專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其涉及被含于口腔內(nèi)時在唾液或少量的水中迅速崩解的口腔內(nèi)快速崩解藥物組合物，特別涉及在通常的制造、運送、使用中具有充分的硬度的有用的口腔內(nèi)迅速崩解的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：近年隨著向高齡化社會的發(fā)展和生活環(huán)境的變化，對于老人、兒童、限制水分攝取的患者，希望開發(fā)出容易處理且易服用的藥物制劑。另外，由于可以不使用水直接服用的制劑能夠不限制場所服用，因此對于突然出現(xiàn)急性疾病癥狀時等有用。正因為如此，含于口腔內(nèi)時僅通過唾液，或者少量的水就迅速崩解溶解的口腔內(nèi)速崩解制劑的開發(fā)正在進展。可例舉如R.P.Scherer公司出售的口腔內(nèi)溶解型制劑Zydis速溶片、"口腔內(nèi)崩解制劑及其制造法"(參照專利文獻1)。在這些文獻中記載了，將溶解或懸浮有藥效成分的溶液填充至事先成型的PTP(PressThroughPackage)片的凹坑中，通過連片冷凍干燥或減壓干燥得到口腔內(nèi)快速崩解制劑。另外，"摻有聚乙烯醇的速崩片劑"(參照專利文獻2)是將試劑與糖類混合，用溶解有聚乙烯醇的水或有機溶劑混勻之后，填充至鑄模中，通過膜在低壓下進行壓縮成形之后，經(jīng)干燥而得的口腔內(nèi)快速崩解制劑。另外，"口腔內(nèi)溶解型壓縮成型物及其制造法"(參照專利文獻3)是將成形性低的糖類用成形性高的糖類制粒，干燥后打片而得的口腔內(nèi)溶解型壓縮成型物，另外，"口腔內(nèi)速崩片及其制造法"(參照專利文獻4)中公開了在藥物、糖類中，組合非晶質(zhì)化糖進行制粒，在壓縮處理后通過加濕和干燥得到口腔內(nèi)速崩片。另外，在"速崩性固形制劑"(參照專利文獻5)中公開了在活性成分含有平均粒徑30um300um的糖或糖醇、崩解劑、纖維素類而得的速崩固形制劑。另外，"口腔內(nèi)速崩醫(yī)藥組合物及其制造法"(參照專利文獻6)公開了將高熔點的糖醇類及/或糖類與低熔點的糖醇類及/或糖類組合進行混合處理、壓縮處理之后，在低熔點的糖醇類/或糖類的烙點溫度附近加熱而得的口腔內(nèi)迅速崩解醫(yī)藥組合物。專利文獻1日本專利專利第2807346號公報專利文獻2國際公開第01/064190號小冊子專利文獻3國際公開第95/20380號小冊子專利文獻4國際公開第99/47124號小冊子專利文獻5日本專利特開2001-58944號公報專利文獻6國際公開第2002/032403號小冊子發(fā)明的揭示上述的口腔內(nèi)快速崩解制劑例如口腔內(nèi)溶解型制劑Zydis速溶片雖然具有優(yōu)良的崩解性，但所得片劑的硬度不理想，容易出現(xiàn)裂紋、破裂，或者必須冷凍干燥、減壓干燥，因此具有生產(chǎn)成本易增高的缺點。另外，專利第2807346號公報(專利文獻l)記載的"口腔內(nèi)崩解制劑及其制造法"或國際公開第01/064190號小冊子(專利文獻2)中記載的"摻入聚乙烯醇的速崩片劑"由于在制造過程中使用了藥效成分的懸浮液或乳濁液，因此存在難以應(yīng)用至含有對水不穩(wěn)定的藥效成分的醫(yī)藥組合物等缺點。另外，日本專利特開200卜58944號公報(專利文獻5)中記載的"速崩固形制劑"在硬度和口腔內(nèi)崩解性方面，沒有達到本發(fā)明人后述的基準，不用說充分優(yōu)良了。另外，國際公開第95/20380號小冊子(專利文獻3)中記載的"口腔內(nèi)溶解型壓縮成型物及其制造法"、國際公開第99/47124號小冊子(專利文獻4)中記載的"口腔內(nèi)速崩片及其制造法"以及國際公開第2002/032403號小冊子(專利文獻6)中記載的"口腔內(nèi)速崩醫(yī)藥組合物及其制造法"具有優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性和高硬度，但是存在制造工序繁雜、不適于工業(yè)的缺點。因此，本發(fā)明的課題是提供不需要特別的制劑技術(shù)，通過一般的工業(yè)制造方法，可以得到具有優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性和高硬度的，特別可以應(yīng)用至對水不穩(wěn)定的藥效成分的口腔內(nèi)迅速崩解的藥物組合物的方法。本發(fā)明人經(jīng)認真的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有乳糖和粉末纖維素的藥物組合物兼具對通常的運輸、使用可充分耐受的高硬度和優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性。還發(fā)現(xiàn)了，通過添加崩解劑，可以得到具有更優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性、且具有高硬度的口腔內(nèi)迅速崩解的藥物組合物。令人想不到的是，發(fā)現(xiàn)了通過單獨或組合使用選自作為流化劑、制酸劑而公知的硅酸鎂鋁、以及除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的l種或2種以上，可以顯示出高硬度，而且不會延長藥物組合物的崩解時間，于是完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明為，1.藥物組合物，其中含有乳糖和粉末纖維素；2.如l所述的藥物組合物，其中還含有崩解劑；3.如2所述的藥物組合物，其中崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的l種或2種以上；4.如2或3所述的藥物組合物，其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及/或羧甲基纖維素；5.如14中任一項所述的藥物組合物，其中還含有硅酸鎂鋁。6.如15中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物；7.如6所述的藥物組合物，其中，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物為硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐；8.如17中任一項所述的藥物組合物，還含有藥效成分；9.如18中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于藥物組合物的總重量，乳糖和粉末纖維素的總含量為599.5w/w%;10.如19中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于乳糖的含量100重量份，含有1100重量份的粉末纖維素；11.如210中任一項所述的藥物組合物，其中，崩解劑的含量為藥物組合物總重量的0.l15w/w%;12.如511中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于藥物組合物的總重量，硅酸鎂鋁的含量為0.055w/w%;13.如611中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于藥物組合物的總重量，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的l種或2種以上的化合物的含量為0.055w/w%;14.如613中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于硅酸鎂鋁的含量l重量份，含有0.0120重量份的選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物；15.如713中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于硅酸鎂鋁的含量l重量份，含有0.0120重量份的硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐；16.如815中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于藥物組合物的總重量，藥效成分的含量為0.0180w/w%;17.如116中任一項所述的藥物組合物，可迅速崩解；18.如116中任一項所述的藥物組合物，口腔內(nèi)可迅速崩解；19.如118中任一項所述的藥物組合物，其中，劑型為片劑；20.藥物組合物，其中，含有硅酸鎂鋁，以及選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸及硅酸鹽的l種或2種以上的化合物；21.如20所述的藥物組合物，其中，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物為硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐；22.片劑的硬度增強方法，其中，添加硅酸鎂鋁；23.如22所述的硬度增強方法，其中還添加選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的l種或2種以上的化合物；24.片劑的硬度增強方法，其中，添加硅酸鎂鋁，以及硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐；25.上述116中任一項所述組合物在口腔內(nèi)快速崩解制劑的制造中的應(yīng)用。26.如25所述的應(yīng)用，其中口腔內(nèi)快速崩解制劑為口腔內(nèi)快速崩解片劑。由后述實施例可知，本發(fā)明的藥物組合物在口腔內(nèi)迅速崩解，具有可耐受實用程度的充分的硬度。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以提供作為對難以吞咽藥劑的患者、高齡者、兒童容易服用的口腔內(nèi)快速崩解片劑，或者用于對限制水份攝取的患者、處于不容易得到水等的狀況的緊急患者的疾病的治療和預防。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以通過一般的工業(yè)的制造方法制得。具體實施例方式本發(fā)明藥物組合物含有乳糖和粉末纖維素作為必要成分。將含有這些必要成分的混合物壓縮成型而得到的壓縮成型物兼具對通常的運輸、使用可充分耐受的高硬度以及優(yōu)良的口腔內(nèi)速崩解性。對于健康的成年男子，在口腔內(nèi)沒有用于服用的水時含服本發(fā)明的藥物組合物時，本發(fā)明的藥物組合物從到達口腔內(nèi)到完全崩解或溶解的時間(口腔內(nèi)崩解時間)通常在90秒以內(nèi)，優(yōu)選在60秒以內(nèi)，更優(yōu)選在30秒以內(nèi)，再更優(yōu)選在15秒以內(nèi)。在通常的服用狀態(tài)下，通過服用者用舌舔，用舌和上顎按壓，在更短時間內(nèi)崩解。另外，本發(fā)明的藥物組合物具有可以耐受實用程度的充分的硬度，即，通常在2kp以上，更好在3kp以上，再更好在4kp以上。相對于本發(fā)明的藥物組合物的總重量，本發(fā)明的藥物組合物中的乳糖和粉末纖維素的總含量優(yōu)選為599.5w/w%，更優(yōu)選為1090w/w%。本發(fā)明的藥物組合物中，相對于乳糖的含量100重量份，優(yōu)選含有1100重量份的粉末纖維素，更優(yōu)選含有550重量份。本發(fā)明的藥物組合物中優(yōu)選添加崩解劑。作為崩解劑，可例舉如選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素(羧甲基纖維素)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等的1種或2種以上的組合，但不限于此。本發(fā)明中優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及/或羧甲基纖維素，最優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。以所希望的硬度和口腔內(nèi)崩解性為基準，對這些崩解劑的含量進行適3確定即可，優(yōu)選為本發(fā)明的藥物組合物的總重量的0.115%，更優(yōu)選為0.512%，最優(yōu)選為110%。本發(fā)明的藥物組合物通過添加硅酸鎂鋁和選自硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽(以下，稱為其它的硅酸*硅酸鹽)的1種或2種以上，可以防止經(jīng)通常的壓縮成型壓力而成型的壓縮成型物的崩解時間的延長，即，具有優(yōu)良的口腔內(nèi)速崩解性，且具有高硬度。一般，如果增大壓縮成型壓力則可以增大硬度，但是崩解性下降，另一方面，如果減小壓縮成型壓力則可以增大崩解性，但硬度卜降?？梢詢H用硅酸鎂鋁使本發(fā)明的醫(yī)療用組合物具有充分的口腔內(nèi)速崩解性和硬度，優(yōu)選將硅酸鎂鋁和其它的硅酸硅酸鹽組合。作為其它的硅酸，硅酸鹽的示例，沒有特別的限定，可例舉如硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鋁、硅酸鎂鋁、硅酸鋁、硅酸鋁、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸水合物等，可以使用它們的1種或者將2種以上組合。本發(fā)明中，優(yōu)選為將硅酸鎂鋁和硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐組合添加。本發(fā)明中也提供了既可以維持壓縮成型物的所希望的崩解性，又可以賦予充分硬度用的組合物，即含有硅酸鎂鋁和選自其它硅酸硅酸鹽的1種或2種以上的藥物組合物。本發(fā)明中，以所希望的崩解性、硬度為基準，對硅酸鎂鋁的含量進行適當確定即可，相對于藥物組合物總重量優(yōu)選為0.055w/w%，更優(yōu)選為0.l4w/w%。另外，以所希望的崩解性、硬度為基準，對選自其它硅酸.硅酸鹽的1種或2種以上化合物的含量進行適當確定即可，相對于藥物組合物總重量優(yōu)選為0.055w/w%，更優(yōu)選為0.l4w/w%。另外，使硅酸鎂鋁與其它硅酸，硅酸鹽組合時，硅酸鎂鋁與其它硅酸硅酸鹽的含量的比率優(yōu)選的是，相對于硅酸鎂鋁的含量1重量份，其它硅酸硅酸鹽的含量為0.0120重量份，更優(yōu)選為110重量份。本發(fā)明的藥物組合物中含有的藥效成分只要可以口服給藥，就沒有特別的限定，可以使用選自例如維生素劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑、胃粘膜修復劑、鎮(zhèn)痛解痙劑、抗精神失常藥、鎮(zhèn)吐劑、抗抑郁劑、H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑、化學治療劑、抗菌劑、降壓劑、心律失常治療劑、抗血栓藥、抗風濕藥、抗焦慮藥、抗癡呆藥、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗藥、a1受體阻斷劑的1種或2種以上的成分。作為這些藥效成分的具體示例，可例舉如，鹽酸硫胺、煙酰胺、抗壞血酸、泛硫乙胺、乙水楊胺、阿司匹林、對乙酰氨基酚、鹽酸西曲酸酯、吲哚美辛、美洛昔康、鹽酸聯(lián)苯吡胺、鹽酸丙卡特羅、鹽酸甲氯芬酯、勞拉西泮、苯巴比妥、替米哌隆、對氨基水楊酸鈣、氨芐兩林、卩莫氟(carmofur)、左氧氟沙星、氧氟沙星、硝苯吡啶、卡維地洛、鹽酸普魯P因胺、鹽酸噻氯匹定、鹽酸西維美林水合物、酒石酸異丁嗪、鹽酸洛非帕明、異煙肼、巴氯芬、鹽酸西替利嗪、鹽酸異舒普林、甲硫酸N-甲基東莨菪堿(N-MethyscoplamineMethylsulfate)、鹽酸苯海索、奧昔哌汀、鹽酸美金剛、鹽酸多奈哌齊、卡托普利、培哚普利特丁胺、西洛辛(silodosin)等，但不特別限定于此。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以不用水而制得。因此，對水不穩(wěn)定的藥效成分特別適合本發(fā)明的藥物組合物。在此，對水不穩(wěn)定的藥效成分是指在25。C、75%RH、3個月的保存條件下，含量較起始值減少5%以上的藥效成分。作為對水不穩(wěn)定的藥效成分，可例舉如鹽酸硫胺、煙酰胺、阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、鹽酸聯(lián)苯吡胺、鹽酸丙卡特羅、鹽酸甲氯芬酯、勞拉西泮、苯巴比妥、對氨基水楊酸酸鈣、氨芐西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯吡啶、鹽酸普魯卡因胺、培哚普利特丁胺等，但不特別限定于此。另外，本發(fā)明中，通常含有0.0180w/w^的上述藥效成分，優(yōu)選為0.l60w/w%，也可以在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，增減藥效成分的含量。本發(fā)明中，除了上述成分，還可以添加賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、增香劑等公知的制劑添加劑，優(yōu)選在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)進行添加。本發(fā)明中，作為賦形劑，優(yōu)選為選自糖類、糖醇類、纖維素類的l種或?qū)?種以上組合使用。糖類可例舉如葡萄糖、果糖、蔗糖、無水乳糖、海藻糖等，但不限于此。糖醇類可例舉如甘露糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇等，但不限于此。纖維素類可例舉如結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等，但不限于此。潤滑劑可例舉如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、硬化油、滑石等，但不限于此。本發(fā)明的藥物組合物的劑型優(yōu)選為片劑。優(yōu)選將本發(fā)明的藥物組合物用于快速崩解的藥物組合物，特別是速崩片劑的制造，更優(yōu)選用于口腔內(nèi)快速崩解的藥物組合物，特別是口腔內(nèi)快速崩解片劑的制造。以下說明本發(fā)明的藥物組合物的制造方法的一個示例。本發(fā)明的藥物組合物可利用一般使用的醫(yī)藥品制造裝置，通過作為片劑的制造方法而公知的一般的方法來制造。將藥效成分、乳糖、粉末纖維素以及根據(jù)需要添加的硅酸鎂鋁、其它的硅酸，硅酸鹽、崩解劑、及其他的制劑添加劑等本發(fā)明的藥物組合物中含有的全部成分或其-部分，根據(jù)需要粉碎，將所得的粉碎物混合。粉砕可以使用錘式粉碎機、剪切式粉碎機、旋轉(zhuǎn)粉碎機、利用流體能量的粉碎機、篩分式分體式粉碎機、回轉(zhuǎn)式粉碎機等。接著將所得的粉碎物混合，混合可以使用v型混合機、雙錐形混合機、高速混合機、諾塔混合機等。也可以根據(jù)需要在混合時添加制劑添加劑，另外，在混合之后，可以接著使用流動床制粒干燥機、攪拌制粒機、轉(zhuǎn)動流化制粒機、擠出制粒機等進行制粒。一般在制粒中有濕法制粒、干法制粒以及熔融制粒，可以使用任意一種。濕法制粒中有例如流動床制粒法、混合攪拌制粒法、擠出粒法、轉(zhuǎn)動制粒法等。干式制粒中，有將藥效成分、乳糖、粉末纖維素，以及根據(jù)需要添加的硅酸鎂鋁、其它的硅酸，硅酸鹽、崩解劑及其他制劑添加劑等本發(fā)明的藥物組合物中含有的全部成分或其一部分直接制粒的方法，對于將本發(fā)明應(yīng)用至對水不穩(wěn)定的藥效成分時，優(yōu)選利用干式制粒來制粒。另外，熔融制粒是通過加熱熔融來制粒的方法。接著，可以通過單沖式壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機、外部光滑壓片機等一般的片劑成型機，對所得的混合物及/或制粒物進行壓縮處理。根據(jù)所希望的成型物的硬度、含入口腔內(nèi)時的崩解性或溶解性來設(shè)定壓縮處理時的壓縮成型壓力即可。通常、壓縮成型壓力為1002000kgf，優(yōu)選為2001800kgf，更優(yōu)選3001500kgf左右。實施例以下，例舉實施例更詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。(試驗方法)為了更詳細說明本發(fā)明的效果，對由試驗例和實施例所得的片劑，進行如下與制劑特性相關(guān)的試驗。(硬度試驗)片劑硬度計使用-A《一力一公司制片劑硬度計，測定片劑在直徑方向的破壞強度。(口腔內(nèi)崩解試驗)將片劑含于健康成人男性的口腔內(nèi)，并且口腔內(nèi)沒有服用的水，測定片劑從進入口腔內(nèi)到崩解溶解的時間。(實施例1)向高速混合機(FS-5j、深江八°々亍7夕)中，加入粉末纖維素(ARBOCELm-80、1^17￡畫八1￡尺&sohne)109.lg、硅酸鈣(7口一，<卜-re、卜夕^"7)27.3g、硅酸鎂鋁(乂<〉U>UFL2、富山化學工業(yè))9.lg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone-XL、isp.JAPAN)27.3g，在480rpm下混合3分鐘，得到混合粉末A172.8g。另外，將粉末纖維素9.0g和三氧化二鐵(癸巳化成)O.9g用片劑粉碎機(KC-HUK型、小西制作所)混合l分鐘，將所得的混合粉末B9.9g與培哚普利特丁胺18.2g、微米橙(orangeMicron)(高砂香料)O.9g、上述混合粉末A172.8g用高速混合機在600rpm下混合3分鐘，得到混合粉末C201.8g。再將混合粉末C201.8g與乳糖(乳糖一水合物、PharmatoseIOOM、DMV)797,3g加入至V型混合機(UM-V-5、川越機械)中，混合20分鐘。使用外部光滑壓片機(virg0512ss2AZ片劑機、菊水制作所)，將所得的混合粉末D壓片(重量llOrag、壓片力800kgf、沖7.0腿d))。另外，使用硬脂酸鎂(日東化成工業(yè))作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(實施例2)向高速混合機中加入粉末纖維素108.0g、硅酸鈣26.7g、硅酸鎂鋁10.0g、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮26.7g，在480rpm下混合3分鐘，得到171.4g混合粉末E。另外，將粉末纖維素10，0g與黃色三氧化二鐵(癸巳化成)0.5g和三氧化二鐵0.5g用片劑粉碎機混合，再將所得的混合粉末F11.0g與培哚普利特丁胺26.7g、微米橙1.Og和混合粉末E171.4g用高速混合機在600rpm下混合3分鐘，得到210.lg的混合粉末G。再將混合粉末G210.lg和乳糖789.Og加入至V型混合機中混合20分鐘。使用外部光滑壓片機將所得的混合粉末H壓片(重量:150mg、壓片力800kgf、沖:7.5誦40。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對本發(fā)明的藥物組合物(實施例1和2)，測定口腔內(nèi)崩解時間和硬度。將結(jié)果示于表1。實施例1、2的口腔內(nèi)崩解時間均在15秒以內(nèi)，硬度均在4.0kp以上，兩者均是具有希望的制劑特性的口腔內(nèi)快速崩解的藥物組合物。(試驗例1)(試驗例1.1)將結(jié)晶纖維素220g、低取代羥丙基纖維素(LH-11、信越化學)55g、羥丙基纖維素(HPC-L、信越化學)33g和輕質(zhì)硅酸酐2g用高速混合機混合5分鐘。再加入無水乳糖(DCL-21、DMV)784.5g和硬脂酸鎂5.5g，用V型混合機混合30分鐘。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(VIRG0512SS2AZ片制機、菊水制作所)將所得的混合粉末連續(xù)壓片(重量110mg、壓片力900kgf、7.0腿4))，得到片劑。(試驗例1.2)將試驗例1.1的無水乳糖變換成乳糖，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例1.3)將試驗例1.1的無水乳糖變換成甘露醇(PEARLITOL200SD、ROQUETTE)，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例1.4)將試驗例1.1的無水乳糖變換成蔗糖(SUCRECOMPRESSUCMS、BeghinSay),進行相同的操作，得到片劑。(試驗例1.5)將試驗例1.1的無水乳糖變換成赤蘚糖醇(微粉級、日研化學)，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例1,6)將試驗例1.1的無水乳糖變換成海藻糖(林原)，進行同樣的操作，得到片劑。(試驗例1.7)將試驗例1.1的無水乳糖變換成山梨糖醇(SorbitDP-10M、東和化成)，進行同樣的操作，得到片劑。將對主要的賦形劑的選定所獲得的結(jié)果示于表2。表2<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2可知，對各種的糖類或糖醇類進行研究，結(jié)果使用乳糖時得到口腔內(nèi)崩解時間短、且高硬度的片劑。(試驗例2)(試驗例2.1)用高速混合機將硅酸鈣20.0g、硅酸鎂鋁10.0g、羥丙基纖維素33g混合5分鐘。再用V型混合機將結(jié)晶纖維素190g、低取代羥丙基纖維素55g混合5分鐘。再加入乳糖786.5g和硬脂酸鎂5.5g，用V型混合機混合30分鐘。使用旋轉(zhuǎn)壓片機將所得混合粉末連續(xù)壓片(重量llOmg、壓片力900kgf、7.0nmi(J))，得到片劑。(試驗例2.2)將試驗例2.1的低取代羥丙基纖維素變換成交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例2.3)將試驗例2.1的低取代羥丙基纖維素變換成羧甲基淀粉鈉(y'J《、7'-A、松谷化學)，進行同樣的操作，得到片劑。(試驗例2.4)將試驗例2.1的低取代羥丙基纖維素變換成羧甲基纖維素(NS-300、五徳藥品)，進行同樣的操作，得到片劑。(試驗例2.5)將試驗例2.1的低取代羥丙基纖維素變換成交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol、旭化成)，進行相同的操作，得到片劑。將對崩解劑的選定所獲得的結(jié)果示于表3。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>對各種崩解劑進行了研究，結(jié)果使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素時，可以得到口腔內(nèi)崩解時間短、具有高硬度的片劑。(試驗例3)(試驗例3.1)用高速混合機將硅酸鈣20.0g、硅酸鎂鋁10.0g、羥丙基纖維素33g混合5分鐘。再用V型混合機將結(jié)晶纖維素190g、低取代羥丙基纖維素55g混合5分鐘。再加入乳糖786.5g和硬脂酸鎂5.5g，用V型混合機混合30分鐘。將所得的混合粉末用旋轉(zhuǎn)壓片機連續(xù)壓片(重量110mg、壓片力900kgf、7.0誦4>),得到片劑。(試驗例3.2)將試驗例3.1的結(jié)晶纖維素變換成粉末纖維素，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例3.3)將試驗例3.1的結(jié)晶纖維素變換成部分a化淀粉(PCS、旭化成)，進行相同的操作，得到片劑。(試驗例3.4)將試驗例3.1的結(jié)晶纖維素變換成部分a化淀粉(starch4500、Colorcon日本)，進行同樣的操作，得到片劑。(試驗例3.5)將試驗例3.1的結(jié)晶纖維素變換成磷酸氫鈣(dibasiccalciumphosphate)(日東化學)，進行相同的操作，得到片劑。將作為第二成分的賦形劑的選定所獲得的結(jié)果示于表4。表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表4可知，對各種賦形劑進行了研究，結(jié)果通過乳糖組合粉末纖維素，可以得到口腔內(nèi)崩解時間短、且具有高硬度的片劑。(試驗例4.1)向高速混合機中加入粉末纖維素115.9g、硅酸鈣27.3g、硅酸鎂鋁9.1g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮27.3g，在480rpm下混合3分鐘，得到179.6g混合粉末I。另外，用片劑粉碎機混合粉末纖維素2.3g和三氧化二鐵0.2g，再將所得的混合粉末J2.5g與微米橙0.9g以及混合粉末1179.6g用高速混合機在600rpm下混合3分鐘，得到混合粉末K。再將混合粉末K183.0g與乳糖816.lg加入至V型混合機中，混合20分鐘。使用外部光滑壓片機將所得的混合粉末L壓片(重量110mg、壓片力600kgf、沖7.0mm4))。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.2)與試驗例4.l同樣操作，將壓片力變換成700kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.3)與試驗例4.l同樣操作，將壓片力變換成800kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.4)與試驗例4.l同樣操作，將壓片力變換成900kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.5)與試驗例4.1同樣操作，將壓片力變換成1000kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.6)與試驗例4.1同樣操作，將壓片力變換成1100kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.7)將粉末纖維素115.9g和交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮27.3g添加至高速混合機中，在480rpm下混合3分鐘，得到143.2g混合粉末M。另外，用片劑粉碎機混合粉末纖維素2.3g和三氧化二鐵0.2g，再將所得的混合粉末N2.5g與微米橙0.9g和混合粉末M143.2g用高速混合機，在600rpra下混合3分鐘，得到混合粉末0。再向V型混合機中加入混合粉末0146.6g和乳糖852.5g，混合20分鐘。使用外部光滑壓片機將所得的混合粉末P壓片(重量110mg、壓片力600kgf、沖7.0mni4))。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.8)與試驗例4.7同樣操作，將壓片力變換成700kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.9)與試驗例4.7同樣操作，將壓片力變換成800kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.10)與試驗例4.7同樣操作，將壓片力變換成900kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.11)與試驗例4.7同樣操作，將壓片力變換成1000kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.12)與試驗例4.7同樣操作，將壓片力變換成1100kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.13)向高速混合機中加入粉末纖維素115.9g、硅酸鎂鋁9.lg和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮27.3g，在480rpm下混合3分鐘，得到152.3g混合粉末Q。另外，用片劑粉碎機將粉末纖維素2.3g和三氧化二鐵0.2g混合，再將所得的混合粉末R2.5g與微米橙0.9g和混合粉末Q152.3g用高速混合機，在600rpm下混合3分鐘，得到混合粉末S。再將混合粉末S155.7g與乳糖843.4g裝入至V型混合機中，混合20分鐘。使用外部光滑壓片機將所得的混合粉末T壓片(重量110tug、壓片力600kgf、沖7.0mra4))。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑齊lj，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.14)進行與試驗例4.13同樣的操作，片劑將壓片力變換至700kgf進行壓片，得到(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.15)進行與試驗例4.13同樣的操作，片劑將壓片力變換至800kgf進行壓片，得到(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.16)進行與試驗例4.13同樣的操作，片劑將壓片力變換至900kgf進行壓片，得到(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.17)進行與試驗例4.13同樣的操作將壓片力變換至1000kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.18)進行與試驗例4.13同樣的操作將壓片力變換至1100kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.19)向高速混合機中加入粉末纖維素115.9g、硅酸鈣27.3g和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮27.3g，在480rpm下混合3分鐘，得到170.5g混合粉末U。另外，用片劑粉碎機混合粉末纖維素2.3g和三氧化二鐵0.2g，再將所得的混合粉末V2.5g與微米橙0.9g和混合粉末U170.5g用高速混合機在600rpm下混合3分鐘，得到混合粉末W。再向V型混合機中加入混合粉末W173.9g和乳糖825.2g，混合20分鐘。使用外部光滑壓片機將所得的混合粉末X壓片(重量110rng、壓片力600kgf、沖7.0mmcj))。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.20)進行與試驗例4.19相同的操作，將壓片力變換成700kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.21)進行與試驗例4.19相同的操作，將壓片力變換成800kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.22)進行與試驗例4.19相同的操作，將壓片力變換成900kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.23)進行與試驗例4.19相同的操作，將壓片力變換成1000kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(試驗例4.24)進行與試驗例4.19相同的操作，將壓片力變換成1100kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。在試驗例4.14.24中，研究了變化壓片力對添加硅酸鈣和硅酸鎂鋁時的口腔內(nèi)崩解時間和硬度的影響。將結(jié)果示于表5。在表中分別示出了沒有添加硅酸鈣和硅酸鎂鋁的組(以下，稱為無添加組)、僅添加硅酸鈣的組(以下，稱為硅酸鈣組)、僅添加硅酸鎂鋁的組(以下，稱為硅酸鎂鋁組)、同時添加硅酸鈣和硅酸鎂鋁的組(以下，稱為并用組)的硬度和口腔內(nèi)崩解時間。比較上述4組可知，使壓片力升高時，并用組最難發(fā)生隨著硬度的上升引起口腔內(nèi)崩解時間延長的情況，顯示了優(yōu)良的制劑特性。表5<table>Complextableseetheoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表5可知，通過同時添加硅酸鈣和硅酸鎂鋁，即使提高壓片力，也可以增大硬度而不延遲口腔內(nèi)崩解時間。因此，發(fā)現(xiàn)了，本發(fā)明中通過在乳糖和粉末纖維素中同時添加硅酸鎂鋁和其它的硅酸硅酸鹽，可以得到保持高硬度的同時還具有優(yōu)良口腔內(nèi)崩解性的片劑。另外，添加10%的氧氟沙星作為藥效成分，研究了壓片力對硬度和口腔內(nèi)崩解時間的影響。(實施例3)向高速混合機中加入粉末纖維素115.9g、硅酸鈣27.3g、硅酸鎂鋁9.lg、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮27.3g，在480rpm下混合3分鐘，得到179.6g混合粉末Y。另外用片劑粉碎機混合粉末纖維素2.3g和三氧化二鐵0.2g，再將所得的混合粉末Z2.5g與微米橙0.9g、氧氟沙星100.Og和混合粉末Y179.6g用高速混合機在600rpm下混合3分鐘，得到283.Og混合粉末AA。另外，再將混合粉末AA283.0g和乳糖716.lg加入至V型混合機中，混合20分鐘。用外部光滑壓片機將所得混合粉末BB壓片(重量110mg、壓片力600kgf、沖7.0咖4>)。另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到片劑(口腔內(nèi)崩解的藥物組合物)。(實施例4)進行與實施例3同樣的操作，將壓片力變換成700kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)速崩解藥物組合物)。(實施例5)進行與實施例3同樣的操作，將壓片力變換成800kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)速崩解藥物組合物)。(實施例6)進行與實施例3同樣的操作，將壓片力變換成900kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)速崩解藥物組合物)。(實施例7)進行與實施例3同樣的操作，將壓片力變換成1000kgf進行壓片，得到片劑(口腔內(nèi)速崩解藥物組合物)。研究添加10%的氧氟沙星作為藥效成分時的本發(fā)明的藥物組合物的硬度和口腔內(nèi)崩解時間。將結(jié)果示于表6。表6<table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表6的結(jié)果可知，無論哪種壓片力，摻有10%氧氟沙星的本發(fā)明的藥物組合物均顯示了高硬度和優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性由上述實施例可知，本發(fā)明的藥物組合物顯示了高硬度和優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性。因此，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選作為口腔內(nèi)迅速崩解的藥物組合物。權(quán)利要求1.藥物組合物，其特征在于，含有乳糖和粉末纖維素。2.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，還含有崩解劑。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的l種或2種以上。4.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及/或羧甲基纖維素。5.如權(quán)利要求14中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，還含有硅酸鎂鋁。6.如權(quán)利要求15中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，還含有選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上化合物。7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物為硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐。8.如權(quán)利要求17中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，還含有藥效成分。9.如權(quán)利要求18中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于藥物組合物的總重量，乳糖和粉末纖維素的總含量為599.5w/w%。10.如權(quán)利要求19中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于乳糖的含量100重量份，含有1100重量份的粉末纖維素。11.如權(quán)利要求210中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，崩解劑的含量為藥物組合物總重量的0.l15w/w%。12.如權(quán)利要求511中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于藥物組合物的總重量，硅酸鎂鋁的含量為0.055w/w%。13.如權(quán)利要求611中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于藥物組合物的總重量，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物的含量為0.055w/w%。14.如權(quán)利要求613中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于硅酸鎂鋁的含量1重量份，含有0.0120重量份的選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物。15.如權(quán)利要求713中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于硅酸鎂鋁的含量1重量份，含有0.0120重量份的硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐。16.如權(quán)利要求815中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，相對于藥物組合物的總重量，藥效成分的含量為0.0180w/w%。17.如權(quán)利要求116中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，迅速崩解。18.如權(quán)利要求116中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，口腔內(nèi)迅速崩解。19.如權(quán)利要求118中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，劑型為片劑。20.藥物組合物，其特征在于，含有硅酸鎂鋁，以及選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸及硅酸鹽的1種或2種以上的化合物。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物為硅酸*丐及/或輕質(zhì)硅酸酐。22.片劑的硬度增強方法，其特征在于，添加硅酸鎂鋁。23.如權(quán)利要求22所述的硬度增強方法，其特征在于，還添加選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上的化合物。24.片劑的硬度增強方法，其特征在于，添加硅酸鎂鋁，以及硅酸鈣及/或輕質(zhì)硅酸酐。25.權(quán)利要求116中任一項所述組合物在口腔內(nèi)快速崩解制劑的制造中的應(yīng)用。26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其特征在于，口腔內(nèi)快速崩解制劑為口腔內(nèi)快速崩解片劑。全文摘要本發(fā)明提供了具有優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性和高硬度的，特別可以應(yīng)用至對水不穩(wěn)定的藥效成分的口腔內(nèi)迅速崩解的藥物組合物。含有乳糖和粉末纖維素的藥物組合物顯示了不延長口腔內(nèi)崩解時間的高硬度。另外，通過使其含有崩解劑，可使其硬度提高且不延長口腔內(nèi)崩解時間。另外，含有硅酸鎂鋁，以及選自除硅酸鎂鋁以外的硅酸和硅酸鹽的1種或2種以上而得藥物組合物，顯示更高的硬度，并且不延長口腔內(nèi)崩解時間。另外，不需要特殊的制劑技術(shù)，可以通過一般的工業(yè)制造方法制造、提供本發(fā)明的藥物組合物。文檔編號A61K47/26GK101203246SQ20068000903公開日2008年6月18日申請日期2006年2月28日優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日發(fā)明者中上博秋,久野由雄申請人:第一三共株式會社