專(zhuān)利名稱(chēng)：：夫西地酸鈉組合物及其凍干制劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體的說(shuō)，涉及一種用于治療嚴(yán)重葡萄球菌感染的夫西地酸鈉組合物及其凍干制劑制備方法。
背景技術(shù)：
：夫西地酸(FusidicAcid,又稱(chēng)褐霉素)，化學(xué)名為16a-乙酰氧基-3e，lie-二羥基-4e，8e，14a-三甲基-18-去甲-5e,10a-膽甾-(172)-17(20),24-二烯-21-酸。1962年首次由丹麥利奧制藥公司從發(fā)酵肉湯的梭鏈孢酸酯球真菌中提取出來(lái)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重的葡萄球菌感染，例如敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、肺炎、創(chuàng)傷感染以及皮膚感染(膿皰瘡、癤、癰等)。近年來(lái)由于葡萄球菌對(duì)抗生素的日漸耐受，其嚴(yán)重感染的發(fā)生率日益增多，治療日見(jiàn)困難，而夫西地酸近40年的廣泛應(yīng)用；抗菌活性一直很好，幾乎無(wú)耐藥性，在控制耐藥金葡菌感染方面起了重要的作用。因其抗菌機(jī)理獨(dú)特通過(guò)抑制核糖體的易位來(lái)干擾延長(zhǎng)因子G，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。這種獨(dú)特的作用機(jī)制避免了與其它抗生素的交叉耐藥性。夫西地酸是一種無(wú)色的晶體，幾乎不溶于水，它的鈉鹽形式一夫西地酸鈉可溶于水，夫西地酸鈉為白色粉末，口服及靜脈注射吸收好，親脂性強(qiáng)，對(duì)組織和體液有極強(qiáng)的穿透性。但夫西地酸鈉在酸性溶液中放置不穩(wěn)定，臨床使用的注射用夫西地酸鈉說(shuō)明書(shū)中提示"若葡萄糖注射液過(guò)酸，溶液會(huì)呈乳狀"和"當(dāng)溶液的pH值低于7.4時(shí)，本品會(huì)沉淀"。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射用夫西地酸鈉制備工藝為冷凍干燥法，其制劑處方中僅有主藥夫西地酸鈉，每支注射用夫西地酸鈉制劑附一支專(zhuān)用溶劑，其主要成分為磷酸氫二鈉、枸櫞酸，在對(duì)其質(zhì)量跟蹤過(guò)程中發(fā)現(xiàn)本品的質(zhì)量不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變動(dòng)較大，配伍后出現(xiàn)不同程度的乳光現(xiàn)象、可見(jiàn)異物增加、對(duì)患者血管刺激性明顯加大、患者耐受性降低的現(xiàn)象。另外，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1817340A公開(kāi)了一種含有夫西地酸鈉的凍干制劑，該凍干制劑中加入了磷酸氫二鈉、枸櫞酸，而且夫西地酸、磷酸氫二鈉、枸櫞酸的重量比為500:78108:4.55.7，該專(zhuān)利申請(qǐng)的夫西地酸鈉凍干制劑與現(xiàn)有的同類(lèi)制劑相比，只是把原制劑所附的專(zhuān)用溶劑中的緩沖對(duì)(磷酸氫二鈉、枸櫞酸)加入到夫西地酸鈉制劑處方中，其實(shí)質(zhì)上并無(wú)新穎性，也未根本解決藥物穩(wěn)定性及臨床使用時(shí)靜脈穿刺處出現(xiàn)刺激、疼痛的問(wèn)題，所以，依據(jù)該專(zhuān)利申請(qǐng)的處方得到的制劑與目前市售注射用夫西地酸鈉藥品(夫西地酸鈉+專(zhuān)用溶劑)相比，沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。而且依據(jù)該專(zhuān)利申請(qǐng)的處方制得的制劑，在高溫(60°C)條件下，5天后還出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)顯著增加(超過(guò)3%)，含量明顯降低(超過(guò)5%)的現(xiàn)象；長(zhǎng)期穩(wěn)定性較差，在常溫貯藏條件下放置6月不僅發(fā)生樣品性狀顏色的改變，而且有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量明顯降低；在常溫貯藏條件下放置60日后出現(xiàn)與葡萄糖或氯化鈉注射液配伍后產(chǎn)生絮狀沉淀的現(xiàn)象，不利于其長(zhǎng)期儲(chǔ)存和臨床使用。因此，本領(lǐng)域非常需要將夫西地酸鈉制成產(chǎn)品穩(wěn)定性和臨床配伍順應(yīng)性更好的制劑。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述注射用夫西地酸鈉產(chǎn)品存在的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是將夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑制成穩(wěn)定的凍干粉針制劑，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性和臨床配伍順應(yīng)性。另外，本發(fā)明還提供了制備上述夫西地酸鈉組合物凍干制劑的方法。本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物，其特征在于賦形劑可選自葡萄糖、甘露醇、乳糖、果糖中的一種或它們的混合物，優(yōu)選為甘露醇和/或葡萄糖，最優(yōu)選為甘露醇。本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物，其特征在穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑可以是精氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸、胱氨酸、乙二醇胺、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸f丐鈉的一種或它們的混合物，優(yōu)選為精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉和/或乙二胺四乙酸鈣鈉，最優(yōu)選為精氨酸。由于凍干粉針制劑通常是分裝在西林瓶中，以單位劑量形式給藥，因此本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，每單位劑量，即每支針劑中含有夫西地酸鈉可以是125500mg。優(yōu)選地，每單位劑量的制劑中含有125mg、250mg或500mg夫西地酸鈉。最優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中含有125mg或500mg夫西地酸鈉。賦型劑的重量可以是51000mg，優(yōu)選為10800mg,最優(yōu)選為10500mg。穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑的重量可以是5500mg，優(yōu)選為5300mg，最優(yōu)選為5250mg。本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物，其特征是pH值為7.59.0。本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑有時(shí)還含有少量水分，但少量水分并不影響本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量和治療效果，水分含量在常規(guī)的凍干粉針制劑允許的范圍內(nèi)，例如水分含量為03%。優(yōu)選處方l:每單位劑量的凍干制劑含有夫西地酸鈉125500mg甘露醇和/或葡萄糖10500mg精氨酸5240mg優(yōu)選處方2:每單位劑量的凍干制劑含有夫西地酸鈉125500mg甘露醇和/或葡萄糖10500mg精氨酸5240mg乙二胺四乙酸鈉和/或乙二胺四乙酸鈣鈉010mg本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑制備方法，是用注射用水為溶劑，將夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑制成澄清透明溶液，濾過(guò)分裝，通過(guò)冷凍升華干燥制成符合注射劑要求的凍干制劑。其主要步驟為1)按處方稱(chēng)取賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑，注入適量注射用水，攪拌使之溶解，溶液溫度降至6(TC以下，再加入處方量的夫西地酸鈉，并不斷攪拌使完全溶解；2)加入0.10.5%(w/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，靜置1030分鐘，濾過(guò)脫炭，加注射用水至全量后備用；3)將上述溶液用微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于西林瓶中，使其主藥含量為125500mg，冷凍干燥，軋蓋，得成品。本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑制備方法，其特征在于，在所述的第3)步驟中，采用0.220.45^1111微孔濾膜精濾除菌。本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑制備方法，其特征在于，在所述的第3)步驟中，將夫西地酸鈉溶液于低溫-4(TC以下，冷凍210小時(shí)；一次干燥，在溫度-3(TC-5。C條件下維持210小時(shí)，在溫度-5'C5i:條件下維持412小時(shí)，在溫度5-C20。C條件下維持412小時(shí)，真空控制范圍在40Pa以下；二次干燥，在溫度20'C40。C條件下維持620小時(shí)。本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，穩(wěn)定性好，使用方便，提高了病人用藥的耐受性以及醫(yī)療操作的簡(jiǎn)便性，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式下面將通過(guò)具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例l每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c125g甘露醇20g精氨酸5g稱(chēng)取處方量的甘露醇和精氨酸，加入注射用水2000ml，攪拌使之溶解，溶液溫度降至60°C以下，再加入處方量的夫西地酸鈉，不斷攪拌使之完全溶解，加入配制總量的0.5W(W/V)注射用活性炭，攪拌靜置25分鐘，濾過(guò)脫碳，加注射用水至全量后備用。將上述溶液用0.22|im微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000個(gè)10ml西林瓶中，使其主藥含量為125mg，經(jīng)低溫(-4CTC)冷凍3小時(shí)、一次干燥溫度-25XM小時(shí)、0°C7小時(shí)、18°C7小時(shí)，真空控制范圍30Pa以下；二次干燥溫度28'C10小時(shí)，結(jié)束后，軋蓋，得成品。實(shí)施例2每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c125g甘露醇20g精氨酸100g乙二胺四乙酸二鈉lg將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例1的方法制備成IOOO瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例3每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c125g甘露醇150g精氨酸5g乙二胺四乙酸二鈉lg將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例1的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例4每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞?夫西地酸鈉125g甘露醇150g精氨酸100g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例1的方法制備成IOOO瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例5每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇180g精氨酸20g稱(chēng)取處方量的甘露醇和精氨酸，加入注射用水4000ml，攪拌使之溶解，溶液溫度降至60°C以下，再加入處方量的夫西地酸鈉，不斷攪拌使之完全溶解，加入配制總量的0.5"/。(W/V)注射用活性炭，攪拌靜置30分鐘，濾過(guò)脫碳，加注射用水至全量后備用。將上述溶液用0.22pm微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000個(gè)10ml西林瓶中，使其主藥含量為500mg，經(jīng)低溫(-40。C)冷凍4小時(shí)、一次干燥溫度-30°C5小時(shí)、-1°C6小時(shí)、10。C8小時(shí)，真空控制范圍30Pa以下；二次干燥溫度30'C10小時(shí)，結(jié)束后，軋蓋，得成品。實(shí)施例6每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇50g精氨酸5g乙二胺四乙酸鈣鈉2g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例7每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇50g精氨酸200g乙二胺四乙酸二鈉2g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例8每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇300g精氨酸5g乙二胺四乙酸鈣鈉8g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例9每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇300g精氨酸200g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例10每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c125g葡萄糖40g精氨酸10g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例1的方法制備成IOOO瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例11每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c250g葡萄糖100g精氨酸30g將上述處方的原、輔料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例12每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c500g甘露醇200g葡萄糖100g精氨酸100g將上述處方的原料按照實(shí)施例5的方法制備成1000瓶夫西地酸鈉凍干制劑。實(shí)施例13每1000瓶?jī)龈芍苿┖邢率龀煞址蛭鞯厮徕c125g葡萄糖10g精氨酸5g乙二胺四乙酸鈣鈉lg將上述處方的原料按照實(shí)施例1的方法制備成IOOO瓶夫西地酸鈉凍干制劑試驗(yàn)例將本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。研究結(jié)果如下高溫試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1和5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑分別在60'C和40'C溫度下進(jìn)行高溫試驗(yàn)，分別于第5天和10天取樣品檢驗(yàn)，按重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，分別考察性狀、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目。結(jié)果見(jiàn)表l、2。表l高溫6(TC試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3長(zhǎng)期穩(wěn)定性(6月)試驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目時(shí)間性狀干燥失重(%)有關(guān)物質(zhì)(%)含量(%)o月白色疏松塊狀物0.340.33103.30實(shí)施例1樣品3月白色疏松塊狀物0.400.41103.166月白色疏松塊狀物0.390.64102.91o月白色疏松塊狀物0.350.34103.20實(shí)施例5樣品3月白色疏松塊狀物0.420.45103.066月白色疏松塊狀物0.460.68102.92o月白色疏松塊狀物0.440.93103.14市售樣品3月類(lèi)白色疏松塊狀物0.51.70102.86月淺黃色疏松塊狀物0.52.5898.5o月白色凍干塊狀物0.500.76100.06CN1817340A樣品3月類(lèi)A色疏松塊狀物0.422.4297.116月淺黃色疏松塊狀物0.513.6996.95上述結(jié)果可知，本發(fā)明實(shí)施例1和5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑樣品經(jīng)6(TC放置IO天，與O天相比，性狀、含量均無(wú)明顯變化，有關(guān)物質(zhì)有所增加，仍在合格范圍內(nèi)(《3%)，并且明顯好于市售樣品和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品；另外，根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品經(jīng)60'C放置IO天，與0天相比，性狀已發(fā)生改變。上述3種樣品經(jīng)40'C放置IO天，與O天相比，性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化。本發(fā)明實(shí)施例1和5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性明顯好于市售樣品和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品，常溫放置6個(gè)月，本發(fā)明樣品性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，而市售樣品和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品，常溫放置3月性狀己發(fā)生改變，有關(guān)物質(zhì)明顯增多，含量下降，常溫放置6月性狀改變更加明顯，有關(guān)物質(zhì)超過(guò)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，含量下降明顯。由此說(shuō)明，本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑耐受高溫的能力比市售樣品和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品明顯提高，長(zhǎng)期穩(wěn)定性明顯提高。強(qiáng)光試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1、2、5、12的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑在4500±500Lux條件下進(jìn)行強(qiáng)光試驗(yàn)，分別于第5天和10天取樣品檢驗(yàn)，按重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，分別考察性狀、有關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目。結(jié)果見(jiàn)表3。表4光照(4500±500Lux)影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從以上試驗(yàn)結(jié)果可知，巿售樣品經(jīng)光照10天，與o天相比，性狀發(fā)生改變，有關(guān)物質(zhì)明顯增加；根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品經(jīng)光照10天，與O天相比，性狀未發(fā)生改變，但含量有所下降，有關(guān)物質(zhì)有所增加，增加幅度明顯高于本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑；本發(fā)明實(shí)施例1、2、5、12的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，經(jīng)光照10天，與O天相比，含量、有關(guān)物質(zhì)和性狀未發(fā)生明顯改變。由此說(shuō)明，本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑對(duì)強(qiáng)光的耐受能力也比市售品及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的樣品明顯提高，穩(wěn)定性更好。特殊安全性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)本發(fā)明實(shí)施例1、2、5、12的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑進(jìn)行了刺激性試驗(yàn)對(duì)比研究。研究結(jié)果如下表5血管剌激性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注1~3號(hào)兔受試側(cè)注射本發(fā)明實(shí)施例1的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，46號(hào)兔受試側(cè)注射本發(fā)明實(shí)施例2的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，79號(hào)兔受試側(cè)注射本發(fā)明實(shí)施例5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，1012號(hào)兔受試側(cè)注射本發(fā)明實(shí)施例12的夫兩地酸鈉組合物凍干粉針制劑，1315號(hào)兔受試側(cè)注射市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑，1618號(hào)兔受試側(cè)注射根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑；對(duì)照側(cè)均注射同體積的0.9%氯化鈉注射液，連續(xù)給藥3天。反應(yīng)級(jí)0=無(wú)變化1=充血2=出血3=變性壞死結(jié)果顯示，112號(hào)兔耳緣靜脈滴注本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑無(wú)明顯肉眼可見(jiàn)的血管刺激反應(yīng)，而靜脈滴注市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑的1315號(hào)兔和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑的1618號(hào)兔均有肉眼可見(jiàn)的血管剌激反應(yīng)。說(shuō)明本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑和根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑相比，血管剌激性明顯降低。溶血性試驗(yàn)本發(fā)明實(shí)施例l、2、5、12的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑與市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑進(jìn)行了溶血性試驗(yàn)對(duì)比研究。結(jié)果如下表6注射用夫西地酸鈉溶血性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注1、2號(hào)管為本發(fā)明實(shí)施例1的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，3、4號(hào)管為本發(fā)明實(shí)施例2的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，5、6號(hào)管為本發(fā)明實(shí)施例5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，7、8號(hào)管為本發(fā)明實(shí)施例12的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，9、10號(hào)管為市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑，11、12號(hào)管為根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑。結(jié)果顯示，18號(hào)管均無(wú)溶血現(xiàn)象發(fā)生，振搖后紅細(xì)胞可分散，表明無(wú)凝聚現(xiàn)象，而912號(hào)管中，有輕微溶血現(xiàn)象發(fā)生。說(shuō)明本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑溶血檢査優(yōu)于市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑。綜上所述，本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑安全性評(píng)價(jià)結(jié)果明顯好于市售的夫西地酸鈉凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍千粉針制劑。臨床配伍試驗(yàn)按照注射用夫西地酸鈉說(shuō)明書(shū)用法用量的要求，考察了本發(fā)明實(shí)施例1和5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑及根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑在常溫放置2日及放置60日，對(duì)不同pH值的0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性。研究結(jié)果見(jiàn)以下各表。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表9常溫放置2日CN1817340A專(zhuān)利樣品與0.9%氯化鈉注射液(250ml)配伍試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表10常溫放置2日CN1817340A專(zhuān)利樣品與5%葡萄糖注射液(250ml)配伍試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，常溫放置2日本發(fā)明實(shí)施例1的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑臨床配伍的靜脈輸注液，性狀均為無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物，含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，而根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑有關(guān)物質(zhì)有明顯增加。表11常溫放置2日本發(fā)明實(shí)施例5樣品與0.9%氯化鈉注射液(500ml)配伍試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表12常溫放置2日本發(fā)明樣品實(shí)施例5與5%葡萄糖注射液(500ml)配伍試驗(yàn)時(shí)間(小時(shí))外觀(guān)性狀pH值有關(guān)物質(zhì)含量下降率0.5無(wú)色澄明液體,無(wú)可見(jiàn)異物7.960.40%4無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.930.44%-0.03%8無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.920.50%0.04%12無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.卯0.65%0.16%24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.卯0.67%0.20%表9常溫放置2日CN1817340A專(zhuān)利樣品與0.9%氯化鈉注射液(500ml)配伍試驗(yàn)時(shí)間(小時(shí))外觀(guān)性狀pH值有關(guān)物質(zhì)含量下降率0.5無(wú)色澄明液體,無(wú)可見(jiàn)異物7.390.89%4無(wú)色澄明液體,無(wú)可見(jiàn)異物7.361.20%0.06%8無(wú)色澄明液體,無(wú)可見(jiàn)異物7.321.35%0.25%12無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.291.78%0.32%24無(wú)色澄明液體,無(wú)可見(jiàn)異物7.262.88%0.40%表10常溫放置2日CN1817340A專(zhuān)利樣品與5%葡萄糖注射液(500ml)配伍試驗(yàn)時(shí)間(小時(shí))外觀(guān)性狀pH值有關(guān)物質(zhì)含量下降率0.5無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7360.93%4無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.341.20%0.13%8無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.321.36%1.09%12無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.302.02%1.33%24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.272.83%1.76%由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，常溫放置2日本發(fā)明實(shí)施例5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑臨床配伍的靜脈輸注液，性狀均為無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物，含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，而根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑有關(guān)物質(zhì)有明顯增加。表11常溫放置60日三種樣品與0.9%氯化鈉注射液(250ml)配伍試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)間(小時(shí))外觀(guān)性狀pH值滴注速度0無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.9043滴/分鐘實(shí)施例1樣品24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8442滴/分鐘0無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.9144滴/分鐘實(shí)施例5樣品24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8643滴/分鐘0有乳光，無(wú)可見(jiàn)異物7.3836滴/分鐘CN1817340A樣品24有乳光，有絮狀沉淀7.2420滴/分鐘表11常溫放置60日三種樣品與5%葡萄糖注射液(250ml)配伍試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)間(小時(shí))外觀(guān)性狀pH值滴注速度0無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8542滴/分鐘實(shí)施例1樣品24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8241滴/分鐘0無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8943滴/分鐘實(shí)施例5樣品24無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物7.8742滴/分鐘0有乳光，無(wú)可見(jiàn)異物7.3535滴/分鐘CN1817340A樣品24有乳光，有絮狀沉淀7.2622滴/分鐘由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，常溫放置60日，本發(fā)明實(shí)施例1和5的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑臨床配伍的靜脈輸注液，性狀均為無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物，含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，24小時(shí)內(nèi)滴注速度無(wú)明顯變化；而根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利CN1817340A公開(kāi)的處方制得的夫西地酸鈉凍干粉針制劑臨床配伍的靜脈輸注液，出現(xiàn)乳光，24小時(shí)后產(chǎn)生絮狀沉淀，造成24小時(shí)內(nèi)滴注速度明顯減慢，可見(jiàn)其質(zhì)量穩(wěn)定性存在問(wèn)題。由此可見(jiàn)本發(fā)明的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑可以滿(mǎn)足臨床靜脈滴注的要求，且質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高，患者順應(yīng)性更好。權(quán)利要求1.一種含有夫西地酸鈉的藥物組合物，其特征在于該組合物含有下列組分夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑，該藥物組合物為注射用凍干制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中賦形劑選自葡萄糖、甘露醇、乳糖、果糖中的一種或它們的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑選自精氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸、胱氨酸、乙二醇胺、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求13中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中賦形劑是甘露醇和/或葡萄糖。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑選自精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或其混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑的重量比為25100:2100:150。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中夫西地酸鈉、甘露醇和/或葡萄糖、精氨酸和乙二胺四乙酸二鈉和/或乙二胺四乙酸鈣鈉的重量比為25100:2100:150。8.根據(jù)權(quán)利要求17中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，每單位劑量藥物組合物含有夫西地酸鈉125500mg、甘露醇和/或葡萄糖30500mg、精氨酸5240mg、乙二胺四乙酸二鈉和/或乙二胺四乙酸鈣鈉010mg。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，每單位劑量的藥物組合物中含有夫西地酸鈉125mg、250mg或500mg。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于，夫西地酸鈉、甘露醇、精氨酸的重量比為25:9:1。11.根據(jù)權(quán)利要求110中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的pH值為7.59.0。12.根據(jù)權(quán)利要求111中任意一項(xiàng)的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟以注射用水為溶劑，將夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑制成澄清透明溶液，濾過(guò)分裝，通過(guò)冷凍升華干燥制成符合注射劑要求的凍干制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種夫西地酸鈉組合物及其凍干制劑制備方法，該夫西地酸鈉組合物中夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑的重量比為25～100∶2～100∶1～50。其中賦形劑優(yōu)選為葡萄糖和/或甘露醇，穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或其混合物。其制備方法是用注射用水為溶劑，將夫西地酸鈉、賦形劑、穩(wěn)定劑/pH調(diào)節(jié)劑制成澄清透明溶液，濾過(guò)分裝，通過(guò)冷凍升華干燥制成符合注射劑要求的凍干制劑。該制劑的pH值為7.5～9.0。每單位劑量的制劑中含有夫西地酸鈉125～500mg。本發(fā)明所述的夫西地酸鈉組合物凍干粉針制劑，穩(wěn)定性好，使用方便，提高了病人用藥的耐受性以及醫(yī)療操作的簡(jiǎn)便性，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/56GK101264089SQ20081004500公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2008年3月17日優(yōu)先權(quán)日2008年3月17日發(fā)明者穎王申請(qǐng)人:四川陽(yáng)光潤(rùn)禾藥業(yè)有限公司