專利名稱：氨基噻唑衍生物作為人硬酯酰-CoA去飽和酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑，例如氨基漆唑衍生 物，以及這些化合物在治療和/或預(yù)防多種人類疾病中的用途的領(lǐng)域， 所述多種人類疾病包括》更脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選 SCD1介導(dǎo)的疾病，尤其是與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾 病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病癥等等。
背景技術(shù)：
酰基去飽和酶催化來自飲食來源或肝臟中從頭合成的脂肪酸中雙 鍵的形成。在哺乳動物中存在至少三種具有不同特異性的脂肪酸去飽 和酶5-9、 S-6和S-5，其分別在9-10、 6-7和5-6位置處引入雙鍵。
硬脂酰CoA去飽和酶(SCDs)當(dāng)與輔酶A(CoA)軛合時(shí)，其與輔因 子(其它試劑)，例如NADPH、細(xì)胞色素b5、細(xì)胞色素b5還原酶、Fe 和分子02—起作用，以在飽和脂肪酸的C9-C10位置(S-9)處引入雙鍵。 優(yōu)選的底物是棕櫚酰CoA (16:0)及硬脂酰CoA (18:0)，其被分別轉(zhuǎn)化 成棕櫚油酰CoA (16:l)及油酰CoA (18:1)。所得單不飽和脂肪酸為被 脂肪酸鏈延長酶進(jìn)一步代謝的底物或?yàn)椴⑷肓字⒏视腿ゼ澳懝檀?酯中的底物。許多哺乳動物的SCD基因已被克隆。例如，已經(jīng)鑒定了 人的兩種基因(hSCDl和hSCD5),且已經(jīng)從小鼠分離出四種SCD基因 (SCD1 、 SCD2、 SCD3和SCD4)。雖然自19世紀(jì)70年代就已知了 SCD 在大鼠和小鼠中的基本生物化學(xué)作用(Jeffcoat, R. et al.， 腸c/ e附.(1979)， Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Ant職o, R. " a/"， 丄—(1993)， Vol. 28， No. 4， pp. 285-290),但僅在最近才發(fā)現(xiàn)與人類疾 病過程有直接關(guān)聯(lián)。
所述兩種人SCD基因以前已有描述Brownlie等人的PCT公開 的專利申請WO 01/62954中描述了 hSCDl,本文引入該/>開的全部內(nèi) 容作為參考，以及PCT公開的專利申請WO 02/26944描述了 hSCD2， 將該公開的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
迄今為止，已知僅有的可特異性抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的小分子 化合物見于下列PCT公開的專利申請WO/2006034338A1 、 WO/2006034446A2 、 WO/2006034441A1 、 WO/2006034440A2 、 WO/2006034341 A2 、 WO/2006034315A2 、 WO/2006034312A1 、 WO/2006034279A1 、 WO/2006014168A1 、 WO/2005011657A2 、 WO/2005011656A2 、 WO/2005011655A2 、 WO/2005011654A2 和 WO/2005011653A2。在上述PCT >開的專利申請公開這些化合物之 前，只有某些長鏈烴，即底物硬脂酸的類似物被用來研究SCD活性。 已知的實(shí)例包硫代脂肪酸、環(huán)丙烯類脂肪酸及某些共軛亞油酸異構(gòu)體。 特別地，順-12,反-10共軛亞油酸被認(rèn)為可抑制SCD酶活性，并降低 SCDlmRNA的豐度，而順-9，反-11共軛亞油酸則不能。還已知諸如 在梧桐籽及棉花籽中發(fā)現(xiàn)的環(huán)丙烯類脂肪酸可抑制SCD活性。例如， 梧桐酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分 別是在C9-C10位置處具有環(huán)丙烯環(huán)的梧桐酰基和錦葵?；舅岬?C18和C16的衍生物。這些試劑必須與CoA偶聯(lián)以起抑制劑作用，并 且被認(rèn)為通過與酶直接相互作用來抑制SCD酶活性，因而抑制3-9去 飽和作用。其它可能抑制SCD活性的試劑包括硫代脂肪酸，例如9-硫代硬脂酸(也被稱為8-壬基硫代辛酸)及其它具有硫氧基(sulfoxy)部 分的脂肪酸。
SCD酶活性的小分子抑制劑仍然是主要的需求，因?yàn)槟壳耙俗?目的證據(jù)證明SCD活性直接涉及普通的人類疾病過程；例如參見Attie, A.D. C a/" "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia，，(人類和 小鼠高甘油三酯血癥中硬脂酰Co-A去飽和酶活性和血漿甘油三酯間 的關(guān)系),丄丄—(2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. a a/.， "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss"(硬脂酰CoA去飽和酶-1在瘦素介導(dǎo)的體重減輕中的作用), Sc/ewce (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3以及Ntambi, J. M. " a/.,
"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity"(硬脂酰CoA去飽和酶-1功能的喪失保護(hù)小鼠免于肥胖), /Voc. iVa".t/S A (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6。
本發(fā)明通過提供一類可用于調(diào)節(jié)SCD活性并調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其 是調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平的新化合物解決該問題，并且所述化合物可用于 治療SCD介導(dǎo)的疾病，例如與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂， 尤其是治療與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥 胖癥、代謝綜合征等等。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的氨基噻唑衍生物。本 發(fā)明還涵蓋了使用這些衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的方法 以及含有這些衍生物的藥物組合物。
因此， 一方面，本發(fā)明提供抑制人硬脂酰CoA去飽和酶(hSCD) 活性的方法，其中所述方法包括使hSCD的來源與通式(I)化合物或其 立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其外消旋混合物或非外消 旋混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥接觸
w選自畫o陽、-oc(o)-、 -oc(o)n(r5)-、 -os(o)2n(r5)-、 -c(o)-、
-C(O)O- 、 -C(0)N(R5)- 、 -N(R5)- 、 -N(R5)C(0)- 、 -N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(R5)-、 -N(R5)S(0)2-、 -S(0)「(其中t為0、 1或2)或 -S(0)2N(R5)-;
V選自-C(O)隱、-C(0)N(R5)-、 -C(O)O陽、-S(0)t-(其中t為l或2)
或直接4建接；
W選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； 或R1為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立選自環(huán)烴基、
其中雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的環(huán)可互相稠合；
R"選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立選自環(huán)烴基、 雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的環(huán)可互相稠合；
R"選自氫、烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、氟、氯、溴、三面代 烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、 -OC(O)R2、 -OC(0)N(R4)(R5)、 -OS(0)2N(R4)(R5)、 -S(0)tR2 (其中t為0、 1或2)、 -S(0)tN(R4)(R5)(其 中t為1或2)、 -C(O)R2、 -C(O)OR2、 -C(0)N(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、 -N(r5)C(0)R5、 -N(r5)C(0)or5、 -N(r5)C(0)N(r4)(r5)或-N(r5)S(0)2r2;
每一 R4和R5獨(dú)立選自-R6-n(r7)2、 -r6-or7、 -r6-c(o)or7、氫、 烷基、環(huán)烴基烷基和芳烷基；
每一R"為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且
每一R"為氫、烷基、芳基或芳烷基。
另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物，優(yōu)選為人的SCD介導(dǎo)的疾 病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物 給予治療有效劑量的上述通式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防和/或診斷與SCD生物活
組合物，所述疾病或疾病狀態(tài)例如為由心血管病癥和/或代i射綜合征 (包括血脂異常、胰島素抵抗和肥胖癥)所涵蓋的疾病。
另 一 方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療患有升高的脂質(zhì)水平患者的與 升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，所述脂質(zhì)水平例如是 血漿脂質(zhì)水平，尤其是升高的甘油三酯或膽固醇水平，所述方法包括 對所述患者給予治療或預(yù)防有效劑量的本文所公開的通式(I)化合物或 包含通式(I)化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及具有降低動物脂質(zhì)水 平，尤其是甘油三酯和膽固醇水平的治療能力的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供包含上述通式(I)化合物和藥物可接受賦形 劑的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥物可接受載體中的一定量的通式(I)化合物，當(dāng)對動物，優(yōu)選對哺乳 動物，最優(yōu)選對人類患者給藥時(shí)，其量可有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或可 治療與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的實(shí)施方案 中，在所述化合物給藥前以及所述化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的 量存在之前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿甘油三酯或 膽固醇。
另一方面，本發(fā)明提供治療患有硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo) 的疾病或疾病狀態(tài)的患者、或預(yù)防患者患有該疾病或疾病狀態(tài)的方法， 該方法包括-7于患有該疾病或疾病狀態(tài)，或處于患有該疾病或疾病卩犬態(tài) 的危險(xiǎn)之中的患者給予對患者給藥時(shí)抑制患者SCD活性的治療有效劑量的通式①化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了使用由本文公開的方法鑒定的化合物治 療涉及脂質(zhì)代謝的一系列疾病的方法。因此，基于篩選分析，本文公 開了 一系列具有所述活性的化合物，所述篩選分析用于從測試化合物 庫中鑒別可調(diào)節(jié)所述SCD的生物活性并且可用于治療人的與血清脂 質(zhì)水平相關(guān)的病癥或疾病狀態(tài)的治療劑，所述脂質(zhì)例如是甘油三酯、 VLDL、 HDL、 LDL ^f口/或總月旦固醇。
另一方面是上述藥物組合物在制造用于治療SCD介導(dǎo)的疾病或 疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
另 一 方面是上述藥物組合物或組合在制備用于治療與硬脂酰Co A 去飽和酶活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
另一方面是用于治療與硬脂酰CoA去飽和酶的抑制有關(guān)的疾病 狀態(tài)的上述藥物組合物。
發(fā)明的詳細(xì)說明
定義
在本文中命名的某些化學(xué)基團(tuán)前面用簡化符號表明在所示化學(xué)基 團(tuán)中找到的碳原子總數(shù)。例如，(37《12烷基描述具有總數(shù)為7至12個(gè)碳原子的如下定義的烷基，并且C4-d2環(huán)烴基烷基描述具有總數(shù)為4至12個(gè)碳原子的如下定義的環(huán)烴基烷基。簡化符號中的碳原子總數(shù)不
包括可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。
因此，除非另有相反的說明，否則說明書及所附權(quán)利要求中所用
的下列術(shù)語具有以下的意思 "曱氧基"指-OCH3基團(tuán)。 "氰基"指-CN基團(tuán)。 "硝基"指-N02基團(tuán)。 "三氟曱基"指-CF3基團(tuán)。 "氧代"指=0取代基。 "硫代"指S取代基。
"烷基"指僅由碳和氫原子組成的、不含不飽和的、具有一至十 二個(gè)碳原子的、優(yōu)選具有一至八個(gè)碳原子或一至六個(gè)碳原子的、且由 單鍵與分子的其余部分相連的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，例如曱基、乙 基、正丙基、l-曱基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二曱基乙基 (叔丁基)等等。除非說明書中另有明確說明，烷基可以被下列基團(tuán)之 一任選取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán) 烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、 -OC(O)-R14、 -N(R14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR14 、 -C(0)N(R14)2 、 -N(R14)C(0)OR16 、 -N(R")C(O)R16 、 陽N(R")(S(0)tR16)(其中t為1至2)、 -S(0)tOR16 (其中t為1至2)、 -8(0)^16(其中t為0至2)以及-S(0)tN(R,2(其中t為1至2),其中每 一R"獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被 一或多個(gè)卣素基團(tuán)任選取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基 或雜芳基烷基；并且每一 R"是烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷 基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并 且除非另有說明，上述各取代基是未取代的。
"d-C3烷基"指含有一至三個(gè)碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。
d-C3烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"CrC6烷基"指含有一至六個(gè)碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。 Q-C6烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"d-d2烷基"指含有一至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。 Cj《12烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。"CVC6烷基"指含有二至六個(gè)碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。 C2-Q烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"CVC6烷基"指含有三至六個(gè)碳原子的上述定義的烷基。C3-C6 烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"C3-d2烷基"指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷基。 C3-C,2烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"CVd2烷基"指含有六至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷基。 CVd2烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"C7-d2烷基"指含有七至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷基。 CVd2烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"烯基"指僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個(gè)雙鍵的、具有 二至十二個(gè)碳原子、優(yōu)選具有二至八個(gè)碳原子、并且由單鍵與分子的 其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁 -l-烯基、戊-l-烯基、戊-l，4-二烯基等等。除非說明書中另有明確說明，
烯基可以被下列基團(tuán)之一任選取代烷基、烯基、卣素、囟代烷基、
鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)
基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、 -N(R14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R14)C(0)R16、 -N(R14)S(0)tR16 (其中t是1至2)、 -S(0)tOR16 (其中t為1至2)、 -S(0)tR16 (其中t為0至2)以及-S(0)tN(R14)2 (其中t為1至2),其中每一 R"獨(dú) 立地是氫、烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且每一 R"為烷基、 卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
"C3-d2烯基，，指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的烯基。 CVd2烯基基團(tuán)可以如對烯基基團(tuán)定義的那樣被任選地取代。
"C2-d2烯基，，指含有二至十二個(gè)碳原子的上述定義的烯基。 CVd2烯基基團(tuán)可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"亞烷基"和"亞烷基鏈"指僅由碳和氫組成的、不含不飽和并 且具有一至十二個(gè)碳原子、優(yōu)選具有一至八個(gè)碳原子的、將分子的其
余部分與基團(tuán)相連接的直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，例如亞曱基、亞乙基、 亞丙基、正亞丁基等等。亞烷基鏈可以通過該鏈中的一個(gè)碳或通過該 鏈中的任意兩個(gè)碳與分子的其余部分和基團(tuán)連接。
"亞烯基"和"亞烯基鏈，，指僅由碳和氫組成的、含有至少一個(gè) 雙鍵的，并且具有二至十二個(gè)碳原子的，將分子的其余部分與基團(tuán)相 連接的直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯 基等等。該亞烯基鏈通過單鍵與分子的其余部分相連并且通過雙鍵或 單鍵與基團(tuán)相連。該亞烯基鏈與分子其余部分的連接點(diǎn)以及其與基團(tuán) 的連接點(diǎn)可以是通過該鏈中的 一 個(gè)石友或任意兩個(gè)石灰。
"亞烷基橋"指僅由碳和氫組成的、不含不飽和的、并且具有一 至十二個(gè)碳原子、優(yōu)選具有一至八個(gè)碳原子的，將相同環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個(gè) 不同碳相連接或?qū)h(huán)結(jié)構(gòu)的取代基中的 一個(gè)碳與該環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)碳相連接 的直鏈或支鏈的二價(jià)烴橋，例如亞曱基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基 等等。該亞烷基橋可以連接環(huán)結(jié)構(gòu)中的任意兩個(gè)碳。
"烷氧基"指通式-ORa基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)。烷 氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取 代。'
"Q-C6烷氧基"指含有一至六個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基基 團(tuán)。d-C6烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被 任選地取代。
"d-C!2烷氧基"指含有一至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基 基團(tuán)。C廣d2烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以對如對烷基基團(tuán)的上述定義 那樣被任選地取代。
"(33《12烷氧基"指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基 基團(tuán)。C3-Cn烷氧基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那 樣^皮任選地耳又代。
"烷氧基烷基"指通式-Ra-O-Ra基團(tuán)，其中每一Ra獨(dú)立地是如上 定義的烷基。氧原子可與每一烷基基團(tuán)的任意碳成鍵。烷氧基烷基基 團(tuán)的每一烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C2-d2烷氧基烷基"指含有二至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團(tuán)。(32-(312烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對烷基 基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C3烷氧基烷基"指含有三個(gè)碳原子的上述定義的烷氧基烷基基 團(tuán)。C3烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義 那樣被任選地取代。
"C3-Cu烷氧基烷基"指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的烷 氧基烷基基團(tuán)。CVd2烷氧基烷基基團(tuán)的每一烷基部分可以如對烷基 基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"烷基磺?；?指通式-S(0)2Ra基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基 團(tuán)。烷基磺酰基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被 任選地取代。
"Ci -C(;烷基磺?；?指具有 一 至六個(gè)碳原子的上述定義的烷基磺 ?；鶊F(tuán)。d-C6烷基磺?；鶊F(tuán)可以如對烷基磺?；鶊F(tuán)的上述定義 那樣被任選地取代。
"芳基"指僅由氫和碳組成的、并且含6至19個(gè)碳原子、優(yōu)選含 有6至IO個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可 以是部分飽和的。芳基基團(tuán)包括但不限于芴基、苯基及萘基。除非說 明書中另有明確說明，術(shù)語"芳基"或前綴"芳"(如在"芳烷基"中) 旨在包括被一 個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的取代基任選取代的芳基基團(tuán) 烷基、烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷 基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R15-OR14 、 -R'5-OC(0)陽R14 、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16 、 -R15-N(R14)S(0)tR16 (其中t是1至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1至2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t是0至2)以及 -R15-S(0)tN(R14)2(^t t是1至2)，其中每一R"獨(dú)立地是氫、烷基、 卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；每一 R"獨(dú)立地是直接鍵接或直鏈或支鏈 的亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R"是烷基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán) 烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷
基，并且其中上述各取代基是未取代的。
"芳烷基"指通式-RaRb基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基并且Rb是 一個(gè)或多個(gè)如上定義的芳基基團(tuán)，例如千基、二苯基曱基等等。芳烷 基基團(tuán)的芳基部分可以如對芳基的上述定義那樣被任選地取代。芳烷 基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C7-d2芳烷基"指含有七至十二個(gè)碳原子的如上定義的芳烷基 基團(tuán)。(37《12芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對芳基基團(tuán)的上述定義那 樣被任選地取代。(37《12芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的 上述定義那樣被任選地取代。
"Cn-C,9芳烷基"指含有十三至十九個(gè)碳原子的上述定義的芳烷
基基團(tuán)。C,3-Q9芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以如對芳基基團(tuán)的上述定義
那樣被任選地取代。c13-c19芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)
的上述定義那樣被任選地取代。
"芳烯基"指通式-RcRb基團(tuán)，其中Rc是如上定義的烯基并且Rb是 一個(gè)或多個(gè)如上定義的芳基基團(tuán)，其可以如上所述被任選地取代。芳 烯基基團(tuán)的芳基部分可以如對芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取 代。芳烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任選 地取代。
"芳氧基"指通式-ORb基團(tuán)，其中Rb是如上定義的芳基基團(tuán)。芳 氧基基團(tuán)的芳基部分可以如上述定義那樣被任選地取代。
"芳基C廣C6烷基"指通式-Rh-R,基團(tuán)，其中Rh是具有一至六個(gè)碳 的直鏈的烷基基團(tuán)，并且K是與該烷基基團(tuán)的末端碳相連的芳基基團(tuán)。
"環(huán)烴基"指僅由碳和氫原子組成的、具有三至十五個(gè)碳原子的、 優(yōu)選具有三至十二個(gè)碳原子的、且其為飽和或不飽和的、并且通過單 鍵與分子的其余部分相連的穩(wěn)定的非芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基團(tuán)， 例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘基等等。除非說明書 中另有明確說明，否則術(shù)語"環(huán)烴基"旨在包括被一個(gè)或多個(gè)選自如 下基團(tuán)的取代基所任選取代的環(huán)烴基烷基、烯基、卣素、卣代烷基、 卣代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14、
-Rn-N(R14)2 、 -R"陽C(O)R'4 、畫R。-C(0)0R14 、 -R°-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16、 -R15-N(R14)C(0)R16、 -1115^(1114)8(0)^16(其中t 是1至2)、 -1115-8(0)101116(其中t是1至2)、 "R"-S(0)tR"(其中t是0 至2)以及-R"-S(0)tN(R14)2 (其中t是1至2)，其中每一 R14獨(dú)立地是氫、 烷基、面代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜 環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一 R"獨(dú)立地是直接鍵接或直鏈 或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R"是烷基、卣代烷基、環(huán)烴 基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜 芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。這樣的環(huán)烴基基團(tuán)的 實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、金剛烷基等。
"C3-C6環(huán)烴基"指具有三至六個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烴基基 團(tuán)。C3-C6環(huán)烴基基團(tuán)可以如對環(huán)烴基的上述定義那樣:故任選地取代。
"CVd2環(huán)烴基"指具有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的環(huán)烴基
基團(tuán)。C3-d2環(huán)烴基基團(tuán)可以如對環(huán)烴基的上述定義那樣被任選地取代。
"環(huán)烴基烷基"指通式-RJld基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，
并且Rd是如上定義的環(huán)烴基基團(tuán)。環(huán)烴基烷基基團(tuán)的環(huán)烴基部分可以
如對環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。環(huán)烴基烷基基團(tuán)的烷 基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"Q-d2環(huán)烴基烷基"指具有四至十二個(gè)碳原子的上述定義的環(huán) 烴基烷基基團(tuán)。CVd2環(huán)烴基烷基基團(tuán)可以如對環(huán)烴基烷基基團(tuán)的上 述定義那樣被任選地取代。
"鹵素"指溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"指被一個(gè)或多個(gè)如上定義的卣素所取代的上述定義
的烷基基團(tuán)，例如三氟曱基、二氟曱基、三氯曱基、2，2,2-三氟乙基、 l-氟曱基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、l-溴曱基-2-溴乙基等等。鹵代烷 基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"卣代烯基"指被一個(gè)或多個(gè)如上定義的卣素所取代的上述定義 的烯基基團(tuán)，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-l-烯基等等。面代烯基基團(tuán)的 烯基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。"雜環(huán)基"指由碳原子和一至五個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成
的穩(wěn)定的3至18元的非芳香環(huán)基團(tuán)。為了本發(fā)明的目的，該雜環(huán)基基團(tuán)
可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包括稠合的或橋聯(lián)的
環(huán)體系；并且該雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以被任選地氧化； 氮原子可以被任選地季銨化；并且該雜環(huán)基基團(tuán)可以是部分或全部飽 和的。這樣的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于二氧環(huán)戊基、十氫異喹 啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噪唑烷基、嗎啉基、八 氫吲哚基、八氫異吲咮基、2-氧代哌。秦基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯 烷基、噪峻烷基、哌啶基、哌嚷基、4-旅咬酮基、吡咯烷基、吡唑烷 基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫 代嗎啉基、噻嗎啉基、l-氧代-硫代嗎啉基和l,l-二氧代-硫代嗎啉基。 除非說明書中另有明確說明，否則術(shù)語"雜環(huán)基"旨在包括被一個(gè)或 多個(gè)選自如下基團(tuán)的取代基任選取代的如上定義的雜環(huán)基基團(tuán)烷基、 烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、 芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14、 -R15-N(R14)2、 -R15-C(0)R"、 -R15-C(0)OR" 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16、陽R"-N(R")S(0)tR，其中t為l至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是l至2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t是0至2)以及-R'5-S(0)tN(R14)2 (其中 t是l至2)，其中每一R"獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、卣代烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基 烷基；每一R"獨(dú)立地是直接鍵接或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈； 并且每一R"是烷基、烯基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、 芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述 各取代基是未取代的。
"C3-d2雜環(huán)基，，指具有三至十二個(gè)碳的如上定義的雜環(huán)基基團(tuán)。
C3-C,2雜環(huán)基基團(tuán)可以如對雜環(huán)基基團(tuán)的上述定義那樣被任選取代。
"雜環(huán)基烷基"指通式-RaRe基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán) 并且Re是如上定義的雜環(huán)基基團(tuán)，并且如果該雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基， 則該雜環(huán)基可在氮原子處與該烷基基團(tuán)相連。該雜環(huán)基烷基基團(tuán)的烷 基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。雜環(huán)基烷基 基團(tuán)的雜環(huán)基部分可以如對雜環(huán)基基團(tuán)的上述定義那樣被任選取代。
"C3-d2雜環(huán)基烷基"指具有三至十二個(gè)碳的上述定義的雜環(huán)基 烷基基團(tuán)。C3-Cu雜環(huán)基烷基基團(tuán)可以如對雜環(huán)基烷基基團(tuán)的上述定 義那樣被任選地取代。
"雜芳基"指由碳原子和一至五個(gè)選自氮、氧和^琉的雜原子組成 的5至1 8元的芳環(huán)基團(tuán)。為了本發(fā)明的目的，該雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、
雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包括稠合的或橋l關(guān)的環(huán)體系；并且 該雜芳基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任 選地被季銨化。實(shí)例包括但不限于氮雜蕈基、吖啶基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噪 唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)、 苯并吡喃基、苯并p比喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并p塞吩 基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l，2-a]吡啶基、咔唑基、 噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲 哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、 異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜簞基、噁唑基、環(huán)氧乙烷 基、吩,基、吩噻,基、吩噪漆基、2,3-二氮雜萘基、喋啶基、。票呤 基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡溱基、嘧啶基、噠溱基、喹唑啉基、 喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、 三喚基以及苯硫基。除非說明書中另有明確說明，否則術(shù)語"雜芳基，， 旨在包括被一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)的取代基任選取代的上述定義的 雜芳基烷基、烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、硝基、芳 基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14、 -R15-N(R14)2、 -R15-C(0)R14、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16、 -1115^(1114)8(0)11116(其中{是1至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t是1至2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t是0至2)以及-R"-S(0)tN(R14)2 (其中 t是l至2)，其中每一R"獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、面代烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基
烷基；每一R。獨(dú)立地是直接鍵接或直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈； 并且每一R"是烷基、烯基、卣代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、 芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述 各取代基是未取代的。
"C,-Cu雜芳基"指具有一至十二個(gè)碳原子的上述定義的雜芳基
基團(tuán)。C,-Q2雜芳基基團(tuán)可以如對雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選
地取代。
"(35-(:12雜芳基"指具有五至十二個(gè)碳原子的上述定義的雜芳基 基團(tuán)。CVd2雜芳基基團(tuán)可以如對雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選 地取代。
"雜芳基烷基"指通式-RJlf基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，
并且Rf是如上定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基烷基基團(tuán)的雜芳基部分可以 如對雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。雜芳基烷基基團(tuán)的烷 基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"CVC,2雜芳基烷基"指具有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的雜 芳基烷基基團(tuán)。CVCu雜芳基烷基基團(tuán)可以如對雜芳基烷基基團(tuán)的上 迷定義那樣被任選地取代。
"雜芳基環(huán)烴基"指通式-RdRf基團(tuán)，其中Rd是如上定義的環(huán)烴基 基團(tuán)，并且Rf是如上定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基環(huán)烴基基團(tuán)的環(huán)烴基 部分可以如對環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。雜芳基環(huán)烴 基基團(tuán)的雜芳基部分可以如對雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取 代。
"雜芳基烯基"指通式-RbRf基團(tuán)，其中Rb是如上定義的烯基基團(tuán)， 并且Rf是如上定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基烯基基團(tuán)的雜芳基部分可以 如對雜芳基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。雜芳基烯基基團(tuán)的烯 基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"羥烷基"指通式-Ra-OH基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)。 羥基基團(tuán)可以在該烷基基團(tuán)中的任意碳上與該烷基基團(tuán)連接。鞋烷基 基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"(:2-(312羥烷基"指含有二至十二個(gè)碳原子的上述定義的鞋烷基基團(tuán)。C2-C,2羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那 樣凈皮任選地取代。
"CVd2羥烷基"指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的羥烷基 基團(tuán)。Crd2羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那 樣^皮任選地取代。
"C7-d2羥烷基"指含有七至十二個(gè)碳原子的上述定義的羥烷基 基團(tuán)。C7-C!2羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基團(tuán)的上述定義那 樣3皮任選地取代。
"羥烯基"指通式-Rc-OH基團(tuán)，其中Rc是如上定義的烯基基團(tuán)。
羥基基團(tuán)可以在該烯基基團(tuán)中的任意碳上與該烯基基團(tuán)連接。羥烯基 基團(tuán)的烯基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C2-C!2羥烯基"指含有二至十二個(gè)碳原子的上述定義的羥烯基 基團(tuán)。CVd2羥烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那 樣#皮<壬選地取代。
"C3-d2羥烯基"指含有三至十二個(gè)碳原子的上述定義的羥烯基 基團(tuán)。CVC,2羥烯基基團(tuán)的烯基部分可以如對烯基基團(tuán)的上述定義那 樣被任選地取代。
"羥基C廣C6烷基"指通式-Rh-OH基團(tuán)，其中Rh是具有一至六個(gè)碳
原子的無支鏈的烷基基團(tuán)，并且該羥基基團(tuán)連接在末端的碳上。
"三囟代烷基"指被三個(gè)如上定義的卣素所取代的上述定義的烷 基基團(tuán)，例如三氟曱基。三卣代烷基基團(tuán)的烷基部分可以如對烷基基 團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C廣C6三囟代烷基"指具有一至六個(gè)碳原子的上述定義的三卣代 烷基基團(tuán)。d-C6三卣代烷基可以如對三卣代烷基的上述定義那樣被任
選地取代。
"三卣代烷氧基"指通式-ORg基團(tuán)，其中Rg是如上定義的三卣代 烷基基團(tuán)。三卣代烷氧基基團(tuán)的三卣代烷基部分可以如對三卣代烷基 基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。
"C廣C6三卣代烷氧基"指具有一至六個(gè)碳原子的上述定義的三卣
代烷氧基基團(tuán)。d-Ce三卣代烷氧基基團(tuán)可以如對三卣代烷氧基基團(tuán)的
上述定義那樣;故任選地取代。
"多環(huán)結(jié)構(gòu)，，指含有二至四個(gè)環(huán)的多環(huán)體系，其中所述環(huán)獨(dú)立地 選自如上定義的環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。每一環(huán)烴基可以如 對環(huán)烴基基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。每一芳基可以如對芳基 基團(tuán)的上述定義那樣被任選地取代。每一雜環(huán)基可以如對雜環(huán)基基團(tuán) 的上述定義那樣被任選地取代。每一雜芳基可以如對雜芳基基團(tuán)的上 述定義那樣被任選地取代。所述環(huán)可以通過直接鍵接與其它環(huán)連接， 或者部分或所有的環(huán)可以彼此稠合。實(shí)例包括但不限于被芳基基團(tuán)所
取代的環(huán)烴基基團(tuán)；以及被芳基基團(tuán)所取代的芳基基團(tuán)。
物活性化合物的化合物。因而，術(shù)語"前藥"指藥物可接受的本發(fā)明 化合物的代謝前體。在對需要前藥的個(gè)體給藥時(shí)，該前藥可以是無活 性的，但在體內(nèi)其可以轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi) 快速轉(zhuǎn)化以獲得本發(fā)明的母體化合物，例如在血液中通過水解來快速 轉(zhuǎn)化。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性 或延釋的優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard, H.， Design of Prodrugs (前藥的i殳計(jì)) (1985), pp. 7陽9， 21-24 (Elsevier, Amsterdam))。
Higuchi, T.， d a/.， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems(^f乍為豸斤l貞 豐敘送系統(tǒng)的前藥),，，A.C.S. Symposium Series, Vol. 14和Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物i殳計(jì)的生物可逆載體)，ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供了前藥的討論，本文將二者的全部內(nèi)容引入作為參考。
術(shù)語"前藥"還旨在包括當(dāng)將前藥對哺乳動物個(gè)體給藥時(shí)，體內(nèi) 釋放本發(fā)明活性化合物的任何共價(jià)結(jié)合的載體?？梢酝ㄟ^這樣的方式 修飾存在于本發(fā)明化合物中的官能團(tuán)來制備本發(fā)明化合物的前藥，以 致使用常規(guī)操作或在體內(nèi)均可以使該修飾斷裂而形成本發(fā)明的母體化 合物。前藥包含本發(fā)明化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與任意基 團(tuán)成^t,在對哺乳動物個(gè)體給予本發(fā)明化合物的前藥時(shí)，所述的成鍵 基團(tuán)會斷裂以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥 的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中的醇官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯和
苯曱酸酯衍生物或胺官能團(tuán)的酰胺衍生物等等。
"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"指化合物足夠穩(wěn)定存在以便 從反應(yīng)混合物中分離至有用程度的純度以及組方成有效的治療劑。
"哺乳動物"包括人類和家畜，例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山 羊、馬、兔等等。
"任選的"或"任選地"指后續(xù)敘述的事件或狀況可以發(fā)生或可 以不發(fā)生，并且該敘述包括所述事件或狀況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情 況。例如，"任選取代的芳基，，指芳基基團(tuán)可以被取代或可以不被取 代，并且該敘述包括取代的芳基基團(tuán)和未取代的芳基基團(tuán)。
"藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"包括但不限于已經(jīng)被美 國食品與藥品管理局認(rèn)可的可用于人類或家畜的可接受的任何佐劑、 載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香 味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、 溶劑或乳化劑。
"藥物可接受的鹽"包括酸加合鹽和堿加合鹽。
"藥物可接受的酸加合鹽"指保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì) 鹽，所述無機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、碌u酸、硝酸、磷酸等等，
所述有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗 壞血酸、天冬氨酸、苯石黃酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯曱酸、樟腦酸、 樟腦-lO-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷 基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙 烷磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯曱酸、葡庚糖酸、 葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙 醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、 丙二酸、扁桃酸、曱烷磺酸、粘酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥 基-2-萘?xí)跛?、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、亞曱基雙羥萘酸、 丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。 "藥物可接受的堿加合鹽"指保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)、在生物學(xué)或其它方面合適的那些鹽。向游離酸中加入無初"喊或有積』堿 來制備這些鹽。由無機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、 鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、釣及 鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然 存在的取代胺在內(nèi)的取代胺的鹽、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例 如氨、異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇 胺、二曱基乙醇胺、2-二曱氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、 賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜 堿、千胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、曱基葡糖胺、可可堿、三 乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、7V-乙基哌啶、聚胺樹脂等 等的鹽。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二 環(huán)己胺、膽石威和咖啡因。
結(jié)晶經(jīng)常會產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。本文所用的術(shù)語"溶 劑化物"指包含帶有一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明化合物 分子的聚集體。溶劑可以是水，在這種情況下，所述溶劑化物是水合 物。或者，溶劑可以是有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以以水合物 的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、 一倍半水合物、 三水合物、四水合物等等，以及以相應(yīng)的溶劑化形式存在。本發(fā)明化 合物可以是真正的溶劑化物，但在其它情況下，本發(fā)明化合物可能僅 保有不定的水或是水和某些不定溶劑的混合物。
"藥物組合物"指本發(fā)明化合物與通常本領(lǐng)域所接受的將生物活 化化合物輸送至諸如人等哺乳動物的介質(zhì)所形成的制劑。這樣的介質(zhì) 包括所有藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
"治療有效劑量"指當(dāng)對哺乳動物，優(yōu)選對人類給藥時(shí)，本發(fā)明
化合物足以有效治療(如下定義)哺乳動物的，優(yōu)選人的SCD介導(dǎo)的疾 病或疾病狀態(tài)的量。構(gòu)成"治療有效劑量"的本發(fā)明化合物的量將會 根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性以及待治療哺乳動物的年齡而不同， 但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)其自身的知識及本公開依慣例確定本發(fā) 明化合物的量。
本文所用的"進(jìn)行治療"或"治療"涵蓋在患有所關(guān)注疾病或病
癥的哺乳動物，優(yōu)選人類中治療所關(guān)注疾病或疾病狀態(tài)，并且包括
(i) 預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動物中發(fā)生，特別是當(dāng)該哺乳動物
易感于所述疾病狀態(tài)，^f旦尚未凈皮-^斷出患有這種疾病狀態(tài)時(shí)；
(ii) 抑制疾病或疾病狀態(tài)，即，阻止其發(fā)生；或者
(iii) 緩解疾病或疾病狀態(tài)，即，1吏疾病或疾病狀態(tài)消退。 本文所用的術(shù)語"疾病"和"疾病狀態(tài)"可以相互交換使用，或
者可以是不同的，因?yàn)樘厥獾募膊』蚣膊顟B(tài)可能并沒有已知的致病 因子(因此不能解決其病因?qū)W)，因此其不被公認(rèn)為是疾病，而是被認(rèn) 為是不期望的疾病狀態(tài)或綜合征，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)鑒定出或多或少 的特定系列的癥狀。
本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽可以含一個(gè)或多個(gè)不對稱中 心，因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及其它立體異構(gòu)形式， 可以根據(jù)絕對立體化學(xué)將其定義為(i )-或CS)-，或?qū)τ诎被釋⑵涠x 為(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及其外消旋 形式和光學(xué)純形式?？墒褂檬中院铣勺踊蚴中栽噭┲苽涔鈱W(xué)活性的(+) 和(-)、(X)-和(5V或(D)-和(L)-異構(gòu)體，或使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分，如使 用采用手性柱的HPLC進(jìn)行拆分。當(dāng)本文所述的化合物含有烯雙鍵或其 它幾何不對稱中心時(shí)，除非另有說明，否則意味著化合物包括五和Z幾 何異構(gòu)體。同樣，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。
"立體異構(gòu)體"指由相同的鍵鍵合的相同原子組成的，但具有不 可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混 合物，并且包括"對映異構(gòu)體"，所述"對映異構(gòu)體"指其分子為彼 此不能重疊的鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。
"互變異構(gòu)體"指質(zhì)子從分子的一個(gè)原子向相同分子的另一個(gè)原
子上移動。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
本文所使用的化學(xué)命名原則及結(jié)構(gòu)圖使用并且依據(jù)Chemdraw 7.0.1和10.0版(可以從Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA獲得)所使用 的化學(xué)命名特征。對于本文所使用的復(fù)雜的化學(xué)名，將取代基命名在 其所連接的基團(tuán)前面。例如，環(huán)丙基乙基包含具有環(huán)丙基取代基的乙 基主鏈?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)圖中，除了被假定為與足夠的氬原子鍵合以完成配價(jià)的某些碳原子以外，所有的鍵均明確標(biāo)出。
例如，通式(I)化合物，其中W為-N(H)C(O)-, V為-C(O)N(H)-， Ri為節(jié)基，R"為4-氯苯基，W為甲基，以及R"為氫，即下式化合物:
在本文中被命名為2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺。
本發(fā)明化合物的某些基團(tuán)在本文中被描述成本發(fā)明化合物的兩個(gè) 部分之間的連接。例如，在下列通式(I)中
R3
W被描述為例如-N(R5)C(0)-;并且V被描述為-C(0)N(R5)-。該 敘述旨在將與W基團(tuán)相連的W基團(tuán)描述如下R、N(RS)C(0)-;并且 旨在將與R"基團(tuán)相連的V基團(tuán)描述如下-C(0)N(R5)-R2。換言之， 考慮上述通式(I), W和V連接基團(tuán)的敘述意味著由左邊讀到右邊。
本發(fā)明實(shí)施方案
在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過給予有效量的通式(I)化 合物來治療和/或預(yù)防硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人SCD (hSCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂，并 且尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、 肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病癥等等。
因此，本發(fā)明的一實(shí)施方案為治療哺乳動物的硬脂酰CoA去飽和 酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所 述治療的哺乳動物給予治療有效劑量的通式(I)化合物，其中所述哺乳 動物為人。
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自 II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素4氐抗、肥胖癥、脂肪肝、非酒 精性脂肪性肝炎、血脂異常以及代謝綜合征、皮膚病癥及其任意組合。
對于該實(shí)施方案， 一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為II型 糖尿病。
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為肥 胖癥。
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為代 謝綜合征。
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為脂 肪肝。
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為非 酒精性脂肪性肝炎.
對于該實(shí)施方案，另一實(shí)施方案為其中所述疾病或疾病狀態(tài)為皮 膚病癥。對于上述公開的實(shí)施方案， 一實(shí)施方案為其中所述通式(I)化
合物選自
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-甲氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-甲氧基苯基)胺； 4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]p塞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫-苯并[l,4]二 氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l，3,4]噻二唑-2-基)
胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-甲氧基苯基)胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺；
2-氯-|[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基蓬唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-(2-氟苯曱酰氨基>4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-乙酰氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰2，3-二氬化茚-5-基胺；
2-乙酰氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸酰苯胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-丙?；被钸?5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基。塞唑-5-羧酸酰苯胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰甲苯胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
A44-曱基—5-(哌啶-l-羰基)-噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺;
4-甲基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
4-曱基-2-丙?；被钸?5-羧酸酰千胺；乙酸乙酯；
,[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]丙酰胺；
AK5-芐基氨基曱?；?4-曱基噻唑-2-基)異煙酰胺；
A45-(3-氯苯基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； iV-[5-(2-氯苯基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； 7\44_氧代-5,6,7,8-四氫-4//-漆唑并[5,4-(:]氮雜簞-2-基)乙酰胺； ,(7,7-二甲基-4-氧代-5，6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0|氮雜簞-2-基) 乙酰胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(4-曱基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
4-曱基_2-(3,4,5_三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5_羧酸酰(4-氯笨基)
胺；
2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三甲氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)
胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-甲基蓬唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧
雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1,4]
二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；
2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氬化茚-5-基胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-氟-A44-曱基-5-(哌啶-1 -羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
4-溴-A44-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)p塞唑-2-基]苯曱酰胺；
4-曱氧基-叢[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)
胺；
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯
并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4—曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；
4—曱基-2-(4-曱基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
3- 甲基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2-氯-苯基氨基 曱?；?-4-甲基噻唑-2-基]胺；
2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺； {[2-(4-曱氧基-苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
3- 氟-A44-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸
酰環(huán)己胺；
4- 曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二甲基氨基乙基)
胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-甲氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
{[2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯； 2-(4-溴笨曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l ，3,4]噻二唑-2-
基)胺；
2-(3-甲氧基-苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
2- [(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-甲氧基苯基)胺；
3- 曱基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-(:]吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-苯基氨 基曱?；?蓬唑-2-基)胺；
3-曱基-1-笨基-1//-噻吩并[2,3-0)吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-鄰甲苯 基氨基曱酰-噻唑-2-基)胺；
2-[(5-氯-3-曱基-l-苯基-liZ-吡唑-4-羰基)氨基]-4-甲基嚷唑-5-羧酸 酰(4-溴苯基)胺；
2- [(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基瘞唑-5-羧酸 酰(2-氯苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-liZ-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2,3-二氫-苯并 [1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；
3-曱基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-0)吡唑-5-羧酸酰[5-(2,3-二氫化茚 -5-基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；
3-曱基-l-苯基-l/Z-漆吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[4-曱基-5-(5-甲基-[1,3，4]噻二唑-2-基氨基曱?；?噻唑-2-基]胺；
3-曱基-1-苯基-1/^塞吩并[2,3-(:]吡唑-5-羧酸酰[4-曱基-5-(哌啶-1-羰基)噻唑-2-基]胺；
3-曱基-A44-曱基-5-(哌啶-l-羰基)p塞唑-2-基]苯曱酰胺；
3- 曱基-l-苯基-l/f-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-曱氧基-苯基 氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-甲基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺；
4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
2- (3-氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
3- 曱基-l-苯基-l/7-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-氯-苯基氨基 曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[1,3,4]噻二唑 -2-基)胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-丙酰氨基-虔唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； {[2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯； {[2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯； 2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基笨基)胺； ,[4-曱基-5-(哌啶-1-羰基)蓬唑-2-基]-2-苯氧基乙酰胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰,胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基蓬唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[1,3，4]噻二 唑-2-基)胺；
4-曱基-2-(4-硝基-苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/7-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-溴-苯基氨基 曱?；?_4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2- 苯曱酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-甲基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-lH-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(3-氯-苯基氨基 曱?；?-4-曱基瘞唑-2-基]胺；
2-苯曱酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4- 曱基-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己
烯-6-基)胺；
3- 曱基-1-苯基-17/-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-千基氨基曱酰基 -4-曱基噻唑-2-基)胺；
4- 曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(3-曱氧基-苯基 氨基甲?；?-4-曱基瘞唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-甲氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯 基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4_曱基_2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4_曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l,4]二氧 雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
4-氟-,[4-甲基-5-(哌啶-1-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-丙酰氨基漆唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
7V-[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)p塞唑-2-基]丙酰胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰苯胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1 ，4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2- (4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基漆唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(5-曱基-[l ，3,4]噻二唑 -2-基)胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-羥基-乙基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-環(huán)己基氨基曱酰 基-4-曱基噻唑-2-基)胺；
{[2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
4- 曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)
胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
A44-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]-3-苯基丙烯酰胺；
AL[4—甲基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]-4-硝基苯曱酰胺；
{[4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
,[4-曱基-5-(哌啶-1-羰基)噻唑-2-基]-3-苯基丙烯酰胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)喀唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4-甲基-2-(3,4，5-三甲氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-曱基
-[1,3,4]噻二唑-2-基)胺；
4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
環(huán)丙烷羧酸酰[4-曱基-5-(哌啶-1-羰基)瘞唑-2-基]胺；
4-甲基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫苯并[l，4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚
-5-基胺；
2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-曱基*唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
{[4-曱基-2-(3,4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙
酯；
4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二曱基氨基乙基)
胺；
5- 叔丁基-2-曱基-2//-吡唑-3-羧酸酰(7,7-二曱基-4-氧代-5，6，7,8-四 氫_4//-噻唑并[5 ，4-c]氮雜革-2-基)胺；
2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸 酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[1,3，4]p塞二唑-2-基)胺； 2-氯-1(7,7-二曱基-4-氧代-5,6，7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0|氮雜蕈
-2-基)-苯甲酰胺；
,(7,7-二曱基-4-氧代-5，6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4《]氮雜萆-2-基)
苯曱酰胺;
,(4_氧代_5,6,7,8-四氫-4樂噻唑并[5,4《]氮雜萆-2-基)苯曱酰胺； 2-氯-^-(4-氧代-5，6,7，8-四氫-4//-噻唑并[5，4-(:]氮雜罩-2-基)苯曱酰
胺；
2-(3,4-二曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 4-曱基-2-(2-苯基-丙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰二曱胺；
2- (2,6-二氟苯甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰二曱胺；
3- 氯-iV-[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)p塞唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[2-(4-氯-2-曱基苯氧基)丙酰氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 6，8-二曱基-2-吡啶-4-基喹啉-4-羧酸酰(5-二甲基氨基曱?；?4-曱
基噻唑-2-基)胺；
4- 曱基-2-[(3-曱基苯并呋喃-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 2-乙酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4- 曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氬化茚-5-基
胺；
5- (7,7-二曱基-4-氧代-5,6，7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-c]氮雜簞-2-基 氨基曱酰基)-噻吩-2-羧酸曱酯；
4-曱基-2-(3-曱基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
4—曱基_2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
A45-(2-環(huán)丙基乙基氨基曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺；
1(4-曱基-5-苯乙基氨基曱?；庍?2-基)異煙酰胺；
^—[4-曱基-5-(3-苯基丙基氨基曱?；?噻唑-2-基]異煙酰胺；
AL[5—(4-氯千基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰4-氯-千胺；
2-(2，5-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(環(huán)丁烷羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-[(2-苯基環(huán)丙烷羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(2，2-二曱基丙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-(2-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(4-氯苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-(4-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(2-氯苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；
2-(2，4-二氯苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺；
2-(環(huán)戊烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(2-氯-4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(3-氯苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-(2-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺;
2-(3,5-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺；
2-(3-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺；
2-(5-氯-2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸?？ò?；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-(4-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸?？ò?
4-曱基-2-(3-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺；
4-曱基-2-[(萘-l-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(4-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；
2-(3，5-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺;
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-(3-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基蓬唑-5-羧酸酰千胺;
2-(2-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基漆唑-5-羧酸酰千胺;
2-苯甲酰氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸?？ò?；
AK5-千基氨基甲酰基-4-曱基噻唑-2-基)煙酰胺；
2-(3，4-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
2—(4-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺;
4-曱基-2-(3-苯基丙酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰千胺；
2-芐基氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺；
4-曱基-2-苯基乙酰氨基遂唑-5-羧酸酰千胺；
2-苯曱酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸?？ò罚?br> 4-曱基-2-(3-苯基脲基)漆唑-5-羧酸酰千胺；
2-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺； 2-(2-環(huán)丙基乙酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-三氟曱基千胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰3-氯千胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)丙基曱胺； 2-苯曱酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰3-氟千胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-氯千胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-氟卡胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰4-氟千胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)基曱胺； 2-苯曱酰氨基-4-氯噻唑-5-羧酸酰千胺；
2-[(4-戊基苯曱?；?氨基]-AK苯基曱基M-(三氟曱基)-5-噻唑曱酰
胺；
2-苯曱酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(1 -苯基丙基)胺；
4-曱基-2-(曱苯-4-磧酰氨基)噻唑-5-羧酸?？ò?；
4-曱基-2-[4-(2//-四唑-5-基)苯曱酰氨基]漆唑-5-羧酸酰千胺；
2-苯曱酰氨基-瘞唑-5-羧酸酰節(jié)胺；
4-氨基-2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸酰千胺；
7V-[5-(W-苯甲酰肼基羰基)-4-曱基噻唑-2-基]苯曱酰胺；
A45-(咪唑-l-羰基)-4-甲基噻唑-2-基]苯曱酰胺；
4-曱基-2-(4-苯基丁酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺；
4-曱基-2-(5-苯基戊酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-[4-(2-氧代-2i7-吡啶-l-基)苯曱酰氨基]-噻唑-5-羧酸酰千
胺；
2-[(5-芐基氨基曱?；?4-曱基-噻唑-2-基氨基曱?；?曱基]苯曱
酸；
7V-(5-卡基氨基曱?；?4-曱基噻唑-2-基)-2-曱氧基異煙酰胺； 2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酰(5-千基氨基曱酰基-4-曱基噻唑-2-基)胺；
2-氧代-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酰(5-千基氨基曱?；?4-曱基-
噻唑-2-基)胺；
AA,4-二千基-2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-曱酰胺；
2-苯曱酰氨基-W，4-二千基噻唑-5-曱酰胺；
2-(4-淡-2-羥曱基苯甲酰氨基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-[(1-苯基環(huán)戊烷羰基)氨基]p塞唑-5-羧酸酰千胺； 2- {(4-氟苯甲?；?-[2-(4-氟苯曱酰氨基)乙基]氨基} -4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
^-千基-4-曱基-2-(,甲基苯曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺； A^千基-7V,4-二曱基-2-(1曱基苯甲酰氨基)噻唑-5-曱酰胺； 2_(4—((1//_吡唑-1—基)曱基)苯曱酰氨基)—AL千基—4—曱基噻唑-5一曱
酰胺j
AL千基—4-(嗎啉代曱基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-甲酰胺； AT-千基-2-(4-千基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-節(jié)基苯曱酰氨基)-4-二乙氨基曱基噻唑-5-羧酸酰,胺； 2-苯甲酰氨基-7V-千基-4-((二乙氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-千基苯甲酰氨基)-,(2-氰基乙基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-節(jié)基苯曱酰氨基)-W-乙基-4-曱基"塞唾-5 -甲酰胺；以及 AL千基—2-(4-千基苯曱酰氨基)-4-((曱氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺。 本發(fā)明還涉及含有通式(I)化合物的藥物組合物。在一實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及含有在藥物可接受載體中的一定量的通式(I)化合物的組合 物，并且當(dāng)將所述通式(I)化合物對動物，優(yōu)選對哺乳動物并且最優(yōu)選 對人類患者給藥時(shí)，其量可有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常 相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的實(shí)施方案中，在給予本發(fā) 明的所述化合物以前以及通式(I)化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量 存在之前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。 在下文的本發(fā)明化合物的制備中更詳細(xì)描述了通式(I)化合物的具 體實(shí)施方案。
本發(fā)明化合物的效用和測試
本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物以及使用所述化合物和藥物組合
物治療和/或預(yù)防硬脂酰CoA去飽和酶(SCD),尤其是人SCD(hSCD) 介導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病優(yōu)選與血脂異常相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝 紊亂，尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病、尤其是心血管疾病、 糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、皮膚病癥等等，通過對需要該治療的 患者給予有效量的SCD調(diào)節(jié)劑，尤其是SCD抑制劑來實(shí)現(xiàn)該方法。
通常，本發(fā)明提供治療患有與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝 紊亂的患者或預(yù)防患者發(fā)展為與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝 紊亂的方法，其中動物，尤其是人的脂質(zhì)水平為正常范圍以外(即不正 常的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿脂質(zhì)水平)，尤其是高于正常水平的水 平，優(yōu)選其中所述脂質(zhì)為脂肪酸，例如游離或共軛的脂肪酸、甘油三 酯、磷脂或膽固醇，例如其中LDL膽固醇水平是升高的，或HDL膽 固醇水平是下降的，或這些的任意組合，其中所述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病 狀態(tài)或疾病是SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，所述方法包含對動物，例 如對哺乳動物，尤其是對人類患者給予治療有效劑量的本發(fā)明化合物 或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中所述化合物調(diào)節(jié)SCD的活 性，優(yōu)選調(diào)節(jié)人SCD1的活性。
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制人SCD酶的活性，尤其是人SCD1 的活性。
活性的通常值?；蛘撸梢栽谛袠I(yè)標(biāo)準(zhǔn)動物模型中建立化合物治療病 癥和疾病的通常值，所述行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)動物模型用于證明化合物在治療肥 胖癥、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平或用于改善葡萄糖耐受 性方面的效力。該才莫型包括Zucker肥胖/a《a大鼠(可以從Harlan Sprague Dawley， Inc. (Indianapolis, Indiana)4尋到)，或Zucker糖尿病月巴 胖大鼠(20 /0111^1"1-/0^0 (可以乂人Charles River Laboratories (Montr6al Quebec)得到)以及如用于飲食導(dǎo)致的肥胖模型中(Ghibaudi， L. W a/. (2002)， (96&y. i 仏Vol. 10, pp. 956-963)所用的Sprague Dawley大鼠 (Charles Rivers)。對于小鼠也開發(fā)了類似的才莫型。
本發(fā)明化合物是S-9去飽和酶的抑制劑并且可用于治療人及其它 生物體的疾病和病癥，包括由異常的3-9去飽和酶生物活性造成的，或者可通過調(diào)節(jié)S-9去飽和酶生物活性而改善的所有人類疾病和病癥。
如本文所定義，scD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)為^壬^r疾病或疾病狀
態(tài)，其中SCD的活性是升高的和/或其中能夠證明對SCD活性的抑制會 致使;故治療的個(gè)體的癥狀的改善。如本文所定義，SCD介導(dǎo)的疾病或 疾病狀態(tài)包括但不限于心血管疾病、血脂異常(包括但不限于甘油三酯 血清水平的病癥、高甘油三酯血癥、VLDL、 HDL、 LDL、脂肪酸去 飽和指數(shù)(例如18:1/18:0脂肪酸的比率，或本文其它處定義的其它脂肪 酸的比率)、膽固醇和總膽固醇、高膽固醇血癥以及膽固醇病癥(包括 特征為有缺陷的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的病癥)、家族性混合型高脂血癥、冠狀 動脈疾病、動脈粥樣硬化、心臟病、腦血管疾病(包括但不限于中風(fēng)、 缺血性中風(fēng)以及短暫性腦缺血發(fā)作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血 性一見網(wǎng)膜病，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本 發(fā)明化合物將提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低 LDL或非HDL膽固醇水平。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括代謝綜合征(包括但不限于血 脂異常、肥胖癥及胰島素抵抗、高血壓、^鼓白蛋白血癥、高尿酸血癥 和高凝狀態(tài))、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減4氐、非 胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重 異常(包括但不限于肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和厭食癥)、體重減輕、體 質(zhì)指數(shù)以及與痩素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用 于治療糖尿病和/或肥胖癥。
本文所使用的術(shù)語"代謝綜合征"是用于描述疾病狀態(tài)的公認(rèn)的 臨床術(shù)語，所述疾病狀態(tài)包括II型糖尿病、葡萄糖耐量減j氐、胰島素 抵抗、高血壓、肥胖癥、增加的腹圍、高甘油三酯血癥、低HDL、高 尿血酸血癥、高凝狀態(tài)和/或微白蛋白血癥的組合。美國心臟學(xué)會已發(fā) 表了診斷代謝綜合征的指南，Gmndy, S., e/. a/. (2006) T ev. Vol.
13, No. 6, pp. 322-327。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、 非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪 肝、妊娠脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的肝炎、紅細(xì)胞生成性原p卜啉癥
(erythrohepatic protoporphyria)、 4失超負(fù)荷病癥、遺傳性血色病、肝纖 維化、肝石更化、肝癌以及與之相關(guān)的疾病狀態(tài)。
癥，或續(xù)發(fā)于另一疾病或疾病狀態(tài)的高甘油三酯血癥，或未知或不明 病因?qū)W的高甘油三酯血癥，或者與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述另 一疾病或疾病狀態(tài)例如高脂蛋白血癥、家族性組織細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增 多癥、脂蛋白脂酶缺乏癥、載脂蛋白缺乏癥(例如ApoCII缺乏癥或ApoE 缺乏癥)等等。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)異常 的病癥或皮膚病癥，其包括但不限于濕滲、痤癡、4艮屑病、瘢痕瘤瘢 痕形成或預(yù)防、與諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯等黏膜的產(chǎn)生或分泌相 關(guān)的疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明的抑制SCD活性的化合物能夠通過降低過 量的皮脂產(chǎn)生而預(yù)防或減弱瘢痕瘤瘢痕形成，該過量皮脂的產(chǎn)生通常 導(dǎo)致瘢痕瘤瘢痕的形成。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括炎癥、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、 骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚢性纖維化以及月經(jīng)前期綜合征。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于癌、瘤形成、惡性肺 瘤、轉(zhuǎn)移、腫瘤(良性的或惡性的)、致癌作用、肝癌等，或與之相關(guān) 的疾病。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括需要增加瘦體重或精益肌肉量 的疾病狀態(tài)，例如需要通過強(qiáng)健肌肉來提升機(jī)能。本文還包括肌病及 脂質(zhì)月幾病，例如肉毒》威棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(CPT I或CPT 11)。該治 療可用于人類和畜牧業(yè)，包括對牛、豬、禽類家畜或任何其它動物給 藥，以減少甘油三酯的產(chǎn)生和/或提供更瘦的肉產(chǎn)品和/或更健康的動 物。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括神經(jīng)學(xué)疾病、#青神病學(xué)疾病、 多發(fā)性石更化、眼疾病以及免疫病癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)還包括病毒疾病或感染，或與之相關(guān) 的疾病或疾病狀態(tài)，所述病毒疾病或感染包括但不限于全部的正鏈 RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、與SARS相關(guān)的冠狀病毒、披膜病 毒、小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科、tt病毒(批 蓋病毒科)，其包括風(fēng)滲病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委
內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒(Sindbis vims)、塞姆利森林病毒、 基孔肯亞病毒、歐利翁尼翁-尼翁病毒、羅斯河病毒、馬亞羅病毒 (Mayaro vims)、 ce病毒；星4犬病毒牙牛，其包4舌星y犬病毒、人星4犬病毒； 杯狀病毒科，其包括豬水皰滲病毒、諾瓦克病毒、杯狀病毒、牛杯狀 病毒、豬杯狀病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，其包括冠狀病毒、SARS 病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性 腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流 行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性胃腸炎病毒、大鼠 冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒、布里達(dá)病毒； 黃病毒科，其包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、圣^各易 斯腦炎病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨萊 溪谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠(yuǎn)東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森 林病毒、跳躍病病毒、波瓦桑病毒、鄂木其斤克出血熱病毒、Kumilinge 病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、^f尹歹'J烏^f病毒、羅西奧腦炎病毒、 Langat病毒、痘病毒、牛病毒'f生腹瀉、豬痘病毒、Rio Bravo屬、Tyuleniy 屬、Ntaya屬、烏干達(dá)S屬、Modoc屬；小核糖核酸病毒科，其包括柯 薩奇A病毒、鼻病毒、曱型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門戈病毒、ME 病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒l、柯薩奇B病毒；馬鈴薯Y病毒科，其包括 馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒、大麥黃化花葉病毒。此外，還可以 是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV) 引起的或與之相關(guān)的疾病或感染?？芍委煹牟《靖腥景ú《臼褂?RNA中間體作為復(fù)制周期的一部分的病毒感染(肝炎或HIV);另外，還 可以是由諸如流感和副流感病毒等RNA負(fù)鏈病毒引起的或與之相關(guān)的 疾病或感染。
本說明書中鑒定出的化合物抑制由諸如硬脂酰CoA去飽和酶l (SCDl)等S-9去飽和酶實(shí)現(xiàn)的多種脂肪酸的去飽和(例如硬脂酰CoA的 CVCw去飽和作用)。由此，這些化合物抑制多種脂肪酸及其下游代謝 產(chǎn)物的形成。這可能造成硬脂酰CoA或棕櫚酰CoA及多種脂肪酸的其
它上游前體的蓄積，這可能會導(dǎo)致負(fù)反饋圏，造成脂肪酸代謝整體改 變。這些結(jié)果中的任何一種可能最終帶來由這些化合物所提供的整體 治療益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將滿足部分或全部的以下標(biāo)準(zhǔn)?？?br> 服利用度應(yīng)該等于或大于20%。動物模型效能小于約2mg/Kg、 1 mg/Kg 或0.5mg/Kg，并且目標(biāo)人類劑量為50至250mg/70Kg，但超出該范圍 的劑量仍可接受("mg/Kg"指每千克被給藥個(gè)體體重的毫克化合物)。治 療指數(shù)(或毒性劑量與治療劑量之比)應(yīng)大于IOO。效價(jià)(以ICs()值表示) 應(yīng)低于IO )LiM,優(yōu)選4氐于1 (iM,并且最優(yōu)選低于50nM。 IC50("抑制 濃度-50%")是在SCD生物活性測定中，在特定時(shí)段內(nèi)達(dá)到50% SCD活 性抑制所需的化合物量的測量值。測量SCD酶活性，優(yōu)選小鼠或人SCD
述SCD活性中的活性。在15分鐘微粒體測定中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出 ICso優(yōu)選低于lO |iM、低于5 iliM、低于2.5 )aM、低于l |uM、低于750nM、 低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM,并且最優(yōu)選低 于20nM。本發(fā)明化合物可能顯示可逆抑制作用(即竟?fàn)幮砸种?，且優(yōu) 選不抑制其它鐵結(jié)合蛋白。所需劑量優(yōu)選不應(yīng)超過每天約一次或兩次
或用餐次數(shù)。
4吏用Shanklin J. and Summerville C., A^^/. Jcad,
(1991), Vol. 88, pp. 2510-2514中描述的SCD酶和微粒體測定程序可以 容易地完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。當(dāng)在該測定中進(jìn)行 測試時(shí)，在測試化合物的濃度為IO pM下，本發(fā)明化合物具有低于50% 的剩余SCD活性，優(yōu)選在測試化合物的濃度為10jitM下，具有低于40% 的剩余SCD活性，并且更優(yōu)選在測試化合物的濃度為IO /iM下具有低 于30。/。的剩余SCD活性，并且甚至更優(yōu)選在測試化合物的濃度為10 /xM 下具有低于20%的剩余SCD活性，因此表明本發(fā)明化合物為SCD活性 的有效抑制劑。
這些結(jié)果為分析測試化合物和SCD之間的構(gòu)效關(guān)系(SAR)提供基 礎(chǔ)。被測化合物的某些取代基傾向于提供更有效的抑制性化合物。SAR 分析是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用以鑒別本發(fā)明化合物用做治療劑的優(yōu)選實(shí)施方案的工具之一。
得到的。因而，此外，對化合物抑制SCD能力的測定可以在體內(nèi)完成。
在一這樣的實(shí)施方案中，通過將所述化學(xué)藥劑給予患有與甘油三酯
(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的動物，并且隨后檢測所述動 物的血漿甘油三酯水平的變化，從而鑒定可用于治療與甘油三酯(TG) 或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的治療劑，以完成該測定。在該實(shí) 施方案中，所述動物可以是人類，例如患有該疾病并且需要治療所述 病癥的人類患者。
在該體內(nèi)方法的特定實(shí)施方案中，所述動物的SCD1活性的所述變 化是活性降低，優(yōu)選其中所述SCDl調(diào)節(jié)劑基本上不抑制S-5去飽和酶、 S-6去飽和酶或脂肪酸合成酶或其它在活性位點(diǎn)包含F(xiàn)e的酶的生物活 性。
用于化合物評價(jià)的模型系統(tǒng)可以包括但不限于肝微粒體的使用， 例如來自以高碳水化合物膳食維持的小鼠的肝微粒體，或來自包括患 有肥胖癥的人在內(nèi)的人類供者的肝微粒體。還可以使用無限增殖細(xì)胞 系，例如HepG2 (來自人類肝臟)、MCF-7 (來自人類乳腺癌)以及 3T3-L1(來自小鼠脂細(xì)胞)。還可使用諸如小鼠原代肝細(xì)胞等原代細(xì)胞 系以測試本發(fā)明化合物。當(dāng)使用動物整體時(shí)，也可以4吏用用作原代肝 細(xì)胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食維持以增加微粒體 中的SCD活性和/或升高血漿甘油三酯水平(即18:1/18:0之比)；或者可 以使用喂食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用針 對高甘油三酯血癥設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型也是可利用的。兔子 和倉鼠也可以用作動物模型，尤其是表達(dá)CEPT (膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白) 的動物模型。
確定本發(fā)明化合物的體內(nèi)有效性的另 一合適方法是在所述化合物 給藥后通過測量個(gè)體的去飽和作用指數(shù)來間接測量該化合物對SCD酶 抑制作用的影響。本說明書中使用的"去飽和作用指數(shù)"指給定組織 樣品中測得的產(chǎn)物與S C D酶底物之比。可以使用三種不同的方程 18:ln-9/18:0 (油酸比石更脂酸)；16:ln-7/16:0 (棕櫚油酸比棕櫚酸)和/或
16:ln-7+18:ln-7/16:0 (測量16:0去飽作用的全部反應(yīng)產(chǎn)物與16:0底物之 比)來計(jì)算該指數(shù)。主要在肝臟或血漿甘油三酯中測量去飽和作用指 數(shù)，但也可以在來自多種組織的其它所選定脂質(zhì)部分中測量該指數(shù)。 一般說來，去飽和作用指數(shù)是用于描述血漿脂質(zhì)譜的工具。
許多人類疾病和病癥是異常的SCD1生物活性的結(jié)果，并且可以通 過使用本發(fā)明的治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性而獲得改善。
SCD表達(dá)的抑制還可以影響膜磷脂的脂肪酸組成以及甘油三酯和 膽固醇酯的產(chǎn)生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終決定膜的流動性，并 隨之調(diào)節(jié)膜內(nèi)存在的多種酶的活性，而對甘油三酯和膽固醇酯組成的 作用會影響脂蛋白的代謝及肥胖。
在進(jìn)行本發(fā)明的操作中，當(dāng)然可以理解所指的特殊緩沖液、介質(zhì)、 試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等等并不受限制，而應(yīng)將其理解為包括本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員認(rèn)為在此處討論的特定背景下所關(guān)注的或有價(jià)值的所有 相關(guān)的材料。例如，通常可以使用一種緩沖體系或培養(yǎng)基來代替另一 種緩沖體系或培養(yǎng)基，并且仍可達(dá)到類似的但不相同的結(jié)果。本領(lǐng)域 技術(shù)人員具有關(guān)于該體系和方法的足夠的知識，因而無需過度實(shí)驗(yàn)就 能夠進(jìn)行這樣的替代以最佳地實(shí)現(xiàn)使用本文公開的方法和操作所達(dá)到 的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥
本發(fā)明還涉及含有本文公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一 實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有在藥物可接受載體中的一定量的本發(fā)明 化合物的組合物，并且其量為在對動物，優(yōu)選對哺乳動物，最優(yōu)選對 人類患者給藥時(shí)，該化合物有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常 相關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝紊亂。在該組合物的實(shí)施方案中，在本發(fā)明化 合物給藥之前以及本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之 前，所述患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本文使用的藥物組合物還含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在 內(nèi)的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身并不誘導(dǎo)對 接受所述組合物的個(gè)體有害的抗體產(chǎn)生的藥劑，并且可以給藥而不會
有不適當(dāng)?shù)亩拘浴Ｋ幬锟山邮艿妮d體包括但不限于液體，例如水、鹽 水、甘油和乙醇等。對藥物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的
詳細(xì)討論見于REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N丄current edition)。
本領(lǐng)i或4支術(shù)人員知道如4可確定用于治療本文所關(guān)注的疾病和病癥 的化合物的適當(dāng)劑量。通?；趤碜詣游镅芯康某醪阶C據(jù)，通過對人 的劑量范圍研究來確定治療劑量。劑量必須足以達(dá)到期望的治療益處 而又不對患者造成不期望的副作用。對于動物，優(yōu)選劑量范圍為 0.001mg/Kg至10,000mg/Kg,包括0.5mg/Kg、 1.0mg/Kg和2.0mg/Kg, 但超出該范圍的劑量是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次， 但更多或更少的給藥次數(shù)經(jīng)常也是令人滿意的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對確定給藥方法(口服、靜脈、吸入、皮下等)、 劑型、合適的藥物賦形劑以及與將化合物輸送至需要治療的個(gè)體相關(guān) 的其它物質(zhì)也是熟悉的。
在本發(fā)明的另一用途中，出于對比目的，可以將本發(fā)明的化合物 作為示例性試劑用于體外或體內(nèi)研究中，以尋找也可用于治療或預(yù)防 本文公開的多種疾病的其它化合物。
如口服或直腸給藥等腸內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥和腸胃外給藥以抑制硬脂酰 CoA去飽和酶，并治療與硬脂酰去飽和酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)。通常， 藥物組合物包含單獨(dú)的或與 一種或多種藥物可接受的載體組合的治療 有效劑量的本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制造包含與適于腸內(nèi)或腸胃外 應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的治療有效劑量的該化合物的藥物組 合物。對于腸內(nèi)或腸胃外應(yīng)用，優(yōu)選以片劑或膠嚢的形式給予有效量 的本發(fā)明藥物組合物。該藥物組合物可包含，例如活性成分與稀釋劑 (如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或氨基乙酸)； 潤滑劑(如硅石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇)；并且 對于片劑還包含粘合劑(如硅酸鎂鋁、淀粉糊、凝膠、黃芪膠、曱基纖 維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮)；以及崩解劑(如淀粉、
瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽)；或起泡混合物；以及吸附劑；著色劑；調(diào)味 劑和《甘p未劑。
在本發(fā)明的另一方面，化合物可以是可注射組合物的形式，如優(yōu) 選水性等滲溶液或混懸液，以及栓劑的形式，其能夠很方便地由脂肪 乳液或混懸液制備。組合物可以是無菌的和/或包含佐劑，例如防腐劑、 穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩 沖劑。另外，其還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)?？煞謩e通過常規(guī) 的混合、制?；虬路椒ㄖ苽渌鼋M合物，并且其包含約0.1-75%， 優(yōu)選約1-50%的活性成分。
經(jīng)皮應(yīng)用的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄖ委熡行┝康谋景l(fā)明化合物與載 體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助通過宿主皮 膚。特征的經(jīng)皮裝置為繃帶的形式，其包含背襯部分(backing member)、 含有化合物并可選地具有載體的貯器、可選的用于在延長的時(shí)間^殳內(nèi) 以可控的且預(yù)定的速率將化合物輸送到宿主皮膚的速控屏障(barrier)、 以及將裝置固定在皮膚上的手段。
領(lǐng)域技術(shù)人員還熟悉如何確定給藥方法、劑型、適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑以 及與將化合物輸送至有需要的個(gè)體有關(guān)的其它物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可與一種或多種用于治療SCD介導(dǎo)的疾病和疾病 狀態(tài)的其它治療劑聯(lián)合使用。優(yōu)選地，該其它治療劑選自抗糖尿病藥 物、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或心肌收縮劑。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及包含與一種或多種其它治療劑聯(lián)合 的治療有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。例如，該藥物組合物 能夠被配制為包含與另 一 治療劑聯(lián)合的治療有效劑量的如上定義的本 發(fā)明化合物，二者均為如現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的有效治療劑量。這樣的治 療劑包括例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例 如磺酰脲，如格列吡，秦、格列本脲和亞莫利(Amaryl);促胰島素磺酰 脲受體配體，例如美格列奈(meglitinides),那格列奈(nateglinide)和瑞 格列奈(repaglinide); PPARg和/或PPARa (過氧物酶體增殖劑激活受體) 配體，例如MCC-555、 MK767、 L-165041、 GW7282或漆唑烷二酮
(thiazolidinediones)例如羅格列酮(rosiglitazone)、 匹格列酮 (pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone);胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨 酸磷酸酯酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112; GSK3 (糖原合成酶激 酶-3)抑制劑，例如SB-517955、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441 、 NN-57-05445或RXR配體，例如GW-0791、 AGN-194204;鈉依賴的 葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑例如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制劑例如 BAY R3401;雙胍，例如二曱雙胍；ce-葡萄^f唐苷酶抑制劑，例如阿卡 波糖；GLP-1 (胰高血糖素樣肽-l)、 GLP-1類似物，例如艾塞那肽-4 (Exendin-4)及GLP-1模擬物；DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑例如 LAF237 (維達(dá)列汀(Vildagliptin));降血脂劑，例如3-羥基-3-曱基-戊二 酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，如洛伐他汀、匹伐他汀 (pravastatin)、昔4戈司丁、普4戈孑也汀、西立葉戈孑也汀(cerivastatin)、美4戈 他汀(mevastatin) 、 velostatin 、 氟伐他汀(fluvastatin)、 達(dá)伐他汀 (dalvastatin)、 阿伐他'汀(atorvastatin)、 羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、 fluindostatin和利伐他汀(rivastatin)，角豊烯合成酶抑制劑或FXR (法 尼酯衍生物X受體)和LXR (肝臟X受體)配體、消膽胺、貝特類 (fibrates)、煙酸和阿司匹林；抗肥胖劑，例如奧利司他(orlistat)，抗高 血壓劑，心肌收縮劑和降血脂劑，如袢利尿劑，例如依他尼酸、呋喃 苯胺酸和托拉塞米(torsemide);血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如 貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利 (moexipril)、 perinodopril、 p奎那普利、雷米普利(ramipril)和群多普利； Na-K-ATPase膜泵抑制劑，例如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑； ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat) 和法西多曲(fasidotril);血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦 (candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙i旦、 替米沙坦(telmisartan)和纈沙坦，尤其是纈沙坦；b-腎上腺素能受體阻 斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、 納多洛爾、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾和瘞嗎洛爾；心肌收縮劑， 例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；4丐通道阻斷劑，例如氨氯地平、 芐普地爾、硫氮卓酮、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平
(nifedipine)、 尼索J4平禾口纟隹4立巾白米。Patel Mona (五x/ eW Qp/". 7nv&s"g. ZM/g^ (2003) Apr; 12(4):623-33)在

圖1至7中描述了其它特效的抗糖 尿病化合物，本文將該其引入作為參考。本發(fā)明化合物可與其它活性 成分同時(shí)給藥、或在其它活性成分之前或之后給藥，或通過相同的或 不同的給藥途徑與其它活性成分分開給藥或在相同的藥物制劑中 一起 給藥。
可從標(biāo)準(zhǔn)目錄"The Merck Index"的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫，如國際 專利(如IMS國際公開)中得到由編碼、類或商品名確定的活性試劑的 結(jié)構(gòu)。因此引入其相應(yīng)的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明化合物的制備
應(yīng)當(dāng)理解，在以下說明中，只有當(dāng)取代基的組合和/或所述通式的 變體可以得到穩(wěn)定的化合物時(shí)，這類取代基的組合和/或所述通式的變 體才是允許的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，在下所述的方法中，中間體化合物 的官能團(tuán)可能需要被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。這樣的官能團(tuán)包括羥基、氨 基、巰基和羧酸。合適的羥基保護(hù)基包括三烷基曱硅烷基或二芳基烷 基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三 曱基曱硅烷基)、四氬吡喃基、千基等。合適的氨基、咪基和胍基保護(hù) 基包括叔丁氧基羰基、千氧基羰基等。合適的巰基保護(hù)基包括 -C(O)-R"(其中R"是烷基、芳基或芳烷基)、對曱氧基芐基、三笨曱基 等。合適的羧酸保護(hù)基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
才艮據(jù)本領(lǐng)域^支術(shù)人員/>知的和本文所述的標(biāo)準(zhǔn)4支術(shù)可以^ 1入或除
去保護(hù)基。
Green， T.W.和P.G.M. Wutz, /VoZeWve GVow/w Orgam'c合成 (有機(jī)合成中的保護(hù)基)(1999)， 3rd Ed., Wiley中詳細(xì)地描述了保護(hù)基的 使用。所述保護(hù)基還可以是聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯曱 基氯樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解，雖然本發(fā)明化合物的這些被保護(hù)的 衍生物本身可能不具有藥理學(xué)活性，但是將其對哺乳動物給藥并且隨 后在體內(nèi)代謝以形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的
衍生物可被稱為"前藥"。本發(fā)明化合物的所有前藥均被包括在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。
以下反應(yīng)方案說明了制備本發(fā)明化合物的方法。應(yīng)該理解，本領(lǐng) 域技術(shù)人員能夠通過類似的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制
備這些化合物。通常，起始組分可由諸如Sigma Aldrich、 Lancaster合 成，Inc.,、 Maybridge、 Matrix Scientific、 TCI和Fluorochem USA等來源 獲得，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的來源合成該起始組分(例如參見 Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (高 等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理及結(jié)構(gòu))，5th edition (Wiley, December 2000))， 或者如本發(fā)明所述制備該起始組分。在下列反應(yīng)方案中，除非特別指 明，對R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 W和V的定義均如本發(fā)明的概述中對通式 (I)化合物的定義，X為氯或溴，并且R，為保護(hù)基。
通常，可按照方案1中所述的一般方法合成本發(fā)明的通式(I)氨基 噻唑化合物，其中W為-N(R5)C(0)-且V為-C(O)-:
上述反應(yīng)方案的起始材料是可商業(yè)獲得的，或者可根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的方法或本文公開的方法制備該起始材料。通常，在上述
反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 67</formula>通式(I)反應(yīng)方案中，如下制備本發(fā)明化合物
收
所述堿例如但不限于三乙胺，將化合物(103)進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù)程序以產(chǎn)生羧酸(104)。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn) 的酰胺鍵形成條件下將化合物(104)與(105)偶聯(lián)得到本發(fā)明的通式(I) 化合物，其中W為-:^115)(:(0)-且V為-C(O)-。
或者，可按照方案2中所述的一般方法合成本發(fā)明的通式(I)氨基 p塞哇化合物，其中W為-N(R5)C(0)-:
反應(yīng)方案2
上述反應(yīng)方案的起始材料是可商業(yè)獲得的，或者可根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的方法或本文公開的方法制備該起始材料。通常，在上述
反應(yīng)方案中，如下制備本發(fā)明化合物
將起始酯化合物(201)進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù) 程序以產(chǎn)生羧酸(202)。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)的酰胺4t形成條 件下將化合物(202)和(203)偶聯(lián)得到化合物(204)。然后將化合物(204) 用作起始材料產(chǎn)生具有不同連接物V的化合物。
化合物(204)與異氰酸酯(205)反應(yīng)，產(chǎn)生本發(fā)明的通式(I)化合物
脲，其中w為-n(R5)c(0)-并且v為-c(o)nh-?；蛘邔⒒衔?204)用 》黃?；衔?206)處理，得到本發(fā)明化合物(I)，其中w為-n(rs)c(0)-并且V為-S(0)2-?；蛘撸瑢⒒衔?204)與酰氯或酰溴(207)偶聯(lián)，產(chǎn)生 本發(fā)明的通式(i)化合物，其中w為-n(rs)c(o)-并且v為-c(o)-?；蛘?， 化合物(204)與卣化物(208)反應(yīng)，得到本發(fā)明的通式(i)化合物，其中w 為^(115)(:(0)-并且v為直接4建接。
或者，可按照方案3中所述的一般方法合成本發(fā)明的通式(I)氨基 p塞唑化合物，其中w為-n(r5)c(0)-并且v為-nhci^r1):
反應(yīng)方案
<formula>formula see original document page 70</formula>通式oo
上述反應(yīng)方案的起始材料是可商業(yè)獲得的，或者可根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員公知的方法或本文公開的方法制備該起始材料。通常，在上述
反應(yīng)方案中，如下制備本發(fā)明化合物
將化合物(301)在還原氨化條件下用化合物(302)處理，產(chǎn)生化合物 (303),化合物(303)進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)的水解操作以產(chǎn)生 羧酸(304)。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)的酰胺4建形成條件下將化合 物(304)和(305)偶聯(lián)得到本發(fā)明的通式(i)化合物，其中w為
-n(r5)c(o)-并且v為-nhch(r"-。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)上述公開的一般技術(shù)制備本發(fā)明化 合物，為了方便，在本說明書的其它部分仍然提供了本發(fā)明化合物合 成技術(shù)的更明確的細(xì)節(jié)。同樣，合成中使用的所有試劑和反應(yīng)條件對 本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的并且可得自普通的商業(yè)來源。
通過，但不限于下述制備(對于起始材料和中間體)和實(shí)施例(對于
制備1
2-氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸?？ò返闹苽?br> A. 將2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯(6.58 g, 35.5 mmol)與 NaOH (5.40 g, 135.00 mmol)在四氫呋喃(60 mL)和水(30 mL)中的混合 物加熱至回流，過夜。將四氫呋喃蒸出，將殘余物用5%鹽酸溶液中和 至pH5 6。通過過濾收集所得到的沉淀，并干燥，得到2-氨基-4-曱基 p塞唑-5-羧酸(5.20 g， 94%); & NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 7.63 (s， 2H): 2.30 (s， 3H)。 MS CES+) m/z 159.1 (M + 1)。
B. 向2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸(5.20 g， 32.90 mmol)與二-異丙 基乙胺(15.00 mL， 86.70 mmol)在iV，,二曱基曱酰胺(40 mL)的懸浮液 中加入7V-(3-二曱氨基丙基)-AA'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.18 g， 42.70 mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘，然后加入1-羥基苯并三唑水合 物(5.78 g, 42.70 mmol)，然后加入千胺(4.30 mL， 39.30 mmol)。將反應(yīng) 混合物在環(huán)境溫度下攪拌2天，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗 滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液在真空下濃縮。用柱色i普純化 殘余物，得到標(biāo)題化合物，收率60% (4.90 g); ^ NMR (DMSO-4 300 MHz) S 7.36-7.25 (m, 5H)， 5.79 (s, br, 1H)， 5.36 (s， br, 2H), 4.54 (dd， 《/ = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。 MS (ES+) w/z 248.4 (M + 1)。
制備2
2-氨基-4-三氟曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的制備 按照制備1中所述的程序，僅根據(jù)要求進(jìn)行變化，使用2-氨基 -4-(三氟曱基)噻唑-5-羧酸酯代替2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酯，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率55% (1.48 g); NMR (CDC13, 300 MHz) S 9.30 (t， /= 5.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30-7.10 (m, 15H), 4.38 (d， / = 5.5 Hz, 2H)。 MS (ES+) w/z 302.2 (M + 1)。
制備3
2-氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰4-氯千胺的制備 按照制備l中所述的程序，僅根據(jù)要求進(jìn)行變化，使用4-氯千胺 代替卡胺與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色 固體，收率15%;丄H NMR (CD3OD， 300 MHz) 5 7.26-7.32 (m, 4H), 4.41 (s, 2H)， 2,38 (s, 3H)。 MS (ES+) m/z 282.1 (M + 1)。
制備4
4-氨基-2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸的制備
A. 在0。C下向異硫氰酸苯曱酰酯(4.00 mL, 29.70 mmol)與氨腈 (1.37 g， 32.50 mmol)的四氬呋喃(80 mL)溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯(4.90 mL， 32.80 mmol)。將得到的反應(yīng)混合物在環(huán)境 溫度下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入溴乙酸甲酯(3.00 mL, 32.00 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)。加入另一部分 的1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(4.90mL， 32.80 mmol)。將反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌另外16小時(shí)。在真空下除去溶劑，并且將殘余 物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，用鹽水洗滌，用無水石克酸鈉干燥并過濾。 將濾液濃縮，并通過柱色譜法純化殘余物得到4-氨基-2-苯曱酰氨基噻 唑-5畫羧酸曱酯(0.16 g, 2%);丄H NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.60-7.41 (m， 5H), 5.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS (ES+) m/z 277.3 (M + 1)。
B. 向4-氨基-2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸曱酯(0.16 g, 0.57 mmol) 在四氫呋喃(IO mL)和水(5 mL)的溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.007 g, 1.60 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，并且用5%鹽 酸調(diào)至pH5 6。將混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取，并且將合并 的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液濃縮得 到標(biāo)題化合物(0.14 g, 88%); MS (ES+)附/z 263.4 (M + 1)。 制備5
4-(2-氧代吡啶-1(2//)-基)苯曱酸的制備
A. 將4-溴苯曱酸乙酯(4.58 g, 20.00 mmol)、 2-羥基吡啶(0.95 g, 10.00 mmol)、石友酉交《甲(1.39 g, 10.00 mmol)禾口 Cul (0.095 g, 0.50 mmol) 的混合物在120°C和氮?dú)鈿夥障聰嚢? h。加入稀氨水(50 mL)，然后 用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取溶液。將有才幾萃取液用無水石克酸鈉干燥， 過濾。在真空下除去溶劑，得到4-(2-氧代吡啶-l(2^)-基)苯曱酸乙酉旨， 收率86% (2.10 g); & NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.15 (d， /= 8.5 Hz， 2H) 7.46 ((!， /= 8.5 Hz， 2H)， 7.39 (ddd, /= 2.0, 6.6, 9.0 Hz, 1H)， 7.31 (dd， / = 2.0, 6.6 Hz, 1H)， 6.65 (d， /= 9.0 Hz, 1H), 6.26 1.1, 6.6 Hz, 1H)， 4.38 (q， /= 7.1 Hz， 2H)， 1.39 (t, 7.1 Hz, 3H)。
B. 將4-(2-氧代吡啶-l(2 /)-基)苯曱酸乙酯(0.40 g, 1.64 mmol)和 氫氧化鋰(0.28 g, 6.60 mmol)在四氫呋喃/水混合物中的混合物在70。C 下攪拌1 h。在真空下除去有機(jī)溶劑。用乙酸乙酯(25 mL)洗滌水層， 然后通過加入15%鹽酸溶液進(jìn)行酸化。通過過濾收集所得到的固體， 用水洗滌，并在空氣中干燥，得到標(biāo)題化合物，收率85% (0.30 g); & NMR (300 MHz, DMSOO S 13.14 (s， 1 H)， 8.02 (d, ■/= 8.4 Hz， 2 H)， 7.65 (dd, / = 1,9， 6.9 Hz, 1 H)， 7.51 (d， / = 8.5 Hz, 2 H)， 7.48 (dd, / = 1.9 6.9 Hz, 1 H)， 6.47 (d， /= 9.2 Hz, 1 H)， 6.31 (dt, /= 1.0， 6.9 Hz, 1 H)。
制備6
2-氨基-4-千基噻唑-5-羧酸酰千胺的制備 向2-氨基-4-千基噻唑-5-羧酸(0.033 g, 0.14 mmol)和二異丙基乙胺 (0.08 mL, 0.46mmol)在AA，AA-二曱基曱酰胺(5 mL)的溶液中加入TV-乙基 -7V43-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.039 g， 0.20 mmol),然后加入 l-羥基苯并三唑(0.026 g, 0.19 mmo1)。30分鐘后加入千胺(0.02 mL, 0.18 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12 h，用乙酸乙酯稀釋，用 水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物 用快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(5/95至100/0)洗脫，得到標(biāo)題
化合物(0.029 g,收率65%)。
制備7
2-(異煙酰氨基)-4-甲基遙唑-5-羧酸的制備 將2-(異煙酰氨基)-4-曱基蓬唑-5-羧酸乙酯(1.46 g, 5.0 mmol)和氫 氧化鈉(0.40 g， 10.00 mmol)在曱醇(100 mL)和水(25 mL)中的混合物在 環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后加熱回流2h。將混合物濃縮，然后用5% 鹽酸溶液中和至pH 5~6。通過過濾收集所得到的沉淀并干燥得到標(biāo)題 化合物，收率89% (1.17 g); !H NMR (DMSO畫A, 300 MHz) S 8.74 (d, ■/ =6.0 Hz, 2H)， 7.93 ((!， /= 6.0 Hz， 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 264.1 (M+ 1)。
制備8
2-苯甲酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸的制備 將2-苯曱酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(1.62 g， 4.60 mmol)和氫 氧化鋰(0.96 g， 23.00 mmol)的混合物在50。C下在四氫呋喃/水混合物 中攪拌96h。在真空下除去有機(jī)溶劑，并用乙酸乙酯洗滌水層，然后 通過加入15。/。鹽酸溶液將該水層酸化至pH5。通過過濾收集得到的白 色沉淀并干燥得到0.89g的標(biāo)題化合物，收率59%; ^ NMR (CDC13， 300 MHz) 5 13,05 (s， 1H), 8.09 ((!， /= 7.1 Hz, 2H)， 7.80-7.35 (m, 8H); MS (ES+) m/z 325.1 (M + 1)。
制備9
2-苯曱酰氨基-4-氯噻唑-5-羧酸的制備 A. 在0°C下將苯曱酰氯(1.25 mL, 10.70 mmol)加入到2-氨基-4-氯口塞唑_5-曱醛(1.63 g， 10.00 mmol)、吡咬(79.10, 12.30 mmol)和4-二曱 基氨基吡啶(IO mg)在四氫吹喃(100 mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在 環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后濃縮。用柱色譜純化殘余物得到1(4-氯-5-曱?；鵳塞唑-2-基)苯曱酰胺，收率19% (0.52 g); NMR (CDC13,300 MHz) 5 10.0 (s, 1H), 8.28-7.45 (m, 5H); MS (ES+)附/z 267.1 (M + 1)。
B. 在0。C下將亞氯酸鈉(2.20 g, 19.40 mmol)和NaH2P04 (2.32 g， 19.10 mmol)在水(10 mL)中的溶液加入到7V-(4-氯-5-曱酰基蓬唑-2-基) 苯曱酰胺(0.52 g, 1.95 mmol)在乙腈(20 mL)、 dL丁醇(20 mL)和2-曱基 -2-丁烯(4mL)中的混合物中。將混合物攪拌lh，然后用氯仿萃取，用 無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液濃縮得到粗產(chǎn)物，收率17% (0.097 g)， 其不經(jīng)過純化而用于下一步驟；MS (ES+) m/z 283.3 (M + 1)。
將2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯(3.00 g， 10.00 mmol)和氫 氧化鋰(2.50 g， 103.00 mmol)在四氫呋喃(40 mL)和水(lO mL)中的混合 物在50°C下攪拌20 h。然后將混合物冷卻至0。C，并用乙酸中和至 pH 7。通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌，并在真空中干燥，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體，收率75% (2.0 g); ^ NMR (DMSO-^， 300 MHz) S 12.92 (s, br， 1H), 8.06-8.04 (m， 2H)， 7.63-7.48 (m, 3H)， 2.53 (s， 3H)。
實(shí)施例1<formula>formula see original document page 75</formula>
N-(5-芐基氨基曱?；?4-曱基噻唑-2-基)異煙酰胺的合成
向4-曱基-2-[(吡啶-4-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸(0.40 g, 1.50 mmol)和 4-曱基嗎啉(0.25 mL, 2.20 mmol)在四氫呋喃(50 mL)中的混合物中加入 2-氯-4，6-二曱氧基-1,3,5-三溱(0.32 g, 1.80 mmol)。將得到的混合物在環(huán) 境溫度下攪拌4h，然后加入千胺(0.2 mL, 1.80 mmol)。將反應(yīng)混合物 在室溫下攪拌47 h，然后濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題 化合物，收率45% (0.24 g); m. p. 171-172。C; NMR (DMSO畫^， 300
制備10
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸的制備MHz) 5 13.15 (s， 1H), 8.78-8.63 (m， 3H), 7.94 (dd, /= 1.5, 4.5 Hz， 2H), 7.32-7.17 (m, 5H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 0， 3H); 13C畫R (DMSO-4 75 MHz) 5 162.0， 150.9, 140.0, 139.5, 128.7, 127.7, 127.2, 122.2, 114.3, 43.1, 17.1; MS (ES+) m/z 353.3 (M + 1)。
實(shí)施例1.1
券(4-曱基-5-苯乙基氨基曱?；鵳塞唑-2-基)異煙酰胺的合成
按照實(shí)施例1中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用苯乙胺 代替千胺與4-曱基-2-[(吡啶-4-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸反應(yīng)，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體，收率34%; ^ NMR(DMSO-A, 300 MHz) S 13.2 (s, br, 1H), 8.89-8.66 (m, 2H), 8.16-7.88 (m， 3H)， 7.29-7.14 (m, 5H)， 3.47-3.32 (m， 2H), 2.81-2.65 (m， 2H), 2.46 (s， 3H); MS (ES+) w/z 367.2 (M+ 1)。
實(shí)施例1.2
AL[4-曱基-5-(3-苯基丙基氨基曱?；?漆唑-2-基]異煙酰胺的合成
按照實(shí)施例1中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-苯基 丙胺代替千胺與4-曱基-2-[(吡啶-4-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸反應(yīng)，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體，收率22%; 'H NMR (DMSO-300 MHz) 5 8.78-8.76 (m， 2H), 8.13-7.93 (m， 3H)， 7.27-7.11 (m, 5H), 3.32-3.11 (m，200680019628.X
說明書第56/lll頁
2H)， 2.70-2.46 (m, 5H), 1.84-1.72 (m, 2H); MS CES+) m/z 381.1 (M + 1)。
實(shí)施例1.3
A45-(2-環(huán)丙基乙基氨基甲?；?-4-曱基p塞唑-2-基]異煙酰胺的合成
按照實(shí)施例1中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-環(huán)丙 基乙胺代替千胺與4-曱基-2-[(吡啶-4-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率20%; 'H NMR (DMSO-^， 300 MHz) S 8.82-8.80 (m， 2H), 8.08-7.72 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)， 1.41-1.34 (m, 2H), 0.73-0.65 (m， 1H)， 0.48-0.25 (m, 2H)， 0.12-0.80 (m, 2H); MS (ES+)m/z331.1 CM+1)。
實(shí)施例1.4
2-苯曱酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例1中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氨基 —4-苯基噻唑-5-羧酸代替4-曱基-2-[(吡啶-4-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸與 千胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率89%; ^NMR(CDCl3, 300 MHz) S 12,96 (s， 1H), 8.77 (t, /= 5.9 Hz, 1H), 8.11 ((!,</= 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.53 (t, J= 7.5 Hz， 1H), 7.40-7.20 (m, 8H), 4.36 (d， 《/= 5.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 166,0， 162.4, 157.5, 148.9， 139.3, 134.6， 133.4, 132.0， 129.1, 129.0, 128.8, 128,6， 127,9, 127.4
121.3, 43.4; MS (ES+) w/z 414.1 (M + 1)。
實(shí)施例2
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
在0°C下將苯曱酰氯(0.04 mL， 0.36 mmol)加入到2-氨基-4-曱基p塞 唑-5-羧酸酰千胺(0.083 g, 0.033 mmol)、 4-二曱氨基吡咬(10 mg)和三乙 胺(0.06 mL, 0.43 mmol)在四氬呋喃(10 mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合 物在環(huán)境溫度下攪拌8h，然后濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到 標(biāo)題化合物，收率75% (87 mg); NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.90-7.24 (m, IIH)， 5.97 (s， br, 1H), 4.59 (d, /= 5.8 Hz， 2H), 2.45 (s， 3H); MS (ES+) w/z 352.0 (M+ 1)。
實(shí)施例2.1
4-曱基-2-丙酰氨基p塞唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 78</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用丙酰氯 代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合 物，為白色固體，收率31%; m. p. 175-176°C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 12.15, (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H)， 4.34 ((!， /= 6.0 Hz, 2H)， 2.65-2.22 (m, 5H)， 1.07 (t， /= 7.5 Hz， 3H); MS (ES+)
w/z 304.3 CM+ 1)。
實(shí)施例2.2
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 79</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用環(huán)丙烷 羰酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率87%; m. p. 241-243°C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) S 12.5 (s, 1H), 8.49 (t, /= 6.0 Hz, 1H)， 7.31-7.17 (m, 5H), 4.34 (d, ■/= 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.84 (m， 1H), 1.15-1.08 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-^， 75 MHz) 5 172.7, 162.2, 157.3， 151.0, 140.1, 128.7, 127.6, 127.1, 118.8,43.0， 17.4， 14.1,9.0; MS (ES+) w/z 316.3 (M + 1)。
實(shí)施例2.3
2-(2,5-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 79</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2,5-二 氟苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率86%; & NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 8.63 (t, /= 5.8 Hz, 1H)， 7.60-7.17 (m， 8H), 4.36 (d, /= 5.8 Hz， 2H),2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.4
2-(2,2-二曱基丙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺的合成
<formula>formula see original document page 80</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2,2-二 曱基丙酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率23%;力NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.85 (s， br, 1H)， 7,36-7.25 (m, 5H), 5.91 (s, br， 1H), 4.56 ((!， /= 5.8 Hz， 2H), 2.60 (s， 3H)， 1.27 (s, 9H); MS (ES+) w/z 332.0 (M + 1)。
實(shí)施例2.5
2-(環(huán)丁烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 80</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用環(huán)丁烷 羰酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率46%; NMR (DMSO-J6， 300 MHz) 5 7.38-7.25 (m, 4H)， 5.96 (s, br, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 3.25-3.14 (m， 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42-1.90 (m, 6H); MS (ES+) m/z 330.0 (M + 1)。
買施例2.6
4-曱基-2-[(2-苯基環(huán)丙烷羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照買施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-苯基 環(huán)丙烷羰酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率73%; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 7.38-7.03 (m， IOH)， 5.87 (s, br, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H)， 2.70-2.63 (m， 1H), 2.41 (s, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H)， 1.52-1.23 (m, 1H); MS (ES+) m/z 391.8 (M+ 1)。
實(shí)施例2.7
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-甲基瘞唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氟苯 曱酰氯代替苯甲酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率99%; }H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.63 (t, /= 5.8 Hz, 1H), 7.62-7.17 (m, 9H), 6.01 (s, br, 1H), 4.59 (d, 5.8 Hz 2H)， 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 369.7 (M + 1)。實(shí)施例2.8
2-(環(huán)戊烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用環(huán)戊烷 羰酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率38%; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 9.56 (s, br， 1H), 7.35-7.24 (m， 5H), 5.92 (s， br, 1H), 4.56 (d， /= 5.7 Hz, 2H)， 2,81-2.69 (m, 1H)， 2.62 (s, 3H), 1.97-1.72 (m, 8H); MS (ES+) w/z 344.2 (M+ 1)。
實(shí)施例2.9
4-曱基-2-(2-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-三氟 曱基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率36%; NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.79-7.26 (rn, IOH)， 5.94 0， br, 1H)， 4.59 (d， J= 5.8 Hz, 2H)， 2.22 (s, 3H); MS (ES+) w/z 420.0 (M + 1)。
實(shí)施例2.10
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰4-氯千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用環(huán)丙烷 羰酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-舉酸酰4-氯千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率55%; NMR (DMSO-^j， 300 MHz) 5 8.51 (t, / = 6.0 Hz, 1H)， 7.36-7.25 (m， 4H), 4.32 (d, ■/ = 6.0 Hz, 2H)， 2.50 (s， 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 4H); MS (ES+)附/z 350.1 (M+ 1)。
實(shí)施例2.11
7V-[5-(4-氯千基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用異煙酰 氯鹽酸鹽代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰4-氯千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率99%; & NMR (DMSO-^，300 MHz) 5 8.75-8.73 (m, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 4.86 (s， 2H), 2.54 (s， 3H); MS (ES+) m/z 387.0 (M + 1)。
實(shí)施例2.12
2-苯甲酰氨基-4-三氟曱基噻唑-5-羧酸?？ò返暮铣砂凑諏?shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氨基
-4-三氟甲基p塞唑-5-羧酸酰千胺代替2-氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰4-氯 千胺與苯曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率62%; ]H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 13.28 (t, /= 6.2 Hz， 1H)， 9.30-9.25 (m, 1H)， 8.10-8.08 (m， 2H)， 7.65-7.50 (m, 3H)， 7.35-7.20 (m, 5H), 4.40-4.35 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5 166.4， 159.5, 158.7, 139.1， 136.2， 135.7， 133.7， 131.4， 129.2, 128.8, 127.7, 127.5, 122.9, 119.3, 43.4; MS (ES+) m/z 406.1 (>!+ 1)。
實(shí)施例2.13
2-[(4-戊基苯曱?；?氨基]-AK苯基曱基)-4-(三氟曱基)-5-噻唑曱酰胺
的合成<formula>formula see original document page 84</formula>按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氨基 -4-三氟甲基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺代替2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰4-氯 千胺與4-戊基苯曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率89%; & NMR (CDC13, 300 MHz) 5 13.18 (s, 1H), 9.28 (t， 《/= 5.8 Hz， 1H)， 8.02 ((!， /= 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 7H), 4.41 (d, 5.8 Hz， 2H), 2.61 (t, / =7.4 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 4H), 0.81 (t, /= 6.8 Hz， 3H); 13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 166.2, 148.9， 139.1， 159.5， 158.7, 129.1, 128.9， 128.8, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 43.4， 35.5, 31.3, 30.7， 22.4, 14.3; MS (ES+) m/z 476.1 (M +1)。
實(shí)施例2.14
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氟苯 曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率30%; NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.99-7.94 (dd,/: 5.1, 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m， 7H)， 5.96 (s, 1H), 4.59 (d, ■/= 4.6 Hz， 2H)， 2.56 (s， 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.15
2-(2,4-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 85</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2,4-二 氯苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率21%; ^ NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.74 (d， 《/= 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.24 (m， 7H)， 5.99 (s， 1H)， 4.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ES+) w/z 420.0 (M + 1)。
實(shí)施例2.16
2-(4-氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成<formula>formula see original document page 85</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氯苯
曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率23%; ^ NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.84 (d, /= 8,5 Hz, 2H), 7.45 ((!， /= 8.5 Hz, 2H)， 7.32-7.24 (m， 5H)， 6.02 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); MS (ES+) w/z 386.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.17
4-曱基-2-(4-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成<formula>formula see original document page 86</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-三氟 甲基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率45%; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.05 (d， / = 8.2 Hz， 2H)， 7.77 (d， / = 8.2 Hz， 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.60 5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.1
(M+ 1)。
實(shí)施例2.18
2-(2-氯苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰午胺的合成<formula>formula see original document page 86</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氯苯 曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率13%; NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.78 (d， /= 7.8 Hz, 1 H), 7.46-7.27 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.57 (d, J= 4.6 Hz, 2H)， 2.33 (s， 3H); MS (ES+) w/z 386。 1 (M + 1)。
實(shí)施例2.19
2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-氯苯 曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率32%; m.p. 178-179°C; !H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 8.05 (t, /= 1.6 Hz， 1H), 7.86 (ddd, 1.1, 1.6， and 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.27 (m, 7H)， 5.98 (t, /= 5.3 Hz, IH)， 4.59 (d， J= 5.6 Hz， 2H), 2.57(s, 3H); MS (ES+) m/z 386 (M + 1)。
實(shí)施例2.20
2-(2-氯-4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氟苯 曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率28%; m.p. 95-96°C; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.49 (dd， / = 3.1, 8.3 Hz, IH)， 7.39 (dd, /= 4.7, 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m， 6H)， 5.99 (t, ■/= 5.4 Hz， IH)， 4.57 5.4 Hz, 2H), 2.30
(s， 3H); MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.21
4-曱基-2-(2-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-三氟 曱氧基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率30%; m.p. 140-141 。C; NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.98 (dd, /= 1,8， 7.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd， /= 1.8， 7.6:
8.2 Hz, 1H)， 7.43 (dt, 1.0， 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.25 (m, 6H), 5.98 (t, / =
5.3 Hz， 1H), 4.57 (d, /= 5.6 Hz， 2H), 3.1 (s， 3H); MS (ES+) w/z 436 CM
+ 1)。
實(shí)施例2.22
4-曱基-2-(3-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-三氟 曱基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率27%; m.p. 195-196。C; ]HNMR (CDC13, 300 MHz) S 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, /= 7.8 Hz， 1H), 7.85 ((!， / = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, /= 7.8 Hz, 1H)， 7.40-7.27 (m， 5H), 5.97 (t， ■/= 4'7 Hz， 1H)， 4.59 (d， 《/= 5.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) w/z 420 (M +1)。
實(shí)施例2.23
4-曱基-2-[(萘-l-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用萘-l-羰 酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo)題 化合物，為白色固體，收率12%; m.p. 99-101°C; ^ NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.40 (d, /= 7.5 Hz, 1H)， 7.99 (d， 《/= 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, 7.5 Hz， 1H), 7,85 (d, /= 7.5 Hz, 1H)， 7.79-7.76 (m， 8H), 5.93 (t, /= 5.6 Hz， 1H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H); MS (ES+) m/z 402.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.24
2-(3,5-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3,5-二 氯苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率34%; m.p. 104-105°C; & NMR (CDC13， 300 MHz) S 7.69 (d， 《/ = 1.9 Hz， 2H)， 7.52 (t, / = 1.9, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.04 (t， 《/= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, ■/= 5.6 Hz， 2H)， 2.44 (s， 3H); MS (ES+) w/z 420 (M + 1)。
實(shí)施例2.25
2-(4-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成<formula>formula see original document page 90</formula>按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氰基
苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體，收率23%; m.p. 256-258°C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 8.64 (t, /= 5.7 Hz, 1H), 8.19 (d, 8.2 Hz， 2H)， 7.99 (d， /= 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.18 (m, 5H), 4.37 (d， 5.7 Hz， 2H)， 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 377.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.26
2-(3-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成<formula>formula see original document page 90</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-氰基 苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體，收率36%; m.p. 207陽208。C; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.21 (s, 1H), 8.11 ((!， /= 7.8 Hz, 1H)， 7.87 (d, /=7.8 Hz, 1H) 7,67-7.58 (m， 1H), 7.36-7.32 (m, 5H)， 5.99 (t, ■/= 5.6 Hz， 1H), 4.59 (d, ■/ =5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 377.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.27
AK5-芐基氨基曱?；?4-曱基噻唑-2-基)煙酰胺的合成<formula>formula see original document page 90</formula>按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用煙酰氯 代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合
物，為白色固體，收率33%。 m.p. 224-226°C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 9.17 (d, /= 1.5 Hz， 1H), 8,76 (dd, /= 1.5, 4.6 Hz， 1H), 8.63 (t, / =5.7 Hz, 1H), 8.40-8.36 (m， 1H), 7.55 (dd, / = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7,33-7.19 (m， 5H), 4.38 ((!, /= 5.7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 353.2 (M+ 1)。
實(shí)施例2.28
4-曱基-2-(3-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-三氟 曱氧基苯甲酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺反 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率28%; m.p. 230-232°C; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.78 ((!， /= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, IH)， 7.54-7.24 (m, 7H)， 6.00 (t, /= 4.8 Hz, 1H), 4.58 (d, 5.6 Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.29
2-(3,5-二氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰,胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3,5-二 氟苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸?？ò贩磻?yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率48%; m.p. 84-86。C; ^ NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.44-7.24 (m, 7H), 7.01 (tt, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s， 1H) 4.58 (d， /= 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+)附/z 388.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.30
2-(5-氯-2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺的合成<formula>formula see original document page 92</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用5-氯-2-氟苯曱酰氯代替苯甲酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率22%。 m.p. 175-178°C; NMR (CDC13， 300 MHz) 5 8.12 (dd, /= 2.8， 6.6 Hz, 1H), 7.53 (ddd, /= 2.8， 4.4， 8.8 Hz， 1H)， 7.38-7.24 (m， 6H)， 7.17 (dd， /= 8.8, 11.3 Hz, 1H), 6.01 (t, / =4.7 Hz, 1H), 4.59 ((!， /= 5.6 Hz， 2H)， 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 404.1 (M+ 1)。
實(shí)施例2.31
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成<formula>formula see original document page 92</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-氟苯 甲酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率18%; m.p. 162-165°C; NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.64-7.24 (m， 9H), 5.97 (t， /= 5,4 Hz， 1H), 4.58 (d, 5.4 Hz, 2H)， 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1)。
實(shí)施例2.32
4-曱基-2-(4-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-三氟
曱氧基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺反 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率20%; m.p. 168-170°C; 'HNMR (CDC13, 300 MHz) S 7.98 (d, /= 8.8 Hz, 2H)， 7.41-7.23 (m， 7H), 5.97 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.58 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z
436.1 (M+ 1)。
實(shí)施例2.33
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-曱氧 基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率10%; m.p. 203-204°C; NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.86 ((!， /= 8.8 Hz, 2H)， 7.35-7,30 (m, 5H), 6.96 (d, /= 8.8 Hz, 2H)， 5.97 (t,J二 5.6 Hz， 1H)， 4.58 ((!，■/= 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.34
2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 93</formula> 按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-曱氧
基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率34%; m.p. 75-77。C; & NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.43-7.31 (m, 8H), 7.12 (td, /= 2.4, 6.7 Hz, 1H)， 5.97 (t， / = 5.6 Hz, 1H)， 4.58 ((!， /= 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)， 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382.1 01+ 1)。
實(shí)施例2.35
2-(3-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺的合成
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-曱烷 磺?；綍貂Ｂ却姹綍貂Ｂ扰c2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率15%; m.p. 111-113。C; 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.55 (t, /= 5.8 Hz， 1H)， 8.09 ((!(!, /= 1.2， 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m， 2H)， 7.68 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m， 5H)， 4.50 ((!， /= 1.9 Hz, 2H)， 3.33 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1)。
2-(2-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成<formula>formula see original document page 94</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-曱烷 磺酰基苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺反
實(shí)施例2.36 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率9%; m.p. 239-242°C; ^ NMR (DMSO隱A， 300 MHz) S 8.64 (t， /= 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s， 1H)， 8.35 (d， 《/ = 7.8 Hz, 1H)， 8.13 (d， 《/= 7.8 Hz， 1H)， 7.80 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H)， 4.38 (d, /= 5.8 Hz， 2H), 3.26 (s， 3H)， 2.51 (s, 3H); MS (ES+) w/z 430.1 (M+ 1)。
實(shí)施例2.37
2-(3,4-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基漆唑-5-羧酸酰千胺的合成<formula>formula see original document page 95</formula>按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3,4-二 氯苯曱酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得 到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率15%; m.p. 212-214°C; NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.21 (d, 2.0 Hz， 1H), 7.93 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz， 1H), 7.68 (d, /= 8.4 Hz， 1H)， 7.33 -7.23 (m， 5H), 4.50 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) w/z 420.0 (M + 1)。
實(shí)施例2.38
2_(4-甲烷磺酰基苯曱酰氨基)—4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺的合成<formula>formula see original document page 95</formula>按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-曱烷 磺?；綍貂Ｂ却姹綍貂Ｂ扰c2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反 應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率9%; m.p. 262-265°C; ^NMR (DMSO-A， 300 MHz) 5 8.65 (s, 1H), 8.27 (d， 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d， / =8.3 Hz, 2H), 731-7.21 (m， 5H)， 4.38 (d, /= 3.7 Hz, 2H), 3.27 (s， 3H) 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.39
4-曱基-2-苯基乙酰氨基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 96</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用苯乙酰 氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體，收率17%; m.p. 63-65。C; 'H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.39-7.23 (m， IOH)， 5.95 (s, 1H)， 4.56 ((!, /= 5.4 Hz, 2H)， 3.79 (s, 2H), 2.54 (s， 3H); MS (ES+) w/z 366.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.40
4-曱基-2-(3-苯基丙酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰千胺的合成
<formula>formula see original document page 96</formula>
按照實(shí)施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-苯基 丙酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率25%; m.p. 63-65。C; 'HNMR(CDCl3, 300 MHz) 5 7.34-7.14 (m, 10H), 5.97 (t, /= 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d， 5.6 Hz， 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.54 (s， 3H); MS (ES+) w/z 380.2 (M+ 1)。
買施例2.41
2-(2-環(huán)丙基乙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸?？ò返暮铣?br> 按照買施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用環(huán)丙基 乙酰氯代替苯曱酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率27%; m.p. 136-139°C; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.34-7.24 (m, 5H), 5.97 (s， 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 7.2 Hz, 2H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.71-0.68 (m,
2H), 0.27 (q， /= 4.8 Hz， 2H); MS (ES+) w/z 330.1 (M + 1)。
實(shí)施例2.42
4-曱基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺的合成
按照買施例2中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-曱基 苯磺酰氯代替苯甲酰氯與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體，收率43%; m.p. 242-245。C; NMR (DMSO-A, 300 MHz) S 12.89 (s， br， 1H), 8.58 (s， br, 1H), 7.66 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 7H), 4.32 (d, /= 5.8 Hz, 2H)， 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-4 75 MHz) 5 166.2, 160.6, 143.0, 139.7， 139.6， 139.5, 129.9， 128.7, 127.8, 127.3, 126.2， 111.7, 43.1， 21.4, 13.6; MS (ES+) m/z 402.4 (M + 1)。
實(shí)施例3
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(1 -苯基丙基)胺的合成<formula>formula see original document page 98</formula>
在0°C下向2-苯曱酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸(0.13 g, 0.50 mmol) 和4-曱基嗎啉(0.08 mL, 0.70 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的溶液中加 入氯甲酸異丁酯(0.08mL, 0.60mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然 后升溫至環(huán)境溫度并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入oc-乙基千胺(O.l mL， 0.70 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌過夜，然后濃縮。 通過柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，收率19% (0.037 g); m. p. 87-89。C; NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.89-7.86 (m, 2H)， 7.61-7.22 (m， 8H), 5.91 (d, J= 7.5 Hz， 1H), 5.02-4.94 (m， 1H)， 2.33 (s, 3H), 2.27-1.78 (m， 2H), 0.92 (t， /= 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5 165.1, 161.4， 157.0, 152.1， 141.8， 133.3, 131.4, 129.1， 128.7, 127.6， 127.5, 126.6 118.8, 55.6, 29.3, 16.7, 10.8。 MS (ES+) m/z 380.5 (M + 1)。
按照實(shí)施例3中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用千胺代 替a-乙基千胺與2-苯曱酰氨基-4-氯噻唑-5-羧酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合 物，為白色固體，收率20%; m. p. 247-249°C; 'H NMR (DMSO-A, 300 MHz) 5 12.5 (s, 1H), 8,11-7.93 (m, 2H), 7.72 (t, / = 5.7 Hz, 1H), 7.58-6.95 (m， 8H), 4.48 5.7 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO《75MHz)
5 166.1, 160.0， 138.5， 134.2， 133.0, 131.4, 128.6, 128.5, 128.4, 127.5,
實(shí)施例3.1
2-苯曱酰氨基-4_氯噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺的合成
127.2, 119.6, 43.4; MS (ES+) w/z 372.3 (M + 1)。
實(shí)施例4
4-曱基-2-(3-苯基脲基)噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
在環(huán)境溫度下向2-氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺(0.10 g, 0.40 mmol)在無水四氫呋喃(5 mL)的攪拌溶液中滴加三乙胺(0.17 mL, 0.12 g, 1.22 mmol)和異氰酸苯酯(0.07 mL, 0.072 g， 0.61 mmol)。將反應(yīng)混合 物在環(huán)境溫度下攪拌25h，然后用乙醚(20mL)稀釋。通過過濾收集得 到的白色沉淀，用乙醚洗滌(3 x 6mL),并在減壓下干燥，得到標(biāo)題化 合物，為白色固體，收率80% (0.119 g); m.p. 〉300°C; NMR (DMSO-A， 300 MHz) 5 9.00 (s, 1H), 8.47 (t, /= 5.7 Hz， 1H), 7.46-7.17 (m， 10 H)， 7.03-6.98 (m, 1H), 4.35 (d， 《/= 6.0 Hz, 2H)， 2.43 (s， 3H); 13C NMR (DMSO-^， 75 MHz) 5 162.2, 140.2, 140.0， 129.4， 129.2， 128.7， 127.7, 127.1, 123.3, 119.1， 118.6, 43.0, 39.1; MS (ES+) w/z 367.2 (M + 1)。
實(shí)施例4.1
2-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺的合成
按照實(shí)施例4中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氟苯 基異氰酸酯代替異氰酸苯酯與4-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率83%; m.p. >300°C; ^ NMR
(DMSO-4 300 MHz) 5 9.03 (s, IH)， 8.47 (t, /= 6.0 Hz, IH)， 7.49-7.05 (m, 10 H)， 4,35 (<!， /= 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s， 3H); 13C NMR (DMSO畫^， 75 MHz) S 162.2， 140.2, 128.7， 127.7, 127.2， 121.1, 121,0， 120。5, 116.1， 115.9, 115.8, 43.0, 39.1; MS (ES+) w/z 385.1 (M + 1)。
實(shí)施例4.2
2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成<formula>formula see original document page 100</formula>
按照實(shí)施例4中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氯笨 基異氰酸酯代替異氰酸苯酯與2-氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率62%; m.p. 〉300°C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 9.14 (s 1H), 8.47 (t, /= 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m， 2H), 7.35-7.17 (m, 8 H)， 4.35 (d, /= 5.7 Hz， 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-A, 75 MHz) 5 162.2, 140.1, 138.1, 129.2, 128.7, 127.7, 127.1， 126.8, 120.7， 43.0, 39.1; MS (ES+) w/z 401.0 (M + 1)。
實(shí)施例5
2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸酰,胺的合成
A.在環(huán)境溫度下將苯曱酰氯(0.44 g, 0.37 mL)加入到2-氨基噻 唑-5-羧酸曱酯(0.50 g， 3.16 mmol)、 4-二曱氨基吡咬(0.050 g, 0.41 mmol) 和吡啶(2.5 mL， 31.60 mmol)在AUV-二曱基甲酰胺(20 mL)中的混合物 中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12 h，并在真空中濃縮。通過柱 色譜法純化殘余物，得到2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸曱酯，收率78%
(0.654 g); MS (ES+)m/z 263.2 (M+1)。
B. 將2-苯曱酰氨基噻唑-5-羧酸曱酯(0.40 g, 1.52 mmol)、氰化 鈉(0.19 g， 3.79 mmol)和千胺(4 mL)的混合物在80。C下攪拌70 h。將混 合物過濾，用乙醚洗滌，并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物溶于曱 醇和四氫呋喃的混合物中，并加入氫氧化鋰水溶液(0.24 g溶于6 mL 水)。將混合物在50。C攪拌4天。真空下除去有機(jī)溶劑。通過過濾收 集得到的固體，用水、曱醇洗滌并干燥。得到標(biāo)題化合物，為白色固 體，收率5% (0.005 g); 'H NMR (DMSO-300 MHz) 5 8.93 (s， 1H), 8.20-8,03 (m, 3H), 7.62-7.41 (m, 3H), 7.39-7.14 (m, 6H), 4.43 ((!，■/= 3.9 Hz, 2H); MS (ES+)w/z 338.5 (M+1)。
4-曱基-2-[4-(2iZ-四唑-5-基)苯曱酰氨基]噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
將2-(4-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺(0.080 g, 0.21 mmol)、疊氮化鈉(0.028 g, 0.43 mmol)和氯化銨(0.006 g, 0.11 mmol)在 iV，A^二曱基曱酰胺(5 mL)中的混合物在80°C下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng) 混合物冷卻至環(huán)境溫度，并加入1 N鹽酸(0.5 mL)溶液。向反應(yīng)混合物 中加入乙酸乙酯(IO mL)和鹽水(lO mL)。分離有才幾層并用無水碌u酸鈉 干燥，并過濾。將濾液在真空下濃縮，并通過柱色i普法純化殘余物， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率23% (0.020 g); m.p. 〉300°C; ^ NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.20-8.09 (m, 4H), 8,45-7.20 (m， 5H), 4.51 (s 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) 5 163.6, 138.8, 128.4, 128.1， 127.1, 126.8, 126.5, 43.1, 15.8; MS (ES+) m/z 420.5 (M + 1)。
實(shí)施例7
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)丙基曱胺的合成
實(shí)施例6
A. 向2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸(0.10 g, 0.38 mmol)的無 水二氯甲烷(2 mL)溶液中加入兩滴二曱基曱酰胺，然后逐滴加入 草酰氯(0.058 mg， 0.46 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2 h后， 在真空下除去溶劑至干，得到2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯 (0.079 g)，為黃色固體。
B. 向環(huán)丙基曱胺(0.033 g, 0.46 mmol)、吡啶(0.090 g, 1.14 mmol) 和4-二甲氨基吡啶(0.010 mg)在無水四氫呋喃中的冷卻混合物中逐滴 加入無水二氯曱烷(l mL)中的2-苯曱酰氨基-4-曱基遙唑-5-羰酰氯 (0.079 g， 0.038 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2 h，然后用二 氯曱烷(IO mL)稀釋，用1 N鹽酸(5 mL)、飽和硫酸氫鈉水溶液(2x5 mL) 和鹽水(5 mL)洗滌，用無水石克酸鈉干燥，并過濾。將濾液在真空下濃 縮，并通過柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收 率45% (45 mg); m.p. 163-166。C; !H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.89 (d， /= 7.9 Hz， 2H)， 7.57 (t, ■/= 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t， /= 7.5 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.23 (dd,J^ 5.4, 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)， 1.00-0.98 (m， 1H), 0.53 (q， 5.8 Hz, 2H), 0.22 (q, ■/= 5.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 316.1 (M + 1)。
實(shí)施例7.1 <formula>formula see original document page 102</formula>
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰3-氯芐胺的合成
按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-氯千 胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率43%; m.p. 198-199。C; ^ NMR (CDC13，
300 MHz) 5 7.89 (d， / = 8.4 Hz， 2H), 7.65-7.49 (m， 3H)， 7.31-7.20 (m, 4H), 6.00 (t, /= 5.7 Hz, 1H)， 4.56 ((!， /= 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.1 (M + 1)。
實(shí)施例7.2
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰3-氟千胺的合成<formula>formula see original document page 103</formula>按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用3-氟千 胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率46%; m.p. 216-217。C; NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.90 (d, / = 7.2 Hz, 2H)， 7.64-7.51 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 1H)， 7.12-6.98 (m， 3H)， 6.01 (t, J= 5.7 Hz, 1H)， 4.58 (d, /= 5.7 Hz, 2H)， 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.1 (M + 1)。
實(shí)施例7.3
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-氟千胺的合成<formula>formula see original document page 103</formula>按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氟卡 胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率46%; m.p. 180-183。C; NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.89 (d, /= 7.3 Hz, 2H), 7.60 (t, ■/= 6.8 Hz, 1H)， 7.50 (t, / = 7.3 Hz, 2H)， 7,39 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 6.06 (s， 1H), 4.63 (d, 5.7 Hz， 2H)， 2.49 (s， 3H); MS (ES+)附厶370.4 (M + 1)。
103
實(shí)施例7.4
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-氯千胺的合成
按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氯千 胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率51%; m.p. 191-193°C; NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.88 ((!， /= 7.1 Hz, 2H)， 7.86-7.28 (m， 5H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.19 (t, /= 5.7 Hz, 1H)， 4.66 (d, ■/= 5.7 Hz, 2H)， 2.39 (s, 3H); MS (ES+)附/z 386.1 (M+ 1)。
實(shí)施例7.5
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-三氟曱基卡胺的合成
按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-三氟 曱基千胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)， 得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率47%; m.p. 198-199°C; iH NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.88 (d， 7.1 Hz， 2H)， 7.67-7.37 (m, 7H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 (d, / = 5.8 Hz, 2H)， 2.35 (s， 3H); MS (ES+) m/z 420.1 (M+ 1)。
實(shí)施例7.6
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰4-氟節(jié)胺的合成 按照實(shí)施例7中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-氟,
胺代替環(huán)丙基曱胺與2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰酰氯反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率47%; m.p. 206-208°C; }H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.89 (d, J= 7.4 Hz, 2H)， 7.60 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, / = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, ■/ = 5.4, 8.4 Hz， 2H), 7.02 (t, ■/ = 8.6 Hz， 2H), 5.99 (s, IH)， 4.54 (d, /= 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.4 (M+ 1)。
將2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺(0.20 g, 0.81 mmol)、苯曱醛 (0.086 g, 0.81 mmol)和異丙醇鈦(IV) (0,29 g, 1.01 mmol)在無水四氫吹 喃(2 mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18 h。向該混合物中加入氰基 硼氫化鈉(0.036 g，0.57mmo1),并在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌6 h。加入水 (2 mL)使反應(yīng)淬滅。過濾所得到的沉淀并用乙醇洗滌。將濾液在真空 下濃縮。通過柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體， 收率58% (0.16 g); m.p. 169-172。C; !H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.37-7.23 (m， 10H), 6.02 (s， 1H), 5.69 (s, 1H), 4.54 ((!, /= 5.6 Hz， 2H), 4.43 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) w/z 338.3 (M + 1)。
實(shí)施例8
2-芐氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺的合成
實(shí)施例9
W-(5-(2-苯曱酰肼羰基)-4-曱基噻唑-2-基)苯曱酰胺的合成
在氮?dú)鈿夥障拢?-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸(0.30 g, 1.14 mmol)的四氫呋喃(28 mL)溶液中加入7V-曱基嗎啉(0.23 mL, 0.21 g, 2.09mmo1),然后在環(huán)境溫度下逐滴加入氯曱酸異丁酯(0.2 mL， 0.21 g， 1.54 mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加 入苯酰肼(0.23 g, 1.71 mmol)和4-甲基嗎啉(0.15 mL, 0.14 g， 1.36 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀釋，用水(3 x 10 mL)洗滌。分離有機(jī)相并用無水石克酸鈉干燥。過濾 后，將濾液在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/ 己烷(20/80至30/70)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.059 g，收 率14%); m.p. 258陽260。C; !H NMR (DMSO陽^， 300 MHz) 5 12.90 (br， 1H), 10.46 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.09 (d, / = 7.4 Hz, 2H), 7.93 (d， /= 6.9 Hz， 2H)， 7.65-7.47 (m, 6H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) w/z 381.4 (M +1)。
實(shí)施例10
AK5-(l/Z-咪唑-l-羰基)-4-曱基漆唑-2-基)苯曱酰胺的合成<formula>formula see original document page 106</formula>
在環(huán)境溫度下，向2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸(1.50 g, 5.72 mmol)的干燥A^V-二曱基曱酰胺(16 mL)溶液中加入iV，iV'-羰基二咪唑 (1.22 g, 7.50 mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合 物用二乙醚(50 mL)稀釋并過濾。將固體用二乙醚(50 mL)洗滌并在真 空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.24 g,收率70%); m,p. 228-231。C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) 5 13.29 (s, 1H)， 8.34 (s, 1H),
8,10-8.08 (m， 2H), 7.74-7.51 (m， 4H)， 7.13 (s, 1H), 2.49 (s， 3H); "C 麗R (畫SO-A, 75 MHz) 5 166,5, 162.3， 160.1, 159.1， 138.4, 133.7, 131.7, 130.8, 129.2, 128.8, 118.9, 115.9， 18.2; MS (ES+) w/z 313.5 (M +1)。
實(shí)施例11
|卡基_4-曱基-2-(5-苯基戊酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成<formula>formula see original document page 107</formula>
A. 向5-苯基戊酸(0.14 g， 0.81 mmol)的無水二氯曱烷(5 mL)溶 液中加入2滴A^V-二曱基曱酰胺，然后加入草酰氯(0.11 g， 0.89mmo1)。 將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在真空下除去溶劑至干，得到5-苯 基戊酰氯(0.16 g, 0.81 mmol)，為黃色油狀物。
B. 向2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺(0.10 g， 0.40 mmol)、吡 咬(0.096 g, 1.21 mmol)和二曱氨基吡啶(0.010 mg)在無水四氫呋喃(5 mL)中的冷卻混合物中逐滴加入5-苯基戊酰氯(0.16 g, 0.81 mmol)的無 水二氯曱烷(l mL)溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然 后用二氯曱烷(10mL)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液(2x 5mL)、 1N鹽 酸(5 mL)和鹽水(5 mL)洗滌。將有才幾相用無水》危酸鈉干燥，過濾，并 將濾液在真空下濃縮。通過柱色譜法在硅膠上純化殘余物，用乙酸乙 酉旨/己烷(l/l)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為透明的油狀物(0.16g, 97%);
NMR (CDC13,300 MHz) 5 11.19 (s, br, 1H), 7.33-7.09 (m, IOH)， 6.40 (t, /= 4.8 Hz, 1H), 4.58 ((!， /= 5.8 Hz, 2H), 2.60-2.39 (m, 7H), 1.74-1.56 (m， 4H); MS (ES+) m/z 408.6 (M + 1)。
實(shí)施例11.1
AL千基-4—曱基-2-(4-苯基丁酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成
按照實(shí)施例11中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-苯基
丁酸代替5-苯基戊酸與2-氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體，收率47%; m.p. 45-46°C; ^ NMR (CDC13， 300 MHz) 5 11.13 (s, br, 1H)， 7.35-7.09 (m, 10H), 6.24 (t， /= 5.0 Hz， 1H)， 4.59 (d, 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t， 7.5 Hz， 2H), 2.52 (s, 3H)， 2.41 (t， ■/ = 7.5 Hz， 2H), 2.00 (q, /= 7.5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 397.5 (M + 1)。
實(shí)施例11.2
|芐基-4-曱基_2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2//)-基)苯曱?；鵠氨基}-1,3-噻唑
-5-曱酰胺的合成
按照實(shí)施例11中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用4-(2-氧代吡啶-l-基)-苯曱酸代替5-苯基戊酸與2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸 酰節(jié)胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率58%; & NMR (CDC13, 300 MHz) S 12.96 (s, 1H)， 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 8.18 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.66 ((!(!, /= 1.7, 6.9 Hz， 1H), 7.57 ((!， /= 8.6 Hz， 2H), 7.50 (ddd, / =2.0, 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.48 (d, ■/= 9.0 Hz, 1H), 6.32 1.1, 6.8 Hz, 1H), 4.38 ((!， /= 5.9 Hz， 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.4 (M + 1)。
2-[(5-芐基氨基曱?；?4-曱基-噻唑-2-基氨基曱?；?-甲基]-苯曱酸的
實(shí)施例12
合成<formula>formula see original document page 109</formula>
在170。C下，將2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺(0.25 g, l.OOmmol) 和鄰羧基苯基乙酸(0.18 g， 1.00mmol)共同熔解2小時(shí)。將熔融物冷卻至 環(huán)境溫度后形成無色固體。將該固體用醚(50mL)洗滌，然后用乙酸乙 酉旨/曱醇進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，收率60%; ^ NMR (DMSO-A， 300 MHz) S 12.37 (s, 1H)， 8.48 (t, /= 5.9 Hz， 1H)， 7.88 (dd, /= 1.4， 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dt，J二 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m， 7H)， 4.34 ((!, /= 5.9 Hz, 2H)， 4.14 (s， 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) w/z 410.5 (M + 1)。
實(shí)施例13
A^-千基-2-(2-曱氧基異煙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺的合成
向2-曱氧基異煙酸(0.25 g， 1.01 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)溶 液中加入4-曱基嗎啉(0.15 g, 1.45 mmol)，然后在0。C下逐滴加入氯曱 酸異丁酯(0.19g, 1.36mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。 然后向其中加入2-氨基-#-千基-4-曱基噻唑-5-曱酰胺的四氫呋喃(10 mL)溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌6小時(shí)。在真空下除 去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(50 mL)中并用稀鹽酸溶液(lO mL)、 飽和石友酸氫鈉溶液(IO mL)和鹽水(lO mL)洗滌。將有片幾層用無水碌u酸 鈉干燥，過濾，并且將濾液在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和己 烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，收率83% (0.32 g); m.p. 188-190oC; ^麗R (CDC13, 300 MHz) S 8.32 (d， / = 5.3 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 7H), 7.17 (s， 1H)， 5.99 (t, J= 5.0 Hz， 1H), 4.59 (d, 5.6 Hz， 2H)， 3.96 (s, 3H)， 2.55 (s， 3H); 13C麗R (CDC13, 75 MHz) 5 164.9，
163.7, 161.9, 157.1, 151.3, 148.4. 141.5, 137.6, 128.8, 127.8, 127.8, 119.4
113.8, 109.4, 54.0, 44.2， 16.7; MS (ES+) w/z 383.5 (M + 1)。
實(shí)施例14
^_,基_4_曱基_2-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的
合成
在0°C下向1千基-2-(2-曱氧基異煙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺 (0.26 g， 0.68 mmol)的無水氯仿(15 mL)溶液中加入三曱基碘硅烷(1.37 g, 6.80mmo1)。將混合物回流16小時(shí)，并冷卻至環(huán)境溫度。逐滴加入 曱醇(3 mL)使反應(yīng)淬滅。在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯 (100 mL)中，并且用飽和碳酸氫鈉溶液(2x100 mL)和鹽水(150 mL)洗 滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液在真空下濃縮。將 殘余物用乙酸乙酯和曱醇重結(jié)晶，得到無色固體，收率55。/。(0.13g); m.p. 290-292。C; NMR (DMSO-^， 300 MHz) S 12.74 (s， br., 2H), 8.63 (t,h 5.9 Hz, 1H), 7.48 ((!， /= 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.95 (d, =1.6 Hz， 1H), 6.66 (dd, /= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, /= 5.9 Hz, 2H)， 2.49 (s, 3H); 13C畫R (DMSO-^， 75 MHz) 5 165.5, 162.6， 163.1, 162.0, 144.1, 140.0, 136.8， 128.7, 127.6， 127.1， 120.3, 119.2, 103.3, 43.0, 17.0; MS (ES+) w/z 369.2 (M + 1)。
實(shí)施例15
AL千基-4-甲基-2-(2-氧代-l-苯基-l,2-二氫吡啶-4-曱酰氨基)p塞唑-5-曱
酰胺的合成 <formula>formula see original document page 111</formula>
向,千基_4-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-曱酰氨基)噻唑-5-曱 酰胺(0.060 g, 0.16 mmol)、碳酸鉀(0.033 g， 0.24 mmol)和8-羥基奮啉 (0.0034 g， 0.024 mmol)在二曱基亞砜(5 mL)中的脫氣溶液中加入碘苯 (0.039 g, 0.19mmo1)，并最后加入碘化銅(I) (0.0046 g, 0.025 mmol)。將 反應(yīng)混合物在130。C下加熱16小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并過濾。在 真空下除去溶劑。將殘余物溶于二氯曱烷(40 mL)中并用飽和碳酸氫鈉 水溶液(2x20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌。將有機(jī)層用無水;克酸鈉干燥， 過濾，并將濾液在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和曱醇重結(jié)晶， 得到無色固體，收率20% (0.012 g); m.p. 260-262。C; 'H NMR (DMSO-^ 300 MHz) 5 13.11. (s, br" 1H)， 8.63 (t, / = 5.8 Hz， 1H), 7.78 (d， ■/ = 7.1 Hz， 1H), 7.58-7.37 (m, 5H), 7.35-7.26 (m， 4H), 7.23-7.18 (m, 1H)， 7.14 (d /= 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd，J^ 1.5, 7.1 Hz， 1H)， 4.38 5.8 Hz, 2H),
2.51 (s， 3H); 13C NMR (DMSO-^, 75 MH乙)S 165.5, 162.0, 162.0， 161.3, 140.7, 140.2, 140.0， 139.9, 137.9， 129.6， 128.9, 128.7, 127.7, 127.2, 127.0 120.9, 103.7， 43.1， 16.9; MS (ES+) mA 445.0 (M + 1)。
實(shí)施例16
7V,4-二千基-2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成
<formula>formula see original document page 111</formula>
在0°C下，向2-氨基-TV,4-二,基蓬唑-5-曱酰胺(0.053 g， 0.16 mmol) 的四氫吹喃(5 mL)的溶液中加入氫化肉桂酰氯(0.03 mL, 0.20 mmol)、
DMAP《崔4b劑)和三乙胺(0.3 mL, 2.10 mmol)。 4吏反應(yīng)混合物升溫至環(huán) 境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng)18小時(shí)，然后在真空 下將其濃縮。通過快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷(5/95 至100/0)洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率49% (0.036 g); ^ NMR (CDC13， 400 MHz) S 7.35-7.15 (m， 15H), 4.56 ((!, /= 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H)， 3.03 (t, /= 7.6 Hz， 2H)， 2.74 (t, /= 7.6 Hz, 2H); MS (ES+)附々456 (M +1)。
實(shí)施例16.1
2-苯曱酰氨基-iV，4-二,基噻唑-5-甲酰胺的合成
<formula>formula see original document page 112</formula>
按照實(shí)施例11中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用苯曱酰 氯代替氫化肉桂酰氯與2-氨基-7V,4-二節(jié)基噻唑-5-曱酰胺反應(yīng)，得到標(biāo) 題化合物，收率54%; 'H NMR (CDC13， 400 MHz) S 7.92 ((!， /= 7.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, IH)， 7.52 (t, /= 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.15 (m， IOH)， 4.58 ((!, /= 5.6 Hz， 2H), 4.41 (s， 2H); MS (ES+) w/z 428 (M + 1)。
實(shí)施例17
|千基_4_曱基-2-(1曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成
<formula>formula see original document page 112</formula>
A. 在0。C下，在攪拌下向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸(0.13 g, 0.50 mmol)的A^W-二甲基曱酰胺(2.5 mL)溶液中加入氫化鈉(0.044 g, 1.10 mmol,礦物油中的60%分散液)。將得到的混合物在 0。C下攪拌40分鐘，然后逐滴加入碘曱烷(31.2mL, 0.50mmo1)。使所 得到的溶液升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng) 18小時(shí)，然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。 將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。用快速 柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷(50/50至100/0)洗脫，得到 2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸(0.070 g, 0.26 mmol)。
B. 在0°C下，向2-(叔丁氧基羰基(曱基)氨基)-4-曱基噻唑-5-羧 酸(0.070 g， 0.26 mmol)的二氯曱烷(2 mL)溶液中加入A^V，iV'，W'-四曱基 -0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(0.15 g, 0.39mmo1)，然后加入 千胺(29.5 jiL， 0.27 mmol)、 4-二曱氨基吡啶(催化量)和三乙胺(72 |iL， 0.52 mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反 應(yīng)，全過程歷經(jīng)3小時(shí)，然后加入飽和碳酸氬鈉溶液。將混合物用乙 酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下 濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用乙S臾乙酯/己烷(5/95至100/0) 洗脫，得到5-(千基氨基曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基(曱基)氨基曱酸叔丁 酯(0.030 g, 0.083 mmol)。
C. 向5-(芐基氨基曱?；?-4-甲基噻唑-2-基(曱基)氨基曱酸叔丁 酯(0.030 g, 0.083 mmol)的二氯曱烷(l mL)溶液中加入三氟乙酸(l mL)，并將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4 h。加入曱苯(0.5 mL), 并將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物在二乙醚中研磨并在真空下 濃縮和在真空下干燥。得到iV-卡基-4-曱基-2-(曱基氨基)噻唑-5-甲酰胺 粗品，并直接用于下一步驟。
D. 在0°C下，向,,基-4-曱基-2-(甲基氨基)噻唑-5-曱酰胺 (0.040 g, 0.15 mmol)粗品、4-二曱氨基吡啶(催化量)和三乙胺(64 0.45 mmol)在二氯曱烷(5 mL)中的溶液中加入苯曱酰氯(19 pL， 0.17 mmol)，并且使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反 應(yīng)，全過程歷經(jīng)18小時(shí)。通過加入飽和^碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)淬滅。將 混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂 干燥，過濾并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用乙酸
乙西旨/己烷(30/70至50/50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.040 g, 0.11 mmol); }H NMR (CDC13,400 MHz) S 7.47-7.35 (m, 5H), 7.30-7.17 (m, 5H)， 6,05 (s, 1H), 4.51 (s, /= 5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H)， 2.60 (s， 3H); MS (ES+) m/z 366 CM+ 1)。
實(shí)施例18
〗V-千基-iV,4-二曱基-2-(A^曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成<formula>formula see original document page 114</formula>
在0。C下，向2-苯曱酰氨基-4-甲基p塞唑-5-羧酸酰千胺(0.020 g， 1.0 當(dāng)量)的A^V-二曱基曱酰胺(0.5 mL)攪拌溶液中加入氫化鈉(0.007 g, 3.0 當(dāng)量，礦物油中的60%分散液)。將得到的混合物在0。C下攪拌10分鐘， 然后逐滴加入碘甲烷(8.5 iuL，2.4當(dāng)量)。使所得到的溶液升溫至環(huán)境溫 度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng)2小時(shí)，然后加入飽和碳酸 氫鈉溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜 法純化，用乙酸乙酉旨/己烷(50/50至70/30)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.012 g); 畫R (CDC13, 400 MHz) S 2.41 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H), 4.67 (s, 2H)， 7.20-7.51 (m, 8H), 8.25 (d, /= 7.1 Hz， 2H); MS (ES+) m/z 380 (M+ 1)。
實(shí)施例19
2-(4-((1//-吡唑-1 -基)曱基)苯曱酰氨基)-|千基-4-曱基噻唑-5-曱酰胺<formula>formula see original document page 114</formula>
的合成在0°C下，向2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸?？ò?0.47 g, 1.88 mmol) 和7V-曱基嗎淋(0.23 mL, 2.08 mmol)在A^V-二曱基曱酰胺(20 mL)中的 溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二曱氨基)鱗六氟磷酸鹽(0.42 g， 2.09 mmol)和4-吡唑-l-基曱基-苯曱酸(0.42 g， 2.09 mmol)。 ^f吏反應(yīng)混合 物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng)18小時(shí)， 并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯曱烷 (0/100至30/70)洗脫，得到標(biāo)題化合物(l.l 1 g); MS (ES+) w/z 432 (M + 1)。
實(shí)施例20
AL千基—2-(4-千基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺的合成
<formula>formula see original document page 115</formula>
向2-氨基-4-曱基-噻唑-5-羧酸酰千胺(0.054 g, 0.22 mmol)和二異 丙基乙胺(0.40 mL， 2.3 mmol)在二氯曱烷(5 mL)中的溶液中加入4-千 基苯曱酸(0.057 g, 0.27 mmol)，然后加入MiV，W',W-四曱基-0-(7-氮雜 苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸鹽(O.ll g， 0.28 mmol)。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下 攪拌18h，然后在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用制備HPLC進(jìn)行純化(丙酮 /水梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.003 g); MS(ES+)w/z442(M+1)。
實(shí)施例21
2-(4-千基苯曱酰氨基)-TV-乙基-4-曱基噻唑-5-曱酰胺的合成
<formula>formula see original document page 115</formula>
在-78。C下，向2-氨基-,乙基-4-曱基噻唑-5-曱酰胺(0.17 g, 0.93
mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入氫化鈉(過量)，然后加入4-千基苯 曱酰氯(l當(dāng)量，0.5 M的A^iV-二曱基甲酰胺溶液)。使反應(yīng)升溫至環(huán)境 溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng)18小時(shí)，然后在真空下 濃縮。將粗產(chǎn)物用制備HPLC進(jìn)行純化(丙酮/水梯度)，得到標(biāo)題化合 物(0.005 g); NMR (CD3OD, 400 MHz) S 7.90 (d, 8.6 Hz， 2H), 7.35 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.13 (m, 5H), 4.03 (s， 2H), 3.32 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.17 (t, /= 7.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 380 (M + 1)。
實(shí)施例21.1
2-(4-千基苯曱酰氨基)-iV-(2-氰基乙基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺的合成
按照實(shí)施例20中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氨基 -,(2-氰基乙基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺代替2-氨基-^-乙基-4-曱基噻唑 -5-甲酰胺與4-千基苯曱酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；^NMR(CD30D, 400 MHz) S 7.90 (d， 8.1 Hz, 2H), 7.35 ((!， /= 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.10 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.54 (t, /= 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz， 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s， 1H); MS (ES+) m/z 405 (M + 1)。
實(shí)施例22
,卡基_4-(嗎啉代曱基)—2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-曱酰胺的合成<formula>formula see original document page 116</formula>
A.在攪拌下，向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸(2.97 g, 11.50 mmol)和二異丙胺(8.5 mL, 48.70 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中 的溶液中加入iV-乙基-AA'-(3-二曱氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.25 g, 11.50 mmol)和1-羥基苯并三唑(2.02 g, 14.80 mmol)。 30分鐘后加入千 胺(1.7mL, 15.60 mmol)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌8 h，用乙 酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空 下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(5/95至100/0) 洗脫，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基p塞唑-5-羧酸酰千胺(2.00 g, 收率50%)。
B. 向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺(0.108 g, 0.31 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入7V-溴琥珀酰亞胺(0.071 g, 0.40 mmol)。將得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合 物在真空下濃縮，并將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷 (5/95至100/0)洗脫，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-溴曱基噻唑-5-羧酸 酰,胺(0.077 g，收率58%)。
C. 向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-溴曱基噻唑-5-羧酸酰千胺(0.077
g, 0.18 mmol)和三乙胺(0.03 mL, 0.23 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液中 加入嗎啉(0.13 mL, 1.5 mmol)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌12
h。 然后將溶液在真空下濃縮，并將2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-嗎啉-4-基曱基噻唑-5-羧酸酰,胺粗品直接用于下一步驟。
D. 將來自上一步驟的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-嗎啉-4-基曱基 噻唑-5-羧酸酰千胺(0.18 mmol)粗品的曱醇(5 mL)溶液用鹽酸溶液(3 mL， 4 M的二噪烷溶液)處理，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌至 反應(yīng)完全。然后將混合物濃縮，并用制備HPLC進(jìn)行純化(丙酮/水梯 度)，得到2-氨基-4-嗎啉-4-基曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺(0.030 g)。
E. 在0°C下，向2-氨基-4-嗎啉-4-基曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺 (0.030 g, 0.09 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入氫化肉桂酰氯(O.l mL, 0.67 mmol)、 4-二曱氨基吡啶(催化量)和三乙胺(0.2 mL, 1.4 mmol)。 使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷 經(jīng)18小時(shí)，然后在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用乙 酸乙酉旨/己烷(5/95至100/0)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.031 g); ^ NMR
(DMSO-fi 6， 400 MHz) S 7.40-7.15 (m, 10H), 4.46 (d， /= 5.1 Hz, 2H) 3.62 (s， 2H), 3.19 (bs, 4H), 2.91 (t， 《/= 7.6 Hz， 2H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz 2H)， 2.24 (br， s, 4H); MS (ES+)附/z 465 (M + 1)。
實(shí)施例23
AA-千基-2-(4-千基苯曱酰氨基)-4-((二乙氨基)曱基)噻唑-5-甲酰胺的合
成<formula>formula see original document page 118</formula>向2-氨基-,千基-4-((二乙氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺(0.052 g, 0.16 mmol)和二異丙基乙胺(0.30 mL， 1.70 mmol)在二氯曱烷(5 mL)中的溶 液中加入4-,基苯曱酸(0.046 g， 0.21 mmol),然后加入A^，iV,;V'，iV'-四曱 基-(9-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(0.076 g, 0.20 mmol)。將反 應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18 h,用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫 鈉溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。將粗 產(chǎn)物用制備HPLC進(jìn)行純化(丙酮/水梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.003 g); MS (ES+) m/z513。
實(shí)施例23.1
7V-千基-2-(4-卡基苯曱酰氨基)-4-((曱氨基)曱基)漆唑-5-曱酰胺的合成
<formula>formula see original document page 118</formula>
按照實(shí)施例22中所述的程序，僅根據(jù)需要進(jìn)行變化，使用2-氨基 _^-芐基-4-((曱氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺代替2-氨基-,千基-4-((二基 氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺與4-千基苯曱酸反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；&NMR (CD3OD， 400 MHz) 5 7.93 (d, /= 8.6 Hz， 2H)， 7.35-7.15 (m， 12H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H)， 2.37 (s, 3H); MS (ES+)/w/z471 (M+ 1)。
實(shí)施例24
2-苯甲酰氨基-iV-千基-4-((二乙氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺的合成
在0°C下，向2-氨基-4-二乙氨基曱基噻唑-5-羧酸酰千胺(0.052 g, 0.16 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入苯曱酰氯(0.04 mL, 0.34 mmol)、 4-二曱氨基吡啶(催化量)和三乙胺(0.3 mL， 2.10 mmol)。使反
應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)反應(yīng)，全過程歷經(jīng)18 小時(shí)，然后在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用曱醇/ 二氯曱烷(l/40至20/80)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.021 g); MS(ES+)w/z 423 (M+ 1)。
向2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯(5.70 g， 30.60 mmol)和三乙胺 (10.0 mL， 71.80 mmol)在四氫呋喃(100 mL)中的混合物中加入異煙酰 氯鹽酸鹽(6.00 g, 32.00 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2天。 通過蒸發(fā)除去溶劑，并將得到的白色固體依次用水、10%碳酸氫鈉溶
實(shí)施例25
2-(異煙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯的合成
液和水洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物，收率90%(8.10g); 'HNMR (DMSO陽fl 6， 300 MHz) 5 8.77 (d， 6.0 Hz, 2H)， 8.77 (d， /= 6.0 Hz， 2H): 4.23 (q， 《/= 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 1.27 (t, /= 7.2 Hz， 3H); MS (ES+) w/z 292.0 (M+ 1)。
在攪拌和冷卻下，向2-氨基-4-苯基蓬唑-5-羧酸乙酯(1.24 g， 5.00 mmol)、 4-二甲氨基吡啶(0.10g， 16 mol。/。)和吡啶(4.0 mL, 10當(dāng)量)在二 氯甲烷(20.0 mL)中的混合物中加入在二氯曱烷(3 mL)中的苯甲酰氯 (0.70 g， 5.00 mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2 h，然后用5%鹽酸 溶液、水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物， 收率92% (1.62 g); !HNMR (CDC13,300 MHz) 5 10.10 (s, 1H), 8.15 (d, J =7.2 Hz， 2H), 7.85-7.45 (m, 8H), 4.24 (q, /= 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, /= 5.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 353.1 (M + 1)。<formula>formula see original document page 120</formula>
向2-氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯(2.00 g, 10.00 mmol)的無水二氯 曱烷(40 mL)溶液中加入吡咬(2.50 g, 32.00 mmol)，然后逐滴加入苯曱 酰氯(1.90g, 13.00 mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18 h，然后
實(shí)施例26
2-苯曱酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的合成
實(shí)施例27
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸乙酯的制備
依次用1 N鹽酸(15 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x15 mL)和水(15 mL) 洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘余物用 柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，收率97。/。(3.0g); & NMR (CDC13, 300 MHz) 5 11.35 (s, br, 1H)， 7.89 (d, / = 7,4 Hz, 2H), 7.59 (t, /= 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t， /= 7.6 Hz, 2H), 4.29 (q, /= 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s， 3H), 1.35 (t, /= 7.1 Hz， 3H); MS (ES+) w/z 291.1 (M + 1)。
實(shí)施例28
公知的方法合成 下列另外的通式(I)化合物
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基_2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫-苯并[l，4]二 氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l,3,4]噻二唑-2-基)
胺；
2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基笨基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺； 2-氯-7V-[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基嗥唑-5-羧酸酰2,3-二氬化茚-5-基胺； 2-乙酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰笨胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基-虔唑-5-羧酸酰2,3-二氯化茚-5-基胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 7V-[4-甲基-5-(哌啶-l-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺； [(2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰基)氨基]乙酸乙酯； ,[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]丙酰胺； 7V-[5-(3-氯苯基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； A45-(2-氯苯基氨基甲?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； ,(4-氧代_5,6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0|氮雜簞-2-基)乙酰胺； ^-(7，7-二曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0|氮雜簞-2-基) 乙酰胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯笨基)胺； 4-曱基-2-(3,4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)
胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)虔唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)
胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫-笨并[l,4]二氧
雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1，4]
二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
4-曱基-2-(3-甲基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
2-氟-7V-[4-曱基-5-(哌啶-1 -羰基)噻唑-2-基]苯甲酰胺；
4-溴-A44-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯甲酰胺；
4-曱氧基-|[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-甲氧基苯基)胺；
4—曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)
胺；
2-(4-曱氧基-苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯
并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
4-甲基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2-氯-苯基氨基 曱?；?-4-甲基噻唑-2-基]胺；
2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺； {[2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
3- 氟-AL[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)漆唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-羧酸
酰環(huán)己胺；
4- 曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二曱氨基乙基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-曱氧基-苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
{[2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[1,3，4]噻二唑-2-基)胺；
2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
2- [(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/f-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-苯基氨 基曱酰,塞唑-2-基)胺；
3-曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-鄰曱苯 基氨基曱酰基-噻唑-2-基)胺；
2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基瘞唑-5-羧酸 酰(4-溴苯基)胺；
2- [(5-氯-3-曱基-1 -苯基-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基蓬唑-5-羧酸 酰(2-氯苯基)胺；
3- 甲基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2,3-二氫-苯并 [1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基甲酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；
3-甲基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2,3-二氫化茚 -5-基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；
3-曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[4-曱基-5-(5-甲基 -[1,3,4]噻二唑-2-基氨基曱?；?瘞唑-2-基]胺；
3-曱基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-(:]吡唑-5-羧酸酰[4-曱基-5-(哌咬-1-羰基)噻唑-2-基]胺；
3-曱基-A44-甲基-5-(哌咬-1-羰基)漆唑-2-基]苯曱酰胺；
3- 曱基-1-苯基-17/-噻吩并[2，3-0|吡唑-5-羧酸酰[5-(4-曱氧基-苯基 氨基曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)漆唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-甲基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫-苯并[1,4]二 氧雜環(huán)己烯-6-基)胺； 2-[(金剛烷-1-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；
4-甲基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-曱基-2-(3-甲基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴笨基)胺；
2-(2-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-(2-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
2- (3-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；
3- 曱基-l-苯基-li^-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-氯-苯基氨基 曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
4-甲基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-甲基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-甲基[l ，3,4]噻二唑 -2-基)胺；
2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；
4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-甲基-2-丙酰氨基-噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-甲基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
{[2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]-氨基}乙酸乙酯；
{[2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]-氨基}乙酸乙酯；
2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
A44-甲基-5-(哌啶-1 -羰基)噻唑-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；
2-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸?？ò罚?2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l，3,4]噻二 唑-2-基)胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
2- 苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-甲基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l界噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-溴-苯基氨基 曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；
2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/f-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(3-氯-苯基氨基 曱?；?_4-曱基p塞唑-2-基]胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4- 曱基—2-(2-苯氧基-乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l，4]二氧雜環(huán)己 烯-6-基)胺；
3- 甲基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-節(jié)基氨基曱酰基 -4-曱基噻唑-2-基)胺；
4- 曱基-2-丙酰氨基嗥唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(3-曱氧基-苯基 氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；
4- 曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
4-曱基-2-(3，4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰鄰甲苯胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基-苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l,4]二氧 雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺； 4-氟-A"[4-甲基-5-(哌啶-1 -羰基^塞峻-2-基]苯曱酰胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基
胺；
4-曱基-2-丙酰氨基漆唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
iV-[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)噻唑-2-基]丙酰胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰苯胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(5-曱基-[l,3,4]噻二唑
-2-基)胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-羥乙基)胺；
3- 曱基-l-苯基-l/f-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-環(huán)己基氨基曱酰 基-4-曱基蓬唑-2-基)胺；
{[2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
4- 曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)
胺；
2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺；
,[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]-3-苯基丙烯酰胺；
,[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]-4-硝基苯曱酰胺；
{[4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l，4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；
AL[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺；
4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-曱基
-[1，3，4]噻二唑-2-基)胺；
4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
環(huán)丙烷羧酸酰[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)漆唑-2-基]胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；
4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫苯并[1,4]二
氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；
2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚
-5-基胺；
2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-甲基p塞唑-5-羧酸酰吡咬-3-基胺；
2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
{[4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙
4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氯-苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；
4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二甲氨基乙基)胺；
5- 叔丁基-2-曱基-2//-吡唑-3-羧酸酰(7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7，8-四 氫-4//-瘞唑并[5 ，4-c]氮雜簞-2-基)胺；
2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基蓬唑-5-羧酸 酰2,3-二氯化茚-5-基胺；
4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基
胺；
2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基-[l ，3,4]噻二唑-2-基)胺； 2-氯-AM7，7-二曱基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4/f-噻唑并[5，4-c]氮雜簞
-2-基)-苯甲酰胺；
,(7,7-二曱基-4-氧代-5,6，7,8-四氫-4//-噻唑并[5，4-0|氮雜簞-2-基)
苯曱酰胺；
,(4-氧代-5，6,7，8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0]氮雜罩-2-基)苯曱酰胺； 2-氯-,(4-氧代-5,6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-0]氮雜革-2-基)苯曱酰
胺；
2-(3,4-二曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 4-曱基-2-(2-苯基丙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰二曱胺；
2- (2,6-二氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰二曱胺；
3- 氯-A44-甲基-5-(哌啶-l-羰基)-噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[2-(4-氯-2-曱基苯氧基)丙酰氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 6，8-二甲基-2-p比啶-4-基-喹啉-4-羧酸酰(5-二曱基氨基曱?；?4-曱
基噻唑-2-基)胺；
4- 曱基-2-[(3-曱基苯并呋喃-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；
4- 曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基
胺；
5- (7,7-二甲基-4-氧代-5,6,7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-c]氮雜蕈-2-基 氨基曱?；?-瘞吩-2-羧酸曱酯；
4-曱基-2-(3-甲基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-甲氧基苯基)胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；
以及
2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千基曱胺。
實(shí)施例28
使用小鼠肝微粒體測量測試化合物的硬脂酰CoA去飽和酶抑制活性
使用Shanklin J.和S謹(jǐn)merville C.,戶麼.胸/. Jcfld. 5W. (1991)， Vol. 88, pp. 2510-2514中所述的SCD^敖粒體測定程序可以容易 地實(shí)現(xiàn)對本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。
小鼠肝微粒體的制備
經(jīng)輕度氟烷(在礦物油中含15%)麻醉的以高碳水化合物、低脂膳食 喂飼的雄性ICR雜交小鼠在高酶活性期間中通過放血使其死亡。立即 ^使用冷的0.9。/。NaCl溶液洗滌肝臟，稱重并^f吏用剪刀切碎。除非另有"i兌 明，所有操作均在4。C下進(jìn)行。在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸鉀緩沖 液(pH7.0)、 0.15 MKC1、 1.5 mM W-乙酰基半胱氨酸、5 mM MgCl2和 0.1 mM EDTA的溶液(1:3 w/v)中，使用四沖程的Potter-Elvehjem組織勻 漿器將肝臟勻漿化。將勻漿在10,400xg下離心分離20分鐘，以除去線 粒體和細(xì)胞碎片。將上清液經(jīng)3層紗布過濾并在105,000xg下離心分離 60分鐘。使用小的玻璃/特氟隆勻漿器將微粒體片狀沉淀物輕輕地再次 懸浮于相同的勻漿化溶液中，并在-70。C下儲存。通過酶評價(jià)不存在線 粒體污染。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測量蛋白質(zhì)濃度。
用測試化合物孵育小鼠肝微粒體
去飽和酶活性被測量為3H20從[9,10」H]硬脂酰CoA中的釋放。 每一測定點(diǎn)的反應(yīng)條件如下2 1.5 mM硬脂酰CoA、 0.25 (iL 1 mCi/mL 3H硬脂酰CoA、 10 pL 20 mM NADH、 36.75 uL 0.1 M PK緩
沖液(K2HPOVNaH2P04, pH 7.2)。以1 (iL的體積加入測試化合物或?qū)?照溶液。通過加入50 |iL的微粒體(1.25 mg/mL)而引發(fā)反應(yīng)。將板混合， 并在加熱塊(25。C)上孵育15分鐘后，通過加入10 pL 60% PCA停止反 應(yīng)。然后將100 的整分試樣轉(zhuǎn)移到預(yù)先用木炭處理過的過濾板上， 并且將板在4000 rpm下離心1分鐘。將含有由SCD1去飽和反應(yīng)釋放 的3H20的徑流加入到閃爍液中，并在Packard TopCount中測量放射 性。分析數(shù)據(jù)以確定測試化合物和參比化合物的IC50。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道對該測定可進(jìn)行多種#~改，該》務(wù)改可用于測 量測試化合物對微粒體中或細(xì)胞中的硬脂酰CoA去飽和酶活性的抑 制。
當(dāng)在該測定中進(jìn)行測試時(shí)，本發(fā)明的有代表性化合物顯示了作為 SCD抑制劑的活性?；钚员欢x為在測試化合物的預(yù)期濃度下剩余 SCD酶活性的百分比或定義為IC5o濃度。
本文將本說明書中提及的全部美國專利、美國專利申請公開、美
國專利申請、外國專利、外國專利申請及非專利出版物的全部內(nèi)容引 入作為參考。
從前述中可以理解，盡管為了示例性說明的目的描述了本發(fā)明的 具體實(shí)施方案，但是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以作出 各種修改。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.抑制人硬脂酰CoA去飽和酶(hSCD)活性的方法，所述方法包括使hSCD的來源與通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其外消旋混合物或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥接觸其中W選自-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)t-(其中t為0、1或2)或-S(O)2N(R5)-；V選自-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t為1或2)或直接鍵接；R1選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或R1為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相稠合；R2選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相稠合；R3選自氫、烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、氟、氯、溴、三鹵代烷基、三鹵代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、-OC(O)R2、-OC(O)N(R4)(R5)、-OS(O)2N(R4)(R5)、-S(O)tR2(其中t為0、1或2)、-S(O)tN(R4)(R5)(其中t為1或2)、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R4)(R5)或-N(R5)S(O)2R2；并且每一R4和R5獨(dú)立地選自-R6-N(R7)2、-R6-OR7、-R6-C(O)OR7、氫、烷基、環(huán)烴基烷基和芳烷基；每一R6為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且每一R7為氫、烷基、芳基或芳烷基。
2.治療哺乳動物的硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾病 狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物給予治療 有效劑量的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體， 或其外消旋混合物或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥W選自-O-、 -OC(O)隱、-OC(0)N(R5)-、 -OS(0)2N(R5)-、 -C(O)-、 —C(O)O隱、-C(0)N(R5)- 、 -N(R5)— 、 -N(R5)C(0)— 、 -N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(R5)-、 -N(R5)S(0)2-、 -S(0)t-(其中t為0、 1或2)或 -S(0)2N(R5)-;V選自-C(O)-、 -C(0)N(R5)-、 -C(O)O-、 -S(0)t-(其中t為1或2)或直接鍵接；W選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或R1為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相其中稠合；R2選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相 稠合；R3選自氫、烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳垸基、雜芳基、氟、氯、溴、三鹵代 烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、 -OC(O)R2、 -OC(0)N(R4)(R5)、 -OR(0)2N(R4)(R5)、 -S(0)tR2 (其中t為0、 1或2)、 -S(0)tN(R4)(R5)(其 中t為1或2)、 -C(O)R2、陽C(O)OR2、 -C(0)N(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、 -N(r5)C(0)R5、 -N(rs)C(o)or5、 -N(r5)C(0)N(r4)(r5-c-N(r5)S(0)2r2;每一 r4和r5獨(dú)立地逸自-r6-n(r7)2、 -r6-or7、 -r6-c(o)or7、氫、烷基、環(huán)烴基烷基和芳烷基；每一R6為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且 每一R7為氫、烷基、芳基或芳烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
4. 如一又利要求5所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自II 型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、肥胖癥、脂肪肝、非酒精 性脂肪性肝炎、血脂異常和代謝綜合征以及其任意組合。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為II型糖 尿病。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為肥胖癥。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為代謝綜 合征。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為脂肪肝。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為非酒精 性脂肪性肝炎。
10. 如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式(I) 化合物選自2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4_曱基_2_(3,4,5-三曱氧基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l，4]二 氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l,3,4]噻二唑-2-基)胺；2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-甲基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰苯胺； 4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰,胺； 2-氯-1[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)瘞唑-2-基]苯曱酰胺； 2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；2-乙酰氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸酰2,3-二氳化茚-5-基胺； 2-乙酰氨基-4-甲基瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-苯甲酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基漆唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基漆唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5 -羧酸酰鄰曱苯胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； A44-曱基-5-(哌啶-l-羰基)-噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺； 2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)蓉唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺； 4-曱基-2-丙酰氨基p塞唑-5-羧酸酰千胺； [(2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羰基)氨基]乙酸乙酯； Aq4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]丙酰胺； 7V—(5-千基氨基甲酰基-4-曱基噻唑-2-基)異煙酰胺； A45-(3-氯苯基氨基甲?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； iV-[5-(2-氯苯基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺； 7V-(4-氧代-5,6,7,8-四氫-4i7-噻唑并[5,4-c]氮雜簞-2-基)乙酰胺； ,(7，7-二曱基-4-氧代-5,6，7,8-四氫-4//-噻唑并[5,4-(;]氮雜簞-2-基) 乙酰胺；2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；2-(4-溴笨曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；4一曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；2-(3-氟苯甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；4-曱基_2-(3，4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(4-溴笨曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4_曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4-曱基-2-(3,4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；2-氟-N-[4-曱基-5-(哌啶-l -羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；4-溴-叢[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；4-甲氧基-A44-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺；2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-甲基嚷唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；4-曱基_2-(3,4，5-三曱氧基苯甲酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；2_(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)漆唑-5-羧酸酰(2，3-二氫苯并[1 ，4]二 氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯 并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸?？ò?；4-曱基-2-(4-曱基苯甲酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基笨曱酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4—曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺； 4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰苯胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2-氯-苯基氨基 曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；2- (環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基胺； {[2-(4-曱氧基-苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；3- 氟-,[4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4_曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二曱氨基乙基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺； 2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-[(呋喃-2-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；{[2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯； 2-(4-溴苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l ,3，4]噻二唑-2-基)胺；2-(3-曱氧基-苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；2- [(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；3- 甲基-l-苯基-l7Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-苯基氨 基曱?；?噻唑-2-基)胺；3-曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰(4-曱基-5-o-曱苯基 氨基曱?；?噻唑-2-基)胺；2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-17/-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基p塞唑-5-羧酸 酰(4-溴苯基)胺；2- [(5-氯-3-曱基-1-苯基-1//-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基漆唑-5-羧酸 酰(2-氯苯基)胺；3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2，3-二氫-苯并 [1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；3-曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(2,3-二氫化茚 -5-基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；3-曱基-l-苯基-l仏噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[4-曱基-5-(5-曱基 -[1，3,4]噻二唑-2-基氨基曱酰基)噻唑-2-基]胺；3-甲基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-(:]吡唑-5-羧酸酰[4-甲基-5-(哌啶-1-羰基)噻唑-2-基]胺；3_曱基-|[4-曱基-5-(哌啶-1 -羰基)嗔唑-2-基]苯曱酰胺；3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-曱氧基-苯基 氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)嚷唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)逸唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；2- (3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；3- 曱基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-(:]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-氯-苯基氨基 曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；4- 曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)漆唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 2-乙酰氨基-4-曱基漆唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺； 4-甲基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l,3，4]噻二唑 -2-基)胺；2-(4-溴苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰苯胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-甲氧基苯基)胺；4-曱基-2-丙酰氨基瘞唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-丙酰氨基-噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；{[2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；{[2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；,[4-曱基-5-(哌啶-1-羰基)噻唑-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰千胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺； 2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-曱基[l ,3,4]噻二 唑-2-基)胺；4-曱基_2-(4-硝基-苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4_曱基_2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4—曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；3- 曱基-l-苯基-l/f-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(4-溴-苯基氨基 曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；4- 曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺；2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；3- 曱基-1-苯基-1//-噻吩并[2,3-0|吡唑-5-羧酸酰[5-(3-氯-苯基氨基 曱酰基)-4-曱基噻唑-2-基]胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；4- 曱基-2-(2-苯氧基-乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；2- 苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l，4]二氧雜環(huán)己 烯-6-基)胺；3- 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-千基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基)胺；4- 曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(3-甲氧基苯基)胺；3— 曱基-l-苯基-l/Z-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰[5-(3-曱氧基-苯基 氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]胺；4- 曱基-2-(2-甲基苯曱酰氨基)漆唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(3，4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-曱氧基苯 基)胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(4-氯苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基p塞唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 4-曱基-2-丙酰氨基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯甲酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2，3-二氫苯并[l，4]二氧 雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(4-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2，3-二氫化茚-5-基胺； 4-氟-N-[4-曱基-5-(哌啶-1 -羰基)瘞唑-2-基]苯曱酰胺； 2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4-曱基-2-丙酰氨基p塞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4-曱基-5-(哌啶-l -羰基)瘞唑-2-基]丙酰胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(4-叔丁基苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰苯胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰苯胺；4_曱基_2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；4-曱基-2-[(噻吩-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰(5-曱基-[l ,3,4]噻二唑-2-基)胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰(2-氯苯基)胺； 4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺； 4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)p塞唑-5-羧酸酰(2-羥基-乙基)胺；3- 曱基-l-苯基-l/Z-p塞吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酰(5-環(huán)己基氨基曱酰 基—4-曱基噻唑-2-基)胺；{[2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；4- 曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯甲酰氨基)噻峻-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；2-(環(huán)己烷羰基氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸?？ò?；,[4-甲基-5-(嗎啉-4-羰基)漆唑-2-基]-3-苯基丙烯酰胺；Aq4-曱基-5-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基]-4-硝基苯曱酰胺；{[4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；4-甲基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)遙唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；AL[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)噻唑-2-基]-3-苯基丙烯酰胺；4-曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4-曱基-2-(3，4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(5-曱基-[1,3,4]噻二唑-2-基)胺；4-曱基-2-丙酰氨基嚷唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；環(huán)丙烷羧酸酰[4-甲基-5-(哌啶-1 -羰基)。塞唑-2-基]胺；4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰鄰曱苯胺；4-曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2,3-二氫苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(4-溴苯基)胺；4-甲基_2-(3,4，5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚隱5畫基胺；2-[(金剛烷-1-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰吡啶-3-基胺；2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-曱基漆唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；{[4-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羰基]氨基}乙酸乙酯；4-曱基-2-(2-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺； 2-(4-氯苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4- 曱基-2-(4-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(2-二曱氨基乙基)胺；5- 叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸酰(7，7-二曱基-4-氧代-5，6，7,8-四 氫-4H-漆唑并[5 ，4-c]氮雜罩-2-基)胺；2-[(5-氯-3-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸 酰2,3-二氫化茚-5-基胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(5-甲基[l ,3,4]噻二唑-2-基)胺； 2-氯-,(7,7-二甲基-4-氧代-5，6,7，8-四氫-4H-噻唑并[5,4-c]氮雜草-2-基)-苯曱酰胺；2-氯-N-(7，7_二曱基_4-氧代_5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[5,4-c]氮雜蕈-2-基)苯曱酰胺；N_(4-氧代-5，6，7,8-四氫-4H-噻唑并[5，4-c]氮雜草-2-基)苯曱酰胺； 2-氯-,(4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑并[5,4-C]氮雜簞-2-基)苯曱酰胺；2-(3，4-二曱氧基苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 4-曱基-2-(2-苯基-丙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰二曱胺；2- (2,6-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰二曱胺；3- 氯-7V-[4-曱基-5-(哌啶-l-羰基)噻唑-2-基]苯曱酰胺； 2-[2-(4-氯-2-曱基苯氧基)丙酰氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 6，8-二甲基-2-他啶-4-基喹啉-4-羧酸酰(5-二曱基氨基曱?；?4-曱基p塞唑-2-基)胺；4- 曱基-2-[(3-曱基苯并呋喃-2-羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰二曱胺； 2-乙酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-氯苯基)胺；4- 曱基-2-(2-苯氧基乙酰氨基)噻唑-5-羧酸酰2,3-二氫化茚-5-基胺；5- (7,7-二曱基-4-氧代-5,6,7，8-四氫-4H-噻唑并[5,4-c]氮雜簞-2-基氨基曱?；?-p塞吩-2-羧酸曱酯；4-曱基-2-(3-曱基苯曱酰氨基)遙唑-5-羧酸酰環(huán)己胺；4—曱基-2-(3-苯基丙烯酰氨基)噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；4-曱基-2-(4-硝基苯曱酰氨基)瘞唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺；2-[(金剛烷-l-羰基)氨基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(3-曱氧基苯基)胺;AA-[5-(2-環(huán)丙基乙基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺；iV_(4-曱基-5-苯乙基氨基曱酰基瘙唑-2-基)異煙酰胺；A44-曱基-5-(3-苯基丙基氨基曱?；?噻唑-2-基]異煙酰胺；A45-(4-氯千基氨基曱?；?-4-曱基噻唑-2-基]異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羰基氨基)-4-曱基蓬唑-5-羧酸酰4-氯-千胺；2-(2,5-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(環(huán)丁烷羰基氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-[(2-苯基環(huán)丙烷羰基)氨基]噻唑-5-羧酸酰卡胺；2-(2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰卡胺；2-(2,2-二曱基丙酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-(2-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰,胺；2-(4-氯苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰,胺；4-曱基-2-(4-三氟曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(2-氯苯曱酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(2,4-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(環(huán)戊烷羰基氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺；2-(3-氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-(2-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺；2-(3,5-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(3-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(5-氯-2-氟苯曱酰氨基)-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰千胺；2-(3-氟苯曱酰氨基)-4-曱基漆唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-(4-三氟曱氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺;4-曱基-2-(3-三氟曱基苯曱酰氨基)蓬唑-5-羧酸酰節(jié)胺；2-(3-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-[(萘-l-羰基)氨基]蓬唑-5-羧酸酰節(jié)胺；2-(4-氰基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(3，5-二氟苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰節(jié)胺；4-曱基-2-(3-三氟甲氧基苯曱酰氨基)噻唑-5-羧酸酰千胺;2-(4-曱氧基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(3-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺;2-(2-曱烷磺酰基苯曱酰氨基)-4-曱基逸唑-5-羧酸酰千胺;2-苯曱酰氨基-4-三氟曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；W-(5-節(jié)基氨基曱酰基-4-曱基瘞唑-2-基)煙酰胺；2-(3,4-二氯苯曱酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸酰千胺；2-(4-曱烷磺?；綍貂０被?-4-曱基蓬唑-5-羧酸酰千胺;4-曱基-2-(3-苯基丙酰氨基)漆唑-5-羧酸酰節(jié)胺；2-芐基氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰芐胺；4-甲基-2-苯基乙酰氨基瘞唑-5-羧酸酰千胺；2-苯曱酰氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸酰千胺；4-曱基-2-(3-苯基脲基;r塞唑-5-羧酸酰千胺；2-[3-(4-氟苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-[3-(4-氯苯基)脲基]-4-曱基噻唑-5-羧酸酰千胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰氨基)-4-曱基瘞唑-5-羧酸?？ò?；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-三氟甲基千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰3-氯千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰環(huán)丙基曱胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰3-氟千胺；2-苯甲酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰2-氯千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰2-氟千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸酰4-氟千胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基p塞唑-5-羧酸?？ɑ鶗醢?；2-苯曱酰氨基-4-氯噻唑-5-羧酸酰芐胺；2-[(4-戊基苯曱酰)氨基]-iV-(苯基曱基)-4-(三氟曱基)-5-噻唑曱酰胺；2-苯曱酰氨基-4-曱基噻唑-5-羧酸酰(1 -苯基丙基)胺；4-曱基-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺；4-曱基-2-[4-(2H-四唑-5-基)苯曱酰氨基]噻唑-5-羧酸酰芐胺；2-苯曱酰氨基-噻唑-5-羧酸酰芐胺；4-氨基-2-苯曱酰氨基p塞唑-5-羧酸酰芐胺；N-[5-(al笨曱酰肼基羰基)_4-曱基噻唑-2-基]苯曱酰胺；N-[5-(咪唑-1 -羰基)-4-甲基蓬唑-2-基]苯曱酰胺；4-甲基-2-(4-苯基丁酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺；4-曱基-2-(5-苯基戊酰氨基)噻唑-5-羧酸酰芐胺；4-曱基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1 -基)苯曱酰氨基]-噻唑-5-羧酸酰芐胺；2-[(5-芐基氨基曱?；?4-曱基-噻唑-2-基氨基曱?；?曱基]苯甲酸；N-(5-芐基氨基曱酰基-4-曱基噻唑-2-基)-2-曱氧基異煙酰胺； 2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酰(5-芐基氨基曱?；?4-曱基漆唑-2-基)胺；2-氧代-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸酰(5-千基氨基曱?；?4-曱基-蓬唑-2-基)胺；N,4-二芐基-2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-曱酰胺；2-苯曱酰氨基-N,4-二節(jié)基噻唑-5-曱酰胺；2-(4-溴-2-羥甲基苯曱酰氨基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸酰芐胺；N,芐基_4-曱基-2-(N-甲基苯曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺； N-芐基-N,4-二甲基-2-(N-曱基苯曱酰氨基)噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-((lH-吡唑-l-基)曱基)苯曱酰氨基)-N芐基-4-曱基噻唑-5-甲酰胺；N-芐基-4-(嗎啉代甲基)-2-(3-苯基丙酰氨基)噻唑-5-曱酰胺； N-芐基-2-(4-芐基苯曱酰氨基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-節(jié)基苯曱酰氨基)-4-二乙氨基曱基噻唑-5-羧酸酰千胺； 2-苯曱酰氨基-w-芐基-4-((二乙氨基)甲基)噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-千基苯曱酰氨基)-aa-(2-氰基乙基)-4-曱基噻唑-5-曱酰胺； 2-(4-卡基苯曱酰氨基)-aa-乙基-4-曱基噻唑-5-曱酰胺；以及 al,基-2-(4-節(jié)基苯曱酰氨基)-4-((曱氨基)曱基)噻唑-5-曱酰胺。
11.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和治療有效劑量的 通式(i)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其外消 旋混合物或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥<formula>see original document page 18</formula>其中w選自隱o-、 -oc(o)-、 -oc(o)n(r5)-、 -os(o)2n(r5)-、 -c(o)-、-c(o)o- 、 -c(0)n(r5)- 、 -n(r5)- 、 -n(r5)c(0)- 、 -n(r5)c(0)0-、-n(r5)c(o)n(r5)-、 -n(r5)s(o)2-、 -s(o)t-(其中t為0、 1或2)或-s(0)2n(r5)-;V選自陽c(O)-、 -c(0)n(R5)-、 -c(O)O-、 -S(O)t-(其中t為1或2)或直接鍵接；Ri選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或r1為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相 稠合；r"選自烷基、烯基、-r6-or7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；或r2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相 稠合；W選自氫、烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、氟、氯、溴、三鹵代烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、 -OC(O)R2、 -OC(0)N(R4)(R5)、 -OS(0)2N(R4)(R5)、 -S(0)tR2 (其中t為0、 1或2)、 -S(0)tN(R4)(R5)(其 中t為1或2)、 -c(O)R2、 -c(O)OR2、 -c(0)n(R4)(R5)、 -n(R4)(R5)、 -N(r5)C(0)R5、 -N(r5)C(0)or5、 .N(r5)C(0)N(r4)(r5)或-N(r5)S(0)2R2;每一R4和R5獨(dú)立地選自-R6-n(r7)2、 -r6-or7、 -r6-c(o)or7、氫、 烷基、環(huán)烴基烷基和芳烷基；每一R"為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且每一R7為氫、烷基、芳基或芳烷基。
12.抑制人硬脂酰CoA去飽和酶(hSCD)活性的方法，所述方法包 括將hSCD來源與通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變 異構(gòu)體，或其外消旋混合物或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽或前藥接觸W選自-O-、 -OC(O)-、 -OC(0)N(R5)-、 -OS(0)2N(R5)-、 -C(O)-、 陽c(O)O- 、 -c(0)n(r5)- 、 -n(r5)- 、 -n(r5)c(0)- 、 -n(r5)c(0)0-、-n(r5)c(o)n(r5)-、 -n(r5)s(o)2-、 -s(o)「(其中t為0、 1或2)或-s(0)2n(r5)-;V選自-C(O)-、 -C(0)N(r5)-、隱C(O)O畫、隱S(O)t畫(其中t為1或2) 或直接4建接；W選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基以及雜芳基烷基； 或R1為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相稠合；R2選自烷基、烯基、-R6-OR7、羥烯基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；或R2為具有2至4個(gè)環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨(dú)立地選自環(huán)烴 基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或全部的所述環(huán)可以互相 稠合；Rs選自氫、烷基、烯基、羥烷基、羥烯基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、 環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、氟、氯、溴、三卣代 烷基、三卣代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、 -OC(O)R2、 -OC(0)N(R4)(R5)、 -OS(0)2N(R4)(R5)、 -S(0)tR2 (其中t為0、 1或2)、 -S(0)tN(R4)(R5)(其 中t為1或2)、 -C(O)R2、 -C(O)OR2、 -C(0)N(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、 -N(R5)C(0)R5、 -N(R5)C(0)OR5、 -N(R5)C(0)N(R4)(R5)或-N(R5)S(0)2R2;每一R4和R5獨(dú)立地選自-R6-N(R7)2、 -R6-OR7、 -R6-C(0)OR7、氬、 烷基、環(huán)烴基烷基和芳烷基；每一W為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且每一R7為氫、烷基、芳基或芳烷基。
13. 治療哺乳動物的硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或疾 病狀態(tài)的方法，其包括對需要所述治療的哺乳動物給予治療有效劑量的權(quán)利要求1所 述的通式①化合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為代謝 綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴性糖尿病、n型糖尿病、i型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重異常、 體重減輕、體重指數(shù)或與瘦素相關(guān)的疾病。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述代謝綜合征為血脂異常、 肥胖癥、胰島素抵抗、高血壓、農(nóng)i白蛋白血癥、高尿酸血癥和高凝狀態(tài)。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述體重異常為肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和厭食癥。
17. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為皮膚 病癥。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述皮膚病癥為濕滲、痤齊、 4艮屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或預(yù)防。
19. 藥物組合物，其包含治療有效劑量的權(quán)利要求1所述的化合 物與治療有效劑量的胰島素、胰島素衍生物或模擬物；胰島素促分泌 劑；促胰島素磺酰脲受體配體；PPAR配體；胰島素增敏劑；雙胍；a-葡萄糖苷酶抑制劑；GLP-1、GLP-1類似物或模擬物；DPPIV抑制劑； HMG-CoA還原酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR或LXR配體； 消膽胺；貝特類；煙酸；或阿司匹林。
20. 權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物在制備用于治療個(gè)體的由硬脂酰CoA去飽和酶的抑制介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的用途。
21.權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物作為藥物的用途。
22. 權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物在制備用于治療個(gè)體的由硬 脂酰CoA去飽和酶的抑制介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的用途。
23. 權(quán)利要求11所述的藥物組合物作為藥物的用途。
24. 權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備用于治療個(gè)體的由硬脂 酰CoA去飽和酶的抑制介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療哺乳動物，優(yōu)選治療人的SCD介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述治療的哺乳動物給予通式(I)化合物其中V、W、R¹、R²、R³和R⁴均如本文所定義。還公開了包含通式(I)化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/426GK101208089SQ200680019628
公開日2008年6月25日 申請日期2006年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者侯端杰, 傅建民, 凡德娜·瑞娜, 塞爾戈·斯維里多夫, 孫紹毅, 張載輝, 納塔利婭·波克羅夫斯卡, 維什努墨西·庫德穆魯, 雷杰德·坎柏 申請人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司