專利名稱：注射用夫西地酸鈉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種用于治療各種嚴(yán)重葡萄球菌感染的含夫西地酸鈉的凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
夫西地酸(Fusidic Acid，又稱褐霉素)，屬梭鏈孢酸類抗生素。由丹麥利奧制藥公司于1962年首次從脂球真菌(Fusidium coccineum fungus)中提取出來。抗菌機理是通過抑制核糖體的易位來干擾延長因子G，從而阻礙細(xì)菌蛋白的合成。這種獨特的作用機理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥性。盡管在國外被廣泛使用了30多年(國內(nèi)臨床應(yīng)用較少)，卻仍對絕大多數(shù)葡萄球菌菌株保持較強的抗菌活性和很低的耐藥率，已越來越受到人們的關(guān)注，特別在目前抗金黃色葡萄球菌耐藥菌感染日漸困難的現(xiàn)狀下，夫西地酸具有較高的臨床應(yīng)用價值。
由于夫西地酸不溶于水，臨床注射制劑常用其可溶性鹽，優(yōu)選夫西地酸的鈉鹽。夫西地酸鈉為白色或類白色結(jié)晶性粉末，略有引濕性，易溶于水和乙醇。0.125g溶于10ml水中，pH7.5-9.0。夫西地酸鈉直接和5％葡萄糖或0.9％氯化鈉配伍，加入后即出現(xiàn)不溶性絮狀物。夫西地酸鈉在堿性溶液中放置不穩(wěn)定，但pH低于7.3，則配伍時出現(xiàn)沉淀。因此上市產(chǎn)品(商品名立思丁)采用無菌分裝的夫西地酸鈉，附帶pH為7.3-7.7的專用緩沖鹽溶媒，來解決產(chǎn)品穩(wěn)定性問題。這在生產(chǎn)和使用上都帶來了麻煩。生產(chǎn)上需要兩條不同的生產(chǎn)線，成本高。專用溶媒中緩沖鹽的用量高，臨床應(yīng)用時靜脈穿刺處出現(xiàn)刺激、疼痛，有時可引起靜脈炎。因此，本領(lǐng)域非常需要將夫西地酸鈉制成具有良好穩(wěn)定性和生產(chǎn)使用方便的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是將夫西地酸鈉制成以注射用水為溶媒的、穩(wěn)定的注射用組合物，提高病人用藥時的耐受性，降低生產(chǎn)成本。發(fā)明人經(jīng)過深入研究，最終發(fā)現(xiàn)利用凍干工藝，降低緩沖鹽的用量，可有效地解決上述問題。
本發(fā)明的一個目的是提供穩(wěn)定的注射用夫西地酸鈉組合物。
本發(fā)明的注射用夫西地酸鈉組合物，其特征是采用凍干工藝制成凍干制劑，包含以下組分，夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500∶78～113∶4～5.7。優(yōu)選夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500∶78～108∶4.5～5.5。
本發(fā)明的注射用夫西地酸鈉組合物還可以進(jìn)一步包括穩(wěn)定劑和/或賦形劑。優(yōu)選的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉，用量占所述組合物在進(jìn)行凍干步驟前的溶液體積的重量百分比的0～0.5％。優(yōu)選的賦形劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸的至少一種，用量為占所述組合物在進(jìn)行凍干步驟前的溶液體積的重量百分比的0～5％。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備注射用夫西地酸鈉組合物的方法。步驟如下(1)將所述磷酸氫二鈉、枸櫞酸和其他藥用輔料溶于夫西地酸鈉6～20倍重量的注射用水，放涼至室溫，加入夫西地酸鈉，攪拌溶解；(2)通過微孔濾膜過濾，分裝；(3)冷凍，進(jìn)行升華干燥，得成品。
所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(1)步驟后，加入針劑專用活性炭至藥液中，室溫攪拌，脫炭過濾。
所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(2)步驟中，采用0.22～0.45μm微孔濾膜精濾除菌。
所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(3)步驟中，將夫西地酸鈉溶液預(yù)凍至-30℃以下，維持2～8小時，同時冷凝室內(nèi)溫度降至-35℃～-50℃，啟動真空泵，在真空條件下，升高制品溫度達(dá)-20～-8℃進(jìn)行升華，直到無冰晶存在，再升溫除去殘留水分。使凍干成品水份低于3％。
本發(fā)明的注射用夫西地酸鈉組合物，以注射用水為溶媒、穩(wěn)定好，使用方便，提高了病人用藥時的耐受性，降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實施例1取4/5處方量注射用水，加入處方量乙二胺四乙酸二鈉，攪拌溶解。加入處方量的甘露醇、磷酸氫二鈉和枸櫞酸攪拌溶解完全，放涼至室溫，加入處方量的夫西地酸鈉，攪拌溶解，加注射用水至全量。加入針劑專用活性炭至藥液中，攪拌30分鐘，脫炭過濾。0.22μm微孔濾膜精濾除菌。灌裝藥液，半軋塞。冷凍干燥，壓塞軋蓋。
通過溶解及復(fù)溶、配伍結(jié)果選擇緩沖劑和金屬離子絡(luò)合劑最終用量。研究結(jié)果見表1表1 緩沖劑用量選擇結(jié)果

實施例2將按處方6制備的注射用夫西地酸鈉，分別置高溫(60℃)、高溫(40℃)及光照(4500lx)條件下放置10天，分別于5、10天取樣，檢查各項質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果見表2。
結(jié)果表明注射用夫西地酸鈉在高溫(60℃)、光照(4500lx)、高溫(40℃)環(huán)境中放置10天，檢查各項質(zhì)量指標(biāo)，與0天比較除高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)增加，含量下降，色澤發(fā)生變化；光照(4500lx)有關(guān)物質(zhì)略有增加外，其它各項指標(biāo)均無明顯變化。
表2 影響因素試驗結(jié)果

配伍試驗將按處方6制備的注射用夫西地酸鈉加入到250ml 0.9％氯化鈉注射液、250ml 5％葡萄糖注射液中，檢測24小時內(nèi)質(zhì)量變化情況，結(jié)果見表3、表4。
表3 注射用夫西地酸鈉與0.9％氯化鈉注射液配伍試驗結(jié)果

結(jié)果表明注射用夫西地酸鈉在“24小時配伍試驗”中，各項質(zhì)量指標(biāo)均符合要求，說明本品和0.9％氯化鈉注射液配伍，24小時內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。
表4 注射用夫西地酸鈉與5％葡萄糖注射液配伍試驗結(jié)果

結(jié)果表明注射用夫西地酸鈉在“24小時配伍試驗”中，各項質(zhì)量指標(biāo)均符合要求，說明本品和5％葡萄糖注射液配伍，24小時內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種注射用夫西地酸鈉組合物，其特征在于包含有下述重量配比的組分，夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500∶78～113∶4～5.7；采用凍干工藝制成凍干制劑。
2.如權(quán)利要求1的所述的組合物，其特征是，夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500∶78～108∶4.5～5.5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征是，還進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的任何穩(wěn)定劑和/或賦形劑。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征是，所述的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉，用量占所述組合物在進(jìn)行凍干步驟前的溶液體積的重量百分比的0～0.5％。
5.如權(quán)利要求3的所述組合物，其特征是，所述的賦形劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸的至少一種，用量為占所述組合物在進(jìn)行凍干步驟前的溶液體積的重量百分比的0～5％。
6.如權(quán)利要求4的組合物，其特征在于夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸、乙二胺四乙酸二鈉的重量配比為500∶98∶5∶2.5。
7.一種注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將所述磷酸氫二鈉、枸櫞酸和其它藥用輔料溶于夫西地酸鈉6～20倍重量的注射用水中，放涼至室溫，加入夫西地酸鈉，攪拌溶解；(2)通過微孔濾膜過濾，分裝；(3)冷凍，進(jìn)行升華干燥，得成品。
8.如權(quán)利要求7所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(1)步驟后，加入針劑專用活性炭至藥液中，室溫攪拌，脫炭過濾。
9.如權(quán)利要求7所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(2)步驟中，采用0.22～0.45μm微孔濾膜精濾除菌。
10.如權(quán)利要求7所述的注射用夫西地酸鈉組合物的制備方法，其特征在于，在所述的第(3)步驟中，將夫西地酸鈉溶液預(yù)凍至-30℃以下，維持2～8小時，同時冷凝室內(nèi)溫度降至-35℃～-50℃，啟動真空泵，在真空條件下，升高制品溫度達(dá)-20～-8℃進(jìn)行升華，直到無冰晶存在，再升溫除去殘留水分，使凍干成品水份低于3％。
全文摘要
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種用于治療各種嚴(yán)重葡萄球菌感染的含夫西地酸鈉的凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明的注射用夫西地酸鈉組合物，其特征是采用凍干工藝制成凍干制劑，包含以下組分夫西地酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500∶78～113∶4～5.7。本發(fā)明的注射用夫西地酸鈉組合物，以注射用水為溶媒、穩(wěn)定好，使用方便，提高了病人用藥時的耐受性，降低了生產(chǎn)成本。制備方法具有工藝簡單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
文檔編號A61K47/16GK1817340SQ20061004221
公開日2006年8月16日 申請日期2006年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日
發(fā)明者孟凡清, 牛傳芹, 劉理南 申請人:濟南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司