化迅速，猶似為自然界風(fēng)之特性，善行而易變，所以稱之為中風(fēng)。常見類型有短暫性腦缺血發(fā)作，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血等。全球每年有超過200萬人死于中風(fēng)。中風(fēng)后出現(xiàn)的偏癱等后遺癥，不僅給患者身心帶來極大的痛苦，而且給社會和家庭都帶來了巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，腦血管疾病一般在50歲以上的中老年人中發(fā)病率較高，所以被稱為老年病。幾年來，50歲以下的青壯年腦血管疾病患者有增多的趨勢，甚至在30多歲的年輕人中，尤其是在年輕的城市白領(lǐng)職員中也時有發(fā)生。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種用健康的哺乳動物的腦組織經(jīng)提取、分離、精制而得的內(nèi)含約16種游離氨基酸、含滲透壓調(diào)節(jié)劑并含少量多肽的無菌制劑，即一種腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其這種注射劑制備方法上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)一種腦蛋白水解物氯化鈉注射液，其組成包括氨基酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸的重量份數(shù)為280.81262.5,所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)為O.12500，總氮的重量份數(shù)為55.0202.5。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍，按1:13加入純化水?dāng)嚢?30min,膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度1020Mm，第二次細(xì)度110Mm,經(jīng)一次酶解、，二次酶解、精濾、超濾后，取處方量滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水中溶解后，加入溶液量0.012%針用活性炭混勻，煮沸1030分鐘，趁熱過濾至澄清，取處方量腦蛋白水解物溶液，與上述溶液混合，調(diào)pH6.08.0，補(bǔ)注射用水至全量，微孔濾膜過濾，測定含量，合格后，灌裝于玻璃瓶中，加隔離膜，加膠塞，扎蓋。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，在所述的勻漿后，勻漿液置水解罐中進(jìn)行一次酶解，用HCl調(diào)ra值3.06.0，加熱至3050'C,按原料重量加入110%胃酶酶解，酶解1218小時后，加熱至80100'C1530min，冷卻降溫至3050'C,進(jìn)行二次酶解。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，在所述的一次酶解后，用NaOH調(diào)PH值7.09.5，按原料重量加入110%胰酶，酶解溫度305(TC，酶解16小時后加熱至80100'C1530min，冷卻降溫至3050'C時濾布過濾，得粗濾液。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，所述的精濾是，將粗濾液置夾層鍋中按濾液重量0.11%加入藥用活性炭加熱至8010(TC攪拌吸附1530min后，冷卻降溫至2535'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液后超濾。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法，所述的超濾是，將精濾液調(diào)PH值6.08.0，藥液溫度2025'C，用300010000道爾頓超濾器超濾，壓力0.050.lMPa。上述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇。這個技術(shù)方案有以下有益效果1.本發(fā)明產(chǎn)品中多肽濃度小于腦蛋白水解物溶液中多肽的濃度，從而避免了腦蛋白水解物氯化鈉注射液在長時間保存過程中小分子多肽易發(fā)生聚合的現(xiàn)象，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠，降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。2.本品為腦蛋白水解物輸液，避免了臨床使用過程中現(xiàn)用現(xiàn)配伍的步驟，不但提高了醫(yī)護(hù)人員的工作效率，而且減少了配伍時發(fā)生二次污染，為患者提供了安全保障。3.本發(fā)明工藝簡單，與現(xiàn)有技術(shù)相比不使用丙酮、乙醚等揮發(fā)性極強(qiáng)，易燃易爆的化學(xué)溶劑，生產(chǎn)設(shè)備簡單，檢測、生產(chǎn)成本低廉，現(xiàn)有腦蛋白水解物制備使用化學(xué)溶劑去脂，再酶解，精制。4.本品用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善療效確切，使用安全，并進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素試驗、過敏試驗、溶血與凝聚試驗、肌肉剌激試驗、血管刺激性試驗，試驗結(jié)果均良好。迄今尚未發(fā)現(xiàn)用藥后持久的不良反應(yīng)或危及生命的病例。5.本發(fā)明為健康的哺乳動物的腦組織經(jīng)提取、分離、精制而得的無菌制劑。內(nèi)含約16種游離氨基酸，并含少量多肽。性狀為淺黃色或幾乎無色的澄明液體。本發(fā)明含總氮為2281mg/100ml，含滲透壓調(diào)節(jié)劑0.11.0g/100ml。6.由表l、2的數(shù)據(jù)表明，本品三批樣品按市售包裝，置于4(TC土2'C、相對濕度為75%±5%的強(qiáng)烈條件下，放置6個月，三批樣品的各項檢測指標(biāo)，與O月樣品相比無明顯變化，證明本品的穩(wěn)定性良好。7.腦蛋白水解物是以健康哺乳動物的新鮮大腦經(jīng)脫脂、酶水解、干燥而成。含有游離氨基酸和分子量在10000以下的小分子肽等的混合物。能以多種方式作用于中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，并進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞在受各種缺血和神經(jīng)毒素的損害，可通過血腦屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，影響呼吸鏈，具有抗缺氧的保護(hù)能力，改善腦內(nèi)能量代謝，激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)。提高神經(jīng)遞質(zhì)，肽類激素及輔酶前體。8.腦蛋白水解物類藥物是近年應(yīng)用最多的生化藥物之一，在國內(nèi)外相關(guān)研究領(lǐng)域及市場上占有重要地位。據(jù)報道，我國每年都大量進(jìn)口應(yīng)用于臨床，1992年進(jìn)口值2591萬美元，1993年4768萬美元，逐年遞增?？茖W(xué)家預(yù)言，21世紀(jì)全世界老年性癡呆癥、腦卒中、腦梗死等腦血管疾病發(fā)病率將增加至目前的3倍，而我國的老齡化人口的比例又在逐年增加。因此，本發(fā)明的產(chǎn)品對治病救人和提高中華民族的人口素質(zhì)均具有重要意義。本發(fā)明的具體實施方式.-實施例l:一種腦蛋白水解物氯化鈉注射液，其組成包括氨基酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸的重量份數(shù)為280.81262.5，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)為O.12500，總氮的重量份數(shù)為55.0202.5。實施例2:腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制作方法是將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍，按1:1加入純化水?dāng)嚢?分鐘(min)，膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度10Mm，第二次細(xì)度lWn，勻漿液置水解罐中，用HCl調(diào)ra值3.0，加熱至30'C,按原料重量加入1%胃酶酶解，酶解12小時后，加熱至80'C15min，冷卻降溫至30'C，用NaOH調(diào)pH值7.0，按原料重量加入196胰酶，酶解溫度30'C,酶解1小時后加熱至80'C15min，冷卻降溫至30'C時濾布過濾，得粗濾液，稱取重量，計算收率；粗濾液置夾層鍋中按濾液重量0.1%加入藥用活性炭加熱至80'C攪拌吸附15min后，冷卻降溫至25'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液，稱取重量，計算收率；精濾液調(diào)pH值6.0,藥液溫度20'C，用3000道爾頓超濾器超濾，壓力0.05MPa。超濾液裝入無熱原的塑料桶中，取樣送檢，冷凍jJt存；取處方量滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水中溶解后，加入溶液量0.01%針用活性炭混勻，煮沸IO分鐘，趁熱過濾至澄清，取處方量腦蛋白水解物溶液，與上述溶液混合，調(diào)p朋.O，補(bǔ)注射用水至全量，微孔濾膜過濾，測定含量；合格后，灌裝于玻璃瓶中，加隔離膜，加膠塞，扎蓋。實施例3:腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制作方法是將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍，按1:2加入純化水?dāng)嚢?5min，膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度15Mm，第二次細(xì)度5Mm，勻漿液置水解罐中，用HC1調(diào)PH值4，加熱至40'C,按原料重量加入4%胃酶酶解，酶解14小時后，加熱至90'C20min,冷卻降溫至40'C,用NaOH調(diào)pH值8.0,按原料重量加入5%胰酶，酶解溫度40。C,酶解3小時后加熱至90'C20min,冷卻降溫至40°C時濾布過濾，得粗濾液，稱取重量，計算收率；粗濾液置夾層鍋中按濾液重量0.596加入藥用活性炭加熱至90'C攪拌吸附20min后，冷卻降溫至30'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液，稱取重量，計算收率；精濾液調(diào)PH值7.0，藥液溫度22'C，用5000道爾頓超濾器超濾，壓力0.06MPa。超濾液裝入無熱原的塑料桶中，取樣送檢，冷凍貯存；取處方量滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水中溶解后，加入溶液量0.09%針用活性炭混勻，煮沸25分鐘，趁熱過濾至澄清，取處方量腦蛋白水解物溶液，與上述溶液混合，調(diào)pH7.0，補(bǔ)注射用水至全量，微孔濾膜過濾，測定含量；合格后，灌裝于玻璃瓶中，加隔離膜，加膠塞，扎蓋。實施例4:腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制作方法是將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍，按1:3加入純化水?dāng)嚢?0min，膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度20Mm，第二次細(xì)度10Mm，勻漿液置水解罐中，用HC1調(diào)PH值6.0，加熱至50'C，按原料重量加入10%胃酶酶解，酶解18小時后，加熱至100。C30min，冷卻降溫至50'C,用NaOH調(diào)PH值9.5，按原料重量加入10%胰酶，酶解溫度50'C，酶解6小時后加熱至100'C30min，冷卻降溫至50'C時濾布過濾，得粗濾液，稱取重量，計算收率；粗濾液置夾層鍋中按濾液重量1%加入藥用活性炭加熱至IOO'C攪拌吸附30min后，冷卻降溫至35'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液，稱取重量，計算收率；精濾液調(diào)PH值8.0，藥液溫度25'C，用10000道爾頓超濾器超濾，壓力O.lMPa。超濾液裝入無熱原的塑料桶中，取樣送檢，冷凍貯存；取處方量滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水中溶解后，加入溶液量2%針用活性炭混勻，煮沸30分鐘，趁熱過濾至澄清，取處方量腦蛋白水解物溶液，與上述溶液混合，調(diào)p朋.O，補(bǔ)注射用水至全量，微孔濾膜過濾，測定含量；合格后，灌裝于玻璃瓶中，加隔離膜，加膠塞，扎蓋。實施例5:腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制作方法是將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍；按l:1加入純化水?dāng)嚢?min,膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度20to，第二次細(xì)度10陶；勻漿液置水解罐中，用HC1調(diào)ra值3.0,加熱至30'C，按原料重量加入1%胃酶酶解，酶解12小時后，加熱至80'C30min，冷卻降溫至3(TC;用NaOH調(diào)ra值7.0，按原料重量加入1%胰酶，酶解溫度30。C，酶解1小時后加熱至80'C30min，冷卻降溫至30'C時濾布過濾，得粗濾液，稱取重量，計算收率；粗濾液置夾層鍋中按濾液重量1%加入藥用活性炭加熱至IO(TC攪拌吸附15min后，冷卻降溫至25'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液，稱取重量，計算收率；精濾液調(diào)ra值6.0，藥液溫度20'C,用10000道爾頓超濾器超濾，壓力0.1MPa。超濾液裝入無熱原的塑料桶中，取樣送檢，冷凍貯存。表1腦蛋白水解物注射液加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1.一種腦蛋白水解物氯化鈉注射液，其組成包括氨基酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸的重量份數(shù)為280.8～1262.5，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)為0.1～2500，總氮的重量份數(shù)為55.0～202.5。2.—種權(quán)利要求1所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，其特征是將冷凍健康哺乳動物的腦用純化水清洗兩遍后放入不銹鋼桶中自然解凍，按l:13加入純化水?dāng)嚢?30min，膠體磨勻漿兩次，第一次細(xì)度1020Mm，第二次細(xì)度110Mm，經(jīng)一次酶解、二次酶解、精濾、超濾后，取處方量滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水中溶解后，加入溶液量0.01296針用活性炭混勻，煮沸1030分鐘，趁熱過濾至澄清，取處方量腦蛋白水解物溶液，與上述溶液混合，調(diào)pH6.08.0,補(bǔ)注射用水至全量，微孔濾膜過濾，測定含量，合格后，灌裝于玻璃瓶中，加隔離膜，加膠塞，扎蓋。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，其特征是在所述的勻漿后，勻漿液置水解罐中進(jìn)行一次酶解，用HC1調(diào)PH值3.06.0,加熱至3050'C,按原料重量加入110%胃酶酶解，酶解1218小時后，加熱至80100。C1530min，冷卻降溫至3050'C,進(jìn)行二次酶解。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，其特征是在所述的一次酶解后，用NaOH調(diào)PH值7.09.5,按原料重量加入110%胰酶，酶解溫度3050'C，酶解16小時后加熱至80100'C1530min,冷卻降溫至3050'C時濾布過濾，得粗濾液。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液的制備方法，其特征是所述的精濾是，將粗濾液置夾層鍋中按濾液重量0.11%加入藥用活性炭加熱至80100'C攪拌吸附1530min后，冷卻降溫至2535'C時，用0.45Mm微孔濾膜過濾除炭，再用0.22Mm微孔濾膜過濾，得精濾液后超濾。6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法，其特征是所述的超濾是，將精濾液調(diào)ra值6.08.0,藥液溫度2025'C，用300010000道爾頓超濾器超濾，壓力0.050.lMPa。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法，其特征是所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇。全文摘要腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法。本發(fā)明屬于工業(yè)法加工腦蛋白水解物氯化鈉注射液及其制備方法的制備工藝的改進(jìn)。隨著人口自然增長、結(jié)構(gòu)老齡化以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，老年疾病的發(fā)生日趨嚴(yán)重，其中腦血管疾病是三個主要致死病之一，腦蛋白水解物類藥物是近年應(yīng)用最多的生化藥物之一，在國內(nèi)外相關(guān)研究領(lǐng)域及市場上占有重要地位，因此，進(jìn)一步開發(fā)和研究腦蛋白水解物類藥物，對治病救人和提高中華民族的人口素質(zhì)均具有重要意義。本產(chǎn)品組成包括氨基酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸的重量份數(shù)為280.8～1262.5，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)為0.1～2500，總氮的重量份數(shù)為55.0～202.5。本發(fā)明用于生產(chǎn)醫(yī)用腦蛋白水解物氯化鈉注射液。文檔編號A61P9/00GK101371917SQ200710072680公開日2009年2月25日申請日期2007年8月20日優(yōu)先權(quán)日2007年8月20日發(fā)明者艷叢,俞嘉林,莉劉,宇樊申請人:俞嘉林