專利名稱：一種水飛薊素軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種軟膠囊及其制備方法，具體涉及一種水飛薊素軟膠囊及其 制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊素是從植物藥水飛薊&7;^"w //wn'a做附果實(shí)中提取的活性成分，水 飛薊是一種二年生的草本菊科植物，原產(chǎn)于歐洲。水飛薊為菊科植物水飛薊的 果實(shí)，60年代末，德國藥學(xué)家H. Wagner等人發(fā)現(xiàn)水飛薊果實(shí)含有水飛薊素 (silymarin)，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜，改善肝功能等作用。目前水飛薊已成為世界 性的保肝植物，以其作為主藥的制劑B經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療急慢性肝炎及肝硬 變等。同時通過大量的藥理實(shí)驗(yàn)研究，水飛薊還具有降血脂，保護(hù)心肌及抗糖 尿病的作用。
由水飛薊素制得的制劑在中國統(tǒng)稱為益肝靈。其主要成分為水飛薊賓，另 外含有異水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭，均為黃酮類化合物。水飛薊素是一 種肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，有保護(hù)及增強(qiáng)肝細(xì)胞粘膜之功用，可免除因受有害性物質(zhì) 而使肝機(jī)能退化。目前臨床用于治療急慢性肝炎、肝硬變、脂肪肝、酒精引起 的肝損害、代謝中毒性肝損傷、膽結(jié)右和脾臟病等。可以直接清除活性氧、抑 制5' —脂氧合酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免 疫調(diào)節(jié)合抗肝纖維化等藥理作用。此外，它還可以降低順鉑的腎毒性而不影響 后者的抗癌活性。還可以防治糖尿病、降低血脂，保護(hù)肝細(xì)胞，抗血小板凝聚， 抗氧化等。水飛薊素的毒副作用很低，可長期服用，應(yīng)用前景很廣闊。水飛薊 在歐洲作為保肝藥物己有一百多年的歷史，現(xiàn)臨床用于治療急、慢性肝炎及遷延性肝炎、肝硬變、脂肪肝、膽囊炎等。
目前上市的水飛薊素的口服制劑有片劑、膠囊等。由于水飛薊素為黃酮木 脂素類化合物，在水中幾乎不溶，水飛薊素片劑的溶出速率很低，見(《中成
藥》，1993年第15巻第6期2—4，陳大為、劉立民等)，因此影響了水飛薊 素的治療效果。動物實(shí)驗(yàn)表明，水飛薊素腹腔注射給藥，具有較強(qiáng)的抗細(xì)胞毒、 保護(hù)肝細(xì)胞、降低轉(zhuǎn)氨酶及降血脂作用，但口服給藥后，效果不理想，甚至有 報道口服給藥無效或需要較大劑量給藥才有效。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也與此相似。其 主要原因是水飛薊素本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收， 造成生物利用度低，難以到達(dá)作用部位。國產(chǎn)水飛薊素片在人工胃液中的溶出 度低，50分鐘釋放總量低于30%，影響水飛薊素臨床療效的發(fā)揮。
近年來，人們將其制成包合物、固體分散體或復(fù)合物來提高其溶出速率， 如李范珠等利用P—環(huán)糊精包合技術(shù)，制成水飛薊素與e—環(huán)糊精包合物，見 (《時珍國藥研究》，1996， 7"(3): 146);還有人將水飛薊素與卵磷脂絡(luò)合， 見(Eur J Drug MetabPharmaookinet, 1990 , 15 ( 4 ) : 333 );這些方法均可顯著 提高水飛薊素的溶出度和生物利用度，但上述制備方法復(fù)雜，需要大量有機(jī)溶 劑，且成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。鑒于此本發(fā)明提供了一種制備方便、成本低、 溶出快，生物利用度高，且均一穩(wěn)定的軟膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種水飛薊素軟膠囊。 同時提供了一種水飛薊素軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明提供的水飛薊素軟膠囊是由藥液和囊材組成。其中藥液由10% 20 %的水飛薊素(水飛薊賓和異水飛薊賓計)，60% 80°%的填充劑基質(zhì)，以及0 20%助溶劑組成。藥液的處方優(yōu)選水飛薊素13%，填充劑基質(zhì)82%，助溶劑5o%。
填充劑為液體PEG，助溶劑為吐溫；填充劑基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇400，助溶劑 優(yōu)選吐溫。
藥液制備方法為聚乙二醇400、吐溫混合攪拌均勻，加入水飛薊素，攪拌
均勻，既得藥液。用明膠、甘油、水化制膠液，壓制膠囊即得軟膠囊制劑。
本發(fā)明提供的軟膠囊，囊材包含膠料、增塑劑和水，重量比為1:0.2 0.6; 0.7 1.4;膠料可以是明膠、阿拉伯膠或其組合；增塑劑為甘油、山梨醇或其他組合。
本發(fā)明提供的軟膠囊，其中藥液制備方法為將填充劑、助溶劑攪拌混合
均勻，加入水飛薊素，繼續(xù)加熱攪拌，保持在80 10(TC，至水飛薊素完全溶解，
再加入處方量的水，攪拌均勻即得藥液。軟膠囊可采用常規(guī)的制備工藝制得。 如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。 一般選用壓制法如旋轉(zhuǎn)模壓法，使用自
動旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)，溫度控制在40 50°C之間，制備的每粒軟膠囊內(nèi)容物重量在 0.1 0.8g之間，優(yōu)選重量為0.2—0.5g。每粒軟膠囊的單元劑量含水飛薊素(以 水飛薊賓計)在10.0—154mg之間，優(yōu)選為38.5mg 。
本發(fā)明技術(shù)含量高，在療效及安全性上優(yōu)于一般劑型的益肝靈產(chǎn)品，主要 體現(xiàn)在
1、 療效確切、機(jī)理明確。
抑制5'-脂氧合酶、直接清除活性氧。免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化、促進(jìn)被損傷 肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、保護(hù)肝細(xì)胞膜。
2、 起效快。
一是吸收快，益肝靈軟膠囊處方中增加了表面活性劑、促吸收劑等成分，大 大加快了吸收速度。二是溶出度高，益肝靈有效成分一水飛薊素在片劑、膠囊等制劑中是固體狀 態(tài)，在胃腸內(nèi)藥物無法快速、完全的釋放出來，沒有達(dá)到預(yù)期的效果，這樣的 制劑在酒前服用起不到保護(hù)肝臟的作用。益肝靈軟膠囊使得益肝靈的有效成分 在胃內(nèi)釋放的程度大大增加，這樣才能保證藥物起到應(yīng)有的效果，才能真正的 為肝病患者和飲酒者解除煩惱。
圖l、圖2、圖3是益肝靈軟膠囊與國內(nèi)生產(chǎn)的益肝靈片以及國外生產(chǎn)的益 肝靈片在不同介質(zhì)中的溶出度對比，從圖可知益肝靈軟膠囊的溶出是三者中最 高的。
3、 益肝靈軟膠囊質(zhì)量更穩(wěn)定。恩必普藥業(yè)生產(chǎn)益肝靈軟膠囊的膠囊皮可將藥物 完全密閉，與外界隔絕避免藥物的氧化，再加上石藥集團(tuán)獨(dú)有的軟膠囊生產(chǎn)工 藝技術(shù)，從而增加了藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性，用藥安全系數(shù)更高；同時避免了中藥 有效成分的揮發(fā)。
4、 益肝靈軟膠囊為全封閉劑型，服用時聞不到任何中藥的氣味，增加了患者用 藥的依從性，擴(kuò)大了用藥的人群范圍，從更廣的范圍上體現(xiàn)了中藥現(xiàn)代化的優(yōu) 越性。
本發(fā)明經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的軟膠囊與現(xiàn)有水飛薊素制 劑相比，溶出度高，生物利用度好。


圖l樣品與對照品(益肝靈片、利加隆)在人工胃液中的溶出度 圖2樣品與對照品(益肝靈片、利加隆)在人工腸液中的溶出度 圖3樣品與對照品(益肝靈片、利加隆)在蒸餾水中的溶出度
具體實(shí)施例方式
制備例1 :制備軟膠囊
稱取聚乙二醇400 2800g ( 70 % )，甘油300g( 7.5 % )和吐溫一80 160g(4%)，攪拌混合均勻，加入水飛薊素620g (15.5%)，繼續(xù)加熱攪拌，保持溫 度在85—90。C，直至水飛薊素完全溶解，再加入水120g(3。/。)，攪拌均勻，即 得藥液。
稱取明膠50份、水50份、甘油20份。將明膠加入水中，讓明膠吸水溶脹。 將甘油加入煮膠鍋中加熱至60—8(TC ，加入溶脹的明膠，熔融，攪拌均勻，即 得膠液。
用旋轉(zhuǎn)模壓軟膠囊機(jī)，調(diào)整每粒含內(nèi)容物0.31g，制得水飛薊素軟膠囊。測 得每粒水飛薊素含量以水飛薊賓計為38.85mg ，測得30分鐘溶出度98.750%。 制備例2 :制備軟膠囊
稱取聚乙二醇400 2000g( 50% )，甘油400g( 10% )和吐溫—80 200g( 5% )， 攪拌混合均勻，加入水飛薊素1200g(30y。)，繼續(xù)加熱攪拌，保持溫度在95 100°C，直至水飛薊素完全溶解，再加入水200g(5y。)，攪拌均勻，即得藥液。
稱取明膠50份、水50份、甘油15份。將明膠加入水中，讓明膠吸水溶脹。 將甘油加入煮膠鍋中加熱至60—8(TC ，加入溶脹的明膠，熔融，攪拌均勻，即 得膠液。
用旋轉(zhuǎn)模壓軟膠囊機(jī)，調(diào)整每粒含內(nèi)容物0.2g，制得水飛薊素軟膠囊。測 得每粒水飛薊素含量以水飛薊賓計為42.33mg ，測得溶出度30分鐘時為96.38 %。
制備例3 :制備軟膠囊 按制備例l的方法，將聚乙二醇400換成聚乙二醇600 ，吐溫一80換成吐溫 一20 ，其他條件不變，調(diào)整每粒含內(nèi)容物0.329，制得水飛薊素軟膠囊。測得 每粒水飛薊素含量以水飛薊賓計為40. 22mg， 30分鐘溶出度97. 62%。 制備例4 :制備軟膠囊稱取聚乙二醇400 3600g( 88% )，甘油160g( 4% )和吐溫一80 80g( 2% )， 攪拌混合均勻，加入水飛薊素120g( 3% )，繼續(xù)加熱攪拌，保持溫度在85—90 'C，直至水飛薊素完全溶解，再加入水1208(3%)，攪拌均勻，即得藥液。其 他操作同制備例1。
制得軟膠囊每粒含內(nèi)容物0. 8g，測得每粒水飛薊素含量以水飛薊賓計為16 . 80mg ，測得30分鐘溶出度99. 10%。
權(quán)利要求
1.一種含有水飛薊素的軟膠囊，其特征為藥液主要成分為水飛薊素，由中藥水飛薊提取物或原料藥制得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1，藥液主要成分水飛薊素的量由折干后的水飛薊賓和異水飛 薊賓的量計算。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1，藥液由10% 20%的水飛薊素(水飛薊賓和異水飛薊賓計)， 60% 80。％的填充劑基質(zhì)，以及0 30%助溶劑組成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3，藥液的處方優(yōu)選水飛薊素13%，填充劑基質(zhì)82%，助溶劑 5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3，填充劑基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇400，助溶劑優(yōu)選吐溫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3，藥液制備方法為聚乙二醇400,吐溫混合攪拌均勻，加入 水飛薊素，攪拌均勻，既得藥液。用明膠、甘油、水化制膠液，壓制膠囊即得 軟膠囊制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6，由藥液的處方制備的軟膠囊，單位劑量優(yōu)選(以水飛薊素 計)為38.5mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1，由藥液的處方制備的軟膠囊具有改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞 膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種水飛薊素軟膠囊及其制備方法和用途。該軟膠囊藥液由水飛薊素、填充劑、助溶劑組成。本發(fā)明提供的水飛薊素軟膠囊的溶出度和生物利用度顯著提高。
文檔編號A61K47/42GK101513393SQ200810054559
公開日2009年8月26日 申請日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者鋒 牛, 勇 王, 霜 韓 申請人:石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司