專(zhuān)利名稱(chēng)：蜜拉圣果果實(shí)萃取物的醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蜜拉圣果果實(shí)萃取物的醫(yī)療用途，尤其是指其在制備可調(diào)控血糖的食品及醫(yī)藥組合物方面的用途，本發(fā)明同時(shí)涉及一種包含蜜拉圣果果實(shí)混合物的食品及醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
根據(jù)行政院衛(wèi)生署統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者的數(shù)目逐年以驚人的速度成長(zhǎng)，使得糖尿病高居人類(lèi)十大死因的行列。此外，糖尿病與十大死亡原因中的腦血管疾病、高血壓、心臟病常伴隨發(fā)生，而造成病情難以控制。這對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)乃至國(guó)家都是相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)及損失。因此，針對(duì)糖尿病的調(diào)控實(shí)屬刻不容緩的重要課題。
臨床上，將糖尿病分為兩大類(lèi)第一型『胰島素依賴(lài)型』糖尿病及第二型『非胰島素依類(lèi)型』糖尿病。形成第一型糖尿病的主要原因可能是個(gè)人的基因遺傳、病毒感染或毒性物質(zhì)破壞了胰臟的β細(xì)胞，或者是自體免疫形成抗β細(xì)胞抗體，及細(xì)胞免疫作用攻擊β細(xì)胞，造成胰臟無(wú)法正常分泌胰島素，因此，需注射胰島素來(lái)治療。而第二型糖尿病形成的原因，目前則仍不明確；推測(cè)可能與家族遺傳或個(gè)人飲食習(xí)慣有關(guān)。此外，此類(lèi)病人多伴隨胰島素抗性(insulin resistance)的出現(xiàn)；主要是因β細(xì)胞過(guò)度地分泌胰島素(hyperinsulinamia)形成胰島素抗性，造成骨骼肌、脂肪組織及肝臟等周邊組織對(duì)胰島素的敏感性(insulin sensitivity)降低，減低了組織對(duì)葡萄糖的利用率，而造成高血糖的現(xiàn)象?？刂蒲?、適量運(yùn)動(dòng)及均衡飲食是治療糖尿病的三大原則。目前常用的口服降血糖藥物為磺基尿素(Sulfonylurea)和雙胍類(lèi)藥物(Biguanides；BG)兩大類(lèi)型，配合著注射胰島素來(lái)控制病人的血糖。一般認(rèn)為磺基尿素的藥物如甲苯磺丁尿素(tolbutamide)、美吡達(dá)glipizide(Glibenese)、格列本脲glibenclamide(Euglucon)等，是藉由刺激體內(nèi)胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素與作用受體的結(jié)合，比較適合于非胰島素依賴(lài)型糖尿病病人的控制，對(duì)于沒(méi)法分泌胰島素的糖尿病則無(wú)效。另外，雙胍類(lèi)藥物則是以改善葡萄糖利用率為主，但不刺激胰島素的分泌，例如二甲雙胍(metformin)。近年來(lái)，臨床上也嘗試使用噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolininediones)可增強(qiáng)胰島素敏感度的口服降血糖藥物來(lái)治療。然而，不論注射胰島素或口服降血糖藥，雖能有效的控制血糖，卻無(wú)法有效抑制糖尿病病人所產(chǎn)生的心臟、血管、眼睛、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)等病變。
因此，為了讓病患有更多用藥的選擇，及更有效的控制血糖來(lái)防止并發(fā)癥的發(fā)生，研發(fā)不同的藥物或健康食品來(lái)輔助臨床運(yùn)用是迫切需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要是提供一種可調(diào)控血糖的食品及醫(yī)藥組合物，以達(dá)到進(jìn)行血糖調(diào)控的目的。
本發(fā)明的另一目的是提供蜜拉圣果果實(shí)特別是其萃取物的醫(yī)療用途。
為達(dá)成本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了蜜拉圣果果實(shí)特別是其萃取物在制備可調(diào)控第一型、第二型糖尿病及可改善胰島素抗性的醫(yī)藥組合物或食品中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在上述蜜拉圣果果實(shí)萃取物的用途中，所述醫(yī)藥組合物或食品可包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物，這里所述的治療有效量?jī)?yōu)選為40mg/kg體重至120mg/kg體重。另外，所述醫(yī)藥組合物或食品還可進(jìn)一步包含人參粉。
本發(fā)明還提供了一種可調(diào)控血糖的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物。優(yōu)選的是，治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物為40mg/kg體重至120mg/kg體重。
更優(yōu)選的是，該醫(yī)藥組合物進(jìn)而包含人參。
優(yōu)選的是，該醫(yī)藥組合物進(jìn)而包含一個(gè)或多個(gè)醫(yī)藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑。
優(yōu)選的是，該醫(yī)藥組合物是用于第一型糖尿病。
優(yōu)選的是，該醫(yī)藥組合物是用于第二型糖尿病。
優(yōu)選的是，該醫(yī)藥組合物是用于改善胰島素抗性。
本發(fā)明另提供一種提高胰島素釋放的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物。優(yōu)選的是，治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物為40mg/kg體重至120mg/kg體重。
本發(fā)明另提供一種可調(diào)控血糖的食品，其含有蜜拉圣果果實(shí)萃取物。
總之，本發(fā)明通過(guò)提供上述蜜拉圣果果實(shí)萃取物的醫(yī)療用途，可研發(fā)不同的藥物或健康食品來(lái)輔助臨床運(yùn)用，讓病患有更多用藥的選擇，更有效的控制血糖來(lái)防止并發(fā)癥的發(fā)生。


圖1顯示連續(xù)十四天灌食蜜拉圣果混合物對(duì)健康大鼠所產(chǎn)生的降血糖作用。
圖2顯示灌食蜜拉圣果混合物對(duì)健康大鼠葡萄糖挑戰(zhàn)試驗(yàn)的影響。
圖3顯示單次給予蜜拉圣果混合物對(duì)健康大鼠降血糖作用的影響。
圖4顯示單次給予蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠胰島素釋放作用的影響。
圖5顯示單次給予蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大鼠降血糖作用的影響。
圖6顯示連續(xù)十四天給予蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大鼠體內(nèi)血糖的影響。
圖7顯示連續(xù)給予蜜拉圣果混合物在第二型糖尿病大鼠所產(chǎn)生的降糖作用。
圖8顯示連續(xù)給予蜜拉圣果混合物對(duì)甲苯磺丁尿素(tolbutamide)在第二型糖尿病大鼠降血糖作用的影響。
圖9顯示連續(xù)三天給予蜜拉圣果混合物后，第二型糖尿病大鼠所進(jìn)行的葡萄糖耐量試驗(yàn)的血糖濃度變化。
圖10顯示連續(xù)三天給予蜜拉圣果混合物后，第二型糖尿病大鼠所進(jìn)行的葡萄糖耐量試驗(yàn)的胰島素濃度變化。
圖11顯示連續(xù)三天給予蜜拉圣果混合物后，第二型糖尿病大鼠所進(jìn)行的葡萄糖耐量試驗(yàn)以葡萄糖-胰島素指數(shù)表示的結(jié)果。
圖12顯示連續(xù)三天給予蜜拉圣果混合物對(duì)胰島素在第一型糖尿大鼠產(chǎn)生降糖作用的影響。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供一種可調(diào)控血糖的食品及醫(yī)藥組合物，其包含蜜拉圣果的果實(shí)萃取物。
蜜拉圣果為山欖科(Sapotacfae)，學(xué)名為Synsepalum dulcuficum(Schum.)Daniell，Sapotacfea(又稱(chēng)做miracle fruit，mysteriousfruit)。蜜拉圣果是一種可以使酸性水果轉(zhuǎn)化成甘之如飴的果實(shí)；原產(chǎn)于西非熱帶叢林常綠性灌木植物。蜜拉圣果株高約二至六公尺，密叢性，蜜拉圣果簇生于枝條末端，呈暗綠色，具短葉柄，呈廣披針形或倒披針形，葉面圓形至短尖形，葉脈約八對(duì)，果實(shí)為漿果，成熟時(shí)呈暗紅色，2至4年即可開(kāi)花結(jié)果。蜜拉圣果其果肉含有豐富的糖蛋白、高量的抗氧化物質(zhì)、維生素C、維生素K1、檸檬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、草酸等。種子含有天然固醇等。葉子含有鈉、鉀、鈣、鎂等微量礦物元素。
人參，為五加科多年生草本植物的干燥根(Panax ginseng)，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)早就受到重視；中醫(yī)一向認(rèn)為它力能補(bǔ)虛?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》把它列為上品，稱(chēng)其有“補(bǔ)五臟、安精神、定魂魄、止驚悸、除邪氣、明目、開(kāi)心益智”，具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益氣、生津、寧神益智的功效；臨床應(yīng)用十分廣泛，也當(dāng)成治療消渴癥的常用方劑之一。在當(dāng)代醫(yī)學(xué)，也相當(dāng)重視人參的養(yǎng)生價(jià)值，并積極進(jìn)行人參的研究。目前已知，人參含有三十種以上不同的皂苷(ginsenoside)，為人參的主要有效成分。人參皂苷具有抗衰防老、抗感染、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、降血脂、抑制脂肪吸收、強(qiáng)身、增強(qiáng)免疫、鎮(zhèn)靜止痛、降血糖、保護(hù)心肌、改善血凝等多種作用。
蜜拉圣果可藉由改變味覺(jué)，將原本酸性水果轉(zhuǎn)化成具有甜味的效果。本發(fā)明是利用蜜拉圣果萃取物作為飲食控制的食品添加物，提供長(zhǎng)期需飲食控制的糖尿病病人一優(yōu)良食品添加物。同時(shí)，本發(fā)明利用蜜拉圣果萃取物配合人參，可益于輔助血糖調(diào)節(jié)。更進(jìn)一步，本發(fā)明利用蜜拉圣果萃取物作為醫(yī)藥組合物，以達(dá)到血糖調(diào)控的目的。
本發(fā)明中所述的蜜拉圣果果實(shí)萃取物優(yōu)選可以按照以下方法制備得到取成熟的鮮紅果實(shí)，以清水沖洗果皮灰塵后晾干，破碎，離心分離(例如，可在3600rpm/min的高速離心機(jī)中進(jìn)行果肉與種子的分離)，分離后的產(chǎn)物即可作為本發(fā)明的蜜拉圣果萃取物(蜜拉圣果果實(shí)萃取物)。
在本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例中，是以蜜拉圣果萃取物與人參以蜜拉圣果萃取物∶人參混合比例＝1∶9的比例，制作成為一蜜拉圣果混合物(meila-ginseng mixture)，作為本發(fā)明下列各實(shí)施例之用。
實(shí)施例一蜜拉圣果混合物對(duì)血糖調(diào)控的初步測(cè)試1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來(lái)源Wistar雄性大鼠取自中國(guó)臺(tái)灣國(guó)立成功大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心，周齡都在8周以上，體重在200至250克之間。使用的大鼠都是飼養(yǎng)于該中心，空調(diào)維持室溫在25±1℃，光照時(shí)間與黑暗時(shí)間各為12小時(shí)。大鼠可自由進(jìn)食與飲水。
1.2胰島素依賴(lài)型(第一型)糖尿病大鼠的誘導(dǎo)依照常用的方法，將前述品系8周齡的大鼠絕食后，腹腔注射戊巴比妥30mg/kg麻醉，自股靜脈注射65mg/kg的鏈脲霉素(streptozotocin，STZ)；STZ溶于含有檸檬酸鈉(10mmol/L)的pH4.5生理食鹽水。待注射一星期后，依照上述方法自麻醉大鼠尾靜脈采血，供測(cè)量空腹的血糖值。當(dāng)大鼠空腹的血糖值大于300mg/dL，并有糖尿病的消瘦及三多癥狀(多吃、多喝、多尿)出現(xiàn)，即視為第一型或胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM)大鼠，簡(jiǎn)稱(chēng)“STZ誘發(fā)糖尿病大鼠”。
1.3非胰島素依賴(lài)型(第二型)糖尿病大鼠的誘導(dǎo)將前述品系8周齡的雄性大鼠，喂食含高量果糖(60％)的飼料(購(gòu)自Teklad，Medison，WI)，讓大鼠自由進(jìn)食。喂食三周后，大鼠會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似第二型糖尿病的現(xiàn)象，利用刺激胰臟釋放胰島素的藥物甲苯磺丁尿素(tolbutamide)來(lái)確定大鼠已經(jīng)產(chǎn)生胰島素阻抗性現(xiàn)象(resistance)。若甲苯磺丁尿素(tolbutamide)在大鼠降低血糖效果顯著減弱或消失，即視為非胰島素依類(lèi)型(NIDDM)糖尿病大鼠，即第二型糖尿病大鼠。
1.4給藥方法經(jīng)初期評(píng)估，是以蜜拉圣果混合物，經(jīng)口灌食40mg/kg的劑量90分鐘后，即可使大鼠血糖下降，故將40mg/kg視為常用量，亦即低劑量。依照健康食品安全及功效評(píng)估方法，為證明劑量與作用的關(guān)系，選定3個(gè)劑量組，即40mg/kg(低劑量)、60mg/kg(中劑量)及80mg/kg(高劑量)。
初期評(píng)估方面，在斷食一夜的大鼠，經(jīng)灌食蜜拉圣果混合物后，于30mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)腹腔注射麻醉，并分別于0分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘的時(shí)間點(diǎn)，抽取尾經(jīng)脈血，進(jìn)行血中葡萄糖濃度或胰島素含量的測(cè)量。對(duì)照組(8只動(dòng)物)則以相同方法，灌食同容量的生理食鹽水。
長(zhǎng)期作用的評(píng)估方面，動(dòng)物則每天灌食蜜拉圣果混合物三次，連續(xù)投予兩個(gè)星期后，以灌食前一天的血糖值作為基準(zhǔn)(第0天)，接著分別于開(kāi)始灌食后的第2天、第5天、第10天及第15天，以同一時(shí)間點(diǎn)(及當(dāng)天第三次灌食后的90分鐘)來(lái)采血，測(cè)量該時(shí)間點(diǎn)的血糖值，評(píng)估蜜拉圣果混合物的長(zhǎng)期作用效果。
以每天三次連續(xù)投予十四天，觀(guān)察長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠血糖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期投予蜜拉圣果混合物仍出現(xiàn)相同的降糖作用。以給予高劑量(80mg/kg)組為例，請(qǐng)參閱圖1及表一所示，其降糖百分比由原來(lái)第一天的24.25±1.6％，到第十五天的21.5％±2.1％，兩者并無(wú)顯著差異，顯示長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠而言身體不會(huì)產(chǎn)生變化而出現(xiàn)無(wú)法繼續(xù)降糖的現(xiàn)象。其中，圖中所示“***”為具有顯著差異，即p＜0.001。
表一、長(zhǎng)期灌食“蜜拉圣果”對(duì)正常大白鼠血糖的作用

1.5血糖及血中胰島素的檢測(cè)方法及影響將靜脈取得的血液，離心得到血清，利用葡萄糖反應(yīng)試劑偵測(cè)其血糖變化。葡萄糖反應(yīng)試劑原理是利用葡萄糖氧化酶法葡萄糖經(jīng)葡萄糖氧化酶催化后，被氧化成葡萄醛酸和過(guò)氧化氫，借著葡萄糖的色素機(jī)來(lái)氧化呈現(xiàn)深淺不同的紅色。血糖值是由血漿和葡萄糖反應(yīng)試劑反應(yīng)所呈現(xiàn)紅色的顏色變化，經(jīng)吸光度差異與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照換算出血糖值。血中胰島素含量的檢測(cè)則藉由市售試劑(購(gòu)自美國(guó)Penisula Lab.，Inc.)，以ELISA原理，測(cè)量血中胰島素濃度變化。
1.6大鼠體重、攝食量及飲水記錄每天均定時(shí)記錄大鼠體重(g)、攝食量(g/day)及飲水量(g/day)；攝食量及飲水量是比較飼料重量或飲水重量在前后一天的差異，體重則是記錄每只大鼠叢實(shí)驗(yàn)前一天到實(shí)驗(yàn)結(jié)束的測(cè)量當(dāng)天體重。
1.7葡萄糖挑戰(zhàn)試驗(yàn)(glucose challenge test)取斷食一晚的正常Wistar大鼠，以前述方法將大鼠分為對(duì)照組及三組實(shí)驗(yàn)組，每組八只動(dòng)物。對(duì)照組灌食相同量的生理食鹽水，實(shí)驗(yàn)組則以胃管給藥方式，分別給予蜜拉圣果混合物40、60及80mg/kg劑量。60分鐘后，經(jīng)腹腔注射0.5g/kg的葡萄糖給測(cè)試大鼠，以此為零點(diǎn)(0)。然后依照常用方法，收集5、10、20、30、60、90及120分鐘后的血液，測(cè)量血糖值變化。
臨床上，常以葡萄糖挑戰(zhàn)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估組織對(duì)糖分的利用率。在葡萄糖挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)蜜拉圣果混合物確能增加組織對(duì)糖分的利用率。以灌食高劑量(80mg/kg)大鼠為例，其血糖變化在注射糖分后五分鐘內(nèi)只升至192.4±3.8mg/dL，與對(duì)照組(灌食同量生理食鹽水)相較，血糖的上升(250.7±3.0mg/dL)顯著較小。此外，請(qǐng)參閱圖2及表二所示，灌食蜜拉圣果混合物可以快速消化外來(lái)的高血糖現(xiàn)象，且此降糖作用可維持二小時(shí)之久，顯示蜜拉圣果混合物具有增加組織糖分利用的功效。圖中所示“***”為具有顯著差異，為p＜0.001。
表二、灌食蜜拉圣果混合物對(duì)正常大白鼠所進(jìn)行葡萄糖挑戰(zhàn)試驗(yàn)的影響

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與對(duì)照組于同一時(shí)間點(diǎn)所得數(shù)據(jù)的差異。
1.8腹腔注射葡萄糖耐量測(cè)定法(intraperitoneal glucosetolerance testIPGTT)以葡萄糖-胰島素指數(shù)(glucose-insulin index)作為評(píng)估蜜拉圣果混合物對(duì)大鼠胰島素抗性的影響。評(píng)估過(guò)程如下每天分別灌食40mg/kg、60mg/kg或80mg/kg的蜜拉圣果混合物給第二型糖尿病大鼠，每組8只動(dòng)物，每天三次，連續(xù)投予2周。對(duì)照組糖尿病大鼠(n＝8)依同法灌食等量的生理食鹽水。在實(shí)驗(yàn)的最后一天，所評(píng)估用的糖尿病大鼠皆自由進(jìn)食一天。然后，斷食一天，在進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)。葡萄糖耐量試驗(yàn)過(guò)程如下在大鼠以30mg/kg的戊巴比妥(pentobarbital)腹腔注射麻醉，以此為零點(diǎn)(0)。在以腹腔注射1g/KG的葡萄糖到測(cè)試?yán)鲜?，而后一常用方法收?0、60、90及120分鐘后的血液，測(cè)量不同時(shí)間下血糖值(mg/dL)與胰島素(pmol/L)濃度變化。最后，將葡萄糖耐量試驗(yàn)所測(cè)得的葡萄糖與胰島素濃度變化，換算為時(shí)間-濃度曲線(xiàn)下面積圖(area under curve，AUC)后，可換算呈葡萄糖-胰島素指數(shù)。最后，藉由葡萄糖-胰島素指數(shù)變化評(píng)估蜜拉圣果混合物對(duì)胰島素抗性的影響。該指針值越小，顯示胰島素作工能力越好(胰島素敏感性越佳)；反之，指針值越大，顯示胰島素作工能力越差(胰島素敏感性越差)。
1.9統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果，以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(mean±SE)”來(lái)表示而降血糖百分比則以給予蜜拉圣果混合物后所得的大鼠血糖值，扣掉給予同量溶媒(生理食鹽水)后所得血糖值。將兩者差值再除以給予同量溶媒后所得大鼠血糖值，以百分比(％)表示。同時(shí)，使用一般的生物統(tǒng)計(jì)方法以方差分析法(ANOVA)分析，用Dunnett’s post-hoc test評(píng)估兩者間的差異；p＜0.05，即視為有顯著差異。
實(shí)施例二對(duì)正常及糖尿病大鼠的調(diào)控試驗(yàn)2.1蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠的調(diào)控試驗(yàn)將斷食一夜的大鼠，經(jīng)口給予不同劑量的蜜拉圣果混合物，分別為40mg/kg、60mg/kg、80mg/kg，再以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉抽血。請(qǐng)參閱圖3及表三所示，經(jīng)60分鐘后，發(fā)現(xiàn)40mg/kg劑量的蜜拉圣果混合物在正常大鼠即可產(chǎn)生降血糖作用，血糖值由原先108.4±2.0mg/dL降至98.7±2.9mg/dL，降血糖百分比達(dá)9.0±2.3％，以劑量相關(guān)的型式(dose-dependent manner)出現(xiàn)血糖下降作用。此外，隨時(shí)間增加蜜拉圣果混合物的降糖作用也有增加的現(xiàn)象，在灌食90分鐘后，其作用會(huì)達(dá)到最大。
表三、灌食蜜拉參果混合物對(duì)正常大白鼠所產(chǎn)生的降血糖作用

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與對(duì)照組于同一時(shí)間點(diǎn)所得數(shù)據(jù)的差異。
此外，為了解蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠的胰島素釋放作用，進(jìn)一步以產(chǎn)生最強(qiáng)降血糖作用的同一時(shí)間點(diǎn)采血(即灌食蜜拉圣果混合物后90分鐘)，測(cè)量其血中胰島素濃度。請(qǐng)參閱圖4及表四所示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜜拉圣果混合物也能以劑量相關(guān)性的方式增加血中胰島素濃度，由原先172.9±15.5pmol/L升至420.9±15.9pmol/L，顯示蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠具有促進(jìn)胰島素釋放的作用。其中，圖中“**”表示p＜0.01，“***”表示p＜0.001。
表四、灌食蜜拉圣果混合物對(duì)正常大鼠血中胰島素的影響

**P＜0.01，***P＜0.001與對(duì)照組所得數(shù)據(jù)的差異2.2短期及長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大鼠血糖的影響將斷食一夜的大鼠，經(jīng)口給予不同劑量的蜜拉圣果混合物，分別為40mg/kg、60mg/kg、80mg/kg，再以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉。請(qǐng)參閱圖5及表五所示，經(jīng)口服120分鐘后，即使在普通大鼠能產(chǎn)生血糖下降作用的最高劑量(80mg/kg)，在第一型糖尿病大鼠，蜜拉圣果混合物的血糖下降作用卻不會(huì)出現(xiàn)。于是，以每天灌食三次，連續(xù)給予十四天的方式，評(píng)估蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大鼠降血作用的影響。
表五、短期灌食蜜拉圣果混合物對(duì)鏈脲霉素(streptozotocin)誘發(fā)的第一型糖尿病大鼠的血糖所產(chǎn)生的作用

請(qǐng)參閱圖6及表六所示，顯示長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物也有助益于控制第一型糖尿病大鼠的血糖變化。其中圖中所示“*”為具有顯著差異，即p＜0.05。
表六、長(zhǎng)期灌食“蜜拉圣果”對(duì)鏈脲霉素(streptozotocin)誘發(fā)的第一型糖尿病大鼠的血糖所產(chǎn)生的作用

表中每組數(shù)據(jù)得自8只糖尿病大鼠，以mean±SE表示血糖值(單位mg/dL)。以灌食每日灌食三次同量溶媒(vehicle)的大鼠為對(duì)照組；供80mg/kg產(chǎn)品的糖尿病大鼠相互比較。
2.3長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物對(duì)第二型糖尿病大鼠血糖的影響在開(kāi)始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前，第二型糖尿病大鼠均先經(jīng)腹腔注射10mg/kg甲苯磺丁尿素(tolbutamide)，確認(rèn)其降糖作用是否因胰島素抗性的形成而消失或減弱。然后，以每天三次、連續(xù)灌食十四天的方式，評(píng)估蜜拉圣果混合物對(duì)第二型糖尿病大鼠降血作用的影響。請(qǐng)參閱圖7及表七所示，長(zhǎng)期給予蜜拉圣果混合物也能以劑量相關(guān)性的方式，將血糖值下降，圖中所示“***”為具有顯著差異，為p＜0.001。
表七、長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物在高量(60％)果糖飼料誘發(fā)的第二型糖尿病大鼠的血糖所產(chǎn)生的作用

表中每組數(shù)據(jù)得自8只糖尿病大鼠，以mean±SE表示血糖值(單位mg/dL)。以灌食每日灌食三次同量溶媒(vehicle)的大鼠為對(duì)照組；供同樣灌食40mg/kg、60mg/kg和80mg/kg產(chǎn)品的糖尿病大鼠相互比較。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001分別表示與對(duì)照組于同一時(shí)間點(diǎn)所得數(shù)據(jù)的差異。
另外，請(qǐng)參閱圖8所示，人參粉可能恢復(fù)甲苯磺丁尿素(tolbutamide)的降糖作用；連續(xù)兩周灌食高劑量蜜拉圣果混合物(80mg/kg)后，其降糖百分率由原先的4.0±5.45恢復(fù)至22.9±4.35。此項(xiàng)效果的恢復(fù)，是因甲苯磺丁尿素(tolbutamide)誘導(dǎo)胰島素釋放能力是不變的，可是，其降糖作用卻能被恢復(fù)，使得胰島素抗性的改善。因此，當(dāng)其灌食人參粉具有改善第二型糖尿病的胰島素抗性，圖中所示“***”為具有顯著差異，為p＜0.001。
2.4蜜拉圣果混合物對(duì)大鼠胰島素抗性的影響為確認(rèn)蜜拉圣果混合物是否可以改善胰島素抗性，在本發(fā)明中，進(jìn)一步取連續(xù)兩周灌食蜜拉圣果混合物的第二型糖尿病大鼠進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，并將所測(cè)得血糖及血中胰島素濃度變化的曲線(xiàn)下面積，以柱狀圖表示，結(jié)果請(qǐng)參閱圖9及圖10所示在血中葡萄糖及胰島素濃度與健康大鼠(108.5±2.6mg/dL；172.9±15.5pmol/L)相比，以高量(60％)果糖誘發(fā)的第二型糖尿病大鼠確實(shí)來(lái)的高。圖中“***”表示p＜0.001。但是，隨著蜜拉圣果混合物的給予，不僅高血糖的狀態(tài)會(huì)呈現(xiàn)劑量相關(guān)性的減少；同時(shí)，也會(huì)降低血中過(guò)高的胰島素含量。另外，請(qǐng)參閱圖11及表八所示，常用來(lái)評(píng)估胰島素抗性的葡萄糖-胰島素指數(shù)也會(huì)隨著蜜拉圣果混合物灌食劑量的增加而隨之減少。顯示灌食蜜拉圣果混合物確能改善胰島素抗性。
表八、長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物對(duì)由第二型糖尿病大鼠所進(jìn)行的葡萄糖耐量試驗(yàn)，其血糖(glucose)、胰島素(Insulin)變化的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)

另外，請(qǐng)參閱圖12所示，在連續(xù)三天給予第一型糖尿病大鼠蜜拉圣果混合物(80mg/kg)后，再以靜脈注射方式給予胰島素，發(fā)覺(jué)胰島素的降糖作用會(huì)因而加強(qiáng)，顯示服用蜜拉圣果混合物有增強(qiáng)胰島素降糖作用的效果。由此可知，蜜拉圣果混合物具有改善胰島素抗性的能力。
2.4大鼠提種、攝食量及飲水的變化比較大鼠體重，第一型糖尿病大鼠明顯較普通大鼠輕，體型也較瘦小。
表九、長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大鼠體重的變化

請(qǐng)參閱表十及表十一，在攝食及飲水量方面，第一型大鼠較健康大鼠吃的多也喝的多，顯出典型的糖尿病癥狀，長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物并不影響其體重、飲食量及飲水量。
表十、長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物對(duì)第一型大鼠的攝食量

表十一、長(zhǎng)期灌食蜜拉圣果混合物對(duì)第一型糖尿病大白鼠的飲水量

表中每組數(shù)據(jù)得自8只大鼠，以mean±SE表示飲水重量(單位g/day)。以灌食同量溶媒(vehicle)的大鼠為對(duì)照組；供灌食40mg/kg、60mg/kg和80mg/kg產(chǎn)品的大鼠的比較。
此外，在體重方面，第二型糖尿病顯著比普通大鼠胖?？墒牵嗍趁劾ス旌衔锿瑯硬挥绊懫潴w重變化。同時(shí)，動(dòng)物的攝食量及飲水量也沒(méi)有因灌食蜜拉圣果混合物出現(xiàn)顯著差異。
雖然本發(fā)明已敘述特定的優(yōu)選具體實(shí)施例，必須了解的是本發(fā)明不應(yīng)被不當(dāng)?shù)叵拗朴谶@些實(shí)施例上。事實(shí)上，在實(shí)施本發(fā)明的已述模式方面，根據(jù)本發(fā)明可作的不同修正及變化對(duì)于熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言均顯然不會(huì)偏離本發(fā)明的范圍與精神，也被涵蓋于本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.蜜拉圣果果實(shí)萃取物在制備可調(diào)控第一型糖尿病的醫(yī)藥組合物或食品中的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物，所述治療有效量為40mg/kg體重至120mg/kg體重。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物或食品包含人參粉。
4.蜜拉圣果果實(shí)萃取物在制備可調(diào)控第二型糖尿病的醫(yī)藥組合物或食品中的用途。
5.權(quán)利要求4所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物，所述治療有效量為40mg/kg體重至120mg/kg體重。
6.權(quán)利要求4所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物或食品包含人參粉。
7.蜜拉圣果果實(shí)萃取物在制備可改善胰島素抗性的醫(yī)藥組合物或食品中的用途。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物包含治療有效量的蜜拉圣果果實(shí)萃取物，所述治療有效量為40mg/kg體重至120mg/kg體重。
9.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述醫(yī)藥組合物或食品包含人參粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蜜拉圣果果實(shí)萃取物的醫(yī)療用途，具體包括蜜拉圣果果實(shí)萃取物在制備可調(diào)控第一型、第二型糖尿病及可改善胰島素抗性的醫(yī)藥組合物或食品中的用途。本發(fā)明同時(shí)涉及一種可調(diào)控血糖的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的蜜拉圣果混合物。本發(fā)明還涉及一種可提高胰島素釋放的醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的蜜拉圣果混合物。本發(fā)明另涉及一種可調(diào)控血糖的食品。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101053576SQ200610073039
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2006年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月10日
發(fā)明者林美玲, 鄭瑞棠 申請(qǐng)人:森郁農(nóng)業(yè)科技股份有限公司