專利名稱：水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┘捌渲苽浞椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒口服溶液劑及其制備方法，特別是一種水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┘捌渲苽浞椒ā?br>
背景技術(shù)：
水飛薊素是一種從菊科水飛薊中提取的有效成分，主要用于治療肝纖維化、急慢性肝炎等肝臟疾病疾病。
水飛薊素為一種難溶的脂溶性藥物，常規(guī)劑型的吸收性和生物利用度均不夠理想，不能滿足不能滿足臨床用藥的需求。
傳統(tǒng)的微粒載藥系統(tǒng)主要包括乳劑、脂質(zhì)體、微球等，它們制備所采用的材料多為合成的聚合物或一些高分子材料。二十世紀70年代，納米技術(shù)開始應(yīng)用于藥劑學(xué)，出現(xiàn)了納米載藥系統(tǒng)，粒徑界于1～1000nm之間，與傳統(tǒng)的微粒載藥系統(tǒng)相比，其對組織的靶向性更強，甚至于可進入細胞，是目前藥劑學(xué)領(lǐng)域中研究的熱點之一。二十世紀九十年代初，德國學(xué)者首先制備出穩(wěn)定的固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)水分散體，并立刻引起了全世界的研究熱潮，它采用與生理相容性好的室溫下呈固態(tài)的類脂材料為載體，其兼具有聚合物納米粒(如PLA納米粒)的優(yōu)點，如可以控制藥物的釋放、避免藥物泄漏等，同時，制備方法簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，脂質(zhì)納米粒制備技術(shù)在西藥制劑和化妝品領(lǐng)域中，已有較廣的應(yīng)用。由于中藥有效成分的復(fù)雜性，此項技術(shù)在中藥制劑中還未有應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞?，它可以明顯的提高水飛薊素的生物利用度，并具有被動靶向性；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是提供上述水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┑闹苽浞椒ā?br>
本發(fā)明的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞橐环N膠體溶液劑，包括治療有效量的水飛薊素、由山榆酸甘油酯、大豆磷脂、poloxamer188和甘油組成的山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒和水，納米粒的粒徑為100～200nm，優(yōu)選的處方為水飛薊素 0.0005～1.0g/100ml山榆酸甘油酯 15～40g/100ml大豆磷脂 10～30g/100mlpoloxamer188 10～30g/100ml甘油 20～45g/100ml其中，山榆酸甘油酯和大豆磷脂為載體材料，poloxamer188和甘油為助懸劑。
所說的大豆磷脂為從大豆中提取的卵磷脂，可采用市售產(chǎn)品；所說的poloxamer188為聚氧乙烯聚氧丙烯醚，如上海浦力膜制劑輔料科技合作公司生產(chǎn)的型號為Pluronic F68。
本發(fā)明的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┲苽浞椒òㄒ韵虏襟E(1)將水飛薊素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機溶劑中，在75～85℃，下持續(xù)加熱，揮去有機溶劑后，迅速于-10～0℃中冷凍0.5～5小時；(2)將poloxamer188和甘油分散于水中，形成均勻的水相，poloxamer188濃度為10～30mg/100ml；甘油濃度為20～45mg/100ml(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在0～10℃混合、研磨，至粒徑100～200μm，形成均勻的微粒水分散體系；
按照本發(fā)明，最好將步驟(3)所得的水分散體在室溫、600～1800bar的壓力下勻化，迅速冷至室溫，即可制得脂質(zhì)納米粒粒徑為100～200nm的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤?。
本發(fā)明制備的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞?，能夠顯著提高水飛薊素的生物利用度，采用專利CN1316898A公開的方法，以大鼠為實驗動物，以市售益肝靈片為參比制劑，測得水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┑南鄬ι锢枚却笥?00％，使藥物富集于肝臟，參照陸彬主編《藥物新劑型與新技術(shù)》，人民衛(wèi)生出版社，1998235，以小鼠為實驗動物，測定其口服給藥后的體內(nèi)分布，對肝的靶向靶向效率大于1.5，從而更好的發(fā)揮療效。
圖1為本發(fā)明的電鏡照片。
圖2為粒徑分布曲線。
具體實施例方式
實施例1(1)稱取0.120g水飛薊素、2.0g山榆酸甘油酯、1.5g大豆磷脂，在85℃的水浴中加熱，使其溶解于15ml無水乙醇中，持續(xù)加熱，揮去有機溶劑后，迅速于0攝氏度中冷凍2小時，備用；(2)取1.5g的poloxamer188和2.5g的甘油分散于4℃的100ml水中，形成均勻的水相備用；(3)將(1)制備所得的固體和(2)所得的4℃的水相混合、研磨(研缽、勻漿器)，至粒徑100μm以下(過180目篩)，形成均勻的微粒水分散體系。
(4)將(3)所得的水分散體在室溫、700bar的壓力(Niro Soavi高壓勻質(zhì)機)高壓勻化循環(huán)5次(3分鐘)，水分散體用冰浴冷至10℃后，再循環(huán)迅速5次(3分鐘)，迅速冷至室溫，即可制得100ml脂質(zhì)納米粒粒徑為100～200nm的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤骸Ｆ潆婄R照片見圖1，粒徑分布見圖2。
實施例2采用實施例1相同的方法，其中，水飛薊素的加入量為1.0g/100ml，山榆酸甘油酯為40g/100ml，大豆磷脂10g/100ml，poloxamer188為10g/100ml，甘油39.5g/100ml。
實施例3采用實施例1相同的方法，其中，水飛薊素的加入量為0.05g/100ml，山榆酸甘油酯為20mg/100ml，大豆磷脂15mg/100ml，poloxamer188為10mg/100ml，甘油39.5mg/100ml。
權(quán)利要求
1.一種水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒口服溶液劑，其特征在于，包括治療有效量的水飛薊素、由山榆酸甘油酯、大豆磷脂、poloxamer188和甘油組成的山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液劑，其特征在于，納米粒的粒徑為100～200nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液劑，其特征在于含量為水飛薊素 0.0005～1.0g/100ml山榆酸甘油酯 15～40g/100ml大豆磷脂 10～30g/100mlpoloxamer188 10～30g/100ml甘油 20～45g/100ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┑闹苽浞椒?，其特征在于包括以下步驟(1)將水飛薊素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機溶劑中，加熱，揮去有機溶劑后，冷凍；(2)將poloxamer188和甘油分散于水中，形成均勻的水相；(3)將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相混合、研磨，形成均勻的微粒水分散體系。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將水飛薊素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有機溶劑中，在75～85℃下持續(xù)加熱，揮去有機溶劑后，冷凍0.5～5小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將步驟(1)制備所得的固體和步驟(2)所得的水相在0～10℃混合、研磨。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，將步驟(3)所得的水分散體在600～1800bar的壓力下勻化，迅速冷至室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求3～7任一項所說的方法，其特征在于，還包括如下步驟將步驟(3)所得的水分散體在600～1800bar的壓力下勻化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞┘捌渲苽浞椒ǎ陨接芩岣视王ズ痛蠖沽字瑸檩d體材料，以poloxamer188和甘油為助懸劑，通過溶劑－熔融分散方法和高壓乳勻相結(jié)合的方法，使水飛薊素包載于山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米粒中，形成均勻的膠體溶液劑，納米粒粒徑在200nm左右。本方法制備的水飛薊素山榆酸甘油酯脂質(zhì)納米?？诜芤簞軌蛱岣咚w薊素的生物利用度，使藥物富集于肝臟，從而更好的發(fā)揮療效。
文檔編號A61K9/127GK1493278SQ0315066
公開日2004年5月5日 申請日期2003年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者奉建芳, 陸偉根, 何軍 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院