專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備夫西地酸乳膏的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及原發(fā)和繼發(fā)細(xì)菌性皮膚感染，特別地，涉及制備用于治療這些感染的乳膏的制備方法，包含夫西地酸的所述乳膏已使用夫西地酸鈉作為起始活性藥物成分 (API)原位產(chǎn)生。
背景技術(shù)：
包括局部和全身的多種治療適用于由敏感性革蘭氏陽(yáng)性生物體如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、鏈球菌(Streptococcus spp)等引起的原發(fā)和繼發(fā)細(xì)菌性皮膚感染。局部和全身細(xì)菌性感染治療組合物通常應(yīng)用至少一種活性藥物成分(API)以及基質(zhì)組分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌藥，如夫西地酸等。在當(dāng)前可用的夫西地酸乳膏中，細(xì)粉末形式的夫西地酸用作API的來(lái)源。小粒徑通過(guò)提供大的比表面積和滲透增加其與皮膚的接觸，且在施用至皮膚時(shí)提供平滑感。然而， 小尺寸夫西地酸顆粒的嚴(yán)重缺點(diǎn)是其顯示出的巨大表面積在乳膏的制備、處理和加工期間與分子氧接觸并反應(yīng)。這嚴(yán)重影響其化學(xué)穩(wěn)定性且導(dǎo)致最終乳膏制劑中API (夫西地酸) 的效力迅速降低。因氧化引起的降解是當(dāng)前夫西地酸乳膏不穩(wěn)定性的主要原因。表1顯示了當(dāng)分析在7. 7 %和11 %范圍內(nèi)的氧和室溫至45°C下暴露3個(gè)月時(shí)，API樣品(夫西地酸) 中的降解。已知作為原料API的夫西地酸暴露于氧的時(shí)間越長(zhǎng)，穩(wěn)定制劑中夫西地酸的限制越大。然而，對(duì)于一段時(shí)間內(nèi)夫西地酸的穩(wěn)定性沒(méi)有公開(kāi)的數(shù)據(jù)。作為夫西地酸的另一種選擇，已知夫西地酸鈉被用于制備用于局部施用的皮膚用藥物。然而，它們是軟膏而非乳膏的形式。軟膏相比于乳膏的缺點(diǎn)是公知的，且對(duì)于局部施用通常優(yōu)選使用乳膏而非軟膏。夫西地酸作為API的一些方面是已知的 其是不耐熱的 其可用于乳膏制劑 其可通過(guò)將夫西地酸鈉溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀來(lái)從夫西地酸鈉獲得。然而，夫西地酸沉淀物難以加工為乳膏形式，第一個(gè)原因是其粗糙和不均勻的粒徑，第二個(gè)原因是從濕餅重新獲得夫西地酸涉及干燥和進(jìn)一步處理，這使得夫西地酸因暴露于氧而被破壞。夫西地酸乳膏中API的穩(wěn)定性因夫西地酸的不耐熱性質(zhì)而不可靠包含夫西地酸藥物抗氧化的穩(wěn)定化包括在制備和儲(chǔ)存期間遵守大量嚴(yán)格的預(yù)防步驟。這些包括 將藥物容器中的氧替換為惰性氣體如氮?dú)?、二氧化碳、氦氣等?避免使藥物接觸催化氧化的重金屬離子， 在加工前，將API在其保存限期內(nèi)在低溫下儲(chǔ)存。
實(shí)踐中，這是指在如API制備以及儲(chǔ)存期間更嚴(yán)格的控制(通常在其保存期限內(nèi)將其儲(chǔ)存在2°C至8°C的密封容器中)。因此，需要提供一種制備夫西地酸乳膏的方法，其中特別是在乳膏制備時(shí)，夫西地酸將比常規(guī)乳膏中夫西地酸的穩(wěn)定性更高，且在其保存期限內(nèi)以可接受的水平保持其穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的之一是提供制備乳膏的方法，所述乳膏包括夫西地酸作為活性API，但在其保存期限內(nèi)具有比使用其它方法制備的夫西地酸更高的API穩(wěn)定性。本發(fā)明公開(kāi)了制備包含夫西地酸的皮膚用乳膏的方法，所述夫西地酸從作為起始原料的夫西地酸鈉原位形成，其中夫西地酸鈉在使用惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)猱a(chǎn)生的無(wú)氧環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮?。本發(fā)明方法制備的乳膏比含夫西地酸的常規(guī)乳膏具有更高的保存期限穩(wěn)定性和更細(xì)的API粒徑。本發(fā)明方法制備的乳膏在乳膏基質(zhì)中包含已從夫西地酸鈉原位形成的夫西地酸作為API，所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料以及水，優(yōu)選純凈水。由本發(fā)明方法制備的乳膏進(jìn)一步可選地包括選自包括緩沖劑、抗氧化劑、 螯合劑和濕潤(rùn)劑或它們的任意組合的組的成分。
具體實(shí)施例方式我們之前討論了具有夫西地酸和夫西地酸鈉作為API的局部制劑的已知方面。從目前的知識(shí)可以得出-沒(méi)有包含使用夫西地酸鈉作為起始API制得的夫西地酸的乳膏。-作為API的夫西地酸鈉的穩(wěn)定性沒(méi)有公開(kāi)的數(shù)據(jù)。-不認(rèn)為夫西地酸鈉作為API本質(zhì)上比夫西地酸更穩(wěn)定。面對(duì)這種情況，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)夫西地酸鈉作為API比夫西地酸更穩(wěn)定，且夫西地酸比夫西地酸鈉分解更快。作為API的夫西地酸鈉的穩(wěn)定性沒(méi)有公開(kāi)的數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人對(duì)夫西地酸鈉進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以評(píng)估其穩(wěn)定性。從表2可見(jiàn)在室溫至45°C范圍內(nèi)，夫西地酸鈉的降解率在2. 45%至6% 之間。表1和2也顯示出夫西地酸和夫西地酸鈉作為原始API的穩(wěn)定性之間的比較。研究使用申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)的內(nèi)部HPLC方法進(jìn)行，申請(qǐng)人相信其是真實(shí)的穩(wěn)定性顯示方法，這與英國(guó)藥典(BP)中提示的滴定方法相反。這是因?yàn)锽P方法無(wú)法區(qū)分完整API和降解形式。夫西地酸的穩(wěn)定性分析表1 通過(guò)穩(wěn)定性顯示HPLC方法和滴定方法進(jìn)行的3個(gè)月時(shí)長(zhǎng)的夫西地酸(API) 分析結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種制備夫西地酸乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物成分，和在乳膏基質(zhì)中將所述夫西地酸鈉在無(wú)氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E。
2.一種如權(quán)利要求1所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料以及水，優(yōu)選純凈水。
3.—種如權(quán)利要求1所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中所述使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物成分，和在乳膏基質(zhì)中將所述夫西地酸鈉在無(wú)氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E包括a.在水相容器中將20%(w/w)至75% (w/w)、優(yōu)選35% (w/w)至50% (w/w)、更優(yōu)選 40% (w/w)至43% (w/w)的純凈水加熱至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐劑，所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且含量為0.05% (w/w)至0.5% (w/ w)、優(yōu)選0.3% (w/w)、更優(yōu)選0.2% (w/w)，更優(yōu)選苯甲酸，c.使用攪拌器以10至50RPM混合所得混合物，并保持所述混合物溫度在70°C至80°C，d.向油相容器中加入蠟質(zhì)材料并將所述蠟加熱至70°C至80°C以熔化，所述蠟質(zhì)材料選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且含量為5% (w/ w)至 20% (w/w)、優(yōu)選 15% (w/w)、更優(yōu)選 12. 5% (w/w)，e.向所述油相容器中加入初級(jí)乳化劑和可選地次級(jí)乳化劑，并充分混合所得混合物， 優(yōu)選使用攪動(dòng)器在10至50RPM下充分混合所述混合物，并保持所述混合物溫度在70°C至 80°C，所述初級(jí)乳化劑優(yōu)選是非離子表面活性劑的形式，含量為(w/w)至15% (w/w)，優(yōu)選15% (w/w)，更優(yōu)選12. 5% (w/w)，且選自包括鯨蠟硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一種或它們的組合的組，優(yōu)選鯨蠟硬脂醇，所述次級(jí)乳化劑選自包括聚山梨酸酯-80、司盤(pán)-80 等的組，優(yōu)選聚山梨酸酯-80，且含量為1至5% w/w、更優(yōu)選2% w/w,f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，將所述水相和油相容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至混合容器并充分混合所得混合物，優(yōu)選使用攪拌器以10至50RPM充分混合所述混合物以形成乳液，g.優(yōu)選通過(guò)循環(huán)來(lái)自?xún)?yōu)選8°C至15°C下混合容器套中冷卻塔的冷水，將所述乳液冷卻至 45°C，h.在API容器中，加入共溶劑，使所述API容器的內(nèi)容物經(jīng)歷惰性氣體吹洗，將所述夫西地酸鈉加入到所述混合物中，并將所述夫西地酸鈉溶解在所述混合物中，所述共溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丙二醇，且含量為5% (w/w) M 40% (w/w)，優(yōu)選30% (w/w)，更優(yōu)選25% (w/w)，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)猓?所述夫西地酸鈉的加入量為0. 1% (w/w)至約25% (w/w)，優(yōu)選約0.5% (w/w)至約5% (w/ w)，更優(yōu)選 2. 08% (w/w),i.通過(guò)使用酸將步驟h的API容器中混合物的pH調(diào)節(jié)至小于2，所述酸選自包括如 HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合等酸的組，優(yōu)選硝酸，以形成約0. 005% (w/ w)至 0.5% (w/w)、優(yōu)選 0.3% (w/w)、更優(yōu)選 0. 25% (w/w)的比例，j.將步驟i的API-容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟g的混合容器，同時(shí)以10至50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化該混合物，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?，k.通過(guò)將來(lái)自8°C至15°C下冷卻塔的冷水循環(huán)進(jìn)入混合容器套，將步驟j中的混合容器的內(nèi)容物冷卻至30°C至37°C，·1.關(guān)閉攪拌器和均化器，并將步驟k的混合容器的混合物移至存儲(chǔ)容器。
4.一種如權(quán)利要求2所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中將濕潤(rùn)劑加入到權(quán)利要求 2的步驟a的所述混合容器中，所述濕潤(rùn)劑選自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一種或它們?nèi)我饨M合的組中，以形成約5% (w/w)至40% (w/w)、優(yōu)選30% (w/w)、更優(yōu)選25% (w/w) 的比例。
5.一種如權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進(jìn)一步將螯合劑加入到權(quán)利要求2和3的步驟a中，所述螯合劑選自包括EDTA 二鈉鹽等任一種或其任意組合的組中，以形成約0.01% (w/w) Ml% (w/w)、優(yōu)選0.5% (w/w)、更優(yōu)選0. 1% (w/w) 的比例。
6.一種如權(quán)利要求2、4和5中任一項(xiàng)所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進(jìn)一步將緩沖劑加入到權(quán)利要求2至4的步驟a中，所述緩沖劑選自包括磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉等的組中，含量為約 0.01% (w/w) M 1.00% (w/w)、優(yōu)選 0.5% (w/w)、更優(yōu)選 0.05% (w/w) 0
7.—種如權(quán)利要求2、4、5和6中任一項(xiàng)所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中進(jìn)一步將抗氧化劑加入到權(quán)利要求2至5的步驟h中，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等的組中，含量為約0.001% (w/w) M5% (w/w)、優(yōu)選0.1% (w/w)、更優(yōu)選0.01% (w/W)。
8.—種如權(quán)利要求1所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中所述乳膏基質(zhì)包括防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料以及水，優(yōu)選純凈水，和其它選自包括緩沖劑、抗氧化劑、 螯合劑和濕潤(rùn)劑或它們的任意組合的組的其它成分。
9.一種如權(quán)利要求1所述的制備夫西地酸乳膏的方法，其中所述使用夫西地酸鈉作為原始活性藥物成分，和在乳膏基質(zhì)中將所述夫西地酸鈉在無(wú)氧環(huán)境下原位轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮岬牟襟E包括a.在水相容器中將20%(w/w)至75% (w/w)、優(yōu)選35% (w/w)至50% (w/w)、更優(yōu)選 40% (w/w)至43% (w/w)的純凈水加熱至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐劑，所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，且含量為0.05% (w/w)至0.5% (w/ w)、優(yōu)選0.3% (w/w)、更優(yōu)選0.2% (w/w)，更優(yōu)選苯甲酸，c.向步驟b的所述水相容器中以0.01% (w/w)至(w/w)、優(yōu)選0. 5% (w/w)、更優(yōu)選0.1% (w/w)的量加入選自包括EDTA 二鈉鹽等任一種或其任意組合的組中的螯合劑，d.向步驟c的所述水相容器中以0.01%(w/w) M 1.00% (w/w)、優(yōu)選0.5% (w/w)、更優(yōu)選0.05% (w/w)的量加入選自包括磷酸氫二鈉、磷酸氫鈉等的組中的緩沖劑，e.使用攪拌器以10至50RPM混合步驟d的混合物，并保持混合物溫度在70°C至80°C，f.以5%(w/w)至20% (w/w)、優(yōu)選15% (w/w)、更優(yōu)選12. 5% (w/w)的量，將選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等任一種或它們?nèi)我饨M合的組中的蠟質(zhì)材料加入到油相容器中，并通過(guò)加熱至70°C至80°C來(lái)熔化所述蠟，g.向步驟f的所述油相容器中加入初級(jí)乳化劑和可選的次級(jí)乳化劑，并優(yōu)選使用攪拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物溫度在70°C +/_5°C，所述初級(jí)乳化劑優(yōu)選是非離子表面活性劑的形式，含量為(w/w)至15% (w/w)，優(yōu)選15% (w/w)，更優(yōu)選 12.5% (w/w)，且選自包括鯨蠟硬脂醇、聚西托醇-1000中的任一種或它們的組合的組，優(yōu)選鯨蠟硬脂醇，所述次級(jí)乳化劑選自包括聚山梨酸酯-80、司盤(pán)-80等的組，優(yōu)選聚山梨酸酯-80，且優(yōu)選含量為1至5% w/w、更優(yōu)選2% w/w,h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，將所述水相和油相容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至混合容器并充分混合此混合物，優(yōu)選使用攪動(dòng)器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，i.優(yōu)選通過(guò)循環(huán)來(lái)自混合容器套中冷卻塔的優(yōu)選8°C至15°C下的冷水，將所述乳液冷卻至45°C，j.在API容器中，加入共溶劑，所述共溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丙二醇，且含量為5% (w/w)至40% (w/w)，優(yōu)選30% (w/w)，更優(yōu)選25% (w/w)，并通過(guò)連續(xù)攪拌將抗氧化劑溶解在所述二醇中，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等任一種或它們?nèi)我饨M合的組，優(yōu)選丁羥甲苯，且含量為 0. 001% (w/w)至 5% (w/w)、優(yōu)選 0. 1 % (w/w)、更優(yōu)選 0. 01 % (w/w)，k.使所述API容器的內(nèi)容物經(jīng)歷惰性氣體吹洗，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)猓灰?.1% (w/ w)至約25% (w/w)，優(yōu)選約0.5% (w/w)至約5% (w/w)，更優(yōu)選2. 08% (w/w)的量加入所述夫西地酸鈉，并將所述夫西地酸鈉溶解在所述混合物中，·1.通過(guò)使用酸將步驟k的API容器中混合物的pH調(diào)節(jié)至小于2，所述酸選自包括如 HCl、H2SO4, HNO3、乳酸等任一種或它們?nèi)我饨M合等酸的組，優(yōu)選硝酸，且量為約0. 005% (w/ w)至 0. 5% (w/w)、優(yōu)選 0. 3% (w/w)、更優(yōu)選 0. 25% (w/w)，m.將步驟1的API-容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至步驟i的混合容器，同時(shí)以10至50RPM連續(xù)攪拌，并在惰性氣體吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物， 所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?，?通過(guò)將來(lái)自8°C至15°C下冷卻塔的冷水循環(huán)進(jìn)入混合容器套，將步驟m的混合容器的內(nèi)容物冷卻至30°C至37°C，ο.關(guān)閉攪拌器和均化器，并將步驟η的所述混合容器的混合物移至存儲(chǔ)容器。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備包含夫西地酸的皮膚用乳膏的方法，所述夫西地酸由作為起始原料的夫西地酸鈉原位形成，其中所述夫西地酸鈉在用惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)獾臒o(wú)氧環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮?。本發(fā)明方法制備的乳膏比含夫西地酸的常規(guī)乳膏具有更高的保存期限穩(wěn)定性和更細(xì)的API粒徑。本發(fā)明方法制備的乳膏在乳膏基質(zhì)中包含已從夫西地酸鈉原位形成的夫西地酸作為API，所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、酸、共溶劑、乳化劑和蠟質(zhì)材料，以及水，優(yōu)選純凈水。由本發(fā)明方法制備的乳膏進(jìn)一步可選地包括選自包括緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑和濕潤(rùn)劑或它們的任意組合的組的成分。
文檔編號(hào)A61K31/575GK102325524SQ201080008440
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者尼拉坎丹·納拉亞南·許利耶爾, 森蒂·庫(kù)馬爾·庫(kù)普薩米, 蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪, 馬達(dá)范·斯里尼瓦桑 申請(qǐng)人:蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪