專利名稱：用于阻斷5－羥色胺以及去甲基腎上腺素再攝取的化合物,其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及其用于阻斷5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，治療或輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥等中的用途。
背景技術(shù)：
根據(jù)報導(dǎo)，文拉法辛[式(II)][1-[2-二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己醇]是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取的阻斷劑，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病。進一步講，化合物(II)經(jīng)攝入后經(jīng)肝臟代謝大部分為強活性代謝物(III)[1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇]以及較弱活性代謝物(IV)[1-[2-甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環(huán)己醇]與(V)[1-[2-甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇]，化合物(II)與(III)起相同治療作用(見US4535186，US20040176468，US20040147601，US20030191347，Wyeth Effexor description)。
相對于攝入化合物(II)，直接攝入化合物(III)治療有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是抑郁癥等疾病具有單一化合物原則的優(yōu)勢，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風險(見US6673838)。但是，更多的羥基導(dǎo)致化合物(III)的親水性增加，從而降低了其經(jīng)口服或透皮的吸收率，并導(dǎo)致可能的未吸收藥物的系統(tǒng)前(Pre-system)副作用的增加。為了克服以上有關(guān)化合物(III)的缺陷，一系列化合物(III)的衍生物[式(I)化合物]被合成，這些化合物作為化合物(III)的預(yù)藥物或前體藥物被攝入體內(nèi)后經(jīng)代謝被還原成化合物(III)而起治療作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是開發(fā)新的化合物，其用于作為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取的阻斷劑的前藥物或預(yù)藥物，特別是用于治療抑郁癥等疾病。發(fā)明人由此得到的下面式(I)化合物具有單一化合物原則的優(yōu)勢，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風險，增加生物利用度，降低可能的未吸收藥物的系統(tǒng)前(Pre-system)副作用。
本發(fā)明涉及式(I)表示的化合物，其光學異構(gòu)或其藥用鹽，其是用來作為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取的阻斷劑的前藥物或預(yù)藥物，特別是用于治療抑郁癥等疾病，
其中，手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)；R1為含一個至二十個碳原子的飽和烷?；蚝€至二十個碳原子的不飽和烷酰基，優(yōu)選甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁?；惗□；约帮柡团c不飽和脂肪?；换蚝咧炼畟€碳原子的芳香?；?，優(yōu)選含一個至十個碳原子的取代基的苯甲?；蚍侨〈郊柞；换蚝膫€至十個碳原子的環(huán)烷?；?，或含一個至十個碳原子的羥烷?；蛱妓衔镆约昂?，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機酰基等；或以下基團 其中R5，R6和R7分別獨立是氫，含一個至十個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的非飽和烷基，或含七至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基等；R2是氫，或含一個至二十個碳原子的飽和烷基或或含二個至二十個碳原子的不飽和烷基，或含六至二十個碳原子的芳香基，或含四個至十個碳原子的環(huán)烷基，或含一個至十個碳原子的羥烷基或碳水化合物取代基，或為含一個至二十個碳原子的飽和烷?；蚝€至二十個碳原子的不飽和烷?；?，優(yōu)選甲?；?，乙酰基，丙?；□；惗□；约帮柡团c不飽和脂肪?；?；或含七至二十個碳原子的芳香?；瑑?yōu)選含一個至十個碳原子的取代基的苯甲?；蚍侨〈郊柞；?；或含四個至十個碳原子的環(huán)烷酰基，或含一個至十個碳原子的羥烷?；约昂?，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機?；龋换蛞韵禄鶊F 其中R5，R6和R7分別獨立是氫，含一個至二十個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的非飽和烷基，含六至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基等；R3和R4分別獨立是氫，含一個至二十個個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的不飽和烷基，含六至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基；或含四個至十個碳原子的環(huán)烷基，或含一個至十個碳原子的羥烷基或碳水化合物以及含氧，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機烷基等。
優(yōu)選R1為含七個至二十個個碳原子的芳香?；?、含一個至十個碳原子的碳酸酰基，含一個至十個碳原子的原酸?；秃粋€至十個碳原子的氨基?；?；R2為氫；R3、R4為甲基。
上述芳香酰基優(yōu)選為
其中，R8、R9分別為氫、1-6個碳原子的飽和烷基或1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的不飽和烷基，OH、Cl、F、CN、羧基以及酯基；優(yōu)選氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“光學異構(gòu)體”是指式I化合物或其藥用鹽的R或S光學異構(gòu)體或RS外消旋混合物。
根據(jù)本發(fā)明，代表性的式(I)化合物有苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己烷基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-氟苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯2-羧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己烷基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲氧基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-氟苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-氟)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸1-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]環(huán)己酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲氧基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯N-甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯
N，N-二甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯乙基碳酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯以及它們的各種鹽和光學異構(gòu)體。
根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)制藥方法，本發(fā)明的式(I)化合物包括旋光異構(gòu)體和消旋混合物以及藥學上可接受的鹽類，可制成適當?shù)乃巹┬问?，例如口服，注射，透皮，鼻腔，黏膜以及吸入等。其中口服給藥方式，可以是固體片劑或膠囊或軟膠囊或滴丸，也可以是溶液或混懸液或乳液或粉末等。可以是普通劑型，也可以是緩釋或定位或速釋或口崩等劑型。注射給藥方式，可以是靜脈或皮下或肌肉或腹腔注射方式，可以是溶液或混懸液或乳液，也可以是植入體或微球或凝膠等普通或長效劑型。透皮給藥方式，可以是透皮貼片也可以是凝膠或其他通過透皮給藥的方式。鼻腔以及吸入給藥方式，可以是溶液或混懸液或乳液或粉末。黏膜給藥方式，可以是溶液或混懸液或乳液或粉末或栓劑。
本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物，以及可相容且藥學可接受的載體或稀釋劑。載體既可以是任何惰性有機物或無機物，例如水，明膠，纖維素，淀粉等，也可以是其他藥學活性物質(zhì)，以及常見添加劑，例如穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，調(diào)味劑以及緩沖劑等。
本發(fā)明的式(I)化合物包括旋光異構(gòu)體和消旋混合物以及藥學上可接受的鹽類，可用于治療的有關(guān)疾病或癥狀，舉例講有抑郁癥，焦慮癥，泛化焦慮癥，恐慌癥，廣場恐怖癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強迫觀念和行為綜合癥，社交焦慮癥，孤獨癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經(jīng)性食欲過盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因和酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥和癲癇等，每日劑量可在1mg至1000mg，可以單次給藥也可多次給藥。
附圖簡要說明
圖1前體藥物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽在大鼠體內(nèi)的代謝；A.靜脈給藥；B.口服給藥；實驗組一□前體藥4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯，■活性代謝物化合物(III)；實驗組二○前體藥4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯，●活性代謝物化合物(III)圖2 1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)琥珀酸鹽(ODV succinate)(用-□-表示)和其前體藥物-苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽(Benzoate)(用-▲-表示)，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽(4-Methylbenzoate)(用-◆-表示)以及4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽(4-Methoxybenzoate)(用--表示)在比格犬體內(nèi)的吸收與代謝；圖中所示的血液濃度均為活性代謝物化合物(III)。
具體實施例方式
下面的實施例是對本發(fā)明的進一步詳細說明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
在100mL二氯甲烷中加入2.52g(10mmol)化合物(III)以及9.98mmol的有機酰氯，攪拌下冷卻至0℃，滴加入1.05g(9.9mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液(約10分鐘)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)液用50mL水洗滌，分離后有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓下蒸發(fā)去掉溶劑，產(chǎn)物在真空中干燥。
VI化合物的鹽(例如鹽酸鹽)的形成將含有5mmol上述產(chǎn)物的30mL無水乙醚溶液冷卻至0℃，然后在氮氣下加入含4.8mmol的氯化氫的1M乙醚溶液。油狀沉淀重復(fù)用無水乙醚洗滌，然后在真空中干燥。大多數(shù)產(chǎn)物為無定型泡沫狀固體。
按照上述反應(yīng)路線，以下化合物得以合成和表征。
實施例1化合物(III)的羧酸苯基單酯[通式(VI)]的合成。
化合物(III)合成按美國專利US4535186合成。
A.通用方法與過程反應(yīng)通式
其中R為苯基，甲苯基，甲氧基苯，或其他芳香基等。
以4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯為例10克去甲基文拉法辛(化合物III)溶于200毫升無水吡啶，冷卻至0℃。滴加溶于無水四氫呋喃的等摩爾4-甲基苯甲酰氯，在此溫度下攪拌反應(yīng)5小時。然后減壓蒸出大部分溶劑。倒入400毫升水中，攪拌下調(diào)整pH至9，放置過夜。過濾析出的的固體，水洗三次，干燥得粗品。粗品用無水乙醇/乙酸乙酯(1∶1)80毫升重結(jié)晶，得8.0克白色固體，熔點為159.0-162.2℃，產(chǎn)率為55.2％。
鹽酸鹽的制備取2.0克上述產(chǎn)品，加入20毫升無水乙醇，滴加濃鹽酸使其全部溶解，減壓蒸出溶劑，用無水乙醇洗三次，加乙酸乙酯溶解，過濾析出的的固體，得2。0克白色結(jié)晶狀固體，熔點為203.2-206.5℃。
按照此方法以下化合物得以合成和表征。
化合物1.4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.11(6H，s，-N(CH3)2)，2.42(3H，s，Ar-CH3)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，5.02(1H，br，-OH)，7.11，7.27，7.40，8.00(8H，d，d，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.40，21.65(2C)，24.79，39.89，40.81(2C)，45.89(2C)，57.94，76.57，120.19(2C)，123.01(2C)，126.42，127.95(2C)，128.13(2C)，136.97，141.90，147.42，164.18；熔點為159.0-162.2℃，鹽酸鹽熔點為203.2-206.5℃化合物2.苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用苯甲酰氯取代4-甲基苯甲酰氯。
1H-NMR(DMSO)δ0.97-1.61(10H，m，-(CH2)5-)，2.12(6H，s，-N(CH3)2)，2.57(1H，t，＞CH-)，2.84(2H，m，-CH2-N-)，4.98(1H，br，-OH)，7.13-8.13(9H，m，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.65(2C)，24.79，39.89，40.81(2C)，45.89(2C)，57.94，76.57，120.19(2C)，123.01(2C)，125.92，128.80(2C)，132.99(2C)，133.85，136.97，147.42，164.18；熔點為176.3-179.1℃，鹽酸鹽熔點為206.6-207.7℃化合物3.4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用4-甲氧基苯甲酰氯取代4-甲基苯甲酰氯。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.11(6H，s，-N(CH3)2)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，3.86(3H，s，-OCH3)，5.02(1H，br，-OH)，7.10，7.26，8.06(8H，t，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.65(2C)，24.79，39.89，40.81(2C)，45.89(2C)，55.25，57.94，76.57，113.14(2C)，120.19(2C)，122.52，123.01(2C)，132.28(2C)，137.01，147.42，162.50，164.18；熔點為133.4-135.7℃，鹽酸鹽熔點為195.7-196.9℃化合物4. 4-氟苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用4-氟苯甲酰氯取代4-甲基苯甲酰氯。
1H-NMR(DMSO)δ1.25-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.16(6H，s，-N(CH3)2)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，5.02(1H，br，-OH)，7.00，7.16，7.26，8.12(8H，t，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.65(2C)，24.79，39.90，40.81(2C)，45.90(2C)，57.94，76.57，114.41，115.12，120.19(2C)，123.02(2C)，130.91，131.08，137.02，147.42，158.38，164.19，164.88；熔點為146.2-148.5℃，鹽酸鹽熔點為199.2-201.3℃實施例2化合物(III)的羧酸雙酯[通式(VII)]的合成 反應(yīng)通式 其中R為苯基，甲苯基，甲氧基苯，或其他芳香基或烷基等。
合成方法同實例一，但加入兩倍以上有機酰氯的以及三乙胺。
以苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯為例反應(yīng)瓶中加入17.4克去甲基文拉法辛(化合物III)，18.58克苯甲酰氯，200毫升無水四氫呋喃，冷卻至0℃。滴加溶于50毫升無水四氫呋喃的三乙胺溶液，至原料消失后，反應(yīng)液倒入400毫升水中。攪拌，過濾析出的的固體，水洗三次，干燥得粗品。粗品用10倍無水乙醇重結(jié)晶，得19.3克白色固體，熔點為127.8-129.7℃，產(chǎn)率為60.9％。
鹽酸鹽的制備取5.0克上述產(chǎn)品，加入20毫升無水乙醚溶解，滴加氯化氫無水乙醚飽和溶液。過濾析出的的固體，得5.0克白色結(jié)晶狀固體，熔點為176.1-179.0℃。
以下化合物按此方法合成。
化合物2.1.苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯1H NMR(DMSO)δ1.07-1.58(10H，m，-(CH2)5-)，2.01(6H，s，-N(CH3)2)，2.33，4.06(2H，dd，-CH2-N-)，3.00(1H，t，-CH＜)，7.16-8.13(14H，m，Ar-H)，13C-NMR(DMSO)21.56(2C)，24.64，37.70(2C)，37.94，45.89(2C)，57.85，81.50，120.35(2C)，123.37(2C)，125.90，128.67(2C)，128.80(2C)，129.42，129.47(2C)，132.86，132.99(2C)，133.85，136.41，148.19，164.18，166.21；熔點為127.8-129.7℃，鹽酸鹽熔點為176.1-179.0℃化合物2.2. 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用4-甲基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。
1H-NMR(DMSO)δ1.10-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.11(6H，s，-N(CH3)2)，2.45(6H，s，Ar-CH3)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，7.11-，8.00(12H，d，d，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.40(2C)，21.56(2C)，24.64，37.70(2C)，37.94，45.89(2C)，57.85，81.50，120.35(2C)，123.42(2C)，125.31，126.43，127.59(2C)，127.95(2C)，128.10(2C)，128.13(2C)，136.41，141.90(2C)，148.19，164.19，166.21；熔點為122.8-125.1℃.
化合物2.3. 4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲氧基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用4-甲氧基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.11(6H，s，-N(CH3)2)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，3.86(6H，s，-OCH3)，5.02(1H，br，-OH)，7.10-8.06(12H，t，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.56(2C).24.64，37.70(2C)，37.94，45.89(2C)，55.25(2C)，57.85，81.50，113.11(2C)，113.14(2C)，120.35(2C)，121.03，122.52，123.37(2C)，131.21(2C)，132，28(2C)，136.41，148.19，162.50(2C)，164.16，166.21；熔點為112.6-114.9℃.
實施例3化合物(III)的羧酸混合雙酯[通式(VIII)]的合成 混合雙酯是由單酯的酰化制備而成，合成方法同實例一所述。
反應(yīng)通式
其中R，R1為苯基，甲苯基，甲氧基苯，或其他芳香基或烷基等。
以4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯為例在200毫升無水吡啶中加入10mmol按實例一方法所合成的單酯(實例一化合物1)以及10-15mmol的苯甲酰氯，攪拌下冷卻至0℃，滴加入1.05g(9.9mmol)三乙胺的無水四氫呋喃溶液(約10分鐘)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)液用50毫升水洗滌，分離后有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓下蒸發(fā)去掉溶劑，倒入400毫升水中，攪拌下調(diào)整pH至9，放置過夜。過濾析出的的固體，水洗三次，干燥得粗品。粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體。
以下化合物按此方法合成。
化合物3.1. 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯1H-NMR(DMSO)δ1.10-1.59(10H，m，-(CH2)5-)，2.17(6H，s，-N(CH3)2)，2.42(3H，s，Ar-CH3)，2.55(1H，m，-CH＜)，2.86(2H，m，-CH2-N-)，7.11-8.20(13H，d，d，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.40，21.56(2C)，24.64，37.70(2C)，37.94，45.89(2C)，57.86，81.52，120.36(2C)，123.38(2C)，126.43，127.95(2C)，128.13(2C)，128.67(2C)，129.42，129.47(2C)，132.86，136.41，141.90，149.19，164.19，166.22；熔點為127.8-130.2℃.
化合物3.2. 4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯反應(yīng)條件相同，但用實例一化合物3取代實例一化合物1。
1H-NMR(DMSO)δ1.22-1.76(10H，m，-(CH2)5-)，2.15(6H，s，-N(CH3)2)，2.58(1H，m，-CH＜)，2.76(2H，m，-CH2-N-)，3.86(3H，s，-OCH3)，7.16-8.10(9H，t，d，d，Ar-H)；13C-NMR(DMSO)21.56(2C)，24.64，37.70(2C)，37.94，45.89(2C)，55.25，57.85，81.50，113.12(2C)，120.35(2C)，121.03，123.37(2C)，125.92，128.81(2C)，131.22(2C)，132.99(2C)，133.85，136.41，148.19，162.50，164.18，166.26；熔點為119.6-122.8℃.
實施例4化合物(III)苯甲醚的胺基甲酸苯基單酯[通式(IX)]的合成 反應(yīng)通式
其中R1，R2或R為H，甲基，乙基，丙基，異丙基，苯基，甲苯基或其他烷基或芳香基等。
化合物4.1. N-甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯在20mL含5mmol化合物(III)苯甲醚的二氯甲烷溶液中攪拌下加入6mmo l的甲基異氰酸酯，在室溫下反應(yīng)16小時，然后用10mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得油狀或白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)1.33-1.69(10H，m，-(CH2)5-)，2.17(6H，s，-N(CH3)2)，2.65(1H，m，-CH＜)，2.76(2H，m，-CH2-N-)，2.78(3H NCH3)，5.37(NH)，6.90-7.59(9H，Ar-H).13C-NMR(DMSO)22.43(2C)，25.22，27.35，35.14，39.29(2C)，45.89(2C)，56.72，81.67，120.30(2C)，122.81(2C)，122.89，124.36(2C)，128.81(2C)，135.34，147.41，156.11，160.37；熔點為138.6-140.8℃.
化合物2. N，N-二甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯在零度以及攪拌下，往30mL含5mmol化合物(III)苯甲醚以及1mL三乙胺的二氯甲烷溶液中滴加入6mmol的N-二甲基基甲酰氯，在零度下繼續(xù)反應(yīng)6小時，然后用10mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得油狀或白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)1.33-1.69(10H，m，-(CH2)5-)，2.17(6H，s，-N(CH3)2)，2.65(1H，m，-CH＜)，2.76(2H，m，-CH2-N-)，2.89(6H N(CH3)2)，6.90-7.59(9H，Ar-H).13C-NMR(DMSO)20.43(2C)，25.15，35.14，36.42，36.65，39.29(2C)，45.89(2C)，56.72，81.67，1220.70(2C)，122，80(2C)，122.90，124.71(2C)，128.81(2C)，135.45，148.50，155.12，156.11；熔點為126.2-129.3℃.
實施例5化合物在肝臟細胞中代謝至活性成分1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)的實驗40μg實施例一化合物1(或化合物2或化合物3或化合物4)溶于0.01M含有1mM NADPH的磷酸鉀緩沖液中，與25μL人肝臟細胞S9(20mg蛋白質(zhì)/mL，H961)混合，在37C下培養(yǎng)2小時，然后用濃高氯酸淬滅混合物。離心去掉沉淀的蛋白質(zhì)后，上清溶液用濃磷酸鉀溶液調(diào)整pH 3，再離心。直接注射上清溶液入HPLC進行分析。
代謝結(jié)果如下表一所示，化合物在肝臟細胞中兩個小時代謝至活性成分1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)的代謝率從80％到100％不等，取決于不同的酯基。
表一化合物在肝臟細胞中2小時的代謝率
實施例6 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽(實施例1化合物1)的大鼠口服及靜脈給藥代謝實驗六只大鼠分為兩組，按13.5mg/kg將4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽進行灌胃或靜脈給藥，按既定的時間采血，測血中前體藥物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯以及活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)的濃度。
大鼠的靜脈給藥(圖一A)表明作為前體藥物，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽在大鼠血液中的代謝很迅速，30分鐘時其活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)(ODV)即達到Cmax，同時前體藥物原型血液濃度僅為其活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)(ODV)的10至15％，并且繼續(xù)下降。
口服結(jié)果如圖一B所示，前體藥物經(jīng)胃腸道進入體內(nèi)后立即代謝為活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)(ODV)，速度更迅速，并且更徹底，原形化合物的濃度很低，前體藥物經(jīng)口服基本全部轉(zhuǎn)化為所希望的活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)。充分證明前體藥物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯的可代謝性。經(jīng)計算，大鼠口服前體藥物4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽的生物利用度為80％以上，明顯高于直接口服1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)(ODV)以及其各種鹽的生物利用度。
實施例7 1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)琥珀酸鹽和其前體藥物-苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽(實施例一化合物2)，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽(實施例一化合物1)以及4-甲氧基4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯(實施例一化合物3)琥珀酸鹽的比格犬口服實驗結(jié)果九只體重10左右公斤的比格犬分為三組，按0.016mmol/kg將O-去甲基文拉法辛(ODV)琥珀酸鹽，苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽，4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽以及4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽進行灌胃，按既定的時間采血，測血中活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)以及前體藥物的濃度。
結(jié)果如圖二所示，前體藥物經(jīng)胃腸道進入比格犬體內(nèi)后立即代謝為活性代謝物去甲基文拉法辛，原形化合物的濃度很低，低于測試的極限水平，可以認為前體藥物經(jīng)口服基本全部轉(zhuǎn)化為所希望的活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)。同時結(jié)果表明，ODV的前體藥物的生物利用度明顯高于ODV各種鹽中生物利用度最好的琥珀酸鹽，AUC提高30％以上(表二)，其中4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽的AUC提高60％以上(表二)，生物利用度改善非常顯著，與1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)琥珀酸鹽比較有明顯的優(yōu)勢。
表二前體藥物與1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)琥珀酸鹽的比格犬實驗結(jié)果比較-活性代謝物1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)的濃度
實施例8制備口服普通片組分4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽或4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽或苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽23％微晶纖維素 58％羥丙基甲基纖維素 5％磷酸氫鈣二水合物 12％
硬脂酸鎂 0.8％膠態(tài)無水二氧化硅 1.2％直接壓片，每片含藥100毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算)。將此口服普通片進行溶出實驗，得以下結(jié)果表三口服普通片的溶出
實施例9制備4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊A.成粒4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽40％微晶纖維素59％羥丙基甲基纖維素 1％普通流化床成粒。
B.包衣乙基纖維素85％羥丙基甲基纖維素 15％包衣干燥后將已包衣的顆粒球裝入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含藥(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算)100毫克，包衣程度為6％。將此膠囊按照中國藥典注解的方法進行溶出實驗，得以下結(jié)果
表四4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊的溶出
實施例10制備苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊以苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽代替4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽，制備方法同實施例九。將此膠囊按照中國藥典注解的方法進行溶出實驗，得以下結(jié)果表五苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊的溶出
實施例11制備4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽口服緩釋膠囊以4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽代替4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽，制備方法同實施例九。將此膠囊按照中國藥典注解的方法進行溶出實驗，得以下結(jié)果表五4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽口服緩釋膠囊的溶出
實施例12制備口服緩釋片A.壓片4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽或4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽或苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽28％微晶纖維素 60％羥丙基甲基纖維素 10％膠態(tài)無水二氧化硅 0.8％硬脂酸鎂 1.2％B.包衣乙基纖維素 72％羥丙基甲基纖維素 12％癸二酸二丁酯 15％聚乙二醇400(Macrogol)1％每片含藥100毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算)。將此片按照中國藥典注解的方法進行溶出實驗，得以下結(jié)果表六口服緩釋片的溶出
實施例13 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊的比格犬實驗六只比格犬體重9.8至12.5公斤，用于此實驗，之前禁食一晚，但不禁水。在給藥之前60分鐘進食，其中三只比格犬每只給4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己烷基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊一粒，含藥159毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算為100毫克)，另外三只比格犬靜脈注射4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽79毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算為50毫克)。給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12，16，24小時采血。血樣(3mL)采入5mL肝素抗凝的試管中，低溫離心后在-70度保存，然后用HPLC-MS分析血樣(Ther.Drug Monit.16100-107(1994)。
血樣分析結(jié)果表明，口服4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽進入體內(nèi)后迅速被轉(zhuǎn)化為1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇。
1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)在犬體內(nèi)的數(shù)據(jù)如表七。
表七4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽的比格犬實驗
實施例14苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽口服緩釋膠囊的比格犬實驗實驗方法同實施例十三，緩釋膠囊一粒含藥154毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算為100毫克)。
血樣分析結(jié)果同樣表明，口服苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽進入體內(nèi)后也迅速被轉(zhuǎn)化為1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇。
1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)在犬體內(nèi)的數(shù)據(jù)如表八。
表八苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯鹽酸鹽的比格犬實驗
實施例15 4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽口服緩釋膠囊的比格犬實驗實驗方法同實施例十三，緩釋膠囊一粒含藥195毫克(按1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇計算為100毫克)。
血樣分析結(jié)果同樣表明，口服4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽進入體內(nèi)后也迅速被轉(zhuǎn)化為1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇。
1-[2-二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)-乙基]環(huán)己醇(化合物III)在犬體內(nèi)的數(shù)據(jù)如表九。
表九4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯琥珀酸鹽的比格犬實驗
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，其光學異構(gòu)體或其藥用鹽 其中，手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)；R1為含一個至二十個碳原子的飽和烷酰基或含二個至二十個碳原子的不飽和烷?；?，優(yōu)選甲?；?，乙?；；□；?，異丁?；约帮柡团c不飽和脂肪?；换蚝咧炼畟€碳原子的芳香?；?，優(yōu)選含一個至十個碳原子的取代基的苯甲?；蚍侨〈郊柞；?；或含四個至十個碳原子的環(huán)烷酰基，或含一個至十個碳原子的羥烷?；蛱妓衔镆约昂?，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機?；龋换蛞韵禄鶊F 其中R5，R6和R7分別獨立是氫，含一個至十個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的非飽和烷基，或含六至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基等；R2是氫，或含一個至二十個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的不飽和烷基，或含六至二十個碳原子的芳香基，或含四個至十個碳原子的環(huán)烷基，或含一個至十個碳原子的羥烷基或碳水化合物取代基，或為含一個至二十個碳原子的飽和烷?；蚝€至二十個碳原子的不飽和烷?；瑑?yōu)選甲?；阴；；?，丁?；惗□；约帮柡团c不飽和脂肪?；换蚝咧炼畟€碳原子的芳香?；?，優(yōu)選含一個至十個碳原子的取代基的苯甲?；蚍侨〈郊柞；?；或含四個至十個碳原子的環(huán)烷酰基，或含一個至十個碳原子的羥烷?；蛱妓衔镆约昂?，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機酰基等；或以下基團 其中R5，R6和R7分別獨立是氫，含一個至二十個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的非飽和烷基，含六至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基等；R3和R4分別獨立是氫，含一個至二十個個碳原子的飽和烷基或含二個至二十個碳原子的不飽和烷基，含六至二十個碳原子的芳香基如含一個至十個碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代苯基或苯甲基等；或含四個至十個碳原子的環(huán)烷基，或含一個至十個碳原子的羥烷基或碳水化合物以及含氧，氮以及氟，硫，磷等其他雜原子的含一個至十個碳原子的有機烷基等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于上述式(I)化合物中其中，R1為含七至二十個碳原子的芳香?；⒑粋€至十個碳原子的碳酸?；粋€至十個碳原子的原酸?；秃粋€至十個碳原子的氨基?；?；R2為氫；R3、R4為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于上述芳香?；鶠?其中，R8、R9分別為氫、含一個至六個碳原子的飽和烷基或含一個至六個碳原子的烷氧基、含二個至六個碳原子的不飽和烷基，OH、Cl、F、CN、羧基以及含一個至六個碳原子的酯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)化合物，其特征在于上述取代基R8、R9分別為氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或羧基。
5.權(quán)利要求1所述式(I)化合物的鹽，其特征在于該化合物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽以及其他與藥學上可接受的酸形成的鹽。
6.權(quán)利要求1-5任一所述化合物，所述化合物選自苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己烷基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-氟苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯2-羧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)-乙基]苯酯苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己烷基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲氧基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-氟苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-氟)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯4-甲氧基苯甲酸1-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]環(huán)己酯4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-(4-甲氧基)苯甲酰氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯N-甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯N，N-二甲基胺基甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯乙基碳酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲氧基環(huán)己基)-乙基]苯酯以及它們的各種鹽和光學異構(gòu)體。
7.一種藥物組合物，它含有根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項化合物，其光學異構(gòu)體或其藥用鹽，及藥用載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項化合物，其光學異構(gòu)體或其藥用鹽在制備抑制或阻斷5-羥色胺(5-HT)或/和去甲腎上腺素(NA)再攝取及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，所述組合物是通過口服，注射，透皮，鼻腔，黏膜以及吸入方式使用的。
10.權(quán)利要求9的藥合物，所述組合物為普通劑型，緩釋、控釋、定位或速釋劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，其光學異構(gòu)體或其藥用鹽，其制備以及其用途。其中R1，R2，R3，和R4定義見說明書。此類化合物可以是旋光異構(gòu)體也可以是消旋混合物。此類化合物經(jīng)攝入后可以在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)藥理活性，通過阻斷5－羥色胺(5－HT)以及去甲腎上腺素(NA)的再攝取，可治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥等的1－[2－二甲基胺基－1－(4－羥基苯基)－乙基]環(huán)己醇。
文檔編號A61K31/24GK1955159SQ200610073308
公開日2007年5月2日 申請日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者張路平 申請人:張路平