專利名稱：：可用于治療相關(guān)病癥的5-HT_2A血清素受體調(diào)節(jié)劑的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及5-HT2A血清素受體調(diào)節(jié)劑的某些醫(yī)藥組合物和制備與5-HT2a血清素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的醫(yī)藥組合物的方法。所述醫(yī)藥組合物可用于治療血小板凝集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫、降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、哮喘或其癥狀、焦慮或癥狀、行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS型精神分裂癥和相關(guān)病癥、睡眠障礙、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病等。近來已發(fā)現(xiàn)，某些1，3-雙取代的脲化合物為5-HT2A血清素受體的調(diào)節(jié)劑且因此可用于治療患有與其相關(guān)的病癥的患者。與5-HT2A血清素受體相關(guān)的病癥包括(例如)血小板凝集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫、降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、哮喘或其癥狀、焦慮或癥狀、行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS型精神分裂癥和相關(guān)病癥、睡眠障礙、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病等。在以全文引用的方式并入本文中的國(guó)際申請(qǐng)案第PCT/US2004/023488號(hào)(以國(guó)際公幵案第WO2005/012254號(hào)公開)中揭示和主張所述1,3-雙取代的脲化合物，并且可根據(jù)其中所述的程序進(jìn)行制備。具體說來，已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物(在本文中稱為l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲)為特別有效的5-HT2A血清素受體調(diào)節(jié)劑。然而，據(jù)觀察，l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-
背景技術(shù)：
脲在以下水性系統(tǒng)的每一種中具有約10Hg/mL或更低的水溶性(a)去離子水；(b)0.01NHC1(約pH2);(c)磷酸鹽緩沖液(約pH7);和(d)生理鹽水(約0.9呢NaCl溶液)。因此，認(rèn)為1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲具有極弱的水溶性并且預(yù)期其將提供極低的口服生物可用性。眾所周知，通過任何途徑投與的活性藥物物質(zhì)都必須具有一定水溶性以供全身吸收和治療反應(yīng)。具有弱溶解度的化合物通常展現(xiàn)不完全或不穩(wěn)定的吸收，且因此在所需劑量下產(chǎn)生最小反應(yīng)。認(rèn)識(shí)到這些問題，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本文所揭示的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的醫(yī)藥組合物將提供(a)相當(dāng)大的溶解度；(b)醫(yī)藥學(xué)可接受性；(c)在產(chǎn)品制造過程中加工的簡(jiǎn)易性；和(d)高的口服生物可用性。具體說來，據(jù)觀察，本發(fā)明的某些組合物允許制備含有過高濃度(諸如，高達(dá)約350mg/mL的濃度)l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的醫(yī)藥組合物，因此使得經(jīng)口投藥較為便利，同時(shí)能夠獲得改良的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，諸如比水性懸浮液高至少兩倍的生物可用性。因此，本發(fā)明涉及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的新穎醫(yī)藥組合物，其可用于治療5-HT2a血清素受體病癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一方面涉及醫(yī)藥組合物，其包含l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；和至少一種選自四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、?；垩跻蚁⒍嗵墙徒獾母视王?polyglycolyzedglyceride)和羥?；垩跻蚁┑尼t(yī)藥賦形劑。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的5HT2A病癥(諸如本文所述的病癥)的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是經(jīng)口、經(jīng)鼻、舌下、口腔、透皮、經(jīng)陰道或經(jīng)直腸投與。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物是經(jīng)口投與。本發(fā)明一方面涉及用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的方法中的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的5HT2A相關(guān)病癥的方法中的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及如本文所述的醫(yī)藥組合物的用途，其是用于制備用于治療5HT2A相關(guān)病癥的藥物。本發(fā)明一方面涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基卜3-(2，4-二氟-苯基)-脲；禾口聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯；其中所述方法包含將1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲溶解于所述聚氧乙烯油或多糖酵解的甘油酯或者其混合物中。本文所揭示的本發(fā)明的這些和其它方面將隨著專利揭示的進(jìn)行而更為詳細(xì)地予以說明。無具體實(shí)施方式定義如本文所使用，需要治療是指由護(hù)理者(例如在人類的情形下為醫(yī)師、護(hù)士、從業(yè)護(hù)士等；在包括非人類哺乳動(dòng)物的動(dòng)物的情形下為獸醫(yī))所作的個(gè)體或動(dòng)物需要治療或者將從治療中受益的判斷。此判斷是基于多種在護(hù)理者專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的因素而作出，但是其包括所述個(gè)體或動(dòng)物因用本發(fā)明的化合物可治療的疾病、病狀或病癥而生病或?qū)?huì)生病的知識(shí)。因此，本發(fā)明的化合物可以保護(hù)性或預(yù)防性的方式使用；或本發(fā)明的化合物可用于緩解、抑制或改善疾病、病狀或病癥。如木文所使用，個(gè)體是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物，且最優(yōu)選人類。反向激動(dòng)劑應(yīng)意指以下部分其結(jié)合受體的內(nèi)源性形式或受體的組成性活化形式，并且抑制受體活性形式所引發(fā)的基線胞內(nèi)反應(yīng)，使其低于無激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑存在時(shí)觀察到的活性正?；A(chǔ)水平，或減弱三磷酸鳥苷(GTP)與膜的結(jié)合。優(yōu)選與無反向激動(dòng)劑存在時(shí)的基線反應(yīng)比較，在存在所述反向激動(dòng)劑的情況下，所述基線胞內(nèi)反應(yīng)至少可抑制30%，更優(yōu)選至少抑制50%，且最優(yōu)選至少抑制75%。如本文所使用，治療有效量是指研究員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生所尋求的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人體內(nèi)引起生物學(xué)或醫(yī)藥反應(yīng)的活性化合物或醫(yī)藥劑的量，所述生物學(xué)或醫(yī)藥反應(yīng)包括一種或一種以上下列反應(yīng)(1)預(yù)防疾病，例如，在可能易患疾病、病狀或病癥但還未經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理或者癥狀的個(gè)體中預(yù)防疾病、病狀或病癥；(2)抑制疾病，例如，在經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病癥的病理或癥狀的個(gè)體中抑制疾病、病狀或病癥(即阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)；和(3)改善疾病，例如，在經(jīng)歷或者顯示疾病、病狀或病癥的病理或者癥狀的個(gè)體中改善疾病、病狀或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"四氫呋喃聚乙二醇醚"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含自四氫呋喃甲醇與氧化乙烯或者四氫呋喃甲醇與聚乙二醇制備的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由自四氫呋喃甲醇與氧化乙烯或者四氫呋喃甲醇與聚乙二醇制備的單一化合物或化合物的混合物組成。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中"a"為選自l到23的整數(shù)。代表性實(shí)例包括(但不限于)四氫呋喃聚乙二醇醚75(Glycofurol75)(平均分子量為約190)等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"泊洛沙姆"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含自氧化乙烯與氧化丙烯的合成嵌段共聚物制備的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由自氧化乙烯與氧化丙烯的合成嵌段共聚物制備的單一化合物或化合物的混合物組成。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，每次出現(xiàn)時(shí)，"b"獨(dú)立地為介于1到102之間的整數(shù)；"c"為介于1與57之間的整數(shù)；b+c+b為3到327;并且泊洛沙姆的平均分子量為約17500或更低。泊洛沙姆為所屬領(lǐng)域中已知或者可由所屬領(lǐng)域中的方法制備。多種泊洛沙姆在市面有售。泊洛沙姆的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆124(普流尼克(Pluronic)L44NF)、泊洛沙姆188(普流尼克F68NF)、泊洛沙姆237(普流尼克F87NF)、泊洛沙姆338(普流尼克F108NF)、泊洛沙姆407(普流尼克F127NF)等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"聚乙二醇(polyethyleneglycol)"(也稱為聚乙二醇(macrogol))是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成其中"d"為選自l到23的整數(shù)。聚乙二醇為所屬領(lǐng)域中已知或者可由所屬領(lǐng)域中的方法制備。多種聚乙二醇在市面有售。其它聚乙二醇可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可用的合成方法制備。聚乙二醇的代表性實(shí)例包括(但不限于)PEG200(平均分子量為約190-210)、PEG300(平均分子量為約285-315)、PEG400(平均分子量為約380-420)、PEG540(平均分子量為約500-600)、PEG600(平均分子量為約570-613)、PEG900(平均分子量為約855-900)等。所屬領(lǐng)域中應(yīng)了解，PEG后的數(shù)字指示聚合物的平均分子量。舉例來說，術(shù)語(yǔ)"PEG300"是指平均分子量為300并且分子量通常在約285到約315的范圍內(nèi)的PEG。不幸的是，還存在另一種描述PEG的方法。"PEG"后的數(shù)字是指存在的氧化乙烯單元的數(shù)目，此數(shù)目是以整數(shù)表示，以此來替代平均分子量的使用。因此，使用這種命名法，PEG6將表示氧化乙烯單元的平均數(shù)目為6并且平均重量為300的PEG。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解并且理解這兩種命名法。應(yīng)了解，也可以確切分子量PEG替代平均分子量PEG用于本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例中，且因此，應(yīng)了解，在PEG單獨(dú)出現(xiàn)或作為本文所述的賦形劑的一般描述的部分時(shí)，確切分子量PEG和平均分子量PEG都包含在本發(fā)明中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知關(guān)于如何制備并且鑒別具有確切分子量和平均分子量的PEG的方法。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"聚氧乙烯垸基醚"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含通?？擅枋鰹镃w5醇的聚氧乙二醇單醚的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由通?？擅枋鰹閐-25醇的聚氧乙二醇單醚的單一化合物或化合物的混合物組成。在一些實(shí)施例中，醇包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇等。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中"f"為選自0到24的整數(shù)并且"g"為選自I到60的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，"f"選自1、11、13、15和17(即，連同鍵結(jié)-(CH2)f-的末端甲基一起分別形成乙基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基)。在一些實(shí)施例中，"f"為選自l到24的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，聚氧乙烯烷基醚為不同聚合物的混合物。一般來說，當(dāng)描述聚氧乙烯垸基醚時(shí)，所述描述是指賦形劑的主要組分(諸如上式)，且在一些實(shí)例中，可存在通常由制備產(chǎn)生的其它次要組分。所屬領(lǐng)域中已知許多聚氧乙烯垸基醚，其中大部分在市面有售。聚氧乙烯烷基醚的代表性實(shí)例包括(但不限于)二乙二醇單乙醚(Transcuto1P)、聚西托醇1000(Cetomacrogol1000)、聚烴氧2鯨蠟醚、聚烴氧10鯨蠟醚、聚烴氧20鯨蠟醚、聚烴氧4月桂醚、聚烴氧9月桂醚、聚烴氧23月桂醚、聚烴氧2油基醚、聚烴氧10油基醚、聚烴氧20油基醚、聚烴氧2硬脂醚、聚烴氧10硬脂醚、聚烴氧20硬脂醚、聚烴氧100硬脂醚等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含自山梨糖醇、酐和氧化乙烯制備以得到聚氧乙烯山梨糖醇酐單-、二-、三-和/或四脂肪酸酯的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由自山梨糖醇、酐和氧化乙烯制備以得到聚氧乙烯山梨糖醇酐單-、二-、三-和/或四脂肪酸酯的單一化合物或化合物的混合物組成。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中"h"、"i"、"j"禾B"k"各自獨(dú)立地為選自0到20的整數(shù)；且Rh、Ri、Rj和Rk各自獨(dú)立地為H或脂肪酸的酰基；條件是"h+i+j+k"為25或更小的整數(shù)，包括其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和混合物，并且至少一個(gè)Rh、R,、Rj和Rk基不為H。在一個(gè)實(shí)施例中，四氫-呋喃基環(huán)的立體化學(xué)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的實(shí)例包括(但不限于)聚山梨醇酯20[聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯]、聚山梨醇酯21[聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單月桂酸酯]、聚山梨醇酯40[聚氧乙烯20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯]、聚山梨醇酯60[聚氧乙烯20山梨糖醇酐單硬脂酸酯]、聚山梨醇酯61[聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯]、聚山梨醇酯65[聚氧乙烯20山梨糖醇酑三硬脂酸酯]、聚山梨醇酯80[聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯]、聚山梨醇酯81[聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐單油酸酯]等。對(duì)于聚山梨醇酯20、40、60、65和80，h+i+j+k=20;對(duì)于聚山梨醇酉旨81，h+i+j+k=5;且對(duì)于聚山梨醇酉旨21禾卩61，h+i+j+k=4。某些聚山梨醇酯是由羅氏應(yīng)用科學(xué)部(RocheAppliedScience)以商標(biāo)名"吐溫(TWEEN)"市售。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"?；垩跻蚁?是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含自脂肪酸與聚乙二醇制備以得到聚乙二醇單-和/或二脂肪酸酯的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由自脂肪酸與聚乙二醇制備以得到聚乙二醇單-和/或二脂肪酸酯的單一化合物或化合物的混合物組成。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中"m"為選自l到50的整數(shù)；且Rm和R,，各自獨(dú)立地為H或脂肪酸的酰基；條件是至少一個(gè)Rm和Rn為除H以外的基團(tuán)(即，Rm和Rn都不為H)。在一些實(shí)施例中，R^BRn獨(dú)立地為脂肪酸的酰基。?；垩跻蚁┑膶?shí)例包括(但不限于)聚烴氧2硬脂酸酯、聚烴氧4硬脂酸酯、聚烴氧6硬脂酸酯、聚烴氧8硬脂酸酯、聚烴氧12硬脂酸酯、聚烴氧20硬脂酸酯、聚烴氧30硬脂酸酯、聚烴氧40硬脂酸酯、聚烴氧50硬脂酸酯、聚烴氧4二硬脂酸酯、聚烴氧8二硬脂酸酯、聚烴氧12二硬脂酸酯、聚烴氧32二硬脂酸酯等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"羥?；垩跻蚁?是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成H.000其中"o"為選自l到50的整數(shù)；且R。為經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上-ORp基取代的d.2o烷基，其中Rp為H或脂肪酸的酰基。當(dāng)存在一個(gè)以上-ORp基時(shí)，其可相同或不同。在一些實(shí)施例中，R。為經(jīng)一個(gè)-ORp基取代的加烷基。羥?；垩跻蚁┑膶?shí)例包括(但不限于)聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯(聚乙二醇-15-經(jīng)基硬脂酸酯，索羅托(Solutol)HS15)等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"多糖酵解的甘油酯"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其為包含以下物質(zhì)或基本上由以下物質(zhì)組成的化合物的組合1)甘油單-、二-和/或三酯；和2)具有約100分子量到約2200分子量的聚乙二醇與羧酸(諸如脂肪酸)的單-和/或二酯。在一些實(shí)施例中，多糖酵解的甘油酯含有(例如)以一起或單獨(dú)占賦形劑總重量約50重量％到約0.001重量％、約40重量％到約0.001重量％、約30重量％到約0.001重量％、約20重量％到約0.001重量％或約10重量％到約0.001重量％存在的極少量的甘油和/或聚乙二醇。在一些實(shí)施例中，多糖酵解的甘油酯包含以下物質(zhì)的組合或基本上由以下物質(zhì)的組合組成1)單一式(II)化合物，或式(II)化合物的混合物；和2)單一式(III)化合物，或式(III)化合物的混合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中"t"為選自1到32的整數(shù)，且Rp、Rq、Rr、Rs和Rt各自獨(dú)立地為H或脂肪酸的?；?；包括其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和混合物。在一些實(shí)施例中，"t"為選自4到32的整數(shù)。一般說來，多糖酵解的甘油酯為意義明確的混合物，并且有許多在巿面有售或由所屬領(lǐng)域中已知的方法制備。多糖酵解的甘油酯的實(shí)例包括(但不限于)(GELUCIRE35/10)、(GELUCIRE44/14)、(GELUCIRE46/07)、PEG1450棕櫚硬脂酸甘油酯(PEG-32棕櫚硬脂酸甘油酯，GELUCIRE50/13)、PEG1450硬脂酸甘油酯(PEG-32硬脂酸甘油酯，GELUCIRE53/10)、PEG8辛酸/癸酸甘油酯(PEG400辛酸/癸酸甘油酯，LABRASOL、AccononMC-8)、PEG300辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN⑧767、AccononCC-6EP)、PEG300油酸甘油酯(Labrafi1⑧M1944CS)、PEG300亞油酸甘油酯(LabrafilM2125CS)、PEG1500月桂酸甘油酯(AccononC-44EP)等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"聚氧乙烯油"是指一類醫(yī)藥賦形劑，其包含自不同量的氧化乙烯與單-、二-和/或三-經(jīng)取代甘油酯或其混合物的反應(yīng)獲得的單一化合物或化合物的混合物，或基本上由自不同量的氧化乙烯與單-、二-和/或三-經(jīng)取代甘油酯或其混合物的反應(yīng)獲得的單一化合物或化合物的混合物組成，其中所述甘油酯上的取代為經(jīng)羥基取代的脂肪酸?；?，并且當(dāng)存在一個(gè)以上經(jīng)羥基取代的脂肪酸?；鶗r(shí)，其可相同或不同。在一些實(shí)施例中，不同量氧化乙烯的反應(yīng)是與蓖麻油或氫化蓖麻油進(jìn)行，并且其在本文中分別稱為"聚氧乙烯蓖麻油"和"聚氧乙烯氫化蓖麻油"。在一些實(shí)施例中，此類賦形劑包含下式的單一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的單一化合物或下式化合物的混合物組成其中Ru、Rv和Rw各自獨(dú)立地為H或選自式(IV)和式(V)的基團(tuán):(OCH2CH2}oH(OCH2CH2}oH(IV)&和(V)X其中對(duì)于各Ru、Rv和Rw，"U"、"V"和"w"各自獨(dú)立地為選自0到10的整數(shù)；且對(duì)于各Ru、Rv和Rw，"x"獨(dú)立地為選自1到45的整數(shù)，包括其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和混合物。在一些實(shí)施例中，Ru、Rv和Rw獨(dú)立地為選自式(IV)和(V)的基團(tuán)(即，非氫基團(tuán))。在一些實(shí)施例中，對(duì)于各Ru、Rv和Rw，"u"、"v"和"w"是相同的。在一些實(shí)施例中，在Ru、Rv和Rw中，至少一個(gè)"u"、"v"和"w"不同。在一些實(shí)施例中，"u"為7,"v"為O且"w"為6，并且各R。、Rv和Rw為相同基團(tuán)。一般說來，聚氧乙烯油為意義明確的混合物并且有許多在市面有售。聚氧乙烯油的實(shí)例包括(但不限于)聚烴氧5蓖麻油(AccononCA-5;聚氧乙烯5蓖麻油)、聚烴氧9蓖麻油(AccononCA-9;聚氧乙烯9蓖麻油)、聚烴氧15蓖麻油(AccononCA-15;聚氧乙烯15蓖麻油)、聚烴氧35蓖麻油(CremophorTMEL;聚氧乙烯35蓖麻油)、聚烴氧40蓖麻油(蓖麻油POE-40;聚氧乙烯40蓖麻油)、聚烴氧40氫化蓖麻油(CremophorRH40;聚氧乙烯40氫化蓖麻油)、聚烴氧60氫化蓖麻油(EumulginHRE60;聚氧乙烯60氫化蓖麻油)等。聚氧乙烯氫化蓖麻油的實(shí)例包括(但不限于)聚烴氧40氫化蓖麻油(CremophorTMRH40;聚氧乙烯40氫化蓖麻油)、聚烴氧60氫化蓖麻油(EumulginHRE60;聚氧乙烯60氫化蓖麻油)等。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"脂肪酸"是指由式R!C(-O)OH所表示的羧酸，其中&為直鏈或支鏈CVC25烷基或者直鏈或支鏈C3-C25烯基，且R,視情況經(jīng)1、2、3或4個(gè)羥基取代。應(yīng)了解，C3-C25烯基可具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵并且各自可為順式或反式；當(dāng)存在一個(gè)以上雙鍵時(shí)，其可為順式或反式或其混合物。在一些實(shí)施例中，脂肪酸可由下式表示CH3(CH2)yCH(Ry)(CH2)zC(=0)OH,其中Ry為H或羥基；且"y"和"z"各自獨(dú)立地為選自0到25的整數(shù)，條件是y+z=23或更小。因此，此脂肪酸的?；捎上率奖硎綜H3(CH2)yCH(Ry)(CH2)zC(=0)-。在一些實(shí)施例中，脂肪酸可由下式表示CH3(CH2)yCH=CH(CH2)zC(=0)OH，其中"y"和"z"各自獨(dú)立地為選自0到25的整數(shù)，條件是y+z-22或更小。在一些實(shí)施例中，所述雙鍵為順式。在一些實(shí)施例中，所述雙鍵為反式。因此，此脂肪酸的?；捎上率奖硎綜H3(CH2)yCH=CH(CH2)zC(=0)-。飽和脂肪酸的實(shí)例包括(但不限于)丙酸[CH3CH2C(=0)OH]、丁酸[CH3(CH2)2C(=0)OH]、戊酸[CH3(CH2)3C(=0)OH]、己酸[CH3(CH2)4C(=0)OH]、庚酸[CH3(CH2)5C(=0)OH]、辛酸(caprylicacid)[辛酸(octanoicacid),CH3(CH2)6C(=0)OH]、壬酸(nonanoicacid)[壬酸(pelargonicacid),CH3(CH2)7C(=0)OH]、癸酸(capricacid)[癸酸(decanoicacid)，CH3(CH2)8C(=0)OH]、^^一烷酸、十三烷酸[CH3(CH2)nC(-0)OH]、肉豆蔻酸[十四烷酸，CH3(CH2)l2C(=0)OH]、棕櫚酸[十六烷酸，CH3(CH2)14C(=0)OH]、硬脂酸[十八烷酸，CH3(CH2)16C(=0)OH]、12-羥基硬脂酸[12-羥基十八烷酸，CH3(CH2)5CH(OH)(CH2)IQC(=0)OH]、花生酸[二十烷酸，CH3(CH2),sC(-0)OH]等。不飽和脂肪酸的實(shí)例包括(但不限于)(a)-亞麻酸[CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7C(=0)OH]、二十二碳六烯酸(通常稱為DHA;22:6(0-3)、二十碳五烯酸(通常稱為EPA;C2C)H3()02，全順式脂肪酸20:5o-3)、亞油酸[CH3(CH2)4CH二CHCH2CH-CH(CH2)7C(-0)OH]、蓖麻醇酸(ricinoleicacid)[蓖麻油酸(castoroilacid);順-12-羥基十八碳-9-烯酸[CH3(CH2)5CH(OH)CH2CH=CH(CH2)7C(=0)OH〗、花生四烯酸[CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3C(=0)OH]、油酸[CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C(=0)OH]、芥酸[CH3(CH2)7CH:CH(CH2)nC(-0)OH]等。術(shù)語(yǔ)"棕櫚硬脂酸"是指棕櫚酸與硬脂酸的混合物。在一些實(shí)施例中，棕櫚酸與硬脂酸的混合物為約2:3到約3:2的比率。如本文所使用，短語(yǔ)"脂肪酸的?；?是指直接鍵結(jié)到羰基碳的脂肪酸的基并且可由式RiC(-O)-表示，其中R,具有與上文所述相同的定義。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"經(jīng)羥基取代的脂肪酸?；?是指直接鍵結(jié)到羰基碳的脂肪酸的R,基并且可由式R,C^O)-表示，其中R,為直鏈或支鏈C3-C25垸基或者直鏈或支鏈C3-C25烯基，且R,經(jīng)1、2、3或4個(gè)羥基取代。應(yīng)了解，QrC25烯基可具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵并且各自可為順式或反式；當(dāng)存在一個(gè)以上雙鍵時(shí)，其可為順式或反式或其混合物。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物應(yīng)了解，為清楚起見而在獨(dú)立實(shí)施例的情形下描述的本發(fā)明的某些特征也可在單個(gè)實(shí)施例中組合提供。相反，為簡(jiǎn)潔起見而在單個(gè)實(shí)施例的情形下描述的本發(fā)明的各種特征也可獨(dú)立提供或以任何合適的子組合提供。本發(fā)明一方面涉及醫(yī)藥組合物，其包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲;和至少一種選自四氫呋喃聚乙二醇醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、?；垩跻蚁?、多糖酵解的甘油酯和羥酰基聚氧乙烯的醫(yī)藥賦形劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物包含l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的溶劑化物和水合物。在一些實(shí)施例中，所述至少一種醫(yī)藥賦形劑選自聚乙二醇、聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和多糖酵解的甘油酯。在一些實(shí)施例中，所述至少一種醫(yī)藥賦形劑選自二乙二醇單乙醚、PEG300、PEG400、PEG600、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、聚烴氧40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、PEG300油酸甘油酯、PEG300亞油酸甘油酯和PEG300辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含第一醫(yī)藥賦形劑，其為聚氧乙烯油和第二醫(yī)藥賦形劑，其選自二乙二醇單乙醚、PEG300、PEG400、PEG600、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、PEG300油酸甘油酯、PEG300亞油酸甘油酯和PEG300辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含第一醫(yī)藥賦形劑，其為多糖酵解的甘油酯；和第二醫(yī)藥賦形劑，其選自二乙二醇單乙醚、PEG300、PEG400、PEG600、聚烴氧40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、PEG300油酸甘油酯、PEG300亞油酸甘油酯和PEG300辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，聚氧乙烯油為聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實(shí)施例中，聚氧乙烯氫化蓖麻油為聚烴氧40氫化蓖麻油。在一些實(shí)施例中，多糖酵解的甘油酯為PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約60重量％、約62重量％、約64重量％、約66重量％、約68重量％、約70重量％、約72重量％、約74重量％、約76重量％、約78重量％、約80重量％、約82重量％、約84重量％、約85重量％、約86重量％、約87重量％、約88重量％、約89重量％、約90重量％、約91重量％、約92重量％、約93重量％、約94重量％、約95重量％、約96重量％、約97重量％、約98重量％、約99重量％或約99.5重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約60重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約70重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約80重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約85重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約卯重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約94重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其一起為占總組合物至少約95重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯，其各自以重量計(jì)為以下比率約1:99到約99:1、約2:98到約98:2、約3:97到約97:3、約4:96到約96:4、約5:95到約95:5、約6:94到約94:6、約7:93到約93:7、約8:92到約92:8、約9:91到約91:9、約1:9到約9:1、約11:89到約89:11、約12:88到約88:12、約13:87到約87:13、約14:86到約86:14、約15:85到約85:15、約16:84到約84:16、約17:83到約83:17、約18:82到約82:18、約19:81到約81:19、約1:4到約4:1、約21:79到約79:21、約22:78到約78:22、約23:77到約77:23、約24:76到約76:24、約25:75到約75:25、約26:74到約74:26、約27:73到約73:27、約28:72到約72:28、約29:71到約71:29、約3:7到約7:3、約31:69到約69:31、約32:68到約68:32、約33:67到約67:33、約34:66到約66:34、約35:65到約65:35、約36:64到約64:36、約37:63到約63:37、約38:62到約62:38、約39:61到約61:39、約2:3到約3:2、約41:59到約59:41、約42:58到約58:42、約43:57到約57:43、約44:56到約56:44、約45:55到約55:45、約46:54到約54:46、約47:53到約53:47、約48:52到約52:48或約49:51到約51:49。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約2:3到約3:2比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約45:55到約55:45比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約40重量％到約0.00001重量％的量。在一些實(shí)施例中，l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為各自以重量計(jì)占總組合物約40%到約0.001%、約39%到約0.001%、約38%到約0.001%、約37%到約0.001%、約36%到約0.001%、約35%到約0.001%、約34%到約0.001%、約33%到約0.001%、約32%到約0.001%、約31%到約0.001%、約30%到約0.001%、約29%到約0.001%、約28%到約0.001%、約27%到約0.001%、約26%到約0.001%、約25%到約0.001%、約24%到約0.001%、約23%到約0.001%、約22%到約0.001%、約21%到約0,001%、約20%到約0.001%、約19%到約0.001%、約18%到約0.001%、約17%到約0.001%、約16%到約0.001%、約15%到約0.001%、約14%到約0.001%、約13%到約0.001%、約12%到約0.001%、約11%到約0.001%、約10%到約0.001%、約9%到約0.001%、約8%到約0.001%、約7%到約0.001%、約6%到約0,001%、約5%到約0.001%、約4%到約0.001%、約3%到約0.001%、約2%到約0.001%或約1%到約0.001%的量。在一些實(shí)施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，H3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約30重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約20重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約10重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約6重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約5重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約3重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約1重量％到約0.001重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和以重量計(jì)約2:3到約3:2比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的1-[3-(4-溴-2-甲基-21^吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲;和以重量計(jì)約45:55到約55:45比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；和以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其基本上由以下物質(zhì)組成占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲;和以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其基本上由以下物質(zhì)組成占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；禾口以重量計(jì)約2:3到約3:2比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其基本上由以下物質(zhì)組成占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；禾口以重量計(jì)約45:55到約55:45比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其基本上由以下物質(zhì)組成占總組合物約40重量％到約0.001重量％的量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲;和以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約30重量％到約0.001重量％的量；且聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物為占總組合物至少約70重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中.-l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約20重量％到約0.001重量％的量；且聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物為占總組合物至少約80重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約10重量％到約0.001重量％的量；且聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物為占總組合物至少約90重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約6重量％到約0.001重量％的量；且聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物為占總組合物至少約94重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被包于膠囊中的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被包于軟質(zhì)明膠膠囊中的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被包于硬質(zhì)明膠膠囊或非明膠膠囊中的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及適于經(jīng)口投與的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約30ng.hr/mL到約1050ng.hr/mL的曲線下面積(AUC)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約30ng.hr/mL到約660ng.hr/mL的AUC。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約10ng/mL到約245ng/mL的峰濃度(Cmax)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約10ng/mL到約170ng/mL的Cmax。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約20分鐘到約150分鐘的峰時(shí)間(t麗)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約20分鐘到約130分鐘的t畫。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為約1mg到約160mg的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)誦4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為約5mg、約10mg、約20mg或約40mg的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被包于軟質(zhì)明膠膠囊中以供經(jīng)口投與的醫(yī)藥組合物，其基本上由以下物質(zhì)組成占總組合物約6重量％到約0.001重量％的量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲;禾口以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物，其中所述混合物為占總組合物至少約94重量％的量；其中在經(jīng)口投與約5mg劑量到約40mg劑量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲后，所述組合物在經(jīng)口投與后將提供約30ng.hr/mL到約660ng.hr/mL的AUC、約10ng/mL到約245ng/mL的C咖x或約20分鐘到約130分鐘的tmax。在一些實(shí)施例中，聚烴氧40氫化蓖麻油為Crem叩ho,RH40。在一些實(shí)施例中，PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abrasol。本發(fā)明一方面涉及劑型，其包含a)約0.001mg到約1000mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和b)聚氧乙烯油、多糖酵解的甘油酯或其混合物。本發(fā)明一方面涉及劑型，其包含a)約0.5mg到約500mg的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；和b)聚氧乙烯油、多糖酵解的甘油酯或其混合物。本發(fā)明一方面涉及劑型，其包含lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg的1匿[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲。本發(fā)明一方面涉及劑型，其包含lmg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、80mg或100mg的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。在一些實(shí)施例中，劑型包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，劑型包含以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，劑型包含以重量計(jì)約2:3到約3:2比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，劑型包含以重量計(jì)約45:55到約55:45比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，劑型包含以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，劑型為固體形式。在一些實(shí)施例中，劑型為膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，劑型為軟質(zhì)凝膠膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，劑型適于經(jīng)口投與。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中聚烴氧40氫化蓖麻油為CremophorRH40。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其中PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abraso^。本發(fā)明一方面涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；和聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯，其中所述方法包含將l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲溶解于所述聚氧乙烯油或多糖酵解的甘油酯或者其混合物中。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述溶解是在以重量計(jì)約1:1比率的聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯中進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中聚氧乙烯油為聚烴氧40氫化蓖麻油。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中多糖酵解的甘油酯為PEG8辛酸/癸酸甘油酯。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約40重量％到約0.001重在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-枇唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為占總組合物約6重量％到約0.001重量%的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述混合物為占總組合物至少約60重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述混合物為占總組合物至少約94重量％的量。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的溶解是在高于約25'C的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的溶解是在約25。C到約80。C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中1-[3-(4-溴-2-甲基-211-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的溶解是在約4(TC到約7(rC范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中1-[3-(4-溴-2-甲基-2&吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的溶解是在約55'C到約65'C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其另外包含將所述醫(yī)藥組合物冷卻到約25'C的步驟。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其另外包含將所述醫(yī)藥組合物填充于膠囊中的步驟。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其另外包含將所述醫(yī)藥組合物填充于軟質(zhì)明膠膠囊中的步驟。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其另外包含將所述醫(yī)藥組合物填充于硬質(zhì)明膠膠囊或非明膠膠囊中的步驟。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中聚烴氧40氫化蓖麻油為CremophorRH40。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥組合物的方法，其中PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abrasol。適應(yīng)癥和治療方法除上述有益用途外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物還可用于治療數(shù)種其它疾病和病癥并且改善其癥狀。這些疾病和病癥包括(但不限于)下述l.抗血小板療法(5-HT2A介導(dǎo)的血小板凝集)抗血小板藥劑(抗血小板劑)在處方上用于各種病狀。舉例來說，在冠狀動(dòng)脈疾病中，使用其來幫助有發(fā)展阻塞性血栓(例如，冠狀動(dòng)脈血栓形成)風(fēng)險(xiǎn)的患者防止心肌梗塞或中風(fēng)。在心肌梗塞(心臟病發(fā)作)中，心肌因冠狀血管阻塞而無法接收足夠的富氧血液。如果在心臟病發(fā)作的同時(shí)或之后立即(優(yōu)選在30分鐘內(nèi))服用抗血小板劑，那么可減少對(duì)心臟的損害。短暫性腦缺血發(fā)作("TIA"或"小中風(fēng)(mini-stroke)")是由于經(jīng)過動(dòng)脈的血流減小而使流到腦部的氧短暫中斷，而血流減小通常是由于阻塞性血栓引起。已發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物可有效預(yù)防TIA。心絞痛是一種由于流到心臟某些部位的富氧血流不足(局部缺血)而引起的暫時(shí)但經(jīng)常會(huì)反復(fù)發(fā)作的胸部疼痛、壓迫或不適。對(duì)于罹患心絞痛的患者來說，抗血小板療法可減小心絞痛的影響以及心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)。中風(fēng)是腦部無法接收充足的富氧血液的事件，通常是由于血栓導(dǎo)致腦血管阻塞引起。在高?；颊咧?，已發(fā)現(xiàn)定期服用抗血小板劑可預(yù)防引起初次或二次中風(fēng)的血栓形成。血管成形術(shù)是一種用于打開由血栓阻塞的動(dòng)脈的以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的技術(shù)。無論此程序之后是否立即執(zhí)行擴(kuò)張以保持動(dòng)脈敞開，抗血小板劑都可在所述程序之后減小形成其它血栓的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)是一種外科程序，其中從身體的其它部位取得動(dòng)脈或靜脈，并將其移植到堵塞的冠狀動(dòng)脈上，使血液繞開所述阻塞且通過新近連接的血管。在所述程序后，抗血小板劑可減小二次血栓的風(fēng)險(xiǎn)。心房纖顫是最常見類型的持續(xù)不規(guī)則心律(心律不齊)。每年約有兩百萬(wàn)美國(guó)人受到心房纖顫的困擾。在心房纖顫中，心房(心臟上室)迅速發(fā)出電信號(hào)，其將引起心臟顫動(dòng)，而不是常規(guī)收縮。因此導(dǎo)致異常快速且極度不規(guī)則的心跳。當(dāng)心房纖顫發(fā)作后使用抗血小板劑時(shí)，其可減小心臟中血栓形成并流到腦部(栓塞)的風(fēng)險(xiǎn)。5-HT2A受體表達(dá)于血管平滑肌上，且在凝結(jié)期間，由經(jīng)活化的血小板所分泌的5-HT會(huì)引起血管收縮以及其它血小板的活化。有證據(jù)顯示，5-HT2A反向激動(dòng)劑將抑制血小板凝集，且因此可作為抗血小板療法潛在用于治療(參看Satimura.K等人的臨床心血管雜志(ClinCardiol)，2002年1月，25(1):28-32;和Wilson,H.C等人，血栓與止血學(xué)(ThrombHaemost)，1991年9月2日，66(3):355-60)。本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑在例如且不限于上文所描述的適應(yīng)癥中對(duì)凝集血小板的血管收縮產(chǎn)物起到拮抗作用，從而能夠使需要抗血小板療法的患者的微循環(huán)得到有益改善。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供減少有需要的患者的血小板凝集的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者的冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫或上述任何疾病的癥狀的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供減少經(jīng)過血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者或罹患心房纖顫的患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含當(dāng)存在所述風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。2.哮喘已提議，5-HT(5-羥色胺)對(duì)于急性哮喘的病理生理學(xué)起到作用(參看Cazzola.M.和Matera.M.G"TIPS,2000，21,13;和DeBie、J丄等人的英國(guó)制藥雜志(BritishJ.Pharm.)，1998年，124，857-864)。本文所揭示的本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用于治療哮喘和治療其癥狀。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者的哮喘的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者的哮喘癥狀的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。3.焦慮焦慮是公認(rèn)的伴隨有一系列癥狀的行為綜合癥，所述癥狀包括敵意、極度興奮、沖動(dòng)控制差、緊張和不合作(參看Cohen-MansfieldJ和Billig,N.(1986年)，老年人的焦慮行為(AgitatedBehaviorsintheElderly)I.A概念綜述(I,AConceptualReview),美國(guó)老年學(xué)會(huì)雜志(/.AmGeriatrSoc)34(10):711-721)。焦慮常見于老年人且通常與癡呆癥有關(guān)，諸如由下列疾病所引起的癡呆癥阿爾茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、萊維小體癥(LewyBody)、帕金森氏病(Parkinson's)和亨廷頓氏病(Huntington's),其都為神經(jīng)系統(tǒng)的退化疾病；以及影響血管的疾病，諸如中風(fēng)，或由腦部多次中風(fēng)引起的多發(fā)梗塞性癡呆癥，也可誘發(fā)癡呆癥。阿爾茲海默氏病占所有癡呆癥的約50至70%(參看KossE等人(1997年)利用Cohen-Mansfield焦慮問巻進(jìn)行的阿爾茲海默氏病患者的焦慮模式評(píng)估》(AssessingpatternsofagitationinAlzheimer'sdiseasepatientswiththeCohen-MansfieldAgitationInventory),阿爾茲海默氏病合作研究(TheAlzheimer'sdiseaseCooperativeStudy),阿爾茲海默氏病相關(guān)病癥11(AlzheimerDisAssocDisord11)(第2增補(bǔ)版):S45-S50)。據(jù)估計(jì)，65歲和65歲以上有百分之五且80歲和80歲以上有多達(dá)百分之二十的人群受到癡呆癥影響；在所述患者中，近半數(shù)的人顯示出行為失常，諸如焦慮、精神錯(cuò)亂和突發(fā)暴力。焦慮行為也可表現(xiàn)于認(rèn)知正常的老年人，且可由患有除癡呆癥以外的精神障礙的老年人表現(xiàn)。在療養(yǎng)院和其它輔助護(hù)理機(jī)構(gòu)中，通常使用諸如氟哌啶醇(hal叩eridol)的抗精神病藥物來治療焦慮。近來有證據(jù)顯示，作用于腦部5-HT2A受體的藥劑具有減少患者焦慮(包括阿爾茲海默氏癡呆癥)的效用(參看Katz，I.R.等人，臨床精神病學(xué)雜志(/ClinPsychiatry)1999年2月，60(2):107-115;和Street,J.S.等人，精神病學(xué)雜志(ArchGenPsychiatry)2000年10月，57(10):968-976)。本文所揭示的本發(fā)明組合物可用于治療焦慮和其癥狀。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者的焦慮的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。在一些實(shí)施例中，焦慮是由除癡呆癥以外的精祌障礙引起。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療罹患癡呆癥的患者的焦慮或其癥狀的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。在所述方法的一些實(shí)施例中，癡呆癥是由以下疾病引起神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，例如且不限于阿爾茲海默氏病、萊維小體癥、帕金森氏病和亨廷頓氏??；或由影響血管的疾病引起的癡呆癥，包括(但不限于)中風(fēng)和多發(fā)梗塞性癡呆癥。在一些實(shí)施例中，提供治療需要治療的患者的焦慮或其癥狀的方法，其中所述患者為認(rèn)知正常的老年患者，所述方法包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。4.精神分裂癥和其它病癥的治療中氟哌啶醇的輔助療法精神分裂癥是一種未知病因的精神病理病癥，其通常首次出現(xiàn)于早期成年期，且其特別之處在于多種特征、精神障礙狀、病程、階段性發(fā)展以及在所屬領(lǐng)域中的社會(huì)行為和工作能力退化成低于以前達(dá)到的最高水平。特征性精神障礙狀為思想內(nèi)容病癥(重復(fù)、間斷、不連貫、不真實(shí)或簡(jiǎn)單的妄想內(nèi)容或迫害想法)和智力病癥(缺乏關(guān)聯(lián)、想入非非、不連貫甚至缺乏理解力)，以及感知力病癥(幻覺)、情感病癥(膚淺或不恰當(dāng)?shù)那楦?、自我感知病癥、意志和沖動(dòng)病癥、人際關(guān)系病癥和精神運(yùn)動(dòng)性病癥(諸如緊張癥)。其它癥狀也與所述病癥相關(guān)聯(lián)。(參看，美國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)和診斷手冊(cè)(AmericanStatisticalanddiagnosticHandbook))。氟哌啶醇(好度(Haldol))是一種有效的多巴胺D2受體拮抗劑。其在處方上廣泛用于急性精神分裂癥癥狀，并對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀極其有效。然而，好度并不能有效治療精神分裂癥的陰性癥狀，并且實(shí)際上可能誘發(fā)陰性癥狀以及認(rèn)知障礙。根據(jù)本發(fā)明的一些方法，將5-HT2A反向激動(dòng)劑與好度同時(shí)用藥可提供益處，包括能夠使用較低劑量的好度而不損失其對(duì)于陽(yáng)性癥狀的作用，同時(shí)也減少或消除其對(duì)陰性癥狀的誘發(fā)作用，并且延長(zhǎng)患者下一次精神分裂事件的復(fù)發(fā)。氟哌啶醇是用于治療各種行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、精神病(器質(zhì)性和NOS型)、精神障礙、精神病、精神分裂癥(急性、慢性和NOS型)。其它用途包括治療兒童自閉癥(infantileautism)、亨廷頓氏舞蹈病(huntington，schorea)和由化療與化療抗體所引起的惡心和嘔吐。將本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑與氟哌啶醇一起投藥也可對(duì)這些適應(yīng)癥提供益處。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、精神病(器質(zhì)性和NOS型)、精神障礙、精神病、精神分裂癥(急性、慢性和NOS型)的方法，其包含對(duì)患者投與多巴胺D2受體拮抗劑和本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、精神病(器質(zhì)性和NOS型)、精神障礙、精神病、精神分裂癥(急性、慢性和NOS型)的方法，其包含對(duì)患者投與氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療兒童自閉癥、亨廷頓氏舞蹈病或由化療或化療抗體引起的惡心和嘔吐的方法，其包含對(duì)患者投與多巴胺D2受體拮抗劑和本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療兒童自閉癥、亨廷頓氏舞蹈病或由化療或化療抗體引起的惡心和嘔吐的方法，其包含對(duì)患者投與氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT2a反向激動(dòng)劑。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者的精神分裂癥的方法，其包含對(duì)所述患者投與多巴胺D2受體拮抗劑和本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑。所述多巴胺D2受體拮抗劑優(yōu)選氟哌啶醇。多巴胺D2受體拮抗劑的投與可與5-HT2A反向拮抗劑的投與同時(shí)進(jìn)行，或者其可于不同的時(shí)間投與。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠易于確定最能有效降低或消除氟哌啶醇的有害作用的適當(dāng)給藥方案。在一些實(shí)施例中，氟哌啶醇與5-HT2A反向激動(dòng)劑是以單一劑型投與，且在其它實(shí)施例中，其是以獨(dú)立劑型投與。本發(fā)明另外提供緩解由于對(duì)罹患精神分裂癥的患者投與氟哌啶醇而誘發(fā)的精神分裂癥的陰性癥狀的方法，其包含對(duì)所述患者投與如本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑。5.睡眠障礙據(jù)美國(guó)睡眠基金會(huì)(NationalSleepFoundation)于2002年所作的美國(guó)睡眠普查(SleepInAmericaPoll)所報(bào)導(dǎo)，所調(diào)查的成年人中超過半數(shù)(58%)表示，在過去的一年里每周至少數(shù)晚會(huì)經(jīng)歷一種或一種以上的失眠癥狀。此外，約十分之三(35%)的人表示，每晚或幾乎每晚都經(jīng)歷類似失眠的癥狀。正常的睡眠周期和睡眠結(jié)構(gòu)可被多種器質(zhì)性原因以及環(huán)境影響打亂。依據(jù)國(guó)際睡眠障礙分類(InternationalClassificationofSleepDisorders),存在超過80種已認(rèn)可的睡眠障礙。在這些睡眠障礙中，本發(fā)明的化合物對(duì)(例如)下列睡眠障礙中的任一種或多種都有效(ICSD-國(guó)際睡眠障礙分類(InternationalClassificationofSleepDisorders):診斷和編碼手冊(cè)(DiagnosticandCodingManual),z參,分類夢(mèng)導(dǎo)婆^會(huì)O)!'ag加WcC/asw/i.caf!.onSfeen'wgCommtoee入美國(guó)睡目民障石導(dǎo)協(xié)會(huì)(AmericanSleepDisordersAssociation),1990年)A.睡眠障礙a.內(nèi)因性睡眠障礙心理生理性失眠(Psychophysiologicalinsomnia)、睡眠狀態(tài)知覺異常(Sleepstatemisperception)、特發(fā)性失眠(Idiopathicinsomnia)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥(Obstructivesleepapneasyndrome)、中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥(Centralsleepapneasyndrome)、中樞性月市泡換氣不足綜合癥(Centralalveolarhypoventilationsyndrome)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙(Periodiclimbmovementdisorder)、不安腿綜合癥(Restlesslegsyndrome)和NOS型內(nèi)因性睡眠障礙(IntrinsicsleepdisorderNOS)。b.外因性睡眠障礙睡眠衛(wèi)生不良(Inadequatesleephygiene)、環(huán)境性睡眠障礙(Environmentalsleepdisorder)、高空性失目民(Altitudeinsomnia)、睡眠調(diào)節(jié)障礙(Adjustmentsleepdisorder)、睡眠不足綜合癥(Insufficientsleepsyndrome)、設(shè)限性睡眠障礙(Limit-settingsleepdisorder)、入睡相關(guān)性障礙(SleepOnsetassociationdisorder)、夜食(夜飲)綜合癥(Nocturnaleating(drinking)syndrome)、催眠藥物依賴性睡眠障礙(Hypnoticd印endentsleepdisorder)、興奮劑依賴性睡眠障礙(Stimulant-dependentsleepdisorder)、酒精依賴性睡眠障礙(Alcohol-dependentsleepdisorder)、毒素誘發(fā)性睡眠障礙(Toxin-inducedsleepdisorder)禾BNOS型外因性睡眠障礙(ExtrinsicsleepdisorderNOS)。c.晝夜節(jié)律性睡眠障礙時(shí)區(qū)改變(飛機(jī)時(shí)差)綜合癥(Timezonechange(jetlag)syndrome)、倒班工作睡眠障礙(Shiftworksleepdisorder)、不規(guī)律的睡醒型態(tài)(Irregularsleep-wakepattern)、睡眠相位后移綜合癥(Delayedsleepphasesyndrome)、睡眠相位前移綜合癥(Advancedsleepphasesyndrome)、非24小時(shí)睡醒周期障礙(Non-24-hoursleep-wakedisorder)禾口NOS型晝夜節(jié)律性睡眠障礙(Orcadianrhythmsle印disorderNOS)。B.深度睡眠狀態(tài)a.喚醒障礙(ArousalDisorder)意識(shí)不清的喚醒(Confusionalarousal)、夢(mèng)游癥(Sleepwalking)和夜驚(Sleepterror)。b.睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換障礙(Sleep-WakeTransitionDisorder):節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙(Rhythmicmovementdisorder)、睡驚(Sleepstart)、夢(mèng)吃(Sleeptalking)和夜間腿部痛性痙攣(Nocturnallegcramp)。C.內(nèi)科/精神障礙相關(guān)的睡眠障礙a.與精神障礙相關(guān)精神病、心境障礙、焦慮癥、恐慌癥和酒精中毒。b.與神經(jīng)性病癥相關(guān)腦退化病癥、癡呆癥、帕金森氏病、致死性家族性失眠癥(Fatalfamilialinsomnia)、睡眠相關(guān)性癲癰(Sleep-related印ilepsy)、睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(Electricalstatusepilepticusofsleep)禾口睡目民相關(guān)性頭痛(Sleep-relatedheadache)。C.與其它內(nèi)科病癥相關(guān)昏睡病(Sleepingsickness)、夜間心臟缺血(Nocturnalcardiacischemia)、慢性阻塞性月巿病(Chronicobstructivepulmonarydisease)、睡目民相關(guān)性哮卩耑(Sleep-relatedasthma)、睡眠相關(guān)性胃食道反流(Sleep-relatedgastroesophagealreflux)、消化性潰瘍病(Pepticulcerdisease),纖維織炎綜合癥(Fibrositissyndrome)、骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidarthritis)、纖維肌痛(Fibromyalgia)和術(shù)后睡眠障礙(Post-surgical)。喪失睡眠的影響不僅僅在于日間過度嗜睡。慢性失眠患者顯示壓力、焦慮、抑郁以及內(nèi)科疾病的程度的升高(美國(guó)國(guó)家健康學(xué)會(huì)(NationalInstitutesofHealth),國(guó)家心臟、肺以及血液學(xué)會(huì)，關(guān)#厲,/#況表(NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,/"ram"!'aFac"幼ew)，1995年10月)。初步證據(jù)顯示，罹患引起睡眠顯著減少的睡眠障礙可有助于增加對(duì)于因免疫抑制、心血管并發(fā)癥(諸如高血壓、心律不齊、中風(fēng)和心肌梗塞)、葡萄糖耐受不足、肥胖增加和代謝綜合癥而引起的感染的易感性。本發(fā)明的化合物可通過改善睡眠質(zhì)量而適用于預(yù)防或緩解這些并發(fā)癥。用于大部分睡眠障礙的最常用藥物種類為苯并二氮平類(benzodiazepines),但苯并二氮平類的不利作用概況包括日間鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性降低和認(rèn)知損害。此外，美國(guó)國(guó)家健康協(xié)定學(xué)會(huì)在1984年關(guān)于睡眠誘導(dǎo)藥與失眠癥的研討會(huì)(NationalInstitutesofHealthConsensusconferenceonSleepingPillsandInsomniain1984)上已提出方針，由于在藥物誤用、依賴、戒斷和失眠復(fù)發(fā)方面出現(xiàn)的問題，并不鼓勵(lì)持續(xù)服用此類鎮(zhèn)靜-安眠藥超過4到6周。因此，需要有一種治療失眠且比目前所使用的藥物有效和/或具有較低副作用的藥劑。此外，苯并二氮平類雖然用于誘發(fā)睡眠，但對(duì)維持睡眠、睡眠鞏固或慢波睡眠作用極低甚至無作用。因此，目前還無法較好地治療睡眠維持病癥。使用與本文所揭示的化合物具有相似作用機(jī)制的藥劑所進(jìn)行的臨床研究顯示，就正常、健康的志愿者以及患睡眠障礙和心境障礙的患者來說，無論主觀還是客觀上睡眠指標(biāo)都有了顯著改善[SharpleyAL等人，人類的慢波睡眠5HT2A和5HT2e受體的作用(SlowWaveSleepinHumans:Roleof5HT2Aand5HT2cReceptors),辦經(jīng),潘學(xué)(7Vewrap/m/7nacoZogy)，1994年，第33(3/4)巻467-71;WinokurA等人，米氮平對(duì)于抑郁患者睡眠連續(xù)和睡眠結(jié)構(gòu)的急性作用初步研究(AcuteEffectsofMirtazapineonSleepContinuityandSleepArchitectureinDepressedPatients:APilotStudy),主激薪廬諒學(xué)"oco/￡/o/尸^c/人2000年，第48巻75-78;禾BLandoltHP等人，血清素-2受體與人類睡眠腦電圖能量圖譜上選擇性拮抗劑的作用(Serotonin-2ReceptorsandHumanSleep:EffectofSelectiveAntagonistonEEGPowerSpectra),/廬經(jīng)全理秀湮學(xué)(A^,戸yc/j—armaco/ogy)，1999年，第21(3)巻455-66]。一些睡眠障礙有時(shí)會(huì)與其它病狀同時(shí)出現(xiàn)，且因此所述病狀可由本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療。例如(但不限于)，罹患心境障礙的患者通常會(huì)患有可由本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療的睡眠障礙。像本發(fā)明那樣，使用一種藥劑來治療兩種或兩種以上已存在或潛在病狀會(huì)比使用兩種或兩種以上藥劑更節(jié)約成本、產(chǎn)生較好的順應(yīng)性并具有較少的副作用。本發(fā)明的目的是提供一種用于治療睡眠障礙的治療劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種可用于治療兩種或兩種以上病狀的藥劑，其中所述病狀之一為睡眠障礙。如本文所描述的本發(fā)明的組合物可單獨(dú)使用或可與溫和的睡眠引發(fā)劑(即，抗組織胺)組合使用。睡眠結(jié)構(gòu)睡眠包含兩種生理狀態(tài)非快速眼動(dòng)(nonrapideyemovement,NREM)和快速眼動(dòng)(rapideyemovement,REM)睡眠。NREM睡眠由四個(gè)階段組成，每一階段的特征為腦波圖案逐漸變慢，而較慢的腦波圖案預(yù)示著較深的睡眠。所謂的S睡眠，即第三和第四階段NREM睡眠，是最深且最能恢復(fù)精神的睡眠類型。許多患有睡眠障礙的患者并不能充分實(shí)現(xiàn)第三和第四階段的恢復(fù)性睡眠。在臨床術(shù)語(yǔ)中，患者的睡眠模式被描述為片段化睡眠，意指所述患者睡眠時(shí)的大部分時(shí)間都在第1和第2階段(半清醒)與清醒之間交替，而極少時(shí)間進(jìn)入深度睡眠。如本文使用，術(shù)語(yǔ)"片斷化睡眠結(jié)構(gòu)"意指?jìng)€(gè)體(諸如，睡眠障礙患者)的大部分睡眠時(shí)間都處于NREM睡眠的第l和第2階段即較淺睡眠期，只需有限的外部刺激即可輕易地將個(gè)體從該時(shí)期喚醒而處于清醒狀態(tài)。結(jié)果，個(gè)體在整個(gè)睡眠周期中由于頻繁的喚醒打斷而經(jīng)歷反復(fù)出現(xiàn)的淺睡眠階段。許多睡眠障礙都呈現(xiàn)片斷化睡眠結(jié)構(gòu)的特征。舉例來說，許多抱怨睡眠不佳的老年患者很難達(dá)到長(zhǎng)期深度、恢復(fù)精神的睡眠(NREM第3和第4階段)，而是大部分睡眠時(shí)間都處于NREM睡眠的第l和第2階段。與片斷化睡眠結(jié)構(gòu)相比，如本文使用的術(shù)語(yǔ)"睡眠鞏固"意指一種下述狀態(tài)其中處于NREM睡眠階段、特別是處于第3和第4階段的次數(shù)與所述睡眠階段的長(zhǎng)度都有所增加，而喚醒階段的次數(shù)和長(zhǎng)度都有所減少。實(shí)質(zhì)上，將睡眠障礙患者的睡眠結(jié)構(gòu)鞏固于一種下述睡眠狀態(tài)即夜間睡眠時(shí)間增加而喚醒時(shí)間變短，且更多的時(shí)間是處于慢波睡眠(第3和第4階段)狀態(tài)而較少往返于第1和第2睡眠階段。本發(fā)明的組合物可有效鞏固睡眠模式，使得先前具有片斷化睡眠的患者如今可在更長(zhǎng)且更連貫的時(shí)間段里實(shí)現(xiàn)恢復(fù)性S波睡眠。當(dāng)睡眠從第1階段進(jìn)入后續(xù)階段時(shí)，心率和血壓降低，代謝率和葡萄糖消耗下降，并且肌肉松弛。在正常的睡眠結(jié)構(gòu)中，NREM睡眠占總睡眠時(shí)間的約75%;第l階段占總睡眠時(shí)間的5-10%，第2階段占約45-50%，第3階段占約12%且第4階段占13-15%。睡眠開始后約90分鐘時(shí)，NREM睡眠即為夜間的第一次REM睡眠階段所代替。REM占總睡眠時(shí)間的約25%。與NREM睡眠相比，REM睡眠的特征為高脈搏、呼吸和血壓以及與活躍的清醒階段中所見到的那些模式類似的其它生理模式。因此，REM睡眠也被稱為"異相睡眠(paradoxicalsleep)"。睡眠開始出現(xiàn)于NREM睡眠期間，且健康的年輕人需要10到20分鐘。NREM睡眠的四個(gè)階段與REM相一起形成一個(gè)完整的睡眠周期，在整個(gè)睡眠持續(xù)過程中，此睡眠周期不斷重復(fù)通常四或五次。睡眠的循環(huán)特性是規(guī)律且可靠的；REM階段在夜間每隔約90分鐘出現(xiàn)。然而，第一次REM階段傾向于最短，通常持續(xù)不到10分鐘，而后期REM階段卻可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)40分鐘。隨著年齡的增長(zhǎng)，由于睡眠結(jié)構(gòu)的改變?cè)斐伤呔S持的削弱以及睡眠質(zhì)量的降低，因此結(jié)束與睡眠開始之間的時(shí)間將增加且夜間睡眠的總量將減少。NREM(特別是第3和第4階段)與REM睡眠都有所減少。然而，第1階段的NREM睡眠(即最淺睡眠)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"S能量"意指在NREM睡眠期間，在0.5到3.5Hz范圍內(nèi)腦電圖(EEG)活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間的量度，且認(rèn)為其是更深、更振奮精神的睡眠的量度。假定S能量是被稱為過程S的理論過程的量度，且認(rèn)為其與給定睡眠時(shí)期內(nèi)個(gè)體所經(jīng)歷的睡眠量負(fù)性相關(guān)。睡眠是由體內(nèi)平衡機(jī)制控制；因此，一個(gè)人睡眠越少，對(duì)睡眠的驅(qū)動(dòng)力就越強(qiáng)。據(jù)信，過程S建立于清醒階段且在S能量睡眠期間得到最有效釋放。S能量是睡眠期之前過程S的大小的量度。一個(gè)人清醒的時(shí)間越長(zhǎng)，過程S或?qū)λ叩尿?qū)動(dòng)力就越大，且因此NREM睡眠期間的S能量越強(qiáng)。然而，患有睡眠障礙的個(gè)體很難達(dá)到并維持5波睡眠且因此累積大量過程S，而在睡眠期間釋放此累積的能力是有限的。臨床前和臨床測(cè)試的5-HT2A激動(dòng)劑模擬睡眠喪失對(duì)S能量的影響，表明患有睡眠障礙的個(gè)體經(jīng)5-HT2A反向激動(dòng)劑或拮抗劑治療后將能獲得更深、更振奮精神的睡眠。對(duì)于當(dāng)前市售的藥物治療劑并未觀察到這些相同的作用。此外，當(dāng)前市售的用于睡眠的藥物治療劑還具有副作用，諸如宿醉效應(yīng)或與Y-氨基丁酸(GABA)受體相關(guān)的成癮。5-HT2A反向激動(dòng)劑并不靶向GABA受體，且因此這些副作用并不是問題。睡眠障礙的主觀與客觀判定存在多種方式來判定睡眠的開始、持續(xù)時(shí)間或質(zhì)量(例如，非恢復(fù)性或恢復(fù)性睡眠)是削弱還是改善。一種方法是患者的主觀判定，例如，患者在清醒時(shí)感覺困倦還是精力充沛。其它方法涉及在睡眠期間由其他人對(duì)患者進(jìn)行觀察，例如，患者需要多長(zhǎng)時(shí)間才能入睡、患者夜間醒來幾次、患者在睡眠期間的不安定情況如何等等。另一種方法是使用多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography)客觀地測(cè)量睡眠的階段。多導(dǎo)睡眠圖是在睡眠期間對(duì)多個(gè)電生理參數(shù)所作的監(jiān)測(cè)，且通常包括對(duì)腦電圖活動(dòng)、眼電圖活動(dòng)和肌電圖活動(dòng)的測(cè)量以及其它測(cè)量。這些結(jié)果連同觀察不僅可以測(cè)量睡眠潛伏期(入睡所需的時(shí)間量)，還可以測(cè)量睡眠連續(xù)性(睡眠與清醒的總體平衡)和睡眠鞏固(S波睡眠或恢復(fù)性睡眠占睡眠時(shí)間的百分比)，其都可以說明睡眠質(zhì)量。存在可由多導(dǎo)睡眠圖測(cè)量的五個(gè)截然不同的睡眠階段快速眼動(dòng)(REM)睡眠和四個(gè)非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠階段(第1、2、3和4階段)。第1階段NREM睡眠是從清醒轉(zhuǎn)入睡眠的階段且對(duì)于健康成人來說，此階段占睡熟時(shí)間的約5%。第2階段NREM睡眠的特征為特殊腦電圖波形(睡眠梭形波和K復(fù)合波)，其占睡熟時(shí)間的約50%。第3和第4階段NREM睡眠(也統(tǒng)稱為慢波睡眠和5波睡眠)是最深度的睡眠且占睡眠時(shí)間的約10-20%。期間出現(xiàn)大部分生動(dòng)的夢(mèng)(vividdream)的REM睡眠占總睡眠的約20-25%。這些睡眠階段在夜間具有特征性時(shí)序組織。NREM第3和第4階段傾向于發(fā)生于夜間的前三分之一到二分之一階段，且會(huì)對(duì)睡眠喪失作出反應(yīng)而增加持續(xù)時(shí)間。REM睡眠會(huì)于夜間循環(huán)出現(xiàn)。約每80-100分鐘就會(huì)與NREM睡眠交替出現(xiàn)。在接近早晨時(shí)，REM睡眠期的持續(xù)時(shí)間會(huì)增加。人類睡眠也會(huì)隨著壽命的增長(zhǎng)而在特征上有所改變。繼兒童期與青少年早期相對(duì)穩(wěn)定且具有大量慢波睡眠之后，成年期睡眠的持續(xù)性與深度會(huì)降低。此降低是由清醒與第1階段睡眠的增加和第3與第4階段睡眠的減少反映出來。此外，本發(fā)明的組合物可用于治療以日間過度嗜睡(諸如發(fā)作性睡病)為特征的睡眠障礙。血清素5-HT2A受體的反向激動(dòng)劑使夜間的睡眠質(zhì)量改善，其可減少日間的過度嗜睡。因此，本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的組合物用于治療睡眠障礙的治療用途。本發(fā)明的組合物包括作為血清素5-HT2A受體的有效反向激動(dòng)劑并且因此可通過促進(jìn)一種或一種以上下列作用來有效治療睡眠障礙的化合物減少睡眠開始的潛伏期(睡眠誘導(dǎo)的量度)、減少夜間醒來的次數(shù)和延長(zhǎng)S波睡眠的時(shí)間量(睡眠質(zhì)量增強(qiáng)和睡眠鞏固的量度)而不會(huì)影響REM睡眠。此外，本發(fā)明的組合物可在作為單一療法或與睡眠誘導(dǎo)劑(例如但不限于抗組織胺)組合治療時(shí)有效。6.糖尿病相關(guān)的病理盡管高血糖癥是引起諸如糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabeticperipheralneuropathy,DPN)、糖尿病性腎病(diabeticnephropathy,DN)和糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabeticretinopathy,DP)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的主要原因，但糖尿病患者的血漿血清素濃度的增加也被認(rèn)為在疾病進(jìn)展中起到作用(Pietraszek，M.H.等人的i控,研究OTirom&o^尺m人1992,66(6),765-74;禾口Andrzejewska-BuczkoJ等人的Ocz"fl,，1996年；98(2)，101-4)。認(rèn)為血清素在血管痙攣和血小板凝集能力增加方面起到作用。改善微血管的血流能使糖尿病并發(fā)癥受益。Cameron和Cotter在厲'敘-嚴(yán)麥錄游潛,欽學(xué)文肅^/Vaimy"Sc/im/eafe&ergsM畫歸Z.J2003年6月；367(6):607-14的近期研究中，使用一禾中5-ht2a拮抗劑實(shí)驗(yàn)藥物AT-1015和其它非特異性5-ht2a拮抗劑，包括利坦色林(ritanserin)和沙格雷酯(sarpogrelate)。這些研究發(fā)現(xiàn)所有三種藥物都能對(duì)糖尿病大鼠的19.8%的坐骨神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)缺陷產(chǎn)生顯著校正(82.6-99.7%)。同樣，坐骨神經(jīng)內(nèi)血流和隱神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度的44.7%和14.9%減少都得到了完全逆轉(zhuǎn)。在單獨(dú)的患者研究中，評(píng)估沙格雷酯對(duì)于糖尿病性腎病的發(fā)生或進(jìn)展的預(yù)防作用(Takahashi，T.等人的瀞尿瘋游游,銀充實(shí)嫂W/a&toCZ!7z人2002年11月；58(2):123-9)。在治療24個(gè)月的試驗(yàn)中，沙格雷酯使尿液白蛋白的排泄量顯著降低。7.青光眼局部經(jīng)眼投與5-HT2受體拮抗劑會(huì)導(dǎo)致猴子(Chang等人的眼部藥理學(xué)雜志(J.OculPharmacol)1:137-147(1985年))和人類(Mastropasqua等人的國(guó)際實(shí)用眼科學(xué)增刊(ActaOphthalmolScandSuppl)224:24-25(1997年))的眼內(nèi)壓(IOP)降低，表明諸如5-HT2A反向激動(dòng)劑的類似化合物用于治療與青光眼相關(guān)的高眼壓的效用。已顯示5-HT2受體拮抗劑酮色林(ketanserin)(Mastropasqua,上文)和沙格雷酯(Takenaka等人的眼科研究與視力學(xué)(InvestigOphthamoVisSci)36:S734(1995年))顯著降低青光眼患者的IOP。8.進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病(ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathy)進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病(PML)是一種免疫功能低下的患者經(jīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)會(huì)性病毒感染所引起的致死性脫髓鞘疾病。病原體為JC病毒，即一種感染大部分未成年群體并且在腎臟中產(chǎn)生潛在感染的普遍存在的乳多空病毒。在免疫功能低下的宿主體內(nèi)，所述病毒可使少突膠質(zhì)細(xì)胞再活化并且增殖性感染。這一先前罕見的病狀直到1984年才主要報(bào)導(dǎo)于罹患潛伏淋巴組織增生性病癥的人群中，因其在4%的AIDS患者中出現(xiàn)，故現(xiàn)已較為常見?；颊咄ǔ３尸F(xiàn)持續(xù)的進(jìn)行性病灶性神經(jīng)缺損，諸如偏癱或視野缺損，或伴隨精神狀態(tài)的改變。在腦部核磁共振(MRI)上，存在一個(gè)或一個(gè)以上白質(zhì)病變；其在T2加權(quán)影像上為高強(qiáng)度且在T1加權(quán)影像上為低強(qiáng)度。不存在質(zhì)量效應(yīng)并且對(duì)比增強(qiáng)(contrastenhancement)也很少見?？赏ㄟ^腦部活組織檢查來確定診斷，同時(shí)通過原位雜交或免疫細(xì)胞化學(xué)展示病毒。聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增來自CSF的JC病毒序列可確定診斷而無需進(jìn)行活組織檢查[例如參看，Antinori等人，#經(jīng)學(xué)(A^ra/ogy)(1997)48:687-694;Berger和Major'/廬經(jīng)學(xué),/y文蔣(Sem!'"a"!'"WewTO/ogy)(1999)19:193-200:和Portegies等人，欲，辦經(jīng)學(xué)染,吉(￡^義Wewra/.)(2004)11:297-304]。目前，尚無有效的療法。AIDS患者確診后的存活期為約3個(gè)月到5個(gè)月。JC病毒通過受體介導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白依賴性胞噬作用(clathrin-dependentendocytosis)進(jìn)入細(xì)胞。JC病毒與人類膠質(zhì)細(xì)胞(例如，少突膠質(zhì)細(xì)胞)結(jié)合將誘導(dǎo)對(duì)于由配體可誘導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白依賴性機(jī)制引起的進(jìn)入和感染至關(guān)重要的胞內(nèi)信號(hào)[Querbes等人，菸毒學(xué)染,吉(■/V7raZogy)(2004)78:250-256]。近來，顯示5-HT2A為人類膠質(zhì)細(xì)胞上介導(dǎo)JC病毒通過網(wǎng)格蛋白依賴性胞噬作用而感染性進(jìn)入的受體[Elphick等人，，V學(xué)(ScZw")(2004)306:1380-1383]。5-HT2A拮抗劑(包括酮色林和利坦色林)抑制人類膠質(zhì)細(xì)胞的JC病毒感染。酮色林和利坦色林對(duì)于5-HT2A具有反向激動(dòng)劑活性。己預(yù)期5-HT2A拮抗劑(包括反向激動(dòng)劑)可用于治療PML[Elphick等人，辨學(xué)(2004)306:1380-1383]。預(yù)期用5-HT2A拮抗劑預(yù)防性治療HIV感染的患者會(huì)預(yù)防JC病毒傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和PML發(fā)展。預(yù)期對(duì)PML患者的積極治療性治療將減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)病毒的傳播并且預(yù)防脫髓鞘的再次發(fā)作。在一些實(shí)施例中，提供治療需要治療的患者的進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的方法，其包含對(duì)所述患者投與包含本文所揭示的5-HT2A反向激動(dòng)劑的組合物。本發(fā)明的代表性方法本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的5HT2A病癥的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的睡眠障礙的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述睡眠障礙為睡眠障礙。在一些實(shí)施例中，所述睡眠障礙選自心理生理性失眠、睡眠狀態(tài)知覺異常、特發(fā)性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥、中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥、中樞性肺泡換氣不足綜合癥、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、不安腿綜合癥、睡眠衛(wèi)生不良、環(huán)境性睡眠障礙、高空性失眠、睡眠調(diào)節(jié)障礙、睡眠不足綜合癥、設(shè)限性睡眠障礙、入睡相關(guān)性障礙、夜食或夜飲綜合癥、催眠藥物依賴性睡眠障礙、興奮劑依賴性睡眠障礙、酒精依賴性睡眠障礙、毒素誘發(fā)性睡眠障礙、時(shí)區(qū)改變(飛機(jī)時(shí)差)綜合癥、倒班工作睡眠障礙、不規(guī)律的睡醒型態(tài)、睡眠相位后移綜合癥、睡眠相位前移綜合癥和非24小時(shí)睡醒周期障礙。在一些實(shí)施例中，所述睡眠障礙為深度睡眠狀態(tài)。在一些實(shí)施例中，所述深度睡眠狀態(tài)選自意識(shí)不清的喚醒、夢(mèng)游癥和夜驚、節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙、睡驚、夢(mèng)囈和夜間腿部痛性痙攣。在一些實(shí)施例中，所述睡眠障礙與內(nèi)科或精神障礙相關(guān)。在一些實(shí)施例中，所述內(nèi)科或精神障礙選自精神病、心境障礙、焦慮癥、恐慌癥、酒精中毒、腦退化病癥、癡呆癥、帕金森氏病、致死性家族性失眠癥、睡眠相關(guān)性癲癇、睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)、睡眠相關(guān)性頭痛、昏睡病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相關(guān)性哮喘、睡眠相關(guān)性胃食道反流、消化性潰瘍病、纖維織炎綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛和術(shù)后睡眠障礙。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的血小板凝集的方法，其包含對(duì)需要治療的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)和心房纖顫的方法，其包含對(duì)需要治療的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及降低經(jīng)過血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及降低罹患心房纖顫的個(gè)體的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的哮喘的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的哮喘癥狀的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的焦慮或其癥狀的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述個(gè)體為認(rèn)知完好的老年個(gè)體。本發(fā)明一方面涉及治療罹患癡呆癥的個(gè)體的焦慮或其癥狀的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述癡呆癥是由神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病引起。在一些實(shí)施例中，癡呆癥為阿爾茲海默氏病、萊維小體癥、帕金森氏病或亨廷頓氏病。在一些實(shí)施例中，癡呆癥是由影響血管的疾病引起。在一些實(shí)施例中，癡呆癥是由中風(fēng)或多發(fā)梗塞性癡呆癥引起。本發(fā)明一方面涉及治療罹患至少一種選自以下疾病的適應(yīng)癥的個(gè)體的方法行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥和NOS型精神分裂癥，所述方法包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物和多巴胺D2受體拮抗劑。在一些實(shí)施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發(fā)明一方面涉及治療患有兒童自閉癥、亨廷頓氏舞蹈病或者由化療或化療抗體所引起的惡心和嘔吐的個(gè)體的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物和多巴胺D2受體拮抗劑。在一些實(shí)施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的精神分裂癥的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物和多巴胺D2受體拮抗劑。在一些實(shí)施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑為氟哌啶醇。本發(fā)明一方面涉及治療由于對(duì)罹患精神分裂癥的個(gè)體投與氟哌啶醇而誘發(fā)的精神分裂癥的陰性癥狀的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，多巴胺D2受體拮抗劑或氟哌啶醇與醫(yī)藥組合物是以單獨(dú)劑型投與。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的糖尿病相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，糖尿病相關(guān)病癥為糖尿病周圍神經(jīng)病變。在一些實(shí)施例中，糖尿病相關(guān)病癥為糖尿病性腎病。在一些實(shí)施例中，糖尿病相關(guān)病癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病。本發(fā)明一方面涉及治療青光眼或具有異常眼內(nèi)壓的其它眼病的方法。本發(fā)明一方面涉及治療個(gè)體的進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投與治療有效量的如本文所述的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體患有淋巴組織增生性病癥。在一些實(shí)施例中，所述淋巴組織增生性病癥為白血病或淋巴瘤。在一些實(shí)施例中，所述白血病或淋巴瘤為慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)等。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體患有骨髓增生病癥。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體患有癌擴(kuò)散。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體患有肉芽腫或發(fā)炎性疾病。在一些實(shí)施例中，所述肉芽腫或發(fā)炎性疾病為結(jié)核病或結(jié)節(jié)病。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體免疫功能低下。在一些實(shí)施例中，所述免疫功能低下的個(gè)體具有削弱的細(xì)胞免疫力。在一些實(shí)施例中，所述削弱的細(xì)胞免疫力包含削弱的T細(xì)胞免疫力。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體感染HIV。在一些實(shí)施例中，感染HIV的個(gè)體具有《200/mm3的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)。在一些實(shí)施例中，感染HIV的個(gè)體患有AIDS。在一些實(shí)施例中，感染HIV的個(gè)體患有AIDS相關(guān)綜合癥(ARC)。在某些實(shí)施例中，ARC是定義為存在兩次低于200/mn^的連續(xù)CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和至少兩種以下癥候或癥狀口腔毛狀白斑(oralhairyleukoplakia)、復(fù)發(fā)性口腔念珠菌病(recurrentoralcandidiasis),最近6個(gè)月內(nèi)體重減輕至少2.5kg或體重的107。、復(fù)數(shù)皮節(jié)型帶狀皰疹(multidermatomalherpeszoster)、連續(xù)超過14天或在30天內(nèi)超過15天體溫高于38.5T或在至少30天里每天具有超過3次液體便的腹瀉[例如參看，Yamada等人，游床珍欲:瘋毒學(xué)(C"".Z)!'ag".WraZ.)(1993)1:245-256]。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體正經(jīng)歷免疫抑制療法。在一些實(shí)施例中，所述免疫抑制療法包含投與免疫抑制劑[例如參看，Mueller,厲游辟忍事(A""7TioracSwg)(2004)77:354-362;禾口Krieger禾口Emre，乂Z^/多潛(PeA'afr7Va"印/"nto"ow)(2004)8:594-599]。在一些實(shí)施例中，所述免疫抑制療法包含投與選自由以下物質(zhì)組成的群組的免疫抑制劑皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松(prednisone)等)、神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑(例如，環(huán)孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)等)、抗增生劑(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)等)、T細(xì)胞清除劑(例如，OKT3單克隆抗體(mAb)、抗CD3免疫毒素FN18-CRM9、坎帕斯-lH(Campath-1H)(抗CD52)mAb、抗CD4mAb、抗T細(xì)胞受體mAb等)、抗IL-2受體(CD25)mAb(例如，巴利昔單抗(basiliximab)、達(dá)克珠單抗(dacliz謹(jǐn)b)等)、共刺激抑制劑(例如，CTLA4-Ig、抗CD154(CD40配體)mAb等)、晶狀去氧精胍啉(deoxyspergualin)和其類似物(例如，15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195等)、來氟米特(leflu,ide)和其類似物(例如，來氟米特、FK778、FK779等)、FTY720、抗a-4-整合素單克隆抗體和抗CD45RB單克隆抗體。在一些實(shí)施例中，免疫抑制劑與化合物或醫(yī)藥組合物是以單獨(dú)劑型投與。在一些實(shí)施例中，免疫抑制劑與化合物或醫(yī)藥組合物是以單一劑型投與。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體在器官移植后經(jīng)歷免疫抑制療法。在一些實(shí)施例中，所述器官為肝、腎、肺、心臟等[例如參看，Singh等人，移澄(rra"印/cwtan'o")(2000)69:467-472]。在一些實(shí)施例中，所述有需要的個(gè)體經(jīng)歷風(fēng)濕病的治療。在一些實(shí)施例中，所述風(fēng)濕病為全身性紅斑狼瘡等。在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物抑制人類膠質(zhì)細(xì)胞的JC病毒感染。需要時(shí)，本發(fā)明的組合物可另外包含常規(guī)醫(yī)藥添加劑，諸如助表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、香料、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和/或增稠劑。應(yīng)注意，預(yù)期本文所述的醫(yī)藥組合物不僅用于人類，而且還用于其他非人類哺乳動(dòng)物。事實(shí)上，近期在動(dòng)物護(hù)理領(lǐng)域中取得的進(jìn)展表明，可考慮使用活性劑如5-HT2A受體調(diào)節(jié)劑來治療家養(yǎng)動(dòng)物(例如，貓和狗)和其他家養(yǎng)動(dòng)物(例如，牛、雞、魚等)的5-HT2A介導(dǎo)的疾病或病癥。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將易于了解所述化合物于所述環(huán)境中的效用。聯(lián)系以下實(shí)例將更好地了解本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，所述實(shí)例意欲作為對(duì)本發(fā)明范圍的說明而不意欲限制本發(fā)明的范圍。無需進(jìn)一步闡述，相信所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可使用前述描述和下文實(shí)例中所提供的信息在最大程度上實(shí)施本發(fā)明。實(shí)例實(shí)例1:l-[3-(4-溴-2-甲基.2H-吡唑-3.基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲于所選賦形劑中的溶解度測(cè)定向1mL玻璃瓶中加入過量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲和賦形劑，產(chǎn)生懸浮液。對(duì)于一些賦形劑來說，未觀察到懸浮液且因此認(rèn)為溶解度大于特定體積的加入量，例如TranscutolP、PEG300、PEG600、吐溫(Tween)20和Softigen767(參看下表)。使用VWR小型渦旋混合器(minivortexter)將瓶中的內(nèi)容物混合30秒，隨后用超聲波處理(必能信1510(Branson1510))l分鐘。將瓶放入恒溫浴(即，約25'C)中并且使其平衡不超過12小時(shí)。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移到各自裝備有0.2nm尼龍過濾器(nylonfilter)(科斯達(dá)8168(Costar8168))的艾本多夫管(印pendorftube)中并且以14,000rpm離心10分鐘。收集來自各艾本多夫管的上清液并且將其用HPLC級(jí)乙腈或甲醇以適當(dāng)?shù)南♂尡稊?shù)進(jìn)行稀釋。通過HPLC方法分析各溶液。舉例來說，使用以下HPLC檢定來測(cè)定l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的水溶性HPLC系統(tǒng)沃特斯2795(Waters2795);固定相斯特拉柱(XterraRcolumn),MSC18，3.5|im，4.6x50mm;流動(dòng)相第A行100%去離子密理博(Millipore)水；第B行1.0%NH4OH;第C行100%HPLC級(jí)乙腈；梯度A:80%到0%達(dá)8分鐘；B:10%恒定達(dá)8分鐘C:10%到90%達(dá)8分鐘；流率1.50mL/min;柱溫度40°C±5°C;樣本溫度25°C±5°C。光電二極管陣列檢測(cè)器具有紫外燈的沃特斯2996:3D數(shù)據(jù)收集起始波長(zhǎng)210nm;終止波長(zhǎng)320nm。處理波長(zhǎng)220nm。通過將各測(cè)試溶液的HPLC峰面積與從已知濃度標(biāo)準(zhǔn)品的濃度比峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線得到的峰面積相比較來實(shí)現(xiàn)量化。按照慣例，所選l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的標(biāo)準(zhǔn)濃度在濃度對(duì)比所使用的紫外檢測(cè)器的吸光度的線性范圍內(nèi)。以連續(xù)方式稀釋1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的標(biāo)準(zhǔn)濃度以獲得校準(zhǔn)曲線。通過加入來自流動(dòng)相的乙腈來實(shí)現(xiàn)稀釋。用乙腈或甲醇以適當(dāng)稀釋倍數(shù)稀釋在過濾測(cè)試瓶溶液后獲得的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的各飽和平衡溶液，以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍。所觀察的各種賦形劑的溶解度展示于下表中。25^C下l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲于各種賦形劑中的溶解度溶劑溶解度(mg/mL)去離子水<0.010.01NHC1(pH2)<0.0125mM磷酸鹽緩沖液(pH7)<0.01生理鹽水(0.9呢NaCl溶液)<0.0150%Captisol0.45%阿拉伯膠(GumArabic)<0.011%吐溫800.441<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)例2:經(jīng)口投藥后健康男性和女性志愿者體內(nèi)1-[3-(4-溴-2-甲基-211-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的藥物動(dòng)力學(xué)在經(jīng)口投與膠囊調(diào)配劑量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和CremephorRH40之后，測(cè)定健康男性和女性志愿者體內(nèi)l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的血漿藥物動(dòng)力學(xué)。健康男性和女性志愿者中單一口服劑量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)例3:以各種賦形劑經(jīng)口投藥后雄性斯普拉-道來大鼠(Sprague-Dawleyrat)體內(nèi)1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的藥物動(dòng)力學(xué)在經(jīng)口投與10mg/kg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲之后，測(cè)定雄性斯普拉-道來大鼠體內(nèi)l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的血漿藥物動(dòng)力學(xué)。將1-[3-(4-溴-2-甲基-211-吡唑-3-基)—4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲在聚乙二醇400(PEG400)、Labrasol、CremaphorRH40、80%吐溫80和20%水(吐溫)、CremaphorRH40:Labraso1(1:1，v/v)、40%羥丙基-(3-環(huán)糊精(HPCD)和二甲基乙酰胺(DMAC)中調(diào)配為水性懸浮液。通過口飼管(oralgavagetube)投與劑量調(diào)配物。投與10mg/kg口服劑量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的雄性斯普拉-道來大鼠的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)例4:食蟹猴(cynomolgusmonkey)體內(nèi)l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基-3-(2，4-二氟-苯基)-脲膠囊劑型的藥物動(dòng)力學(xué)比較在30mg(l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲)口服溶液劑量(PEG400)和經(jīng)口投與10、30和80mg兩種膠囊劑型的(1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲)之后，測(cè)定雄性食蟹猴體內(nèi)l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的血漿藥物動(dòng)力學(xué)。將猴子分成7組，每組3只動(dòng)物。比較以下劑型調(diào)配于C腿ephorEH40中的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-卩比唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的膠囊劑量；調(diào)配于聚乙二醇4000中的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的膠囊劑量；和PEG400中的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的溶液劑量。對(duì)雄性食蟹猴經(jīng)口投藥后1-[3-(4-溴-2-甲基-211-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基卜3-(2，4-二氟-苯基)-脲的平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>1經(jīng)調(diào)配的l2通過口傷皮囊劑量]的溶液劑量所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下可對(duì)本文所述的說明性實(shí)例進(jìn)行各種修改、添加、替代和變更，且因此認(rèn)為所述修改、添加、替代和變更都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文所參考的所有文獻(xiàn)(包括但不限于，印刷出版物以及臨時(shí)和定期專利申請(qǐng)案)都是以全文引用的方式并入本文中。權(quán)利要求1.一種醫(yī)藥組合物，其包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；和至少一種醫(yī)藥賦形劑，其選自四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、?；垩跻蚁?、多糖酵解的甘油酯(polyglycolyzedglyceride)和羥酰基聚氧乙烯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含第一醫(yī)藥賦形劑，其為聚氧乙烯油；和第二醫(yī)藥賦形劑，其選自二乙二醇單乙醚、PEG300、PEG400、PEG600、PEG8辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、PEG300油酸甘油酯、PEG300亞油酸甘油酯和PEG300辛酸/癸酸甘油酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述聚氧乙烯油為聚氧乙烯氫化蓖麻油。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中所述聚氧乙烯氫化蓖麻油為聚烴氧40氫化蓖麻油。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含第一醫(yī)藥賦形劑，其為多糖酵解的甘油酯和第二醫(yī)藥賦形劑，其選自二乙二醇單乙醚、PEG300、PEG400、PEG600、聚烴氧40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、PEG300油酸甘油酯、PEG300亞油酸甘油酯和PEG300辛酸/癸酸甘油酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述多糖酵解的甘油酯為PEG8辛酸/癸酸甘油酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含一起占總組合物至少約60重量％的量的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含一起占總組合物至少約85重量％的量的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其包含以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的量為占總組合物約40重量％到約0.001重量％。14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的量為占總組合物約10重量％到約0.001重量％。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲，其量為占總組合物約40重量％到約0.001重量％;和以重量計(jì)約1:9到約9:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其包含.-1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲，其量為占總組合物約40重量％到約0.001重量％;禾口以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的醫(yī)藥組合物，其中l(wèi)-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的量為占總組合物約30重量％到約0.001重量％;且所述聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物的量為占總組合物至少約70重量％。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物被包于軟質(zhì)明膠膠囊中。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物適于經(jīng)口投與。20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約30ng.hr/mL到約1050ng.hr/mL的曲線下面積(AUC)。21.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約10ng/mL到約170ng/mL的峰濃度(Cmax)。22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物在經(jīng)口投與后提供約20分鐘到約130分鐘的峰時(shí)間(tmax)。23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的量為約1mg到約160mg。24.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，所述l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲為約5mg、約10mg、約20mg或約40mg的量。25.—種醫(yī)藥組合物，其被包于軟質(zhì)明膠膠囊中以供經(jīng)口投藥，所述醫(yī)藥組合物基本上由以下物質(zhì)組成一[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲，其量為占總組合物約6重量％到約0.001重量％;禾口以重量計(jì)約l:l比率的聚烴氧40氫化蓖麻油與PEG8辛酸/癸酸甘油酯的混合物，其中所述混合物的量為占總組合物至少約94重量％;其中在經(jīng)口投與約5mg劑量到約40mg劑量的l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)—4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲后，所述組合物將提供約30ng.hr/mL到約660ng.hr/mL的AUC、約10ng/mL到約245ng/mL的C跟x或者約20分鐘到約130分鐘的tmax。26.根據(jù)權(quán)利要求4至25中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述聚烴氧40氫化蓖麻油為CremophorRH40。27.根據(jù)權(quán)利要求2至4、6和8至25中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abraso1⑧。28.—種劑型，其包含a)約0.5mg到約500mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和b)聚氧乙烯油、多糖酵解的甘油酯或其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的劑型，其中所述劑型包含聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的劑型，其中所述劑型包含以重量計(jì)約1:1比率的聚烴氧40氫化蓖麻油和PEG8辛酸/癸酸甘油酯。31.根據(jù)權(quán)利要求28至30中任一權(quán)利要求所述的劑型，其適于經(jīng)口投與。32.根據(jù)權(quán)利要求29至31中任一權(quán)利要求所述的劑型，其中所述聚烴氧40氫化蓖麻油為CremophorRH40，且所述PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abrasol。33.—種治療個(gè)體的5HT2a病癥的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。34.—種治療個(gè)體的睡眠障礙的方法，其包含對(duì)所述有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。35.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的方法中。36.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的5HT2A相關(guān)病癥的方法中。37.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的睡眠障礙的方法中。38.—種制備醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物包含1—[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；禾口聚氧乙烯油和多糖酵解的甘油酯，其中所述方法包含將l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲溶解于所述聚氧乙烯油或所述多糖酵解的甘油酯或其混合物中。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述溶解是以重量計(jì)約1:1比率的所述聚氧乙烯油和所述多糖酵解的甘油酯進(jìn)行。40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述聚氧乙烯油為聚烴氧40氫化蓖麻油并且所述多糖酵解的甘油酯為PEG8辛酸/癸酸甘油酯。41.根據(jù)權(quán)利要求38至40中任一權(quán)利要求所述的制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的溶解是在約25'C到約8(TC范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。42.根據(jù)權(quán)利要求38至41中任一權(quán)利要求所述的制備醫(yī)藥組合物的方法，其另外包含將所述醫(yī)藥組合物填充于軟質(zhì)明膠膠囊中的步驟。43.根據(jù)權(quán)利要求40至42中任一權(quán)利要求所述的制備醫(yī)藥組合物的方法，其中所述聚烴氧40氫化蓖麻油為CremophorRH40,且所述PEG8辛酸/癸酸甘油酯為L(zhǎng)abrasol。全文摘要本發(fā)明涉及5-HT_2A血清素受體調(diào)節(jié)劑的某些醫(yī)藥組合物和制備與5-HT_2A血清素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的醫(yī)藥組合物的方法。所述醫(yī)藥組合物可用于治療血小板凝集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、心房纖顫、降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、哮喘或其癥狀、焦慮或癥狀、行為障礙、藥物誘發(fā)的精神病、興奮型精神病、杜雷特氏綜合癥(GillesdelaTourette′ssyndrome)、躁狂癥、器質(zhì)性或NOS型精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS型精神分裂癥和相關(guān)病癥、睡眠障礙、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶性白質(zhì)腦病等。文檔編號(hào)A61K31/415GK101272771SQ200680035725公開日2008年9月24日申請(qǐng)日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者丹尼斯·查普曼,蘭普爾納·普拉薩德·古拉帕利,云單,拉杰什·K·阿加瓦爾,約瑟夫·貝利耶·斯皮爾,邁克爾·摩根,邁克爾·馬丁申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司