專利名稱：一種水飛薊素制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種水飛薊素制劑及其制備方法。
背景技術：
水飛薊素(silymafm)是從菊科草本植物水飛薊的種子中提取的活性成分，是一種類黃酮， 由水飛薊賓(silybin， silibinin)、水飛薊寧(silidianin)、水飛薊丁(silichristin)3種同分異構體組成。 研究表明，水飛薊素具有穩(wěn)定細胞膜，改善肝功能的作用，對急慢性肝炎、肝硬變和代謝中 毒性肝損傷具有較好的療效，是世界公認的療效確切的肝損傷修復藥。該藥毒性小、無致畸 性和誘變作用，在降血脂、防止動脈粥樣硬化、預防腦缺血、抗血小板凝集以及抗腫瘤和關 于皮膚癌的治療方面亦顯示出可喜的效果。水飛薊素的主要活性成分為水飛薊賓，尚有另一種異構體，稱異水飛薊賓(isosilybin， isosilibinin)，具有確切的肝損傷修復效果。但是，從物理性質來看，水飛薊賓幾乎不溶于水， 其脂溶性也較差，所以現(xiàn)有的片劑、軟膠囊等口服制劑均不同程度地存在生物利用度低的缺 點，這己經成為制約該類藥物發(fā)揮藥效的主要因素。中國專利ZL03134371.6公開了以亞油酸乙酯、氫化蓖麻油和助溶劑乙醇為輔料特征的水 飛薊素自乳化新制劑，此劑型雖然通過使用氫化蓖麻油增加了主藥在油相中的溶解，但是其 用量較大，從而引起胃腸道刺激反應；雖然利用了乙醇的助溶但沒有考慮到對主藥的遷移效 應以及對膠囊劑囊殼的溶解破壞作用；而且作為長鏈脂肪酸酯的亞油酸乙酯在體內有一定的 吸收局限性，所以它只能在一定程度上提高其主藥的生物利用度。而另-中國專利 CN2()(M100526(W.5的技術方案是將主藥以大豆磷脂脂化，再加入聚乙二醇系列物、甘油、植物油以及蜂蠟等內容物做成軟膠囊。此方法雖然增加了水飛薊素的脂溶性，但存在以下不 足其一，體系中沒有加入乳化劑助吸收，且以長鏈脂肪酸植物油為主要基質，主藥體內吸收利用較差的問題沒有得到有效解決；其二，助溶劑甘油的使用容易造成貯存期間膠囊囊殼 的軟化甚至溶解，導致藥物外滲。所以，開發(fā)出一種生物利用度高、制備工藝簡單的水飛薊素口服制劑有著深遠的現(xiàn)實意義。 發(fā)明內容本發(fā)明的目的之一是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種生物利用度高、制備工藝簡單、服 用方便的水飛薊素制劑，具體為膠囊劑，可以是硬膠囊制劑或者軟膠囊制劑。 本發(fā)明的另一目的是提供該水飛薊素制劑的制備方法。本發(fā)明的水飛薊素制劑包括下述重量份配比的組分主藥水飛薊素1 15、磷脂1 45、 油相1 97、乳化劑1 30。優(yōu)選地，本發(fā)明的水飛薊素制劑包括下述重量份配比的組分主 藥水飛薊素2 5、磷脂4 15、油相50 70、乳化劑20 30。進一步優(yōu)選地，其中的主藥為 水飛薊賓。本發(fā)明的水飛薊素制劑組方中，所述磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括但 不限于蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰 磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿等。所述水飛薊素和磷脂的摩爾質量比約為1: 1 3，優(yōu)選地，二者的摩爾質量比為l: 1。 本發(fā)明的水飛薊素制劑組方中，所述油相選自中鏈脂肪酸酯，所述中鏈脂肪酸酯是脂肪 酸碳鏈長度在C8 C12范圍的脂肪酸酯。優(yōu)選地，所述油相選自辛酸甘油單酯、辛酸甘油二 酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸 酸甘油三酯。本發(fā)明的水飛薊素制劑組方中，所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化 蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、磷脂等，單獨或混合使用。所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含 有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖 麻油等。所述聚山梨醇酯優(yōu)選但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。所述磷脂來源于天 然磷脂和合成磷脂，天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿等。本發(fā)明的水飛薊素制劑可以以自乳化制劑的常規(guī)制備方法制備，優(yōu)選以下的制備方法， 具體分兩歩進行①水飛薊素前體物的制備按照處方量稱取水飛薊素和磷脂，將其加到有機溶劑中，加熱 回流反應一定時間，至溶液澄清，即得。其中，所述磷脂來源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂； 合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽 堿等。所述有機溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己垸、甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮等。所述加熱溫度為30 90°C。所述加熱回流反應時間為30 180分鐘。 ②水飛薊素制劑的制備按照處方量稱取油相、乳化劑，將兩者加入水飛薊素前體物中， 在一定溫度下，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將有機溶劑揮發(fā)除去，將其制備成膠囊劑，即得。其中所述油相選自中鏈脂肪酸酯，所述中鏈脂肪酸酯是脂肪酸碳鏈長度在C8 C,2范圍的脂肪酸酯。優(yōu)選辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油 二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、辛癸酸甘油三酯。所述乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、磷 脂等，單獨或混合使用。所述聚氧乙烯蓖麻油縮合物為每分子中含有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙 烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物為每分子中含 有不同數(shù)量聚氧乙烯鍵的縮合物，如聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖 麻油等。所述聚山梨醇酯優(yōu)選聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。所述磷脂來源于天然磷脂和合 成磷脂，天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕櫚酰磷脂酰 膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿等。所述有機溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮等。所述溫度是指30 9(TC。所述膠囊劑是硬膠囊制劑或軟膠囊制劑。磷脂中磷原子上羥基中的氧原子有較強的得電子的傾向，而磷脂酰膽堿基團中氮原子有 較強的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與一定結構的藥物生成復合物。本發(fā)明的水K 薊素制劑利用這一原理首先將水飛薊素制備成前體物，然后制備成預濃縮液，以膠囊劑表現(xiàn)。 具有以下有益效果1.提高了水飛薊素的溶解度 以本發(fā)明制備方法所得制劑(An)與不經過制備方法中步驟①這一關鍵步驟而直接混合 制備所得對照制劑(Bn)比較，結果顯示，水飛薊素在本發(fā)明制劑中的溶解度提高20%以上， 大大減少制劑的服用量。具體情況見表l。表l對比組處 方溶液狀態(tài)單位溶解量A,.浪8,,溶解增加 量(％)對比組1A！水飛薊素1.0g，蛋黃磷脂2.0g，辛酸甘 油三酯21.6g，聚氧乙烯(35)氫化蓖 麻油2.4g混濁37.0mg/ml23%Bi澄清30.0mg/ml對比組2A2水飛薊素賓1.0g,大豆磷脂3.3g，癸酸 甘油二酯15.9g,聚山梨醇酯60為2.4g.， 二硬脂酰磷脂酰膽堿1.8g混濁41.0mg/ml28%B2澄清32.0mg/ml對比組3A3水飛薊素l.Og， 二棕櫚酰磷脂酰膽堿 4.5g，辛酸甘油單酯17.5g,聚氧乙烯 (60)蓖麻油2.0g混濁40.0mg/ml38%B3澄清29.0mg/ml對比組4A4 B4水飛薊素l.Og， 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿 3.lg，癸酸甘油單酯13.9g，聚山梨醇酯 80為1.7g混濁49.0mg/ml36%澄清36.0mg/ml2. 延長藥物作用時間，增強藥物在胃腸道中的吸收，增加了藥理作用及療效，降低藥物不良 反應。3. 本發(fā)明的水飛薊素制劑口服后表現(xiàn)為自乳化制劑，在胃腸道乳化后藥物通過粘膜下毛細血 管和粘膜下淋巴管兩部位吸收，再次提高了水飛薊素的生物利用度。
具體實施方式
下面通過具體實施例進一步詳細說明本發(fā)明，該實施例僅用于說明本發(fā)明而非對本發(fā)明 的限制。 實施例一稱取水飛薊素74.0g，大豆卵磷脂150.0g，加入四氫呋喃中，在60。C下，加熱回流反應 70分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油三酯700.0g、聚氧乙烯(35)蓖麻油150.0g，以旋轉薄 膜揮發(fā)溶劑法將四氫呋喃揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬膠囊約2000粒。
實施例二稱取水飛薊賓33.3g，蛋黃卵磷脂135.0g，加入乙醇中，在80。C下，加熱回流反應100 分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油二酯400.0g、聚山梨醇酯80為220.0g、大豆卵磷脂80.0g， 以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將乙醇揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬膠囊約2000粒。 實施例三稱取水飛薊素40.7g， 二棕櫚酰磷脂酰膽堿247.5g，加入三氯甲烷中，在4(TC下，加熱 回流反應120分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油單酯650.0g、聚山梨醇酯80為60.0g、聚氧 乙烯(60)蓖麻油60.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將三氯甲烷揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬 膠囊約2000粒。 實施例四稱取水飛薊素37.0g， 二硬脂酰磷脂酰膽堿75.0g，加入甲醇中，在5(TC下，加熱回流反 應120分鐘，至溶液澄清，加入癸酸甘油二酯700.0g、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油200.0g， 以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將甲醇揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬膠囊約3000粒。 實施例五稱取水飛薊素48.1g， 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿195.0g，加入正丁醇中，在85。C下，加熱 回流反應60分鐘，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油三酯650.0g、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油 80.0g、大豆卵磷脂120.0g,以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將正丁醇揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬 膠囊約3000粒。 實施例六稱取水飛薊素37.0g，蛋黃卵磷脂172.5g，加入異丙醇中，在65。C下，加熱回流反應100 分鐘，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油二酯1200.0g、聚山梨醇酯60為200.0g、聚氧乙烯(35) 氫化蓖麻油為500.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將異丙醇揮發(fā)除去，采用壓制法，用自動旋轉 扎囊機制備軟膠囊約5000粒。 實施例七稱取水飛薊素55.5g，大豆卵磷脂112.5g，加入正己烷中，在75t:下，加熱回流反應80 分鐘，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油單酯800.0g、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油為200.0g、: 硬脂酰磷脂酰膽堿100.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將正己烷揮發(fā)除去，采用壓制法，用自動 旋轉扎囊機制備軟膠囊約4000粒。 實施例八稱取水飛薊賓51.8g， 二硬脂酰磷脂酰膽堿126.0g，加入二氯甲烷中，在65t:下，加熱
回流反應160分鐘，至溶液澄清，加入癸酸甘油二酯650.0g、聚氧乙烯(60)蓖麻油150.0g、 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿50.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將二氯甲烷揮發(fā)除去，采用壓制法，用 自動旋轉扎囊機制備軟膠囊約4000粒。 實施例九稱取水飛薊素37.0g， 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿75.0g，加入乙酸乙酯中，在7(TC下，加熱 回流反應110分鐘，至溶液澄清，加入癸酸甘油單酯1800.0g、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油 100.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將乙酸乙酯揮發(fā)除去，采用壓制法，用自動旋轉扎囊機制備 軟膠囊約5000粒。 實施例十稱取水飛薊賓5.92g， 二棕櫚酰磷脂酰膽堿36.0g，加入丙酮中，在8(TC下，加熱回流反 應70分鐘，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油單酯500.0g、聚山梨醇酯80為15.0g、蛋黃卵磷脂 15.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將丙酮揮發(fā)除去，采用壓制法，用自動旋轉扎囊機制備軟膠囊 約2000粒。 實施例十一稱取水飛薊素74.0g，大豆卵磷脂150.0g，加入四氫呋喃中，在60。C下，加熱回流反應 70分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油三酯300.0g、聚氧乙烯(35)蓖麻油80.0g,以旋轉薄 膜揮發(fā)溶劑法將四氫呋喃揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬膠囊約2000粒。 實施例十二稱取水飛薊賓33.3g，蛋黃卵磷脂135.0g，加入乙醇中，在8(TC下，加熱回流反應l()() 分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油二酯400. 0g、聚山梨醇酯80為120. ()g、大豆卵磷脂80. ()k， 以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將乙醇揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬膠囊約20()()粒。 實施例十三稱取水飛薊素40.7g， 二棕櫚酰磷脂酰膽堿247.5g，加入三氯甲烷中，在4(TC下，加熱 回流反應120分鐘，至溶液澄清，加入辛酸甘油單酯500.0g、聚山梨醇酯80為60.0g、聚氧 乙烯(60)蓖麻油60.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將三氯甲烷揮發(fā)除去，灌裝，封口制備成硬 膠囊約2000粒。 實施例十四稱取水飛薊素37.0g，蛋黃卵磷脂225.0g，加入異丙醇中，在65。C下，加熱回流反應100 分鐘，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油二酯1200.0g、聚山梨醇酯60為200.0g、聚氧乙烯(35) 氫化蓖麻油為500.0g，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將異丙醇揮發(fā)除去，采用壓制法，用自動旋轉
扎囊機制備軟膠囊約5000粒。 實施例十五稱取水飛薊賓51.8g， 二硬脂酰磷脂酰膽堿210.0g，加入二氯甲烷中，在65"下，加熱 回流反應160分鐘，至溶液澄清，加入癸酸甘油二酯650.0g、聚氧乙烯(60)蓖麻油150.()g、 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿50.0g,以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將二氯甲烷揮發(fā)除去，采用壓制法，用 自動旋轉扎囊機制備軟膠囊約4000粒。本發(fā)明所述的水飛薊素和磷脂的摩爾質量比為概數(shù)，為便于計算，上述實施例中的水飛 薊素(水飛薊賓)分子量以370計，磷脂(蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、 二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿)分子量以大豆磷脂分子量750計，這種做法 僅僅是為了利于實踐，不以任何方式構成對本發(fā)明的限制。
權利要求
1.一種水飛薊素制劑，其特征在于，包括下述重量份配比的組分；主藥水飛薊素1～15、磷脂1～45、油相1～97、乳化劑1～30。
2. 如權利要求1所述的水飛薊素制劑，其特征在于，各組分重量份配比為主藥水飛薊素2 5、磷脂4 15、油相50 70、乳化劑20 30。
3. 如權利要求1或2所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的主藥水飛薊素同磷脂的摩爾 比為1: 1 3。
4. 如權利要求3所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的主藥水飛薊素同磷脂的摩爾比為
5. 如權利要求1或2所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆 卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿；和/或所述的油相為脂肪酸碳鏈長度在Q d2范圍的中鏈脂肪酸酯；和/或所述的乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚山梨醇酯、磷脂。
6. 如權利要求5所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的油相選自辛酸甘油單酯、辛酸甘 油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、 辛癸酸甘油三酯。
7. 如權利要求5所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的乳化劑選自聚氧乙烯(35)蓖麻 油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、 聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬 脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿。
8. 如權利要求1或2任一所述的水飛薊素制劑，其特征在于，所述的主藥為水飛薊賓。
9. 權利要求1 8任一所述的水飛薊素制劑的制備方法，包括以下步驟① 水飛薊素前體物的制備按照處方量稱取水飛薊素和磷脂，將其加入有機溶劑中，加 熱回流反應一定時間，至溶液澄清，即得。② 水飛薊素制劑的制備按照處方量稱取油相、乳化劑，將兩者加入水飛薊素前體物中， 一定溫度下，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將有機溶劑揮發(fā)除去，將其制備成膠囊劑，即得。
10. 如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟①中所述有機溶劑選自乙酸乙酯、四 氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮， 加熱溫度為30 90°C，時間為30 180分鐘；步驟②中溫度為30 卯。C;所述膠囊劑為 硬膠囊制劑或者軟膠囊制劑-
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水飛薊素制劑，具體地講，是一種水飛薊素自乳化制劑及其制備方法。該制劑包括水飛薊素、磷脂、油相和乳化劑等組分。制備方法為按照處方量稱取水飛薊素和磷脂，將其加入有機溶劑中，加熱回流反應一定時間，至溶液澄清，得水飛薊素前體物；再稱取油相、乳化劑，將兩者加入水飛薊素前體物中，一定溫度下，以旋轉薄膜揮發(fā)溶劑法將有機溶劑揮發(fā)除去，將其制備成膠囊劑，即得。本發(fā)明的制劑提高了水飛薊素在本發(fā)明的油中的溶解度，大大減少制劑的服用量；通過制備水飛薊素的前體物增加了藥理作用及療效；口服后表現(xiàn)為自乳化制劑，藥物通過粘膜下毛細血管和粘膜下淋巴管兩部位吸收，再次提高了生物利用度。
文檔編號A61P3/00GK101112364SQ20061010367
公開日2008年1月30日 申請日期2006年7月28日 優(yōu)先權日2006年7月28日
發(fā)明者葉正良, 張廣明, 熊俊峰, 穎 趙, 鄭肖利, 陳建明 申請人:天津天士力制藥股份有限公司