專利名稱：：非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]及其鹽的速釋和高載藥的藥物制劑的制作方法非微粉化(4-氯苯基)4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基及其鹽的速釋和髙載藥的藥物制劑技術(shù)領(lǐng)墚本發(fā)明涉及速釋和高載藥的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑包含(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪--基]及其藥物學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：在動物器官和組織的血管系統(tǒng)的發(fā)育中涉及兩種過程，即在胚胎發(fā)育過程中血管自分化內(nèi)皮細(xì)胞或成血管細(xì)胞從頭生成(血管生成，vasculogenesis)和新的毛細(xì)血管自現(xiàn)有血管的生長(血管發(fā)生，angiogenesis)。新血管生成的過渡相(新血管形成，neovascularization)也出現(xiàn)在成年人的身體中，例如在月經(jīng)周期期間、懷孕期間、或傷口愈合期間。然而，已知許多疾病與反常的血管發(fā)生有關(guān)，例如視網(wǎng)膜病、銀屑病、成血管細(xì)胞瘤(haemangioblastoma)、血管瘤、以及腫瘤性疾病(實體瘤)。而且，已發(fā)現(xiàn)血管生成和血管發(fā)生的復(fù)雜過程與多種分子有關(guān)，特別是血管生長因子(angiogenicgrowthfactor)及其內(nèi)皮受體，以及細(xì)胞粘著分子。最近的發(fā)現(xiàn)表明在胚胎發(fā)育期，在正常生長期以及在多種病理狀況和疾病中，已知被稱為"血管內(nèi)皮生長因子"(VEGF)的血管生成因子形成了調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)及其組成部分的生長和分化的網(wǎng)絡(luò)的一部分(G.Breier等，7>幼必/"Ce〃歷o/ogy(1996)6,454-456及其引用的參考文獻(xiàn))。VEGF，或更特別地VEGF-A，為二聚的、二硫鍵連接的46kDa糖蛋白，并且與"血小板衍生生長因子"(PDGF)結(jié)構(gòu)相關(guān)。其由正常細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞系生成。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促分裂原(mitogen)并在體內(nèi)試驗系統(tǒng)(如兔角膜)中表現(xiàn)出血管生成活性。VEGF對于內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞是趨化性的，并在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)纖溶酶原激活劑，該激活劑隨后在毛細(xì)血管形成時參與細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解降解。己知VEGF-A的多種剪接變體表現(xiàn)出相似的生物活性，但分泌它們的細(xì)胞類型和它們的肝素結(jié)合能力不同。此外，VEGF族中還有其它成員，如"胎盤生長因子"(PLGF)，VEGF國B，VEGF-C和VEGF-D。許多人類腫瘤，特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌，表達(dá)高水平的VEGF變體及其受體。這導(dǎo)致了由腫瘤細(xì)胞所釋放的VEGF可以刺激毛細(xì)血管的生長并造成腫瘤內(nèi)皮以旁分泌的方式增生并因此通過增強(qiáng)的血液供應(yīng)加速腫瘤生長這一假說。增加的VEGF表達(dá)可以解釋在患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者體內(nèi)腦水腫的出現(xiàn)。VEGF作為體內(nèi)腫瘤血管生成因子角色的直接證據(jù)已從VEGF表達(dá)或VEGF活性被抑制的研究中獲得。其通過抑制VEGF活性的抗體，通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的顯性失活VEGFR-2突變體，以及通過使J目反義VEGFRNA技術(shù)實現(xiàn)。所有這些方法由于抑制了腫瘤血管發(fā)生，使得在體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系或其它腫瘤細(xì)胞系的生長減弱。有三種對配體的親和力不同的VEGFR受體。VEGF-A與VEGFR1和VEGFR2結(jié)合；VEGF-B及胎盤生長因子與VEGFR1結(jié)合；VEGF-A以及已加工的VEGF-C和VEGF-D與VEGFR-2結(jié)合;VEGF-C和VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合。VEGFR-3對淋巴管的生長非常重要，淋巴管在腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的形成中起作用。同樣地在另一種疾病狀態(tài)——哮喘中，淋巴組織非常重要，這是由于其在急性炎癥后留在肺泡中且不象血管那樣分解。這導(dǎo)致對外部因素所致刺激的持續(xù)的易感性。所有這三種受體均為跨膜蛋白質(zhì)。VEGF變體的信號通過兩個受體分子的二聚作用傳導(dǎo)，由此誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)C-端酶活性的激活。酶活性是信號激酶，其由ATP向自身(自體磷酸化作用)和下游信號分子傳遞磷酸鹽。這樣可以與整個胞內(nèi)信號級聯(lián)相互作用，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。其宏觀結(jié)果是新血管的形成。WO卯/35958—般性地描述了作為有利的用于腫瘤治療的選擇物的—系列具有血管發(fā)生抑制活性的酞嗪衍生物，具體而言是(4-氯苯基)[4-(4-卩比啶基甲基)酞嗪-l-基]，包括其鹽，尤其是其琥珀酸鹽。該化合物是全部三種VEGFR激酶的抑制劑。抑制作用不依賴于特異的配體，而是阻斷所有信號。(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下面所示(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]的溶解度非常依賴于pH。例如，(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基灘嗪-l-基]的琥珀酸鹽(在下文中稱作"pynasunate")在非常低的pH值下有適當(dāng)?shù)娜芙舛?，然而pH值增加時溶解度顯著下降。溶解度(mg/ml)37'C20"C108831467.97.20.350.340.023.7x10-32.9xIt)-37.1xl(T43.1x1(T*由于該原料藥(drugsubstance)在小腸內(nèi)吸收，小腸內(nèi)的pH值通常大于5，因此最為重要的是基本上所有的原料藥在進(jìn)入小腸前都被溶解，緩Hp否是否是是否否是是是即基本上所有的原料藥應(yīng)在胃液中溶解。顯然，為了獲得滿意的原料藥吸收，該原料藥必須以速釋制劑給藥。常規(guī)地，微粉化被用來確保原料藥的充分釋放。然而，除了與微粉化步驟有關(guān)的成本增加外，微粉化原料藥可能產(chǎn)生許多公知的制造上的問題，例如微粉化顆粒的結(jié)塊和微粉化的顆粒附著于設(shè)備上等。而且，pynasunate被分類為有害的，并具有0.1mg/m3的內(nèi)部工作空間極限(internalworkspacelimit),即對該原料藥的加工必須在受控的(contained)條件下進(jìn)行，而使用例如高剪切混合制粒意味著許多對該原料藥的產(chǎn)品輸送和非受控加工(non-containedhandling)。因此，需要一種基于非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的速釋制劑，及可以有效制備這種制劑的方法。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)必須向癌癥患者每天給藥約1675mgpynasunate(除其它藥物以外)。患者必須每天服用約IO粒膠囊，由此導(dǎo)致低的治療依從性。因此，很明顯，除了需要有力的原料藥速釋制劑以外，還需要有高載藥量的制劑。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)本文中所述的制劑可以通過有力的生產(chǎn)方法制備，并其有高載藥量的非微粉化的原料藥、速釋特性并且其包含最少的藥用賦形劑。因此，本發(fā)明的目的是提供一種非微粉化的(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的高載藥量的固體藥物制劑，其表現(xiàn)出可重復(fù)的原料藥的速釋。該目的由所附的權(quán)利要求中所定義的固體藥物制劑實現(xiàn)。在第一方面，本發(fā)明涉及固體藥物制劑，其包含占總制劑至少50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-卩比啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中至少70%的所述(4-氯苯基)[4-(4-卩比啶基甲基)酞嗪-1-基]或藥物學(xué)可接受的鹽在30分鐘內(nèi)自所述固體藥物制劑中溶出，其通過USP28槳法，使用在37'C下調(diào)節(jié)至pH3.0的0.05MKH2P04/HC1緩沖液作為溶出介質(zhì)，在50rpm的攪拌速率下測定。本發(fā)明的另一方面涉及固體劑型，特別是包含本發(fā)明的固體藥物制劑的固體單位劑型。本發(fā)明的另一方面涉及非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的組合物，當(dāng)如本文中所述的方法測定時，所述組合物的d9o值在50-300pm的范圍內(nèi)且dso值在15-100nm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另--方面涉及本發(fā)明的制劑、本發(fā)明的劑型、或本發(fā)明的組合物作為藥物的用途。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的制劑、本發(fā)明的劑型、或本發(fā)明的組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的制劑、本發(fā)明的劑型，或本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的其它方面將在下面的描述和所附的權(quán)利要求中變得明顯。圖1顯示按實施例1制備的pynasunate的粒度體積分布。圖2顯示按實施例2制備的pynasunate的粒度體積分布。圖3顯示按實施例3制備的pynasunate的粒度體積分布。圖4顯示按實施例4制備的pynasunate的粒度體積分布。圖5顯示實施例6中制備的片劑的壓縮力和硬度的關(guān)系。具體實施方案如上面所述，本發(fā)明提供了速釋和高載藥的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑包含非微粉化形式的原料藥(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。固體藥物制劑在本文中所使用的術(shù)語"非微粉化"是指粒度為至少卯％的顆粒的顆粒直徑大于50pm(使用激光衍射方法，在球形顆粒假設(shè)下由體積分布曲線計算出)，即(19()值最小為50pm。技術(shù)人員公知，用于描述給定的粒度分布的參數(shù)可能隨所使用的具體設(shè)備和設(shè)定有很大變化。因此，重要的是注意當(dāng)在本文中使用術(shù)語"粒度分布"、"顆粒直徑"、"d5o"、"d9()"、"d95"、"(199"等時，應(yīng)理解所使用的與之相關(guān)的具體數(shù)值和范圍總是意味著是使用激光衍射和在本文中標(biāo)題為"粒度分布測定"的部分所列的條件下由在球形顆粒的假設(shè)下的體積分布曲線所測定。在本發(fā)明的一個實施方案中，(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的d9o值為至少60^m,如至少70nm，如至少80^m，或至少卯^m。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中d9o值，為至少IOOHm，如至少110^m，如至少120pn，更優(yōu)選為至少130拜，如至少140Hm。此外，(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的dso值，應(yīng)優(yōu)選為至少15拜，特別是至少20阿，如至少25拜，如至少30pin，最優(yōu)選為至少35iim。從本文中提供的實施例將可以理解，本發(fā)明(至少部分)基于一出人意料的發(fā)現(xiàn)，即使不微粉化原料藥也可制備穩(wěn)定的、速釋的制劑。另一方面，從本文中提供的實施例中也可以很明顯地看出原料藥的粒度不能太大，否則會影響其溶出特性。因此，(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的d9。值將通常在50-300pm的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，dgo值在60-250阿的范圍內(nèi)，如在70-200拜的范圍內(nèi)，如在80-200urn的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在卯-200nm的范圍內(nèi)，如在100-200nm的范圍內(nèi)，如在1IO-I卯nm的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在120-180Hm的范圍內(nèi)，如在130-170fim的范圍內(nèi)，如在140-160的范圍內(nèi)。類似地，(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-萄或其藥物學(xué)可接受的鹽的dso值，將通常在15-100拜的范圍內(nèi)，特別是在20-卯nm的范圍內(nèi)，如在25-80nm的范圍內(nèi)，如在30-70Mm的范圍內(nèi)。根據(jù)本公開，包括本文中提供的實施例，將理解的是，最重要的是原料藥以迅速而可靠的方式在酸性環(huán)境下釋放。因此，在本發(fā)明中，術(shù)語"快速釋放"或"速釋"是指至少70%的原料藥(即(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽)在30分鐘內(nèi)自所述固體藥物制劑中溶解，其通過USP28槳法，使用在37'C下pH調(diào)節(jié)至3.0的0.05MKH2P04/HCi緩沖液作為溶出介質(zhì)，在50rpm的攪拌速率下測定。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，至少75%,更優(yōu)選為至少80%的原料藥在30分鐘內(nèi)由固體藥物制劑中溶解，其通過本文中所描述的USP28槳法測定。根據(jù)本公開，還將理解的是，由于需要向患者給藥相對大量的原料藥，因此極為重要的是該固體藥物制劑包含"髙載量"的原料藥。因此，在本發(fā)明中，"高載量"和"高載藥量"的意思是該固體藥物制劑包含至少50重量％的原料藥(即(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽)(基于制劑總重量計算)。在本發(fā)明令人關(guān)注的實施方案中，該固體藥物制劑包含至少55重量％，如至少60重量％，如至少65重量%，優(yōu)選為至少70重量％，如至少75重量％，如至少80重量％,至少85重量％，至少卯重量％，或至少卯重量％的原料藥(基于制劑總重量計算)。換言之，固體藥物制劑通常包含50-95重量％的原料藥(即(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽)(基于制劑總重量計算)。在本發(fā)明的令人關(guān)注的實施方案中，固體藥物制劑通常包含50-70重量％或70-卯重量％的原料藥，如55-65重量％或85-95重量％(基于制劑總重量計算)。原料藥本身可以為游離堿，即(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽，特別是酸加成鹽。這種鹽可以由合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。合適的無機(jī)酸的實例包括氫鹵酸，如鹽酸；硫酸以及磷酸。合適的有機(jī)酸的實例包括羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二垸酸、羥基乙酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡萄糖酸、葡萄糖單羧酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖二酸、半乳糖二酸；氨基酸類，如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺和N-乙酰半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-l-磷酸、果糖-l，6-雙磷酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己垸羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、1-或3-羥基-萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、苯乙醇酸、肉桂酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-、3-、或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基、或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)酸，如抗壞血酸。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，原料藥為(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]的琥珀酸鹽。本文中，術(shù)語"pynasunate"是指(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪小基]的琥珀酸鹽，即(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]琥珀酸氫銨。pynasunate在WO98/35958中描述。除了非微粉化的(4-氯苯基)[4-(4-敗啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽以外，本發(fā)明的固體藥物制劑還可以包含至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑。這些賦形劑可以選自填充劑、粘合劑、表面活性劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。這些藥物學(xué)可接受的賦形劑的具體實例為-惰性稀釋劑或填充劑如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、多糖、角叉菜膠(carragenan)、lamda-角叉菜膠、kappa-角叉菜膠、iota-角叉菜膠、氯化鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣或乳糖，例如，乳糖一水合物。惰性稀釋劑或填充劑通常占總制劑的1-50重量％。優(yōu)選地，惰性稀釋劑或填充劑占總制劑的1-40重量％,在本發(fā)明的一個特別令人關(guān)注的實施方案中，惰性稀釋劑或填充劑占總制劑的1-20重量％，優(yōu)選為占總制劑的1-10重量％，更優(yōu)選為占總制劑的1-7.5重量％,最優(yōu)選為占總制劑的1-5重量％。在本發(fā)明的另一個特別令人關(guān)注的實施方案中，惰性稀釋劑或填充劑占總制劑的20-40重量％，優(yōu)選為占總制劑的25-35重量％，更優(yōu)選為占總制劑的30-35重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，惰性稀釋劑或填充劑為乳糖，特別是乳糖一水合物。-粘合劑，如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、多糖、角叉菜膠、Iamda-角叉菜膠、kappa角叉菜膠、iota-角叉菜膠、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK60、PVPK90、PVPK120或其組合。粘合劑的量通常占總制劑的0.5-15重量％,優(yōu)選地，粘合劑的量占總制劑的1-10重量％,更優(yōu)選為占總制劑的1-5重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，粘合劑為HPMC，特別是粘度等級3的HPMC。-潤滑劑，包括助流劑和防粘劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅石、氫化植物油或滑石。潤滑劑的量通常占總制劑的0.1-10重量％。優(yōu)選地，潤滑劑的量占總制劑的0.2-5重量％，如占總制劑的0.5-5重量％，例如占總制劑的-5重量0/0,更優(yōu)選為總制劑的1-3重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂。-崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉。崩解劑通常占總制劑的1-20重量％。優(yōu)選地，崩解劑占總制劑的1-15重量°/。，比如占總制劑的1-10重量％，如占總制劑的1-7.5重量％，更優(yōu)選為占總制劑的1-5重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可以商購，其商品名稱為Ac-Di-Sol-表面活性劑和潤濕劑，如天然存在的磷脂，例如卵磷脂(lechitin)或大豆卵磷脂；環(huán)氧乙烷與例如脂肪酸、長鏈脂肪醇、或源自脂肪酸和己糖醇或己糖醇脫水物的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯等；或長鏈脂肪族磷酸鹽，如十二烷基硫酸鈉?？梢约尤氲奖景l(fā)明的固體藥物制劑中的其它藥物學(xué)可接受的賦形劑的實例包括著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、保濕劑、緩沖劑等。本發(fā)明的固體藥物制劑還可以包含其它原料藥，如抗癌劑。在藥物制劑為固體劑型，特別是固體單位劑型(例如片劑、囊劑，或膠囊，尤其是片劑)的情況下，該單位劑型適合口服并可以具有包衣，如薄膜包衣、糖衣等。因此，用于本發(fā)明固體單位劑型的合適的包衣可以是，例如，基于一種或多種如下成份的糖衣或薄膜包衣羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸酯(鹽)聚合物(例如Eudragit),聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地，包衣為基于HPMC的薄膜包衣。包衣或未包衣片劑的重量通常在500-700mg范圍內(nèi)，如在525-675mg范圍內(nèi)，如在525-650mg范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個特別令人關(guān)注的實施方案中，包衣或未包衣片劑的重量在525-575mg范圍內(nèi)，如約550mg(未包衣)或約562mg(包衣)。在本發(fā)明的另一個特別令人關(guān)注的實施方案中，包衣或未包衣片劑的重量在610-650mg范圍內(nèi)，如約627mg(未包衣)或約640mg(包衣)。在片劑中，活性原料藥的量，特別是(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨的量，通常在300-600mg范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個特別令人關(guān)注的實施方案中，片劑包含300-350mg，如310-350mg，如320-350mg，優(yōu)選為330-340mg，更優(yōu)選為約335mg的原料藥。在本發(fā)明的另一個特別令人關(guān)注的實施方案中，片劑包含500-600mg，如510-600mg,如520-600mg，優(yōu)選為530-5卯mg,如540-580mg，如550-570mg，更優(yōu)選為555-565mg，如約558.3mg的原料藥。在本發(fā)明的令人關(guān)注的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份成份%原料藥(例如pynasunate)50-95填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)1-50粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)1-10崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1-20潤滑劑(例如硬脂酸鎂)0.1-10相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份%%原料藥(例如pynasunate)50-7070-卯填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)20-40卜20粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)1-51-5崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1-5l曙5潤滑劑(例如硬脂酸鎂)1-51-5相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份％%原料藥(例如pynasunate)55-6585-95填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)25-351-10粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)1-5l畫5崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)1-51-5潤滑劑(例如硬脂酸鎂)1-3l畫3相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份成份％'0/^'原料藥(例如pynasunate)60.989.059.687.2填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)32.02.931.32.8粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)2.52.62.52.5崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)2.73.72.73.6潤滑劑(例如硬脂酸鎂)1.81.81.81.8相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。換言之，在本發(fā)明的典型實施方案中，未包衣片劑可以包含下列成成份量(mg)原料藥(例如pynasunate)300掘填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)5-250粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)5-50崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)5-100潤滑劑(例如硬脂酸鎂)0.5-25相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份量(mg)量(mg)原料藥(例如pynasunate)300-350500-600填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)110-2201誦50粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)5-305畫30崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)5-355-35潤滑劑(例如硬脂酸鎂)1-201-20相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份量(mg)量(mg)原料藥(例如pynasunate)320-350540-580填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)150-20010-30粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)5-255-25崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)5-2510-30潤滑劑(例如硬脂酸鎂)5-155-15相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份量(mg)量(mg)原料藥(例如pynasunate)330-340555-565填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)170-18015-20粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)10-2010-20崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)10-2020-30潤滑劑(例如硬脂酸銜5-155-15相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:成份量(mg)量(mg)原料藥(例如pynasunate)332-337557-560填充劑(例如乳糖一水合物、甘露醇)174-17817-19粘合劑(例如HPMC、微晶纖維素)13-1515-17崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)15-1622-25潤滑劑(例如硬脂酸鎂)9-1110-13相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，未包衣片劑包含下列成份:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>相應(yīng)的未包衣片劑可被包衣。在本發(fā)明的另一個實施方案中，顆粒包含上述組合物之一的成份，但不含潤滑劑。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實施方案中，顆粒被成型制成小丸劑，而各顆粒包含下列成份<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>相應(yīng)的小丸劑可被包衣。本發(fā)明的固體藥物制劑和固體單位劑型通常通過制粒工藝制備，即非微粉化的原料藥與合適的賦形劑一起經(jīng)過制粒工藝，優(yōu)選為濕法制粒工藝，如流化床制粒工藝。制粒工藝后，顆粒被進(jìn)一步制成最終的固體單位劑型。在本發(fā)明的一個實施方案中，顆粒可以被充填進(jìn)膠囊中，如硬明膠膠囊。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，顆粒通過壓縮被制成片劑并隨后覆以薄膜包衣。因此，本發(fā)明還旨在提供顆粒的制備方法，所述顆粒包含至少50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽，所述方法包括下列步驟i)制備包含粘合劑的液體介質(zhì)ii)將賦形劑如填充劑和稀釋劑以及至少占組分50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的粉末混合物經(jīng)過制粒機(jī)iii)將所述的液體介質(zhì)經(jīng)過制粒工藝以及iv)任選地擠出并成型顆粒v)任選地干燥顆粒vi)任選地將其它賦形劑如崩解劑和潤滑劑加入顆粒vii)任選地收集顆粒在相關(guān)方面，本發(fā)明還旨在提供制備本發(fā)明的固體單位劑型的方法，所述方法包括下列步驟i)如上所述制備顆粒，所述顆粒包含占總顆粒至少50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽；ii)將所述顆粒配制成固體單位劑型。液體介質(zhì)通常包含粘合劑。在本發(fā)明的令人關(guān)注的實施方案中，液體不含崩解劑和/或潤滑劑。優(yōu)選地，崩解劑和/或潤滑劑在制粒工藝中加入，特別是在制粒工藝的結(jié)尾加入。液體介質(zhì)優(yōu)選為水。粉末混合物通常包含至少占介質(zhì)組分(不包括液體)55重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，粉末混合物包含占組分至少60重量O/^，如至少65重量％，如至少70重量％，優(yōu)選為至少75重量％,如至少80重量%，如至少85重量％，至少卯重量％或至少95重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-批啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。從本文中提供的實施例可以看出，是使用具有不同粒度分布的pynasunate制造了許多批次。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)pynasunate原料的非常細(xì)的(微粉化的)顆粒導(dǎo)致相當(dāng)多的制造上的問題。因為形成的片劑表現(xiàn)為粘附在沖頭上并且物理穩(wěn)定性減弱，因此對由微粉化的pynasunate顆粒形成的顆粒進(jìn)行壓縮是不可能的。此外，已經(jīng)觀察到由微粉化的pynasunate顆粒制備的顆粒較不粗，即微粉化的pynasunate顆粒的粒度越小，具有大于300jjm粒度的顆粒的量(百分比)越少。非微粉化的pynasunate顆粒表現(xiàn)出良好至或極好的可壓縮特性。僅很少或沒有遇到與粘附在沖頭上有關(guān)的問題。而且，由非微粉化的pynasunate顆粒制備的片劑顯示出令人滿意的物理穩(wěn)定性以及令人滿意的pynasunate的速釋。然而，顆粒的粒度不能太大否則其釋放特性會受到影響。在本發(fā)明的令人關(guān)注的實施方案中，通過本文中所述的方法可得到的顆粒為至少25。/。的顆粒粗于250^rni，其由根據(jù)Ph.Eur.方法2.9.12的篩分析法(sieveanalysis),使用平均篩格寬度為250的篩網(wǎng)測定。優(yōu)選地，至少30%的顆粒，如至少35%的顆粒，至少40%的顆粒粗于250拜。更優(yōu)選地，25°/。-70%的顆粒粗于250抖m，其由根據(jù)Ph.Eur.方法2.9.2的篩分析法，使用平均篩格寬度為250pm的篩網(wǎng)測定。特別地，30%-70%的顆粒，如35%-70%的顆粒，如40%-70%的顆粒，最優(yōu)選為40°/0-65%的顆粒，如40°/。-60%的顆粒粗于250tim。非微粉化的pynasunate如上所述，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)非微粉化的pynasunate表現(xiàn)出極好的允許制備高載藥量的固體藥物制劑的制造特性。由此，本發(fā)明還旨在提供非微粉化的(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨顆粒的組合物，當(dāng)如此處所述測定時，所述顆粒的d9。值在50-300拜的范圍內(nèi)而dso值在15-100^m的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)如此處所述測定時,d9o值在100-200nm的范圍內(nèi)而d5o值在30-70Mm，的范圍內(nèi)。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，非微粉化的(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨顆粒的組合物具有以下d5Q、d9。、d95和dw值<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>所有值均為拜在本發(fā)明的特別令人關(guān)注的實施方案中，非微粉化的(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨顆粒的組合物的d5Q、d9Q、d95和d99值如本文中的實施例1、實施例2或?qū)嵤├?所示。醫(yī)療用途本發(fā)明提供用于治療在任何合適的動物體內(nèi)，優(yōu)選在哺乳動物體內(nèi)，特別是在人體內(nèi)的某種癌癥或腫瘤或腫瘤血管發(fā)生的途徑和方法。術(shù)語"實體惡性腫瘤"是指未發(fā)炎組織的異常惡性物質(zhì)，其由在先組織細(xì)胞無明顯原因產(chǎn)生，該細(xì)胞沒有生理功能并能夠侵襲正常細(xì)胞并在全身傳播。典型的實體惡性腫瘤包括乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，結(jié)腸癌，腎細(xì)胞癌以及惡性黑色素瘤。術(shù)語"癌"是指源自上皮的惡性腫瘤。上皮組織覆蓋體內(nèi)和體外的體表面或覆蓋其內(nèi)層。上皮組織的實例為皮膚和覆蓋體腔和內(nèi)臟如小腸、膀胱、子宮等的內(nèi)層的粘膜以及漿膜。上皮組織還可以延伸到更深的組織層以形成腺體，如粘液分泌腺。術(shù)語"肉瘤"是指自結(jié)締組織，如軟骨、脂肪、肌肉、腱、骨頭生長的惡性腫瘤。術(shù)語"白血病"是指血癌，即源自骨髓并且阻止骨髓產(chǎn)生正常紅細(xì)胞和白細(xì)胞以及血小板的癌癥。術(shù)語"淋巴瘤"是指源自淋巴系統(tǒng)淋巴結(jié)或淋巴腺的癌癥。術(shù)語"神經(jīng)膠質(zhì)瘤"，在用于本文中時是指源自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤。涉及實體瘤的治療使用時，術(shù)語"抑制作用"或"抑制"是指包括原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)延遲，原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)展減慢，原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生減少，疾病繼發(fā)效應(yīng)的嚴(yán)重度減慢或減弱，腫瘤生長停止以及腫瘤消退。與腫瘤尺寸有關(guān)的術(shù)語"減小"或"減小的"的意思包括在術(shù)語"抑制作用"或"抑制"中。實體瘤的減小是指腫瘤體積的減小。例如，實體瘤減小10%的意思是受治療的腫瘤的體積已經(jīng)減小了10%。本發(fā)明的重要方面是本發(fā)明的固體藥物制劑的治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明還旨在提供本發(fā)明的用作藥物的固體藥物制劑。特別地，本發(fā)明還旨在提供本發(fā)明的固體藥物制劑在制備用于治療癌癥的藥物屮的應(yīng)用。換言之，本發(fā)明旨在提供治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的固體藥物制劑。在本文中術(shù)語"癌癥治療"或"治療患有癌癥的哺乳動物"的意思是將本文中所描述的固體藥物制劑以治療有效量給藥，所述治療有效量足以i)抑制腫瘤生長，ii)幫助腫瘤消退，即減小腫瘤體積，iii)除去腫瘤和/或iv)抑制癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移。該固體藥物制劑將以"治療有效的"劑量對患者給藥，即以足以產(chǎn)生與給藥所治療的病癥相關(guān)的所需效果的劑量給藥。確切的劑量將取決于被治療的癌癥的形式，并將由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知的技術(shù)確定。合適劑量的原料藥，特別是pynasunate,預(yù)計在約1-2g/患者/^天的范圍內(nèi)，如1-1.5g/患者/天，如1.3-1.4g/患者/天，特別是1.34g/患者/天。在本發(fā)明非常令人關(guān)注的實施方案中，所述癌癥(cancer)為癌(carcinoma),如選自惡性黑色素瘤、基細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、再發(fā)性淺表膀胱癌、胃癌、前列腺癌、癌、宮頸病變、喉乳頭狀瘤病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌以及類癌腫瘤的癌，特別是選自惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及腎細(xì)胞癌的癌。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，所述癌癥為惡性黑色素瘤，如淺表擴(kuò)展性黑色素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤或結(jié)締組織增生性黑色素瘤。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌，在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述癌癥為結(jié)腸癌，在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述癌癥為腎細(xì)胞癌。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實施方案中，所述癌癥為肉瘤，如選自骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤以及卡波西肉瘤(Kaposi，ssarcoma)的肉瘤。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實施方案中，所述癌癥為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。如技術(shù)人員將理解的，上面提到的癌癥類型(即，癌，肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)以實體瘤的出現(xiàn)為特征。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實施方案中，所述癌癥為淋巴瘤，如選自霍奇金病(Hodgkin，sdisease)、非霍奇金病(non-Hodgkin，sdisease)、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Buridtt，slymphoma)以及蕈樣肉芽腫(mycosisfiingoides)的淋巴瘤。在本發(fā)明的另一個令人關(guān)注的實施方案中，所述癌癥為骨髓瘤，如多發(fā)性骨髓瘤。在癌癥治療中的一個重要用途是減少和阻止在不同來源(例如子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，結(jié)腸癌)的腹部腫瘤中的腹水形成，也用于間皮瘤。除了用做抗癌劑，本發(fā)明的制劑還可以被用于治療以過度血管發(fā)生為特點(diǎn)的其他疾病，如因血管向內(nèi)生長(in-growth)引起的黃斑變性，因淋巴管向內(nèi)生長引起的角膜移植(comealtransplantation)以及因此而導(dǎo)致的免疫赦免(immuneprivilege)破壞。其對疾病如具有異位地向關(guān)節(jié)生長的血管的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有幫助。如上所述，其對哮喘有效。如在子宮內(nèi)膜異位的情況下，與女性周期有關(guān)的血管生長的疾病同樣也受到有益的影響。將理解的是，通過聯(lián)合治療可以得到對多種癌癥更有效的治療，其中本發(fā)明的固體藥物制劑與合適的化學(xué)治療劑相結(jié)合和/或與放射治療相結(jié)合和/或與手術(shù)相結(jié)合。因此，本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的固體藥物制劑在制備用于與化學(xué)治療劑相結(jié)合以治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。類似的，本發(fā)明的另一方面涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的固體藥物制劑和化學(xué)治療劑。合適的化學(xué)治療劑的具體實例包括選自下列的化學(xué)治療劑腎上腺皮質(zhì)類固醇，如潑尼松，地塞米松或地卡特隆(decadron);六甲蜜胺(hexalen,六甲基三聚氰胺(HMM));阿米福汀(氨磷汀，ethyol);氨魯米特(cytadren);安吖啶(M-AMSA);阿那曲唑(瑞寧得，arimidex);雄激素，如睪酮；天門冬酰胺酶(愛施巴，elspar);bacilluscalmette-guri;比卡魯胺(康士得，casodex);爭光霉素(博萊霉素，bolenoxane);白消安(馬勒蘭)；卡鉑(伯爾定，paraplatin);卡莫司汀(BCNU，BiCNU);苯丁酸氮芥(瘤可寧)；氯脫氧腺苷(2-CDA，克拉屈濱，leustatin);順氯氨鉑(順鉑)；阿糖胞苷(cytarabine);達(dá)卡巴嗪(DTIC);更生霉素(放線菌素D);道諾霉素(柔紅霉素，cerubidine);多西他賽(泰素帝，taxotere);多柔比星(P可霉素，adriomycin);表柔比星；雌莫司汀(雌氮芥，emcyt);雌激素，如乙烯雌酚(DES);依托泊苷(etopside，VP-16，VePesid,et叩ophos);氟達(dá)拉濱(芙達(dá)龍，fludara);氟他米特(氟他胺，eulexin);5-FUDR(氮尿苷)；5-氟尿嘧啶(5-FU);吉西他濱(健擇，gemzar);戈舍瑞林(zodalex);赫賽汀(曲妥珠單抗,trastuzumab);羥基脲(hydrea);伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉氣idamycin):異環(huán)磷酰胺IL-2(普留凈，proleukin，阿地白介素)；a干擾素(甘樂能，intronA，roferonA);依立替康(c咖ptosar);亮丙瑞林(l叩ron);左旋咪唑(ergamisole);洛莫司汀(CCNU);氮芥(mechlorathamine，mustargen);美法侖(左旋溶肉瘤素)；巰嘌呤(6-MP);甲氨蝶呤(mexate):絲裂霉素-C(mutamucin);米托蒽醌(novantrone);奧曲肽(善寧，sandostatin);噴司他丁(2-脫氧助間型霉素，nipent);普卡霉素(光神霉素，光輝霉素，mithracin);丙卡巴肼(prorocarbazine,甲苯肼)；鏈脲霉素；他莫昔芬(nolvadex);紅豆杉醇(紫杉醇，taxol);替尼泊苷(衛(wèi)萌，vumon，VM-26);塞替派；托泊替康(hycamtin);維甲酸(vesanoid，全反式視黃酸);長春堿(valban);長春新堿(安可平，Oncovin)以及長春瑞濱(諾維本，navelbine)。對實現(xiàn)本文中描述的目的有幫助其他化學(xué)治療劑包括在US6,482,802的第12欄第62行至第13欄第42行中所提到的化學(xué)治療劑。對這些化學(xué)治療劑以及其他的化學(xué)治療劑的描述參見il/wdt/"dex,第12版，pp.THER13-14。將理解的是，化學(xué)治療劑的選擇是基于實際癌癥形式的適當(dāng)考慮。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，下面的化學(xué)治療劑(與本文中描述的固體藥物制劑一起)用于治療下列具體的癌癥形式惡性黑色素瘤和順鉑；惡性黑色素瘤和IL-2;腎細(xì)胞癌和多柔比星；腎細(xì)胞癌和IL-2;乳腺癌和多柔比星；乳腺癌和紫杉醇；結(jié)腸癌和5-氟尿嘧啶；結(jié)腸癌和順鉑；非小細(xì)胞肺癌和順鉑。本發(fā)明在下列實施例中進(jìn)一步描述。這些實施例不應(yīng)以任何形式被理解為限制本說明書和權(quán)利要求的普遍性。材料和方法粒度分布的測定使用下列設(shè)備和設(shè)置通過激光衍射進(jìn)行pynasunate的粒度分布測定儀器SympatecHelos(H0583)分散系使用SympatecRodos模塊的空氣干法分散焦距500mm氣流體積2m3/h預(yù)壓力2bar分散壓力3bar透鏡R5(4.5-875Mm)光學(xué)濃度0.8-20%測量時間2秒光學(xué)模型球形顆粒假定下的夫瑯和費(fèi)(Fraunhofer)模型顆粒粒度的測定顆粒粒度的測定通過根據(jù)Ph.Eur.方法2.9.12的篩分析法，使用平均篩格寬度為250pm的篩網(wǎng)進(jìn)行。溶出方法Pymsunate自薄膜包衣片劑溶出的測定根據(jù)USP28槳法，使用下列試驗參數(shù)進(jìn)行儀器具有6個帶蓋玻璃容器和槳式攪拌器的USP溶出裝置2介質(zhì)0.05M磷酸鹽緩沖液(KH2PCVHC1)，己除氣。pH值最終調(diào)節(jié)至3.00±0.05充填體積1000ml溫度37'C士0.5'C攪拌速率50rpmi2rpm取樣時間5、10、15、30、45和60分鐘檢測在316nm下UV測量粉末流變測量對于粉末流變分析，使用下列系統(tǒng)和參數(shù)制造商FreemanTechnology系統(tǒng)FT4樣品管25ml葉片尺寸23.5mm樣品準(zhǔn)備調(diào)節(jié)運(yùn)行(conditioningrun),定量25ml樣品，樣品稱重樣品運(yùn)行以100mm/s梢速(tipspeed)調(diào)節(jié)運(yùn)行和測量運(yùn)行。重復(fù)8次。以70mm/s梢速調(diào)節(jié)運(yùn)行和測量運(yùn)行。以40mm/s梢速調(diào)節(jié)運(yùn)行和測量運(yùn)行。以O(shè)mm/s梢速調(diào)節(jié)運(yùn)行和測量運(yùn)行。.測量周期同一樣品進(jìn)行5次樣品運(yùn)行實施例實施例l:具有小粒度的原料藥如上所述分析藥品批次的粒度分布。粒度分布測量的結(jié)果如圖1所示。得到下列參數(shù)d50=42拜、d90=119nm、d95=164urn和d訴為282jxm。薄膜包衣片劑根據(jù)下面的實施例5制造。該薄膜包衣片劑顯示出快速溶出，使用USP28槳法，93%的活性原料藥在30分鐘后溶出。實施例2:具有中等粒度的原料藥如上所述分析藥品批次的粒度分布。粒度分布測量的結(jié)果如圖2所示。得到下列參數(shù)d50-31拜、d卯-141拜、d95=174拜和d99為229^m。薄膜包衣片劑根據(jù)下面的實施例5制造。該薄膜包衣片劑顯示出快速溶出，使用USP28槳法，87%的活性原料藥在30分鐘后溶解。實施例3:具有大粒度的原料藥如上所述分析藥品批次的粒度分布。粒度分布測量的結(jié)果如圖3所示。得到下列參數(shù)d5Q=63nm、d9。二169nm、d95=202nm和d99為247Mm。薄膜包衣片劑根據(jù)下面的實施例5制造。該薄膜包衣片劑顯示出快速溶出，使用USP28槳法，78%的活性原料藥在30分鐘后溶解。實施例4:具有極大粒度的原料藥如上所述分析藥品批次的粒度分布。粒度分布測量的結(jié)果如圖4所示。得到下列參數(shù)d50=170拜、d9。=374阿、d95=419urn和d99為491Mm。薄膜包衣片劑根據(jù)下面的實施例5制造。該薄膜包衣片劑顯示出快速溶出，使用USP28槳法，58%的活性原料藥在30分鐘后溶解。實施例5:髙載藥量pynasunate片劑的制造由下列成分制備片劑成份量(kg)均質(zhì)化的Pynasunate26.800乳糖一水合物14.080羥丙基甲基纖維素(HPMC)1.120水12.380交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.200硬脂酸鎂0.800通過下列方法得到44kg顆粒將乳糖和pynasunate裝入流化床制粒機(jī)中。開始制粒工藝并將通過將HPMC溶解于水中制備的粘合劑溶液噴灑到流化床上。在制粒工藝結(jié)尾將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂加入到流化床制粒機(jī)中并與顆粒混合。通過下列方法得到132kg片劑進(jìn)行三次制粒工藝，在制粒工藝結(jié)束后將顆粒收集至合適的加料斗中，其然后應(yīng)用至滾壓機(jī)。顆粒被壓縮成550mg的橢圓形片劑(17.6x7曲率4mm)，其包含下列成份成份量(mg)pynasunate335(60.9o/o)乳糖一水合物176羥丙基甲基纖維素(HPMC)'14交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15硬脂酸鎂10合計550片劑被包含下列成份的分散相薄膜包衣:<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>將氧化鐵黃色顏料，滑石和二氧化鈦在水II中混懸，然后加入到HPMC在水I中的溶液中。再另外加水直至最終重量為23.994kg。將分散相在膠體磨中均質(zhì)然后被噴灑到片劑上。進(jìn)行包衣直至薄膜包衣片劑的重量達(dá)到每片562mg。實施例6:極髙載藥量pynasunate片劑的制造由下列成分制備片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>通過下列方法得到44kg顆粒將乳糖和pynasunate裝入流化床制粒機(jī)中。開始制粒工藝并將通過將HPMC溶解于水中而制備的粘合劑溶液噴灑到流化床上。在制粒工藝結(jié)尾將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂加入到流化床制粒機(jī)中并與顆粒混合。通過下列方法得到132kg片劑進(jìn)行三次制粒工藝，在制粒工藝結(jié)束后將顆粒收集至合適的加料斗中，其然后應(yīng)用至滾壓機(jī)。顆粒被壓縮成627mg的液滴形片劑(18x6曲率12mm)，其包含下列成份成份量(mg)pynasunate558.3(89.0%)乳糖一水合物18.0羥丙基甲基纖維素(HPMC)16.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉23.2硬脂酸鎂11.5合計627.0片劑被包含下列成份的分散相薄膜包衣:成份量(kg)羥丙基甲基纖維素(HPMC)1.620滑石0.324氧化鐵黃色顏料0.378二氧化鈦0.882水I10.891水II5.444將氧化鐵黃色顏料，滑石和二氧化鈦在水II中混懸并加入到HPMC在水I中的溶液中。再另外加水直至最終重量為23.994kg。分散相在膠體磨中均質(zhì)然后被噴灑到片劑上。進(jìn)行包衣直至薄膜包衣片劑的重量達(dá)到每片640mg。實施例7:優(yōu)選的髙載藥量薄膜包衣pynasunate片劑如實施例5所述將dso值為64pm且d卯值為173mn的pynasunate顆粒制成顆粒。47%的顆粒粗于250Mm。壓縮工藝顯示沒有顆粒粘附在沖頭上且生成的片劑顯示出極好的物理穩(wěn)定性而不頂裂。使用上述USP28槳法，薄膜包衣片劑在30分鐘后釋放了85.8。/。的pynasunate。實施例8:純py鵬uiiate的壓縮將54g均質(zhì)的、非微粉化的pyn咖nate與1g硬脂酸鎂混合。使用用單沖頭壓縮機(jī)將混合物壓縮成每片重550mg的片劑。壓縮工藝沒有成功。在所有可能的壓力和速度下物質(zhì)均粘在沖頭上。未得到片劑。實施例9:極髙載藥量pynasunate小丸劑的制造將1675g均質(zhì)的、非微粉化的pynasunate與52g甘露醇以及96g微晶纖維素混合。將1130ml水加入至混合物中。將混合物送入擠出機(jī)并通過1000urn圓形格柵擠出。在滾圓機(jī)(spheronizer)上將擠出物成型為圓形小丸劑然后在流化床干燥器上在入口空氣溫度60'C下干燥至平衡。然后丸劑通過開放儲存12小時以適應(yīng)環(huán)境條件。使用上述的USP28槳法，丸劑在30分鐘后釋放了89.9%的pynasunate。權(quán)利要求1.固體藥物制劑，其包含至少占總制劑50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽，其中通過USP28槳法，使用在37℃下調(diào)節(jié)至pH3.0的0.05MKH2PO4/HCl緩沖液作為溶出介質(zhì)，在50rpm攪拌速率下測定，至少70％的所述(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]或藥物學(xué)可接受的鹽在30分鐘內(nèi)自所述固體藥物制劑中溶出。2.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中至少75%，優(yōu)選為至少80%的所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽在30分鐘內(nèi)自所述固體藥物制劑中溶出。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中當(dāng)如此處所述測定時，所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-卩比啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的(190值為至少60pm。4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中所述的d9o值為至少70拜，如至少80拜，例如至少卯nm,優(yōu)選為至少100pm,如至少110拜，例如至少120nm，更優(yōu)選為至少130拜，如至少140nra。5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中當(dāng)如此處所述測定時，所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的d90值在50-300urn的范圍內(nèi)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中所述d卯值在60-250拜的范圍內(nèi)，如在70-200nm的范圍內(nèi)，例如在80-200nm的范圍內(nèi)，優(yōu)選在卯-200的范圍內(nèi)，如在100-200Min的范圍內(nèi)，例如在110-l卯nm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在120-180pm的范圍內(nèi)，如在130-170的范圍內(nèi)，例如在140-160nm的范圍內(nèi)。7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中當(dāng)如此處所述測定時，所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪小基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的d幼值為至少15pm。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其中所述dso值為至少20pm，如至少25拜，例如至少30nm，優(yōu)選為至少35^tm。9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中當(dāng)如此處所述測定時，所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基灘嗪小基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的ds。值在15-100urn的范圍內(nèi)。10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其中所述dso值在20-90jim的范圍內(nèi)，如在25-80,的范圍內(nèi)，例如在30-70Mm的范圍內(nèi)。11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，所述制劑包含占總制劑至少55重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的制劑，所述制劑包含占總制劑至少60重量％,如至少65重量％，例如至少70重量％，優(yōu)選為至少75重量％，如至少80重量％，例如至少85重量％，至少卯重量％或至少95重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。13.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，所述制劑還包含至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，其中所述至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑選自填充劑、粘合劑、表面活性劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。15.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中所述(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]為其藥物學(xué)可接受的鹽的形式。16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中所述其藥物學(xué)可接受的鹽為酸加成鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所述酸加成鹽由無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中所述(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]的藥物學(xué)可接受的鹽為(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]琥珀酸氫銨。19.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中所述制劑為顆粒劑。20.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的制劑，其中所述制劑為片劑。21.固體劑型，所述固體劑型包含前述權(quán)利要求之一的固體藥物制劑。22.根據(jù)權(quán)利要求21的固體劑型，所述固體劑型為單位劑型。23.根據(jù)權(quán)利要求21的固體劑型，所述固體劑型為多單位劑型。24.根據(jù)權(quán)利要求23的固體劑型，其中所述劑型為小丸劑。25.根據(jù)權(quán)利要求21的固體單位劑型，其中所述固體單位劑型適于口服給藥。26.根據(jù)權(quán)利要求22的固體單位劑型，其中所述固體單位劑型為片劑、膠囊或囊劑的形式。27.根據(jù)權(quán)利要求26的片劑，其中所述固體單位劑型為片劑的形式。28.根據(jù)權(quán)利要求27的片劑，其中所述片劑為包衣的。29.根據(jù)權(quán)利要求28的片劑，其中所述片劑為薄膜包衣的。30.根據(jù)權(quán)利要求26-29之一的片劑，其中所述片劑的重量在500-700mg的范圍內(nèi)。31.根據(jù)權(quán)利要求30的片劑，其中所述片劑的重量在525-675mg范圍內(nèi)，如在525-650mg范圍內(nèi)，例如在525-575mg范圍內(nèi)或在610-650mg范圍內(nèi)。32.根據(jù)權(quán)利要求26-31之一的片劑，其中所述片劑包含300-600mg(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨。33.根據(jù)權(quán)利要求32的片劑，其中所述片劑包含300-350mg(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]琥珀酸氫銨。34.根據(jù)權(quán)利要求33的片劑，其中所述片劑包含310-350mg，如320-350mg，例如330-340mg，優(yōu)選約335mg(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨。35.根據(jù)權(quán)利要求34的片劑，其中所述片劑包含335mg(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪--基]琥珀酸氫銨、176mg乳糖一水合物、14mg羥丙基甲基纖維素、15mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和10mg硬脂酸鎂。36.根據(jù)權(quán)利要求32的片劑，其中所述片劑包含500-600mg，如510-600mg，例如520-600mg，優(yōu)選530-5卯mg，如540-580mg，例如550-570mg，更優(yōu)選555-565mg，如約558.3mg(4-氯苯基)[4-(4-卩比啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨。37.根據(jù)權(quán)利要求36的片劑，其中所述片劑包含558.3mg(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨、18mg乳糖一水合物、16mg羥丙基甲基纖維素、23.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和11.5mg硬脂酸鎂。38.用于制備顆粒的方法，所述顆粒包含占總顆粒至少50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽，所述方法包括下列步驟i)制備包含粘合劑的液體介質(zhì)；ii)將賦形劑如填充劑和稀釋劑以及至少占組分50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽的粉末混合物經(jīng)過制粒機(jī)；iii)將所述的液體介質(zhì)經(jīng)過制粒工藝；以及iv)任選地擠出并成型所述顆粒；v)任選地干燥所述顆粒；vi)任選地將其它賦形劑如崩解劑和潤滑劑加入所述顆粒中；vii)任選地收集所述顆粒。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述粉末混合物包含至少占不包括液體的介質(zhì)組分55重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述粉末混合物包含至少60重量%，如至少65重量％，例如至少70重量％,優(yōu)選至少75重量％，如至少80重量％，例如至少85重量％，至少卯重量％或至少95重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽。41.根據(jù)權(quán)利要求38-40之一的方法，其中所述非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽如權(quán)利要求3-10之--所定義。42.根據(jù)權(quán)利要求38-41之一的方法，其中所述液體介質(zhì)包含粘合劑。43.根據(jù)權(quán)利要求38-42之一的方法，其中所述液體介質(zhì)不含崩解劑。44.根據(jù)權(quán)利要求38-43之一的方法，其中所述液體介質(zhì)不含潤滑劑。45.根據(jù)權(quán)利要求38-44之一的方法，其中在制粒工藝中加入崩解劑，優(yōu)選在制粒工藝結(jié)尾加入崩解劑。46.根據(jù)權(quán)利要求38-45之一的方法，其中在制粒工藝中加入潤滑劑，優(yōu)選在制粒工藝結(jié)尾加入潤滑劑。47.根據(jù)權(quán)利要求38-46之一的方法，其中所述液體為水。48.根據(jù)權(quán)利要求38-47之一的方法，其中所述制粒工藝通過高剪切制粒、流化床干燥、流化床制粒、碾壓或擠出進(jìn)行。49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述制粒工藝通過流化床制粒進(jìn)行。50.根據(jù)權(quán)利要求38-49之一的方法，其中根據(jù)Ph.Eur.方法2.9.12的篩分析法，使用平均篩格寬度為250Mm的篩網(wǎng)測定，至少25%的顆粒粗于250nm。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中至少30°/。的顆粒，如至少35%的顆粒，例如至少40°/。的顆粒粗于250,。52.根據(jù)權(quán)利要求38-51之一的方法，其中由根據(jù)Ph.Eur.方法2.9.12的篩分析法，使用平均篩格寬度為250^irn的篩網(wǎng)測定，25%-70%的顆粒粗于250^m。53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中30%-70%的顆粒，如35%-70%的顆粒，例如40%-70%的顆粒，優(yōu)選40%-65%的顆粒，如40%-60%的顆粒粗于250nm。54.通過根據(jù)權(quán)利要求38-53之一的方法可得到的顆粒。55.用于制備根據(jù)權(quán)利要求22的固體單位劑型的方法，所述方法包括下列步驟i)根據(jù)權(quán)利要求38-53之一制備顆粒,所述顆粒包含占總顆粒至少50重量％的非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]或其藥物學(xué)可接受的鹽；ii)將所述顆粒配制成固體單位劑型。56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述固體單位劑型如權(quán)利要求25-37之一所定義。57.通過根據(jù)權(quán)利要求55或56的方法可得到的固體單位劑型。58.非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-l-基]琥珀酸氫銨顆粒的組合物，當(dāng)如此處所述測定時，所述顆粒的d9。值在50-300urn的范圍內(nèi)且(15()值在15-100nm的范圍內(nèi)。59.根據(jù)權(quán)利要求58的組合物，其中當(dāng)如此處所述測定時，所述顆粒的d9o值在100-200pm的范圍內(nèi)且(15()值在30-70的范圍內(nèi)。60.根據(jù)權(quán)利要求59的組合物，其中dso值、d90值、(195值和(199值如本文中實施例l、實施例2或?qū)嵤├?所定義。61.根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的制劑、根據(jù)權(quán)利要求21-37或57之一的劑型或根據(jù)權(quán)利要求58-60之一的組合物用作藥物。62.根據(jù)權(quán)利要求l-20之一的制劑、根據(jù)權(quán)利要求21-37或57之一的劑型或根據(jù)權(quán)利要求58-60之一的組合物在制造用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。63.治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的制劑、根據(jù)權(quán)利要求21-37或57之一的劑型或根據(jù)權(quán)利要求58-60之一的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及速釋和高載藥的固體藥物制劑，所述固體藥物制劑包含非微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]及其藥物學(xué)可接受的鹽。文檔編號A61K9/28GK101242840SQ200680029474公開日2008年8月13日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日發(fā)明者A·豐克,K·于爾根斯,K·托德,T·巴肯斯菲爾德,T·瓦格納申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司