L-去氧腎上腺素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種L-去氧腎上腺素的制備方法，它包括拆分，轉(zhuǎn)旋兩個步驟。拆分步驟是將DL-去氧腎上腺素在含有拆分劑的溶液中反應(yīng)制得L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽和母液；將L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽與氨水反應(yīng)，得L-去氧腎上腺素。轉(zhuǎn)旋步驟是母液加氨水制得D-去氧腎上腺素；D-去氧腎上腺素依次進行?；?、轉(zhuǎn)旋、水解等反應(yīng)步驟得L-去氧腎上腺素。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和，原料易得，三廢少且易于治理，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
【專利說明】L-去氧腎上腺素的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種L-去氧腎上腺素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]L-去氧腎上腺素的鹽酸鹽為a腎上腺素受體激動藥，用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、應(yīng)用氯丙嗪等原因引起的低血壓，也用于室上性心動過速和散瞳檢查等。本品與抗組胺藥配伍的復(fù)方制劑臨床上主要用于緩解普通感冒及流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸
痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等癥狀。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種L-去氧腎上腺素的制備方法，它包括拆分和轉(zhuǎn)旋兩個步驟: (1)拆分:將DL-去氧腎上腺素、拆分劑和醇溶劑混合，依次進行加熱反應(yīng)、降溫結(jié)晶、固液分離，得L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽和母液；將L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽加氨水反應(yīng)，得L-去氧腎上腺素。 (2)轉(zhuǎn)旋:將拆分步驟制得的母液減壓蒸餾回收醇溶劑得濃縮液；濃縮液加氨水堿化，得D-去氧腎上腺素；將0_去氧腎上腺素依次加溶劑及醋酐進行?；磻?yīng)、加硫酸進行轉(zhuǎn)旋反應(yīng)、轉(zhuǎn)旋反應(yīng)之后的水層加水進行水解反應(yīng)；水解液加氨水堿化，得L-去氧腎上腺素粗品；L-去氧腎上腺素粗品經(jīng)酸化、堿化得L-去氧腎上腺素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于: (1)拆分:將DL-去氧腎上腺素、拆分劑和醇溶劑混合，在40-60°C反應(yīng)0.5-1.5小時，然后降溫至20°C以下攪拌3-6小時，抽濾，洗滌，干燥得L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽和母液；將L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽加1-2倍體積的水溶解,在10°C以下滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素。 (2)轉(zhuǎn)旋:將拆分步驟制得的母液減壓蒸餾回收60-90%醇溶劑得濃縮液；濃縮液降溫至10°C以下滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得D-去氧腎上腺素；將D-去氧腎上腺素加2-4倍體積的溶劑及醋酐在50-90°C進行酰化反應(yīng)1-5小時；將?；航禍刂?0°C以下，滴加硫酸在50-90°C進行轉(zhuǎn)旋反應(yīng)3-5小時；靜置分層，水層加3_4倍體積的水，在70-110°C進行水解反應(yīng)1-5小時；將水解液降溫至10°C以下，滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素粗品；L-去氧腎上腺素粗品加1-2倍體積的水，再滴加鹽酸至PH為4-5，升溫至55-65°C保溫0.5-1.5小時，降溫至10°C以下滴加氨水至PH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(1)中，拆分劑為D-(-)酒石酸，CAS號為:147-71-7。`
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(1)中，DL-去氧腎上腺素與D-(-)酒石酸的摩爾比為1: 0.5-1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(1)中，醇溶劑為C1-C5的醇或水與C1-C5的醇組成的混合物；DL-去氧腎上腺素與醇溶劑的體積比為1:2-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(2)的?；磻?yīng)中，使用的溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯的任意一種，D-去氧腎上腺素與溶劑的體積比為1: 2-4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(2)的?；磻?yīng)中，D-去氧腎上腺素與醋酐的摩爾比為1: 1.5-6。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(2)的酰化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為60-65°C，反應(yīng)時間為2.5-3小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(2)轉(zhuǎn)旋反應(yīng)中，硫酸的濃度為70-90%，D-去氧腎上腺素與硫酸的摩爾比為1: 1.5-4。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-去氧腎上腺素的制備方法，其特征在于:在步驟(2)的水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為80-85°C，反應(yīng)時間為3-3.5小時。
【文檔編號】C07C215/60GK103772215SQ201410063077
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年2月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月19日
【發(fā)明者】李渤, 李曉光, 王曉紅 申請人:赤峰艾克制藥科技股份有限公司