專利名稱：作為dpp－iv抑制劑的吡啶并2,1－a－異喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物，它們的制備和它們作為藥物的應用。
具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽 其中R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；R2，R3和R4各自獨立地為氫，鹵素，羥基，低級烷基，低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基，低級烷氧基和低級鏈烯基可任選地被低級烷氧羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R5是氫，低級烷基，鹵代低級烷基或環(huán)烷基；R6是低級烷基磺?；?，鹵代低級烷基磺酰基，環(huán)烷基磺酰基，低級烷基羰基，鹵代低級烷基羰基，環(huán)烷基羰基；或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有另外的選自氮、氧和硫的雜原子，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基，鹵代低級烷基，氧代，二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代。
酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下簡寫為DPP-IV)參與幾種激素活性的調節(jié)。具體而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，胰高血糖素樣肽1是胰島素生產(chǎn)和分泌的最有效的刺激劑之一。抑制DPP-IV將加強內源性GLP-1的作用，并且導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，較高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因而降低組織損傷的風險。因此，有人提出DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐量減低和II型糖尿病的候選藥物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相關現(xiàn)有技術可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我們發(fā)現(xiàn)了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或葡萄糖耐量減低，以及其中通常被DPP-IV鈍化的肽的作用的放大產(chǎn)生治療益處的其它病癥。令人驚奇的是，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預防肥胖、炎性腸病、潰瘍性結腸炎(Colitis Ulcerosa)、局限性回腸炎(Morbus Crohn)和/或代謝綜合征或β-細胞保護。而且，本發(fā)明的化合物可用作利尿劑并且可用于治療和/或預防高血壓。出乎意料的是，本發(fā)明的化合物與本領域已知的其它DPP-IV抑制劑相比表現(xiàn)出改善的治療和藥理學性質，例如在藥代動力學和生物利用度方面。
除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，使用術語“低級”表示由1到6個、優(yōu)選1到4個碳原子組成的基團。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯。最優(yōu)選的鹵素是氟。
單獨的或者和其它基團聯(lián)合使用的術語“烷基”是指支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基，該烴基含有1到20個碳原子，優(yōu)選1到16個碳原子，更優(yōu)選1到10個碳原子。單獨的或者和其它基團聯(lián)合使用的術語“低級烷基”是指1到6個碳原子的、優(yōu)選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基團。優(yōu)選的低級烷基是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
術語“鹵代低級烷基”是指低級烷基，其中低級烷基的至少一個氫被鹵素原子取代，其中所述鹵素原子優(yōu)選為氟或氯，最優(yōu)選為氟。優(yōu)選的鹵代低級烷基為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選氟甲基。
術語“烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是烷基。術語“低級烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術語“低級烷氧羰基”是指基團R’-O-C(O)-，其中R’是低級烷基。
術語“芳基”是指芳族一價單-或多碳環(huán)基團，如苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地、獨立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基、疊氮基、氨基、二-低級烷基氨基或羥基一-、二-或三-取代。
術語“環(huán)烷基”是指3到6個、優(yōu)選3到5個碳原子的一價碳環(huán)基團。該術語進一步示例為諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的基團，其中優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)丁基。這些環(huán)烷基基團可以任選地、獨立地被低級烷基或被鹵素一-、二-或三-取代。
術語“雜環(huán)基”是指5-或6-元芳族或飽和N-雜環(huán)基團，其可以任選地含有另外的氮或氧原子，如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，嗎啉代，哌嗪子基(piperazino)，哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，優(yōu)選哌啶基，噻唑基或嗎啉代。這些雜環(huán)可以任選地、獨立地被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基，疊氮基，氨基，二-低級烷基氨基或羥基一-、二-或三-取代。優(yōu)選的取代基是低級烷基，優(yōu)選甲基。
術語“任選地含有另外的選自氮、氧和硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)”是指非芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地獨立地被低級烷基，鹵代低級烷基，氧代，二氧代和/或氰基一-、二-或三取代。這些飽和雜環(huán)例如為吡咯烷基，哌啶基，氮雜環(huán)庚烷基，[1，2]噻嗪烷基(thiazinanyl)，[1，3]噁嗪烷基(oxazinanyl)，噁唑烷基，噻唑烷基或氮雜環(huán)丁烷基。這些不飽和雜環(huán)的實例有5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，吡咯啉基，四氫吡啶或二氫吡啶。
術語“藥用鹽”包括式(I)化合物與對活生物體非毒性的無機或有機酸的鹽，所述的無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸。乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的和酸形成的鹽為甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是-C(O)-N(R5)R6。在另一實施方案中，R1是-N(R5)R6。
在另一實施方案中，R2，R3和R4各自獨立地為氫，羥基，低級烷氧基，或被芳基、雜環(huán)基或低級烷氧羰基取代的低級烷氧基。R2，R3和R4中的優(yōu)選芳基基團是苯基或被二-低級烷基氨基或被氰基取代的苯基。R2，R3和R4中的優(yōu)選雜環(huán)基基團是嗎啉代，吡啶基，噻唑基或被低級烷基取代的噻唑基。R2，R3和R4中的優(yōu)選低級烷氧羰基基團是甲氧羰基和乙氧羰基。
在另一實施方案中，R2，R3和R4各自獨立地為氫，羥基或低級烷氧基。
在一個優(yōu)選實施方案中，基團R2是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基，氫或羥基。最優(yōu)選的基團R2是甲氧基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，基團R3是低級烷氧基，優(yōu)選甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基和異丁氧基，或R3是氫或羥基。最優(yōu)選的基團R3是甲氧基或羥基，特別優(yōu)選甲氧基。
在另一優(yōu)選實施方案中，基團R4是低級烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，氫或羥基。最優(yōu)選的基團R4是氫。
在一個實施方案中，R5是氫，低級烷基，鹵代低級烷基或環(huán)烷基。R5中的優(yōu)選低級烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，特別優(yōu)選甲基和乙基。優(yōu)選的鹵代低級烷基基團R5是氟甲基，2-氟乙基和3-氟丙基，特別優(yōu)選氟甲基。優(yōu)選的環(huán)烷基基團R5是未取代的環(huán)丙基和未取代的環(huán)丁基。優(yōu)選地，R5是氫，低級烷基如甲基或鹵代低級烷基如氟甲基。
在一個實施方案中，R6是低級烷基磺酰基，鹵代低級烷基磺?；h(huán)烷基磺?；?，低級烷基羰基，鹵代低級烷基羰基，環(huán)烷基羰基。優(yōu)選的低級烷基磺?；鶊FR6是甲基磺?；?，乙基磺酰基和丙磺?；?，特別優(yōu)選甲基磺酰基和乙基磺?；?yōu)選的低級烷基羰基基團R6是甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，特別優(yōu)選甲基羰基和乙基羰基。優(yōu)選的鹵代低級烷基磺酰基基團R6是乙基磺?；捅酋；?yōu)選的鹵代低級烷基羰基基團R6是五氟乙基磺?；?，2，2-三氟乙基磺?；?。優(yōu)選的環(huán)烷基磺?；鶊FR6是環(huán)丙基磺酰基和環(huán)丁基磺?；?。優(yōu)選的環(huán)烷基羰基基團R6是環(huán)丙基羰基和環(huán)丁基羰基。
在優(yōu)選實施方案中，R6是低級烷基磺?；瑑?yōu)選地乙磺?；虻图壨榛驶?，優(yōu)選乙基羰基，或環(huán)烷基羰基，優(yōu)選環(huán)丙基羰基。
在另一實施方案中，R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有另外的選自氮、氧和硫的雜原子(優(yōu)選硫)，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基如甲基或乙基、鹵代低級烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代，優(yōu)選一-或二-取代。
在還有的另一實施方案中，R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有硫原子或氧原子作為環(huán)中另外的雜原子，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基如甲基或乙基、鹵代低級烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
在一個優(yōu)選實施方案中，R5和R6與它們連接的氮原子一起是吡咯烷，吡咯烷-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-乙基-吡咯烷-2-酮，3-甲基-吡咯烷-2-酮，5-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟-甲基-吡咯烷-2-酮，吡咯烷-2-腈，哌啶，哌啶-2-酮，4-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，噻唑烷-3-基，1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基，1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基，氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)庚烷-2-酮，噁唑烷-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮，5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，或[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-2-酮。最優(yōu)選地，R5和R6與它們連接的氮原子一起是噻唑烷-3-基，哌啶-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮和1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基。
在還有的另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；R2是低級烷氧基如甲氧基；R3是低級烷氧基如甲氧基；且R4是氫；R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有硫原子作為環(huán)中另外的雜原子，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基如甲基或乙基、鹵代低級烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
優(yōu)選的通式(I)的化合物有選自由下列各項組成的組的那些(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基-甲酮，(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮，(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酰胺，(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丁酰胺，環(huán)丙烷羧酸((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-酰胺，(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽，(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽，3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-2-酮，1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自由下列各項組成的組的那些(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。
式I的化合物具有三個或更多不對稱碳原子，并且可以如以下形式存在旋光純的對映體，非對映體的混合物，外消旋物，或非對映異構體外消旋物的混合物。本發(fā)明包含所有這些形式。
在一個優(yōu)選實施方案中，吡啶并[2，1-a]異喹啉骨架上的R1、2位的氨基和11b位的氫都是S構型，即 在另一優(yōu)選實施方案中，吡啶并[2，1-a]異喹啉骨架上的R1、2位的氨基和11b位的氫都是R構型，即 應當理解，本發(fā)明通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供能夠在體內反轉化為母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。本發(fā)明的化合物可以如下制備
在下列反應路線(反應路線1-6)中，除非另外指明，取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6具有如上定義的含義。
通式I的化合物由氨基甲酸酯A通過本領域已知的方法合成，當P為Boc時，優(yōu)選使用二噁烷中的鹽酸或二氯甲烷中的三氟乙酸?？梢酝ㄟ^本領域已知的方法，優(yōu)選在溶劑如乙醇中、在活性炭上鈀的存在下、在約3巴的壓力下氫化(反應路線1)，從N-芐基氨基甲酸酯A′獲得氨基甲酸酯A。
反應路線1 P是適當?shù)陌被Ｗo基如芐氧羰基(Z)，烯丙氧羰基(Aloc)，并且優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)。
式A化合物向式I化合物的轉化是通過裂解氨基保護基來完成的。氨基保護基的裂解可以通過常規(guī)方法完成，如它們在P.Kocienski，Protectinggroups，Thieme Verlag Stuttgart New York 1994，第192-201頁中所述。優(yōu)選地，氨基保護基的裂解是在酸性條件下完成的。優(yōu)選的氨基甲酸酯氨基保護基是叔丁氧羰基，其可以通過用強酸如鹽酸或三氟乙酸，或者用路易斯酸酸水解來裂解。優(yōu)選地，它是用二噁烷中的4M鹽酸溶液裂解。備選地，氨基保護基是通過在本領域技術人員公知的條件下催化氫化裂解的。
酰胺衍生物A1的合成概述在反應路線2中并且從β-酮酯B(Ra＝甲基或乙基)開始。式B的化合物在本領域公知(例如，Helv.Chim.Acta 1958，41，119)。在溶劑如甲醇中B與乙酸銨反應生成β-烯氨基(enamino)-酯C，其優(yōu)選用硼氫化鈉/三氟乙酸還原成相應的β-氨基-酯。該氨基任選地被芐化，然后轉化為式D的氨基甲酸叔丁酯。在水/四氫呋喃混合物中使用堿、優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉水解D的酯基，產(chǎn)生酸E?；衔顴與適當?shù)陌吩谶m當偶聯(lián)劑(例如O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU))和堿(例如N-乙基二異丙基胺)的存在下反應，生成酰胺A2。
反應路線2 Ra＝甲基或乙基，Rp＝H或PhCH2.
內酰胺或磺內酰胺衍生物A2的合成從羧酸E開始并且在反應路線3中概括。使用本領域已知的方法，通過庫爾提斯重排，酸E被轉化為氨基甲酸酯F(例如Tetrahedron 1974，30，2157或Tetrahedron Lett.1984，25，3515)。胺G是由氨基甲酸酯F經(jīng)由標準方法(在Rb＝芐基情形中H2，Pd-C，乙酸；在Rb＝Me3SiCH2CH2的情形中，Bu4NF/THF，Et4NF/CH3CN，或CsF/DMF)生成。胺G與酰氯，磺酰氯，或氯甲酸酯H在堿(例如三乙胺)的存在下反應提供酰胺或磺酰胺K。備選地，通過與內酯J反應，接著使用本領域已知的方法將新形成的羥基轉化為離去基，由G獲得酰胺K。最后，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，任選地在碘化鈉的存在下，使用堿例如氫化鈉將K環(huán)化，獲得A2。
反應路線3 Rb＝Me3SiCH2CH2或PhCH2；Rp＝H或PhCH2；W＝C或S(＝O)；X＝離去基，例如，Cl，Br，或OTs.
按照反應路線4從胺G合成式A3的不飽和內酰胺。因此，用鏈烯基鹵L(在堿例如三乙胺的存在下)將G烷基化，隨后用?；uM酰化(在堿例如三乙胺的存在下)，提供酰胺N。使用釕催化劑，例如二氯化雙(三環(huán)己基膦)-亞芐基釕(IV)，和任選地路易斯酸例如原鈦酸四異丙酯，將化合物N進行環(huán)合復分解(Acc.Chem.Res.2001，34，18)，提供A3。
反應路線4 Rp＝H或PhCH2；X＝離去基，例如Cl或Br。
通過用適當?shù)孽；然蚧酋Ｂ忍幚戆稧(在R5＝H的情形中)或P(在R5≠H的情形中)，按照反應路線5制備式A4的酰胺和磺酰胺。使用本領域已知的方法，通過烷基化、還原烷基化或酰化，且隨后還原，進行G向仲胺P的轉化。
反應路線5 Rp＝H或PhCH2.
按照文獻方法(例如Helv.Chim.Acta 1958，41，119)，可以由1，2，3，4-四氫-1-異喹啉乙酸酯Q經(jīng)由二酯中間體R可以合成酮酯B(反應路線6)。
式Q化合物在本領域公知并且可以通過多種方法生產(chǎn)(例如Synthesis 1987，474和其中所引文獻)。
反應路線6 Ra＝甲基或乙基.
式I化合物具有三個或更多不對稱碳原子，并且可以如以下形式存在旋光純的對映體，非對映體的混合物，外消旋物，或非對映異構體外消旋物的混合物。例如通過式I化合物外消旋物的分級結晶或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)可以獲得旋光形式。同樣，式I化合物的合成前體也可以分離成純對映體。
特別是，1，2，3，4-四氫-1-異喹啉乙酸酯的旋光純形式(Q*)可以用作合成旋光純的式I化合物的原料。任選地Q的旋光純形式是文獻中公知的并且可以通過使用手性拆分劑(例如tartranilic酸)分級結晶從外消旋物中生成，如Montzka et al.(US3452086)所述。備選地，如Murahashi和同事(J.Am.Chem.Soc.2002，124，2888，反應路線7)所述，例如通過在手性路易斯酸存在下向式T的硝酮加入乙烯酮甲硅烷基縮醛S，隨后用鋅還原中間體U，可以由非手性前體合成純對映體Q*。
反應路線7 Ra＝甲基或乙基.
本發(fā)明另外涉及按照如上定義的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明式(I)的化合物可以用作治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的藥物，所述與DPP-IV有關的疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。另外本發(fā)明的化合物可以用作利尿劑或者用于治療和/或預防高血壓。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質，特別是作為治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選用作治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的治療活性物質。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作利尿劑或者用于治療和/或預防高血壓的治療活性物質。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低的方法，該方法包含向人或動物施用如上定義的化合物。另外，本發(fā)明涉及如上定義的治療和/或預防的方法，其中所述疾病是高血壓或其中利尿劑具有有益效果的疾病。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病中的應用，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選在治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低中的應用。另外，本發(fā)明涉及如上定義的應用，其中所述疾病是高血壓或作為利尿劑的應用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病，所述疾病如糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，所述藥物優(yōu)選用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。這些藥物包含如上定義的化合物。另外，本發(fā)明涉及如上定義的應用，其中所述疾病是高血壓，或在制備利尿劑中的應用。
關于如上定義的方法和應用，下列疾病涉及優(yōu)選實施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。
式(I)化合物可以通過以下提供的方法，或者通過在實施例中提供的方法或者通過類似方法制備。對于單個反應步驟的適當反應條件是本領域技術人員所公知的。原材料可商購或者可以通過類似于以下或實施例中提供的方法的方法或通過本領域已知的方法制備。
進行下列檢測以便測定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制劑活性是用源自人血漿庫的天然人DPP-IV或者用重組人DPP-IV測試的。將來自不同捐獻者的人檸檬酸血漿集中，在無菌條件下通過0.2微米膜過濾，并且將1ml的等分試樣激凍，在-120℃下儲存直至使用。在100μl的總試驗體積中，在比色DPP-IV測定中使用5到10μl人血漿，在熒光測定中使用1.0μl人血漿作為酶源。將限于N-端和跨膜結構域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表達人DPP-IV，并且使用常規(guī)的柱色譜，包括尺寸排阻以及陰離子和陽離子色譜，將其從培養(yǎng)基中純化出來。最終的酶制劑的考馬斯藍SDS-PAGE純度＞95％。在比色DPP-IV試驗中使用20ng重組人DPP-IV，在熒光試驗中使用2ng重組人DPP-IV作為酶源，總試驗體積為100μl。
在熒光試驗中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作為底物。將20mM的10％DMF/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用50μM的最終底物濃度。在測定動力學參數(shù)如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10μM和500μM之間變化。
在比色試驗中，使用H-Ala-Pro-pNA.·HCl(Bachem L-1115)作為底物。將10mM的10％MeOH/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用200μM的最終底物濃度。在測定動力學參數(shù)如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在100μM和2000μM之間變化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激發(fā)波長和505nm發(fā)射波長下，每15秒測量一次熒光，連續(xù)測量10-30分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數(shù)。
用Packard SpectraCount在405nm處檢測從比色底物釋放的pNA的吸光度，每2分鐘檢測一次，共檢測30到120分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數(shù)。
DPP-IV活性試驗是在96孔板上，37℃下，在100μl的總試驗體積中進行的。試驗緩沖液由含0.1mg/ml BSA的pH7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl組成。將測試化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀釋到所需濃度。試驗中的最終DMSO濃度為1％(v/v)。在此濃度下，DMSO對酶的滅活＜5％。將化合物和酶預溫育(37℃下10分鐘)或者不進行預溫育。加入底物，隨后立即混和，開始酶反應。
測試化合物IC50是通過對至少5個不同化合物濃度的DPP-IV抑制進行非線性最佳擬合回歸而計算確定的。酶反應的動力學參數(shù)是用至少5個不同的底物濃度和至少5個不同的測試化合物濃度計算的。
如下表所示，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的IC50值為0.1nM到10μM，更優(yōu)選為0.1-100nM。
式I的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽任選和其它有治療價值的物質組合，連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、風味改善劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1到1000mg，特別是約1到100mg。根據(jù)疾病的嚴重性和精確的藥物動力學曲線，可以將化合物以1個或幾個日劑量單位，例如以1到3劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例縮略詞MS＝質譜，aq.＝水性的，r.t.＝室溫，THF＝四氫呋喃，NMR＝核磁共振波譜，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，ISP＝離子噴霧.
實施例1(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮 a)2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將9，10-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta 1958，41，119；4.00g，12.0mmol)和乙酸銨(13.9g，180mmol)在甲醇中的混合物在室溫下攪拌5小時。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物在二氯甲烷和1M氫氧化鈉水溶液之間分配。干燥有機層(MgSO4)，用庚烷研磨以提供標題化合物(3.71g，93％)?；野咨腆w，MS(ISP)333.2(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯在0℃下將三氟乙酸(120mL)加入2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(6.90g，20.8mmol)在四氫呋喃(60mL)中的溶液，然后在30分鐘后用硼氫化鈉(1.64g，41.5mmol)處理該均相溶液，攪拌另外40分鐘。真空濃縮反應混合物，殘余物在2M氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，室溫下加入二碳酸二叔丁酯(4.98g，22.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。室溫攪拌該溶液過夜，濃縮，在庚烷中研磨殘余物，獲得標題化合物(7.44g，83％)。淡黃色固體，MS(ISP)435.4(M+H)+.
c)(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸將氫氧化鉀球丸(86％，4.47g，68.5mmol)加入(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(7.44g，17.1mmol)在四氫呋喃/水1∶1(140mL)中的混懸液。在回流下加熱5小時后，真空濃縮混合物。將殘余物吸收在1M磷酸鉀緩沖水溶液(pH6.85)和二氯甲烷中，加入乙醇直至獲得澄清的兩相混合物。分離有機層，用鹽水洗滌并蒸發(fā)以獲得標題化合物(6.91g，99％)。淡黃色固體，MS(ISP)405.3(M-H)-。
d)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將N-乙基二異丙基胺(96mg，0.74mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，103mg，0.27mmol)在室溫下加入(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸(100mg，0.25mmol)在N，N，二甲基甲酰胺(2mL)中的混懸液，然后在45分鐘后加入吡咯烷(19mg，0.27mmol)。將該均相溶液在室溫下攪拌90分鐘，然后在己烷/乙酸乙酯1∶1和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，將殘余物色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2)以生產(chǎn)標題化合物(58mg，51％)。淡黃色固體，MS(ISP)460.5(M+H)+。
e)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮將(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.12mmol)在鹽酸溶液(4M在二噁烷中，1mL)中的溶液室溫攪拌1小時，然后用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25中和并蒸發(fā)。色譜分離殘余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)獲得標題化合物(32mg，74％)?；野咨菽?，MS(ISP)359.6(M+)。
實施例2(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮 a)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(噻唑烷-3-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸(實施例1c)和噻唑烷生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)478.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(噻唑烷-3-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色泡沫，MS(ISP)378.3(M+H)+。
實施例3(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基-甲酮 a)(RS，RS，RS)-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸(實施例1c)和氮雜環(huán)丁烷生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)446.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基-甲酮.
按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色泡沫，MS(ISP)346.2(M+H)+。
實施例4(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈
a)[(RS，RS，RS)-3-((SS)-2-氰基-吡咯烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸(實施例1c)和(S)-2-氰基-吡咯烷(EP1258476)制備標題化合物。黃色固體，MS(ISP)485.5(M+H)+。
b)(S)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈按照實施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-((SS)-2-氰基-吡咯烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制備標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)385.2(M+H)+。
實施例51-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮 a)(RS，RS，RS)-(2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基(silanyl)-乙酯將(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸(實施例1c，6.91g，17.0mmol)，二苯基磷?；B氮化物(7.40g，25.6mmol)，三乙胺(1.72g，17.0mmol)，2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(30.2g，256mmol)和甲苯(40mL)的混合物在80℃下在輕緩氮氣流下加熱48小時。然后將反應混合物真空濃縮，將殘余物色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2)，將產(chǎn)物級分在己烷/乙酸乙酯1∶1中研磨以獲得標題化合物(5.22g，59％)。白色固體，MS(ISP)522.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將(RS，RS，RS)-(2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(5.22g，10.0mmol)在氟化四丁基銨溶液(1M在THF，42mL，42mmol)中的混懸液在50℃下加熱90分鐘。將獲得的溶液真空濃縮并色譜分離(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)以獲得標題化合物(3.59g，95％)。淡黃色固體，MS(ISP)378.4(M+H)+；tR＝7.2和18.9min(ChiralpakAD 25×0.03cm，庚烷/乙醇/三乙胺70∶30∶0.3，流速4μL/min)。
c)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將5-氯戊酰氯(466mg，2.91mmol)在0℃下加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.65mmol)和三乙胺(295mg，2.91mmol)的溶液中，使獲得的混懸液達到室溫30分鐘以上。然后將反應混合物在二氯甲烷和水之間分配，用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離殘余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶2∶0.2)提供標題化合物(1.23g，94％)。白色固體，MS(ISP)496.3(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯用碘化鈉(369mg，2.46mmol)和氫化鈉(在油中的60％分散液，197mg，4.92mmol)處理(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.22g，2.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液，室溫攪拌2小時，然后倒入冰中并且在庚烷/乙酸乙酯1∶1和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離殘余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶2∶0.2)提供標題化合物(769mg，68％)。白色固體，MS(ISP)460.3(M+H)+。
e)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮按照實施例1e的通用方法由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制備標題化合物。白色固體，MS(ISP)360.3(M+H)+。
實施例6和7(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮 手性和(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮 手性將(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.61mmol)溶解在乙醇/庚烷3∶2(5mL)中并進行制備HPLC(ChiralpakAD柱，庚烷/乙醇80∶20)。
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮淡黃色半固體，220mg(38％)，tR＝32.0min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮淡黃色半固體，207mg(36％)，tR＝55.4min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min).
實施例81-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮 a)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-3-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和5-氯-3-甲基戊酰氯(DE2621576)生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)510.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法由(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-3-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)474.3(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)374.2(M+H)+。
實施例9
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮 a)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和4-氯丁酰氯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)482.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制備標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)446.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)346.2(M+H)+。
實施例101-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
a)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-3-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和4-氯-3-甲基丁酰氯(Chem.Ber.1964，97，2544)生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)496.3(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-3-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)460.3(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)360.3(M+H)+。
實施例111-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮
a)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和3-(氯甲基)-戊酰氯(J.Korean Chem.Soc.1991，35，756)生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)510.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(4-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)474.2(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)374.5(M+H)+。
實施例12(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮 a)(RS，RS，RS)-(3-丁-3-烯基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將4-溴-2-丁烯(60mg，0.45mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b；153mg，0.41mmol)的溶液，將混合物在回流下加熱，然后在18小時后加入另外一份4-溴-2-丁烯(60mg，0.45mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)。在回流下另外24小時后，將反應混合物倒在冰上并且在1M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供標題化合物(77mg，44％)。灰白色固體，MS(ISP)432.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(丙烯?；?丁-3-烯基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)滴加到(RS，RS，RS)-(3-丁-3-烯基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.18mmol)和三乙胺(20mg，0.20mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。在0℃下30分鐘后，反應混合物在2M碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供標題化合物(65mg，75％).白色固體，MS(ISP)486.5(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(6-氧代-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將原鈦酸四異丙酯(7.6mg，27μmol)和二氯化雙(三環(huán)己基膦)-亞芐基釕(IV)(11mg，13μmol)加入(RS，RS，RS)-[3-(丙烯?；?丁-3-烯基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。室溫下攪拌混合物45分鐘，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供標題化合物(59mg，96％)。白色固體，MS(ISP)458.4(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(6-氧代-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色泡沫，MS(ISP)358.2(M+H)+。
實施例131-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮 a)(RS，RS，RS)-2-芐基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯將三氟乙酸(20mL)在0℃下加入2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氫-4H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(實施例1a；2.00g，6.02mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，然后在30分鐘后用硼氫化鈉(474mg，12.0mmol)處理該均相溶液，攪拌另外40分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘余物在2M氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在甲醇(37mL)和乙酸(9mL)中，用苯甲醛(723mg，6.81mmol)處理，然后在室溫下在1小時內逐份加入氰基硼氫化鈉(526mg，7.95mmol)。攪拌反應混合物另外15分鐘，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離殘余物(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 4∶1，在洗脫二芐基化副產(chǎn)物以后，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供標題化合物(1.31g，51％)。紅油，MS(ISP)425.2(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-2-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯室溫下將二碳酸二叔丁酯(752mg，3.38mmol)加入(RS，RS，RS)-2-芐基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(1.30g，3.07mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液。在16小時后，蒸發(fā)溶液并將殘余物色譜分離(SiO2，庚烷-EtOAc梯度)以生成標題化合物(1.24g，77％)。黃色泡沫，MS(ISP)525.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[2-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基]-氨基甲酸芐基酯將氫氧化鉀球丸(86％，1.53g，23.4mmol)加入(RS，RS，RS)-2-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(1.20g，2.28mmol)在水/四氫呋喃1∶1(24mL)中的溶液，將混合物在回流下加熱72小時。在冷卻后，用1M磷酸鉀緩沖水溶液(pH6.85)中和該溶液，用二氯甲烷萃取三次。合并有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物懸浮在甲苯(24mL)中并用三乙胺(230mg，2.28mmol)和二苯基磷?；B氮化物(659mg，2.28mmol)處理。將反應保持在室溫90分鐘，在80℃加熱90分鐘，然后加入芐醇(369mg，3.41mmol)，將反應溫度保持在100℃18小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用10％檸檬酸水溶液和1M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)提供標題化合物(805mg，59％)。淡黃色泡沫，MS(ISP)602.3(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯將(RS，RS，RS)-[2-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基]-氨基甲酸芐酯(802mg，1.33mmol)在乙酸(24mL)中的溶液在鈀(活性炭上10％，40mg)的存在下氫化(1巴，r.t.，3h)，然后通過過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)提供標題化合物(402mg，65％)。淡黃色泡沫，MS(ISP)468.4(M+H)+。
e)(RS，RS，RS)-芐基-[3-(6-氯-己酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯和6-氯己酰氯生產(chǎn)標題化合物。黃色油，MS(ISP)600.4(M+H)+。
f)(RS，RS，RS)-芐基-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-芐基-[3-(6-氯-己酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)564.4(M+H)+。
g)(RS，RS，RS)-1-(2-芐基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-芐基-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)464.5(M+H)+。
h)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮在鈀(活性炭上10％)的存在下將(RS，RS，RS)-1-(2-芐基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(35mg，75μmol)溶液氫化，然后通過過濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。色譜分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供標題化合物(10mg，43％)。淡黃色固體，MS(ISP)374.2(M+H)+。
實施例14(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺 a)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯-丙-1-磺?；被?-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和3-氯丙磺酰氯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)516.3(M-H)-。
b)(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯-丙-1-磺?；被?-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)482.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色泡沫，MS(ISP)382.3(M+H)+。
實施例15(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺 a)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁-1-磺?；被?-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和4-氯丁磺酰氯(DE1300933)生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)532.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5的的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁-1-磺酰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)496.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)396.3(M+H)+。
實施例16(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺 手性的a)(S)-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙酸乙酯按照Montzka等(US3452086)的通用方法，通過用(-)-2′-硝基tartranilicacid分級結晶，在＞99.5％的e.e.中由(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙酸乙酯(Synthesis 1987，474)生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)280.2(M+H)+，tR＝6.4min(ChiralcelODH 15×0.21cm，庚烷/2-丙醇/三乙胺75∶25∶0.15，流速150μL/min)。
b)(S，S，S)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯按照外消旋物(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)的合成，由(S)-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-1-基)-乙酸乙酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，tR＝19.3min(ChiralpakAD 25×0.03cm，庚烷/乙醇/三乙胺70∶30∶0.3，流速4μL/min)。
c)(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺按照外消旋物(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺(實施例15)的合成，生產(chǎn)標題化合物。灰白色泡沫。
實施例17和18(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮 和(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮 通過色譜法分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)，由1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(實施例10)生產(chǎn)標題化合物。
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮淡黃色泡沫，Rf＝0.20。
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮淡黃色固體，Rf＝0.15。
實施例19和20(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮 手性的和(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮 手性的按照實施例6和7的通用方法，由(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(實施例17)生產(chǎn)標題化合物。
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮灰白色泡沫，tR＝40.1min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮灰白色泡沫，tR＝66.0min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
實施例21和22(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
手性的和(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮 手性的按照實施例6和7的通用方法，由(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(實施例18)生產(chǎn)標題化合物。
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮灰白色泡沫，tR＝29.4min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮灰白色泡沫，tR＝41.8min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
實施例231-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
a)4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮將4-羥基甲基-二氫-呋喃-2-酮(Tetrahedron 1994，50，6839；1.02g，8.78mmol)和雙(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(3.88g，17.6mmo])在氯仿(4.4mL)中的溶液在40℃下攪拌1小時，然后倒在冰上并且在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供標題化合物(576mg，56％)。無色液體，MS(EI)118.9(M+H)+。
b)3-氯甲基-4-氟-丁酰氯在80℃下將4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮(871mg，7.37mmol)，亞硫酰氯(4.39g，36.9mmol)，和氯化鋅(60mg，0.44mmol)的混合物攪拌72小時，然后通過蒸餾去除過量的亞硫酰氯。Kugelrohr蒸餾殘余物(85℃，0.2mbar)提供標題化合物(450mg，35％)。無色液體，1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.65-4.55(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.25-3.05(m，2H)，2.80-2.60(m，1H)。
c)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和3-氯甲基-4-氟-丁酰氯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)514.5(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-[3-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨菽?，MS(ISP)478.5(M+H)+。
e)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色油，MS(ISP)378.5(M+H)+。
實施例241-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮 a)5-氯-4-甲基-戊酰氯按照實施例23b的通用方法，由5-甲基-四氫-吡喃-2-酮(Tetrahedron1995，51，6237)生產(chǎn)標題化合物。無色液體，1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.50-3.40(m，2H)，2.95(td，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.04(d，3H)。
b)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-4-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和5-氯-4-甲基-戊酰氯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)510.6(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-4-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色油，MS(ISP)474.5(M+H)+。
d)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮按照實施1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)374.5(M+H)+。
實施例25(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酰胺 a)(RS，RS，RS)-(9，10-二甲氧基-3-丙酰氨基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和丙酰氯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)434.6(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酰胺按照實施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(9，10-二甲氧基-3-丙酰基氨基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)334.5(M+H)+實施例26(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丁酰胺
按照實施例5c和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和丁酰氯生產(chǎn)標題化合物。黃色固體，MS(ISP)348.5(M+H)+。
實施例27環(huán)丙烷羧酸((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-酰胺 按照實施例5c和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和環(huán)丙烷碳酰氯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)346.3(M+H)+。
實施例28和29(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮 和(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
通過色譜法分離(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2，然后95∶5∶0.25)，由1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(實施例23)生產(chǎn)標題化合物。
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮黃色油，Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)。
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮淡黃色固體，Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)。
實施例30(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽 a)[(S，S，S)-3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(S，S，S)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例16b)和3-氯甲基-4-氟-丁酰氯(實施例23b)生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w。
b)[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯室溫下將氫化鈉(在油中55-65％分散液，1.14g，28.5mmol)加入[(S，S，S)-3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(6.72g，13.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(95mL)中的混懸液中，然后在1小時后將反應混合物倒在冰上，在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，環(huán)己烷/2-丙醇4∶1)提供[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，38％)和差向異構體，[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.73g，44％)。異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯淡黃色泡沫，Rf＝0.6(SiO2，環(huán)己烷/2-丙醇1∶1)。異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯淡黃色泡沫，Rf＝0.4(SiO2，環(huán)己烷/2-丙醇1∶1)。
c)(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽按照實施例1e的通用方法，將[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.02mmol)轉化為(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。將產(chǎn)物溶解在2-丙醇(10mL)中，用鹽酸(5-6M在2-丙醇中，37mL)處理。室溫下攪拌形成的混懸液64小時，然后通過過濾收集沉淀并干燥，提供標題化合物(2.04g，91％).白色固體，m.p.＞300℃。
實施例31
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽 按照實施例30c的通用方法，由[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例30b)生產(chǎn)標題化合物。白色固體，m.p.＞300℃。
實施例323-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮 按照實施例5c，5d，和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和氯甲酸2-氯乙酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)348.5(M+H)+。
實施例333-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮
a)((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸3-氯-丙酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和氯甲酸3-氯丙酯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)498.4(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸3-氯-丙酯生產(chǎn)標題化合物。灰白色固體，MS(ISP)462.4(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。黃色固體，MS(ISP)362.5(M+H)+。
實施例341-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮
a)4-氯-戊酰氯按照實施例23b的通用方法，由γ-戊內酯生產(chǎn)標題化合物。無色液體，1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.10-4.00(m，1H)，3.25-3.05(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.55(d，3H)。
b)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和4-氯-戊酰氯生產(chǎn)標題化合物。灰白色固體，MS(ISP)496.4(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮按照實施例5d和1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。黃色固體，MS(ISP)360.1(M+H)+。
實施例353-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮
a)[(RS，RS，RS)-3-(2-氯-1-氟甲基-乙氧基羰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下將吡啶(69mg，0.87mmol)滴加到1-氯-3-氟異丙醇(34mg，0.29mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液，然后使得溶液達到室溫2小時以上。在再次冷卻至0℃后，加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b，100mg，0.26mmol)，吡啶(23mg，0.29mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(1mg，8μmol)。使得反應混合物達到室溫16小時以上，然后在飽和氯化銨水溶液和乙醚之間分配。用水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。色譜分離(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)生成標題化合物(65mg，48％)。白色固體，MS(ISP)516.5(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-3-(5-氟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(2-氯-1-氟甲基-乙氧基羰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)480.5(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(5-氟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制備標題化合物。黃色固體，MS(ISP)380.4(M+H)+。
實施例361-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮
a)4-氯-2-甲基-丁酰氯按照實施例23b的通用方法，由γ-戊內酯生產(chǎn)標題化合物。無色液體，1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.61(t，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.40-2.25(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.36(d，3H)。
b)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-2-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和4-氯-2-甲基-丁酰氯生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)496.4(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮按照實施例5d和1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-2-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。黃色固體，MS(ISP)360.5(M+H)+。
實施例373-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮
a)((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸2-氯-1-甲基-乙酯按照實施例35a的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例5b)和1-氯-丙-2-醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1983，3019)生產(chǎn)標題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)498.4(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯按照實施例5d的通用方法，由((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氨基甲酸2-氯-1-甲基-乙酯生產(chǎn)標題化合物。白色固體，MS(ISP)462.4(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮按照實施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生產(chǎn)標題化合物。淡黃色固體，MS(ISP)362.4(M+H)+。
蓋侖制劑實施例實施例A可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)化合物10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg乳糖水合物 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(黃) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦0.8mg 1.6mg將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實施例B可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成成分式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸適量至pH5.0注射液用水 補足1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調到5.0。加入余量的水將體積調到1.0ml。使用適當過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。
實施例D可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊成分膠囊內含物式(I)化合物5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內含物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊成分式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽 其中R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；R2，R3和R4各自獨立地為氫，鹵素，羥基，低級烷基，低級烷氧基或低級鏈烯基，其中低級烷基，低級烷氧基和低級鏈烯基可任選地被低級烷氧羰基，芳基或雜環(huán)基取代；R5是氫，低級烷基，鹵代低級烷基或環(huán)烷基；R6是低級烷基磺?；?，鹵代低級烷基磺酰基，環(huán)烷基磺?；?，低級烷基羰基，鹵代低級烷基羰基，環(huán)烷基羰基；或R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有另外的選自氮、氧和硫的雜原子，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基、鹵代低級烷基、氧代、二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代。
2.權利要求1所述的化合物，其中R1是-C(O)-N(R5)R6。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1是-N(R5)R6。
4.權利要求1-3中任何一項所述的化合物，其中R2，R3和R4各自獨立地為氫，羥基或低級烷氧基。
5.權利要求1-4中任何一項所述的化合物，其中R2是低級烷氧基。
6.權利要求1-5中任何一項所述的化合物，其中R3是低級烷氧基。
7.權利要求1-6中任何一項所述的化合物，其中R4是氫。
8.權利要求1-7中任何一項所述的化合物，其中R5是氫，低級烷基或鹵代低級烷基。
9.權利要求1-8中任何一項所述的化合物，其中R6是低級烷基磺酰基，低級烷基羰基或環(huán)烷基羰基。
10.權利要求1-9中任何一項所述的化合物，其中R5和R6與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有硫原子或氧原子作為環(huán)中另外的雜原子，所述雜環(huán)任選地、獨立地被低級烷基、鹵代低級烷基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
11.權利要求10所述的化合物，其中R5和R6與它們連接的氮原子一起是吡咯烷，吡咯烷-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-乙基-吡咯烷-2-酮，3-甲基-吡咯烷-2-酮，5-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟-甲基-吡咯烷-2-酮，吡咯烷-2-腈，哌啶，哌啶-2-酮，4-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，噻唑烷-3-基，1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基，1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基，氮雜環(huán)丁烷，氮雜環(huán)庚烷-2-酮，噁唑烷-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮，5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，或[1，3]噁嗪烷-2-酮。
12.權利要求1-11中任何一項的化合物，其選自由下列各項組成的組(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基-甲酮，(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)4-甲基-哌啶-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮，(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酰胺，(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-丁酰胺，環(huán)丙烷羧酸((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-酰胺，(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮，1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。
13.權利要求1-11中任何一項所述的化合物，其選自由下列各項組成的組(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮，(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基胺，(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。
14.一種制備如權利要求1-13中任何一項所定義的式(I)化合物的方法，該方法包含將式A的化合物轉化為式(I)的化合物， 其中R1，R2，R3和R4如權利要求1所定義，P是適當?shù)陌被Ｗo基； 其中R1，R2，R3和R4如權利要求1所定義。
15.通過權利要求14所述方法制備的權利要求1-13中任何一項所述的化合物。
16.藥物組合物，包含權利要求1-13中任何一項所述的化合物和藥用載體和/或輔劑。
17.權利要求16所述的藥物組合物，其用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病。
18.權利要求1-13中任何一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
19.一種治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，該方法包含向人或動物施用權利要求1-13中任何一項所述的化合物。
20.權利要求1-13中任何一項所述的化合物在治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病中的應用。
21.權利要求1-13中任何一項所述的化合物在治療和/或預防以下疾病中的應用糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
22.權利要求1-13中任何一項所述的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病。
23.權利要求1-13中任何一項所述的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，炎性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，高血壓，其中利尿劑具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
24.實質上如上所述的新化合物，工藝和方法以及這些化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號A61P3/10GK1809568SQ200480017358
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權日2003年6月20日
發(fā)明者M·伯林格, B·庫茵, P·馬太, R·納奎茲安 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司