專(zhuān)利名稱(chēng)：：殼聚糖組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及殼聚糖組合物，特別是用于整形外科用途的組合物。
背景技術(shù)：
：骨骼代用品可用于多種場(chǎng)合，如骨折修復(fù)，植入物矯正，在肺瘤和嚢腫切除之后填充間隙，以及用在脊堆內(nèi)。中年以上的，仍然活躍的人群主要構(gòu)成了需要骨骼代用品的外科手術(shù)的日益增加的數(shù)量。若干年前，整形外科醫(yī)生在大部分移植手術(shù)中采用患者自身的骨骼(自體移植)，不過(guò)，目前專(zhuān)業(yè)人員更多地依賴(lài)于尸體骨骼(同種移植)，這些骨骼可以從商業(yè)化骨庫(kù)中獲得或者從醫(yī)院中回收。對(duì)同種移植的依賴(lài)存在兩種缺點(diǎn)。首先，存在病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種風(fēng)險(xiǎn)不大，但必須采用費(fèi)用昂貴的測(cè)試方法來(lái)確?；颊叩陌踩Ｆ浯?，對(duì)同種異體產(chǎn)品的需求超過(guò)了供應(yīng)。綜合以上因素，為合成骨骼代用材料提供了空間。另一個(gè)相關(guān)領(lǐng)域是骨折固定裝置。將金屬板，螺釘，釘子，金屬絲，插銷(xiāo)，棒體用于固定骨骼。所述固定在某種程度上必須是剛性的，以便治愈骨折。然而，過(guò)于剛性的固定可能妨礙愈合的完成，因?yàn)樵诠潭ㄑb置和骨骼的彈性之間存在錯(cuò)配。與骨骼相比，用不銹鋼和鈦制成的固定裝置具有明顯更高的楊氏模量。正常情況下，這些金屬植入物在愈合之后留在身體內(nèi)，不過(guò)，有時(shí)候它們可能導(dǎo)致患者疼痛和不適，并且必須通過(guò)二次手術(shù)取出。為了減少裝置和骨骼之間剛性的錯(cuò)配，使用了諸如骨粘固粉一類(lèi)聚合物。為了進(jìn)一步減少這種錯(cuò)配，業(yè)已設(shè)計(jì)了多種新材料。需要新的和更好的材料和治療方法的第三個(gè)領(lǐng)域是軟骨修復(fù)。業(yè)已嘗試了多種方法，不過(guò)，迄今為止只取得了有限的成功。業(yè)已研究了活細(xì)胞轉(zhuǎn)移和基于多種不同材料的新支架，并且所述研究是非常深入的。軟骨修復(fù)感興趣的主要細(xì)胞是軟骨細(xì)胞，將軟骨細(xì)胞直接或在支架內(nèi)接種到受損部位。用于軟骨細(xì)胞的支架的例子是，例如，透明質(zhì)酸和殼聚糖。在骨骼填充，骨骼固定和軟骨修復(fù)領(lǐng)域，正進(jìn)行著深入研究和材料開(kāi)發(fā)。在骨骼填充領(lǐng)域，主要存在三種類(lèi)型的材料，無(wú)機(jī)陶瓷樣材料，合成聚合物和各種混合物，其中，某些材料包括同種移植。例如，參見(jiàn)US6，376，573，US6，458，375，US6，696，073，US6，767，369，US6，793，725，US6，372，257，WO02/080992，US2002/032488，KR2001/103306，US2003/124172，DE19724869，WO99/47186，US6，378，527,US5，624，463和WO03/008007。骨骼形成細(xì)胞，成骨細(xì)胞在殼聚糖支架上的培養(yǎng)披露于以下文獻(xiàn)中WOOl/"2"和Macromol.Biosci.2004，4，811-819。WO01/46266披露了松散連接的殼聚糖網(wǎng)絡(luò)形式的殼聚糖珠，而來(lái)自Macromol.Biosci.的文章披露了殼聚糖纖維。羥磷灰石被用于多種不同的組合物中。它是生物相容性，骨傳導(dǎo)，無(wú)毒的和非免疫原性的。不過(guò)，顆粒狀羥磷灰石在它與患者血液混合時(shí)是不穩(wěn)定的，能夠向周?chē)慕M織中轉(zhuǎn)移。磷酸鈣粘接劑可符合空腔的形狀，并且在原位硬化，以便形成固體羥磷灰石。由多孔陶瓷植入物提供的潛在優(yōu)點(diǎn)是它的惰性與在骨骼生長(zhǎng)到陶瓷孔中時(shí)形成的高度懸繞的界面的機(jī)械穩(wěn)定性的組合。某些珊瑚的微結(jié)構(gòu)構(gòu)成了用于獲得具有高度可控孔徑結(jié)構(gòu)的幾乎完美的材料。業(yè)已發(fā)現(xiàn)珊瑚適用于某些整形外科用途，其中，機(jī)械要求不太重要，因?yàn)樯汉鞅徽J(rèn)為是脆的并且缺乏抗拉強(qiáng)度。在骨骼填充領(lǐng)域，業(yè)已試驗(yàn)了大量有機(jī)聚合物。業(yè)已使用了天然存在的材料，如蛋白，例如膠原和多糖，例如，透明質(zhì)酸，殼聚糖，幾丁質(zhì)和合成聚合物，例如，聚交酯和聚乙交酯。無(wú)機(jī)和有機(jī)材料的混合物通常與脫礦物化的骨駱組合用于多種目的。根據(jù)使用部位，所述材料在硬度，生物可降解性和多孔性方面具有特定的特性。諸如用于進(jìn)一步促進(jìn)骨骼形成的不同生長(zhǎng)因子，骨形態(tài)發(fā)生蛋白的添加劑和抗細(xì)菌劑在所述混合物中是常用的。在機(jī)械特性最為重要的骨骼固定裝置上，基于乳酸或乙醇酸的生物可降解的聚合物的合成材料是最常用的，目前市場(chǎng)上可以找到由這些制備的若干種產(chǎn)品。業(yè)已研究了PLA和PGA及其共聚物比任何其他可降解的聚合物的更多的用途。對(duì)所述材料的興趣并非是基于它們出色的材料特性，而主要是基于所述聚合物業(yè)已被成功地在所有發(fā)達(dá)國(guó)家應(yīng)用在多種得到批準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)植入物上以及被管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為是安全的，生物相容性，和無(wú)毒的這一事實(shí)。因此，用PLA，PGA，或其共聚物制備的可植入的裝置可以在較短時(shí)間內(nèi)推向市場(chǎng)，并且比用新型的生物相容性尚未得到證實(shí)的聚合物制備的類(lèi)似裝置的成本低?，F(xiàn)有的并且得到批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括縫合線，牙科用GTR薄膜，骨針，和可植入的藥物輸送系統(tǒng)。在設(shè)計(jì)血管和泌尿外科支架和皮膚代用品，以及作為組織工程和組織重建支架方面對(duì)所述聚合物進(jìn)行了廣泛研究。在上述多種用途中，PLA,PGA，及其共聚物業(yè)已取得了中度至高度的成功。不過(guò)，仍然存在沒(méi)有解決的問(wèn)題首先，在組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，大部分細(xì)胞不能夠結(jié)合在PLA或PGA表面上，并且不能象在其他材料表面上那樣活躍生長(zhǎng)，這表明所述聚合物是用于體外細(xì)胞生長(zhǎng)的較差的物質(zhì)。其次，PLA和PGA的降解產(chǎn)物是較強(qiáng)的酸(乳酸和乙醇酸)。當(dāng)這些降解產(chǎn)物在移植部位積累時(shí)，在植入之后數(shù)月至數(shù)年會(huì)出現(xiàn)延遲的炎癥反應(yīng)。在植入裝置之后，會(huì)出現(xiàn)吸附和吸收過(guò)程，直接與體液接觸的聚合物表面吸收蛋白類(lèi)成分，而主體開(kāi)始吸收可溶性成分，如水，蛋白和脂類(lèi)。細(xì)胞分子隨后結(jié)合在所述表面上，并且啟動(dòng)化學(xué)過(guò)程。采用生物相容性材料，通過(guò)生物材料的表面特性，植入物的形式，以及生應(yīng)。例如，高表面積-體積比植入物，如織物或多孔材料在植入物部位比較光滑的表面植入物具有更高的巨噬細(xì)胞和異物巨細(xì)胞，它將會(huì)纖維化(纖維包裹)，作為植入物部位的主要成分。一般，纖維化通過(guò)它的界面異物反應(yīng)包裹生物材料或植入物，將植入物和異物反應(yīng)與局部組織環(huán)境隔離，并且顯著降低它的降解速度。最新的發(fā)現(xiàn)業(yè)已表明，材料的模量對(duì)于包囊化來(lái)說(shuō)是重要的，并且業(yè)已提出了新材料應(yīng)當(dāng)具有接近周?chē)M織的模量，以便降低包裹化層的厚度。向細(xì)胞中轉(zhuǎn)移養(yǎng)分和從細(xì)胞中轉(zhuǎn)移廢物對(duì)于細(xì)胞的增殖能力以及在第二個(gè)步驟中在體內(nèi)人工支架上定居的能力來(lái)說(shuō)是重要的。對(duì)于軟骨細(xì)胞來(lái)說(shuō)，這一目的是通過(guò)擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)的，而對(duì)于成骨細(xì)胞和大部分其他細(xì)胞來(lái)說(shuō)，這一目的是通過(guò)新的血管向內(nèi)生長(zhǎng)進(jìn)入所迷支架實(shí)現(xiàn)。因此，用于骨骼再生的材料應(yīng)當(dāng)具有允許血管生成的開(kāi)放的和多孔的結(jié)構(gòu)。通過(guò)優(yōu)化植入物的孔徑，模量和表面特性可以對(duì)材料進(jìn)行定制，使它允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)，血管生成，與此同時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，這種反應(yīng)對(duì)于手術(shù)結(jié)果來(lái)說(shuō)是有害的。從整形外科角度來(lái)看，所述材料通?？捎行У胤殖蓛刹糠值谝徊糠郑攸c(diǎn)在于材料能夠促進(jìn)新骨骼的生長(zhǎng)，而物理強(qiáng)度不是很重要。第二部分，重點(diǎn)是承重特性和機(jī)械強(qiáng)度，以及植入的骨骼代用品的作用是穩(wěn)定骨折或缺陷，并且盡可能快的使患者活動(dòng)。業(yè)已試驗(yàn)了若干種方法，不過(guò)，迄今為止只取得了有限的成功。合成材料具有較差的操作特性，以至堅(jiān)硬或脆弱，或在材料降解之后導(dǎo)致不希望的副作用。這些缺陷體現(xiàn)在骨骼代用材料的現(xiàn)有美國(guó)市場(chǎng)數(shù)據(jù)中(2001)?？偟氖袌?chǎng)為5億7千8百萬(wàn)USD,其中，96%(552MUSD)來(lái)自同種移植，其余4%(26MSUD)來(lái)自合成骨骼代用材料。因此，仍然需要具有改善了的操作和穩(wěn)定特性的材料。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供了整形外科組合物，包括懸浮在液體介質(zhì)中的多孔殼聚糖顆粒，其中，所述液體介質(zhì)還包括生物相容性聚合物。本發(fā)明解決了與殼聚糖材料相關(guān)的問(wèn)題，及其在諸如整形外科用途中的使用。本發(fā)明的新型殼聚糖材料允許高載荷率，理想的彈性特性，良好的細(xì)胞附著性和細(xì)胞增殖。所述材料可以表現(xiàn)出各種孔徑特征，并且可以用超飽和殼聚糖混合物制成，它的至少一部分是固體材料形式的。所述材料的特征是包括與基質(zhì)結(jié)合在一起的固體顆粒，所述基質(zhì)是用液體或凝膠制劑制備的，隨后干燥所得到的糊狀物，以便形成最終材料。在一種實(shí)施方案中，所述固體顆粒在結(jié)合到一起之前可以形成多孔，得到雙重或多重多孔材料，例如，使一種大小的孔分布在所述顆粒中，并且使不同大小的孔分布在所述顆粒之間。通過(guò)使用本專(zhuān)利申請(qǐng)所披露的方法，可以定制為了各種用途而設(shè)計(jì)的材料，例如，骨骼填充或骨骼固定裝置。用于骨骼填充的材料較軟，但仍然具有某種載荷承受特性，而用于固定的材料更為牢固，并且能夠以常用形式成型，例如柱塞，螺釘，板材等。為了進(jìn)一步提高所述顆粒的剛性，可以使用離子化的或共價(jià)結(jié)合的交聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案，所述雙重或多重多孔材料可以用作醫(yī)學(xué)裝置的涂層材料，例如，所述醫(yī)學(xué)裝置是用不銹鋼或鈦制成的。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有類(lèi)似于天然骨骼或組織的物理特性，即載荷率和柔性的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能促進(jìn)和支持新骨骼生長(zhǎng)的多孔材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可以控制孔徑以便獲得優(yōu)化特性，例如，生物學(xué)特性，像炎癥，包裹化和其他生物學(xué)反應(yīng)的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供雙重或多重多孔材料，使所述孔在顆粒內(nèi)和在顆粒之間的基質(zhì)中。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有可控制生物可降解性的材料，例如，使用具有不同N-脫乙酰作用程度的殼聚糖或所述殼聚糖的混合物?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)在所述基質(zhì)結(jié)構(gòu)中包括添加成分而影響生物可降解性，例如，通過(guò)添加具有不同降解速度的聚合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能產(chǎn)生無(wú)毒降解產(chǎn)物的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可以通過(guò)添加其他生物活性分子，例如，生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子刺激劑，抗微生物劑，基因片段，維生素，鎮(zhèn)痛藥物等提供其他特性的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有固有的抗菌特性的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供便于操縱的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能夠以吸引人的物理形式和形狀制備的用于各種目的的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供不會(huì)傳播疾病的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用作骨碎片的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于制作骨楔和骨柱塞的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可用于軟骨修復(fù)的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供允許血管生成的材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可以預(yù)先接種活細(xì)胞的材料。下面將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，其中圖1和2顯示通過(guò)風(fēng)干本發(fā)明的組合物制備的材料；圖3和4顯示冷凍干燥的材料；圖5a和b顯示(a)冷凍干燥的和(b)風(fēng)干的相同材料，和圖6a和6b顯示(a)冷凍干燥的材料和(b)風(fēng)干的材料的壓縮數(shù)據(jù)。本發(fā)明總體上涉及用殼聚糖制成的材料，例如，可用于人類(lèi)和獸醫(yī)目的。更具體地講，本發(fā)明的目的是整形外科領(lǐng)域的產(chǎn)品，特別是用于骨折愈合，軟骨組織愈合和骨骼缺陷或牙科手術(shù)的產(chǎn)品。所述產(chǎn)品還可用于美容或整形手術(shù)。幾丁質(zhì)僅次于纖維素是地球上最豐富的多糖。發(fā)現(xiàn)在堅(jiān)硬結(jié)構(gòu)和牢固材料中，它起著強(qiáng)化桿的作用。與鈣鹽、蛋白、脂類(lèi)一起，其構(gòu)成了海洋生物，如甲殼動(dòng)物和節(jié)肢動(dòng)物的外骨骼。還發(fā)現(xiàn)它存在于某些細(xì)菌和海綿的細(xì)胞壁中，在昆蟲(chóng)的硬殼和翼中積累。在商業(yè)上，幾丁質(zhì)是從曱殼動(dòng)物的外殼中分離的，所述外殼是來(lái)自漁業(yè)的廢物。殼聚糖是線性多糖，由l，4-p-連接的D-葡糖胺和N-乙?；?D-葡糖胺殘余物組成。幾丁質(zhì)本身不是水溶性的，這極大限制了它的用途。不過(guò)，用強(qiáng)堿處理幾丁質(zhì)，產(chǎn)生部分脫乙?；暮退苄缘难苌餁ぞ厶?，它能夠被加工成多種不同的物理形式，例如，薄膜，海綿，珠，水凝膠，薄膜。堿形式的殼聚糖，特別是高分子量，和/或高N-脫乙酰作用程度的殼聚糖實(shí)際上不溶于水，不過(guò)，它與一價(jià)酸形成的鹽傾向于是水溶性的。葡糖胺殘余物的平均pKa為大約6.8，所述聚合物與諸如HC1，乙酸和乙醇酸的酸形成水溶性鹽。用于本發(fā)明的殼聚糖可以是任何脫乙?；臍ぞ厶恰２贿^(guò)，所述殼聚糖優(yōu)選具有的脫乙酰作用程度為至少33%,更優(yōu)選至少40%,最優(yōu)選至少50°/。；優(yōu)選100%或以下，更優(yōu)選95%或以下，最優(yōu)選90%或以下。一般，脫乙酰作用程度越低，在與體液接觸時(shí)殼聚糖降解的就越快。所述殼聚糖可以是藥用等級(jí)的或具有相當(dāng)?shù)馁|(zhì)量，例如，由CarmedaAB，Sweden提供的Chitech⑧品質(zhì)。殼聚糖不應(yīng)當(dāng)包含過(guò)量水平的重金屬，蛋白，內(nèi)毒素或其他潛在毒性污染物。在很多用途中，所述殼聚糖應(yīng)當(dāng)基本上不含所述化合物。用于多孔殼聚糖顆粒中的以及用作生物相容性聚合物的殼聚糖可能具有不同的脫乙酰作用程度。殼聚糖的分子量沒(méi)有特別限制。不過(guò)，它的分子量?jī)?yōu)選為至少5kD，更優(yōu)選至少10kD，最優(yōu)選至少15kD;優(yōu)選1500kD或以下，更優(yōu)選1000kD或以下，最優(yōu)選500kD或以下。用于多孔殼聚糖顆粒中的和用作生物相容性聚合物的殼聚糖可以具有不同分子量。與幾丁質(zhì)類(lèi)似，殼聚糖是非常牢固的聚合物，并且它同樣具有若干種吸引人的生物學(xué)特性。殼聚糖的體內(nèi)降解是通過(guò)酶促裂解聚合物鏈進(jìn)行的。存在于幾乎所有體液中的溶菌酶是最出色的殼聚糖降解酶。溶菌酶裂解的先決條件是在多糖鏈上殘留了乙?；?，并且，乙?；蕉?，降解速度越快。殼聚糖能降解成無(wú)毒化合物，這些成分粘在活組織上，并且具有抗菌特性。這些特性使得它在開(kāi)發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)品方面非常誘人。例如，它被用于控制藥物釋放的產(chǎn)品，細(xì)胞培養(yǎng)的基質(zhì)，疫苗栽體和用于傷口愈合的產(chǎn)品，這僅僅是其中的一些例子。業(yè)已在若干項(xiàng)體內(nèi)研究中證實(shí)了殼聚糖的良好生物相容性，并且還證實(shí)了骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，可以在由殼聚糖形成的基質(zhì)上培養(yǎng)。長(zhǎng)期以來(lái)就提出了殼聚糖在整形外科用途中的潛力，它的生物學(xué)和物理學(xué)特性是鮮明的，但是，迄今為止還沒(méi)有人能生產(chǎn)出牢固到足以用作骨骼代用品或用作骨餘固定裝置的材料。殼聚糖還可以被用作具有不同N-脫乙酰作用程度的殼聚糖的混合物。還可以使用殼聚糖衍生物，其中，重復(fù)單位被生物相容性取代基所取代。殼聚糖衍生物的例子包括硫酸殼聚糖，N-羧甲基殼聚糖，O-羧甲基殼聚糖和N，O-羧甲基殼聚糖。本發(fā)明的整形外科組合物是由懸浮在液體介質(zhì)中的包括殼聚糖的顆粒制成的。因此，液體介質(zhì)的粘度要足以將.殼聚糖顆粒維持在懸浮液中，即殼聚糖顆粒不會(huì)沉降。所述介質(zhì)在本領(lǐng)域中通常被稱(chēng)為"凝膠"。這一目的是通過(guò)將生物相容性聚合物摻入液相實(shí)現(xiàn)的。優(yōu)選的是，所述生物相容性聚合物是多糖或蛋白。例子包括殼聚糖及其衍生物，纖維素及其衍生物，透明質(zhì)酸，葡聚糖硫酸軟骨素，肝素，藻酸，膠原，纖維蛋白，組織密封劑。所述生物相容性聚合物可以是帶電荷的(陽(yáng)離子或陰離子)聚合物或不帶電荷的聚合物。更優(yōu)選的是，所述生物相容性聚合物是陽(yáng)離子聚合物，最優(yōu)選殼聚糖或衍生物。所述生物相容性聚合物可以溶解或懸浮在液體介質(zhì)中，并且通常形成凝膠。所述液體介質(zhì)優(yōu)選是水。盡管粘度隨著組合物的性質(zhì)而改變，所述粘度優(yōu)選至少為50mPas，更優(yōu)選至少100mPas，更優(yōu)選至少250mPas，更優(yōu)選至少500mPas，更優(yōu)選至少1000mPas，最優(yōu)選至少1500mPas。粘度的上限僅僅受組合物處理要求的限制。所存在的生物相容性聚合物的數(shù)量將取決于聚合物的性質(zhì)，因?yàn)榫酆衔锏男再|(zhì)決定了液體介質(zhì)的粘度增加。所需要的粘度還取決于多孔殼聚糖顆粒的大小和性質(zhì)，因?yàn)椴煌念w粒需要不同的粘度，以便使所述顆粒保持在溶液中。不過(guò)，生物相容性聚合物的數(shù)量通常占液體介質(zhì)重量(即不包括多孔殼聚糖顆粒)的至少0.1%，更優(yōu)選至少1%;不超過(guò)20%，更優(yōu)選不超過(guò)15%，更優(yōu)選不超過(guò)10%，最優(yōu)選不超過(guò)5%。優(yōu)選的是，所述液體介質(zhì)是用生物相容性聚合物過(guò)飽和的。當(dāng)生物相容性聚合物是殼聚糖時(shí)，在酸性環(huán)境中制備凝膠和水溶液時(shí)，存在由特定殼聚糖的溶解度確定的實(shí)際限制，這取決于它的分子量和它的N-脫乙酰作用程度。不過(guò)，殼聚糖在水介質(zhì)中的數(shù)量通常占液體介質(zhì)重量的1-10°/。，優(yōu)選l-5%,如果使用低分子量殼聚糖的話，所述用量?jī)A向于該范圍的上限。所述懸浮液或糊狀物可以直接使用，不過(guò)，最常見(jiàn)的是塑造成需要的形式并且干燥。因此，本發(fā)明提供了用于制備固體或半固體整形外科材料的方法，包括干燥本文所披露的整形外科組合物。半固體表示沒(méi)有完成干燥形成固體的材料。例如，干燥可以通過(guò)蒸發(fā)液體介質(zhì)進(jìn)行，例如，通過(guò)風(fēng)干或在減壓條件下干燥，或通過(guò)冷凍干燥，以便得到需要的材料。本發(fā)明還提供了固體或半固體整形外科材料，這種材料可以通過(guò)這種方法獲得。干燥條件對(duì)由糊狀材料形成的基質(zhì)具有重大影響，其中，組合物的顆粒彼此結(jié)合的緊密或松散。風(fēng)干得到的具有較小孔的更密集的材料，得到了具有更高機(jī)械強(qiáng)度的材料。冷凍干燥在每一個(gè)多孔殼聚糖顆粒之間的基質(zhì)中引入了更大的孔，以便提供強(qiáng)度較低，但是柔韌性更高的材料，并且它適用于，例如，細(xì)胞和血管的向內(nèi)生長(zhǎng)。通過(guò)冷凍干燥產(chǎn)生的孔的直徑為大約50jnm至若干毫米(最高可達(dá)大約1cm),通過(guò)風(fēng)干產(chǎn)生的孔的直徑為大約50-200Hm。具體地講，這提供了除糊狀物中多孔殼聚糖顆粒的多孔性外獲得理想基質(zhì)多孔性的可能性?？梢葬槍?duì)特定用途對(duì)千燥材料的特性進(jìn)行定制。另外，所述材料的特性可以通過(guò)添加常用于藥用組合物中的添加劑，例如防腐劑，潤(rùn)滑劑或增塑劑，例如，甘油來(lái)改變。諸如甘油的增塑劑傾向于提高干燥材料的柔韌性，并且可用于提供柔軟的，有延展性的糊狀物，它可用于填充骨骼缺陷。還可以對(duì)所述干燥材料進(jìn)行進(jìn)一步加工或雕塑，例如增加螺紋或鉆孔，或研磨成片狀。還可以將該糊狀物涂在其他材料表面，例如，涂在不銹鋼或鈦上，以便提供粗糙的半固體，抗微生物保護(hù)作用。在附圖中可以看出上述某些特性。圖l顯示平板形式的干燥材料，具有擰入所述平板的螺釘。所述平板是通過(guò)風(fēng)干制備的，在組合物中添加了少量甘油，正如在下面的例1中所披露的。從照片中也可以看出所述平板的密集的微結(jié)構(gòu)。圖2同樣示出了風(fēng)干的材料。成型桿包括位于它的外表面上的螺紋。圖3和4顯示冷凍干燥的材料。大孔是通過(guò)冷凍干燥工藝除去水獲得的。所述水除去，但是保留了三維結(jié)構(gòu)，提供更多的多孔，但是強(qiáng)度較弱的材料。圖5a和b顯示用不同方式干燥的相同的材料，參見(jiàn)下面的例4:8-4:9。圖5a中的柱塞是冷凍干燥的(凍干的)，直徑為12mm，長(zhǎng)度為13mm。圖5b中的柱塞是風(fēng)干的，直徑為7mm,長(zhǎng)度為13mm。包括殼聚糖的顆?？梢杂枚喾N方法生產(chǎn)。一種方法是研磨通過(guò)蒸發(fā)殼聚糖溶液獲得的固體殘余物。另一種方法是研磨殼聚糖纖維，或殼聚糖薄片，它們是大部分殼聚糖生產(chǎn)方法的產(chǎn)物。多孔殼聚糖顆?；蛑榭梢酝ㄟ^(guò)使用諸如聚磷酸鹽的交聯(lián)劑制備或用含有洗滌劑的溶液制備。在殼聚糖材料中產(chǎn)生孔的另一種方法是使用致孔劑。一般，致隨后可以將所述分子除去，例如通過(guò)洗滌除去。，典型的致孔劑是低聚糖，低分子量聚乙二醇，甘油等。在殼聚糖材料上引入大孔的另一種方法是使用諸如二氧化硅顆粒的顆粒作為致孔劑。它們?cè)诘诙€(gè)步驟中通過(guò)用堿性溶液洗滌而被除去。令人吃驚的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，例如，如果將無(wú)機(jī)鹽，例如，氯化鈉，氯化鉀，氯化鉀，和氯化鎂，最優(yōu)選氯化鈉，或高分子量聚乙二醇(例如，Mw至少為10kD,優(yōu)選20kD)用作致孔劑，蒸發(fā)之后的殘余物是脆性的，并因此容易磨碎。不希望受理論的約束，據(jù)信，這是由于"鹽效應(yīng)"。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，即使以某種程度將其他分子，例如，其他糖胺聚糖(GAGs),生長(zhǎng)因子，蛋白添加到含有致孔劑的殼聚糖糊狀物中，在將液體蒸發(fā)之后所述材料仍然能被研磨。殼聚糖和致孔劑之間的比例可以為1:1-1:10，更優(yōu)選為1:2-1:5，這取決于希望的多孔性。這與以前公知的材料，如在上面所提到的WO01/46266和Macromol.Biosci.2004，4，811-819中所披露的材料相反，這些材料不能被磨碎，因?yàn)樗鼈儍A向于附聚，導(dǎo)致不希望的發(fā)熱，這有可能化學(xué)降解所因此，本發(fā)明還提供了用于制備多孔殼聚糖顆粒的方法，包括制備含有殼聚糖和能誘導(dǎo)殼聚糖結(jié)晶性的致孔劑的溶液，將所述溶液干燥成固體殘余物，并且研磨所述固體殘余物，以便形成多孔殼聚糖顆粒。本發(fā)明還提供了通過(guò)該方法獲得的多孔殼聚糖顆粒。所述顆粒是摻入本發(fā)明的整形外科組合物中的特別優(yōu)選的顆粒。隨后可以除去致孔劑，例如，通過(guò)在堿性緩沖液中中和含有致孔劑的顆粒，隨后充分洗滌。最后，通過(guò)干燥獲得多孔顆粒。如果必要，可以對(duì)所述顆粒進(jìn)行進(jìn)一步分離，例如，通過(guò)篩分，以便得到具有不同大小或特殊用途所需大小的顆粒。本發(fā)明的多孔殼聚糖顆粒的多孔性隨致孔劑數(shù)量的增加而增加。這一點(diǎn)通過(guò)用電子顯微鏡觀察顆粒并且與顆粒的總的截面積相比分析百分孔隙體積發(fā)現(xiàn)。殼聚糖與氯化鈉的1:1的比例所提供的計(jì)算的％孔隙體積為44.7。殼聚糖與鹽的1:2，1:3，1:4，1:5和1:10的比例通過(guò)類(lèi)似計(jì)算得到的孔隙體積分別為62%，71%，78%，80%和89%。優(yōu)選的是，多孔殼聚糖顆粒的％孔隙體積為至少40%，更優(yōu)選至少60%,更優(yōu)選至少65%，最優(yōu)選至少70°/。；不超過(guò)95%，更優(yōu)選不超過(guò)90%，更優(yōu)選不超過(guò)85%，最優(yōu)選不超過(guò)80%。除了殼聚糖之外，殼聚糖顆粒還可以含有其他材料，不過(guò)，一定量殼聚糖是必須存在的。優(yōu)選的是，所述顆粒包括至少50%殼聚糖，更優(yōu)選50-90%殼聚糖。所述顆粒的其余部分包括殼聚糖衍生物，和/或其他多糖和/或蛋白。殼聚糖顆?？梢耘c其他顆粒材料，例如，含有延緩或控制釋放所需化合物的藥物，例如抗生素，抗炎或止痛物質(zhì)的顆粒，或含有能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的分子的顆粒，例如，生長(zhǎng)因子或已知能穩(wěn)定生長(zhǎng)因子的分子的顆粒組合使用。當(dāng)研磨的材料被用作骨碎片時(shí)，它可以與同種移植骨碎片以任意比例混合?；畹脑旃羌?xì)胞，成骨細(xì)胞可以添加到骨碎片中。本發(fā)明的產(chǎn)物可以含有不同大小，不同孔徑，不同組合物和/或不同殼聚糖質(zhì)量，例如，具有不同脫乙酰作用程度的殼聚糖的殼聚糖顆粒。然后將顆?；蝾w?；旌衔锾砑拥侥z或溶液中，它的濃度使得該溶液相對(duì)殼聚糖過(guò)飽和，就是說(shuō)即使使所述溶液呈酸性，所述殼聚糖仍然至少在某種程度上保持顆粒形式。對(duì)所述顆粒進(jìn)行酸處理，得到了質(zhì)子化了的殼聚糖表面，它是凝膠樣的和粘性的。在制備用于生產(chǎn)顆粒的殼聚糖溶液時(shí)，可以將殼聚糖溶解在酸性，即pH低于7的環(huán)境中。優(yōu)選的酸是乙酸，氫氯酸和ot-羥基酸，例如，乙醇酸。通過(guò)將所述顆粒與上文所述液體介質(zhì)組合，可以對(duì)材料進(jìn)行定制，以便獲得需要的特性和形式。這一特性可以通過(guò)使用具有不同大小和/或不同多孔性的顆粒實(shí)現(xiàn)。影響所迷材料性質(zhì)的其他參數(shù)是添加到糊狀物中的顆粒的濃度，以及對(duì)糊狀物進(jìn)行干燥的方式，正如上文所披露的。令人吃驚的是，發(fā)現(xiàn)了通過(guò)改變上述參數(shù)，可以生產(chǎn)出骨骼樣材料。在制備顆粒，液體介質(zhì)或這兩者時(shí)，可以單獨(dú)或以混合物形式添加生物活性分子，例如，生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子刺激劑，抗微生物劑，基因片段，維生素，鎮(zhèn)痛藥等。所述生物活性分子的例子是骨形態(tài)發(fā)生蛋白，例如重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(rhBMP-2)或重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(rhBMP-7)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b，生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子，慶大霉素，利福平，氟氯西林，萬(wàn)古霉素，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，青霉素，頭孢菌素，灰黃霉素，桿菌肽，多粘菌素B，兩性霉素B,紅霉素，新霉素，鏈霉素，四環(huán)素，水楊酸鹽，布洛芬，曱氧萘丙酸，嗎啡，度冷丁，丙氧酚(propoxyphen),雙氯芬酸，diflunical,依托度酸，非諾洛芬，消炎痛，酮洛芬，酮洛酸，曱氯滅酸鹽，metenamicacid，ecopan，oxaproein，舒林酸，托耳米丁，維生素A，維生素B，維生素C，維生素D，維生素E,維生素K。還可以將活細(xì)胞添加到本發(fā)明的材料中。所述細(xì)胞的例子有成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。還可以定制本發(fā)明的材料，以便滿(mǎn)足任何需要。通過(guò)改變顆粒的孔徑，可以定制物理特性。較大的孔能夠提供更柔軟的彈性更大的材料，而小孔可以提供較堅(jiān)硬的材料。生物活性分子可以摻入所述多孔顆粒，以便在材料降解時(shí)提供所述分子的緩慢釋放?？蛇M(jìn)一步改變孔徑，以便獲得適合作為培養(yǎng)骨骼和軟骨形成細(xì)胞的基質(zhì)的材料。殼聚糖本身能刺激成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)，并且通過(guò)生產(chǎn)具有最佳孔徑的顆粒，本發(fā)明的材料能夠成為用于細(xì)胞培養(yǎng)的最佳支架。所述凝膠可以包含除了所述顆粒以外的其他殼聚糖，例如，較低N-脫乙酰作用程度的殼聚糖，以便所述凝膠的降解速度比顆粒的降解速度快。最初，所述材料是牢固的，不過(guò)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后降解，僅留下向內(nèi)生長(zhǎng)的細(xì)胞很容易進(jìn)入的顆粒。本發(fā)明產(chǎn)品的一種例子是如上文所述的含有殼聚糖顆粒的糊狀物，它可以分布用于局部使用，在這里它可以干燥或基本上干燥成具有理想形狀的物體。產(chǎn)品的另一種例子是通過(guò)干燥方法獲得的干燥材料。本發(fā)明的干燥材料在水溶液中膨脹，并且可以定制膨脹程度，以便滿(mǎn)足不同用途的要求，例如，通過(guò)改變所使用的殼聚糖的脫乙酰作用程度。因此，本發(fā)明的固體或半固體整形外科材料可用作骨骼代用材料，骨粘固粉和組織支架。還可以生產(chǎn)固體整形外科材料，以便形成用于骨縫合術(shù)的材料，如螺釘，插銷(xiāo)，平板，定位針，鉚釘，栓，銷(xiāo)釘，螺栓，大頭釘，釘，卡鉗，夾子，夾板銷(xiāo)子，錨定器，捆扎裝置，鉤，錨，繃帶，帶子，楔，柱塞，釘子，金屬絲，環(huán)，環(huán)狀固定器，和墊圏。通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但是并非以任何方式限定本發(fā)明。具體實(shí)施方案實(shí)施例在實(shí)施例中使用了以下材料，除非另有說(shuō)明殼聚糖購(gòu)自Primex，Norway,145kD,和85%N-脫乙酰作用程度。較低N-脫乙酰作用程度的殼聚糖大體上是按照在以下文獻(xiàn)中披露的原理制備的San訓(xùn)T，KuritaK，IwakuraY.StudiesonChitin，1.DieMakromolekulareChemie1975;0:1191-5，SannanT,KuritaK,IwakuraY.StudiesonChitin,2.Makromol.Chem.1976;0:3589-600，GuoX，Kikuch，MatahiraY，SakaiK，0gawaK.WatersolubleChitinoflowdegreeofdeacetylation.JournalofCarbohydratechemistry2002;21:149-61和WO03011912。透明質(zhì)酸購(gòu)自Pharmacia,甘油購(gòu)自Fluka，Germany,NaCl購(gòu)自Merck,MgCl2購(gòu)自Merck,HC1購(gòu)自Merck,Watermillipore。例1將4g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%，MW145kD)溶解在133g水中，用稀HC1將pH調(diào)節(jié)到4.5。向攪拌的殼聚糖溶液中添加溶解在50g水中的12gNaCl的水溶液。然后將凝膠樣糊狀物分散在扁平塑料表面上并且風(fēng)干，以便提供松脆的殘余物，將所述殘余物進(jìn)一步研磨成顆粒(250Mm)。然后在堿性緩沖液中中和所述顆粒，并且用水充分洗滌，以便得到不含鹽的多孔殼聚糖基質(zhì)。干燥之后，將0.3g多孔顆粒添加到由4y。殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%,145kD)pH4.5，和0，4g甘油組成的凝膠(1.2g)中。讓所述糊狀物在室溫下膨脹2分鐘，分散在塑料平面上，并且形成平板形狀(20x20x2mm)。在401C下干燥之后，獲得了具有較小彈性的堅(jiān)固的平板。例2將3g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度50%，MW200kD)溶解在134g水中，用稀HCl將pH調(diào)節(jié)到4.5。向攪拌的殼聚糖溶液中添加12gNaCl和0.3g透明質(zhì)酸的50g水溶液。將凝膠樣糊狀物分散在扁平塑料表面上并且風(fēng)干至干燥，并且研磨成顆粒(250jnm)。然后中和所述顆粒，用水洗滌，干燥并且研磨成顆粒。然后將O.3g干燥的多孔顆粒與1.2g4%殼聚糖溶液/凝膠，pH4.5充分混合(N-脫乙酰作用程度50%,MW200kD)，以便提供糊狀物。讓所述糊狀物在室溫下膨脹2分鐘，并且通過(guò)將所述糊狀物裝入管中進(jìn)行模制，來(lái)形成棒狀物。所述填充的管的冷凍干燥和隨后取出所述管，得到了含有殼聚糖/透明質(zhì)酸復(fù)合物的牢固的多孔棒。例3將4g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%,MWl"kD)溶解在l"g水中，用稀HCl將pH調(diào)節(jié)到4.5。然后向殼聚糖溶液中添加溶解在43g水中的20gMgCl2。將凝膠樣糊狀物分散在扁平塑料表面上風(fēng)干，并且研磨成顆粒(lmm)。在堿性緩沖液中中和所述顆粒/薄片，用水洗滌并且干燥。然后將0.3g干燥的多孔顆粒添加到pH4.5的1.0g4%殼聚糖溶液/凝膠(N-脫乙酰作用程度85%，MW145kD)中，并且充分混合成糊狀物，讓所述糊狀物在室溫下膨脹2分鐘。在膨脹之后，通過(guò)在短管(0=5咖，h=10mm)中模制糊狀物將所述糊狀物成型為柱塞。對(duì)所述管進(jìn)行冷凍干燥，并且取出所述管，得到牢固的殼聚糖柱塞。業(yè)已用類(lèi)似方法生產(chǎn)出了其他材料，其中，改變了顆粒的大小和濃度，以及干燥工藝。例4制備殼聚糖顆粒將18.31g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%,匿145kD)溶解在570g水中，用稀HCl將pH調(diào)節(jié)到4.5。用水將重量調(diào)整到600g。將54gNaCl溶解在171g水中。例4:1制備殼聚糖顆粒將上述150g殼聚糖溶液添加到上述37.5gNaC1-溶液中，并且添加37.5g水。攪拌所述混合物，直到它變均勻。將該混合物分散在扁平塑料表面上，并且風(fēng)干。使用裝配有250ym環(huán)形篩的RetschZM200磨以14000rpm的速度研磨獲得的干燥薄片。用1NNaOH溶液中和所述顆粒，用水洗滌(5x300ml)并且風(fēng)干。例4:2制備殼聚糖顆粒將450g上述殼聚糖溶液添加到168.8g上述NaCl-溶液中。攪拌該混合物直到它變均勻。將該混合物分散在扁平塑料表面上，并且風(fēng)干。使用分別裝配有80，120和250jum環(huán)形篩的RetschZM200磨以14000rpm的速度研磨獲得的干燥薄片。用1NNaOH溶液中和所述顆粒，用水洗滌并且風(fēng)干。例4:3制備殼聚糖顆粒將l50g上述殼聚糖溶液添加到75.0g上述NaCl-溶液中，并且添加5g水。攪拌該混合物直到它變均勻。將該混合物分散在扁平塑料表面上，并且風(fēng)干。使用配置有250nm環(huán)形篩的RetschZM200磨以14000rpm的速度研磨獲得的干燥薄片。用1NNaOH溶液中和所述顆粒，用水洗滌并且風(fēng)干。例4:4制備殼聚糖凝膠將21.0g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%,MW145kD)溶解在650g水。用4NHCl將pH調(diào)節(jié)到3.5。將重量調(diào)整到700g，以便提供3%殼聚糖溶液。例4:5制備殼聚糖凝膠將25.0g殼聚糖(N-脫乙酰作用程度85%，MW145kD)溶解在450g水中。用4NHC1將pH調(diào)節(jié)到5.1.將重量調(diào)整到500g，以便提供5%殼聚糖溶液。例4:6制備殼聚糖柱塞將3g例4:2的80|am殼聚糖顆粒與15g例4:5的5%殼聚糖凝膠混合。將所形成的糊狀物放入直徑為13mm的圓筒形模具中，并且將樣品風(fēng)干或凍干，以便提供固體材料，對(duì)所述材料作進(jìn)一步的機(jī)械加工，以得到具有在表2和3中所示典型尺寸的殼聚糖柱塞。例4:7-4.22按照上述方法制備了表1所示殼聚糖柱塞。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>例5測(cè)試了按照例4方法制備的殼聚糖柱塞的斷裂點(diǎn)和壓縮模量。凍干和風(fēng)干的柱塞的壓縮數(shù)據(jù)和斷裂點(diǎn)是用裝配有10kN測(cè)力傳感器的Sintech20D裝置測(cè)定的，該裝置是以1咖/分鐘的壓縮速度工作的。柱塞的大小如表中所示。在表2和圖6a中提供了凍干的柱塞的數(shù)據(jù)，在表3和圖6b中提供了風(fēng)干的柱塞的數(shù)據(jù)。圖6a以圖表形式示出了樣品4:7的壓縮分析。圖6b以圖表形式示出了樣品4:6的壓縮分析。含有甘油的凍干的柱塞和風(fēng)干的柱塞沒(méi)有斷裂點(diǎn)，因此僅提供了壓縮模量數(shù)據(jù)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>樣品4:7-4:21與不含任何殼聚糖顆粒的樣品4:22相比產(chǎn)生了更高的壓縮模量。實(shí)際上，本發(fā)明的干燥材料的壓縮模量與用除了不含多孔殼聚糖顆粒之外各方面都相同的干燥材料獲得的壓縮模量相比至少提高了100%。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.整形外科組合物，包括懸浮在液體介質(zhì)中的多孔殼聚糖顆粒，其中，所述液體介質(zhì)還包括生物相容性聚合物。2.如權(quán)利要求1的整形外科組合物，其中，所述顆粒的粒度為10|im-2mm。3.如權(quán)利要求1或2的整形外科組合物，其中，所述顆粒由殼聚糖與殼聚糖的衍生物、多糖和/或蛋白的混合物組成。4.如權(quán)利要求3的整形外科組合物，其中，所述衍生物選自硫酸殼聚糖，N-羧甲基殼聚糖，O-羧甲基殼聚糖和N，0-羧甲基殼聚糖。5.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述顆粒包括至少50%殼聚糖。6.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述顆粒包括50-90%殼聚糖。7.如上迷權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述液體介質(zhì)還包括增塑劑。8.如權(quán)利要求7的整形外科組合物，其中，所述增塑劑是甘油。9.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述生物相容性聚合物是多糖或蛋白。10.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述生物相容性聚合物是帶電荷的聚合物。11.如權(quán)利要求10的整形外科組合物，其中，所述生物相容性聚合物是陽(yáng)離子聚合物。12.如權(quán)利要求11的整形外科組合物，其中，所述生物相容性聚合物是殼聚糖。13.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述生物相容性聚合物溶解在液體介質(zhì)中。14.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述液體介質(zhì)是水介質(zhì)。15.用于制備固體或半固體整形外科材料的方法，包括干燥上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的整形外科組合物。16.如權(quán)利要求15的用于制備固體或半固體整形外科材料的方法，其中，干燥是通過(guò)冷凍干燥進(jìn)行的。17.如權(quán)利要求15的用于制備固體或半固體整形外科材料的方法，其中，干燥是通過(guò)蒸發(fā)液體介質(zhì)進(jìn)行的。18.—種固體或半固體整形外科材料，可以通過(guò)權(quán)利要求15-17中任意一項(xiàng)的方法獲得。19.如權(quán)利要求18的固體或半固體整形外科材料，其中，所述材料包括多孔殼聚糖顆粒之間的直徑為50jLim-lcm的孔。20.將權(quán)利要求18或19的固體或半固體整形外科材料用作骨骼代用材料的用途。21.將權(quán)利要求18或19的固體或半固體整形外科材料用作骨粘固粉的用途。22.將權(quán)利要求18或19的固體或半固體整形外科材料用作組織支架的用途。23.用于制備多孔殼聚糖顆粒的方法，包括制備含有殼聚糖和能誘導(dǎo)殼聚糖結(jié)晶性的致孔劑的溶液，將所述溶液干燥成固體殘余物，并且研磨所述固體殘余物，以便制備多孔殼聚糖顆粒。24.如權(quán)利要求23的方法，其中，所述溶液包括殼聚糖與殼聚糖的衍生物、多糖和/或蛋白的混合物。25.如權(quán)利要求23或24的方法，其中，所述衍生物選自硫酸殼聚糖，N-羧甲基殼聚糖，O-羧甲基殼聚糖和N，0-羧甲基殼聚糖。26.如權(quán)利要求24或25的方法，其中，所述混合物包括至少50%殼聚糖。27.如權(quán)利要求26的方法，其中，所述混合物包括50-90%殼聚28.如權(quán)利要求23-27中任意一項(xiàng)的方法，其中，所述致孔劑選自生物相容性無(wú)機(jī)鹽或分子量至少為10kD的聚乙二醇。29.如權(quán)利要求28的方法，其中，所迷致孔劑是生物相容性無(wú)機(jī)鹽，所述鹽選自氯化鈉，氯化鉀，氯化鉤，和氯化鎂。30.如權(quán)利要求29的方法，其中，所述鹽是氯化鈉。31.如權(quán)利要求23-30中任意一項(xiàng)的方法，其中，所述殼聚糖或殼聚糖與殼聚糖的衍生物、多糖和/或蛋白的混合物與致孔劑的比例為1:10。32.如權(quán)利要求31的方法，其中，所述比例為1:2-1:5。33.通過(guò)權(quán)利要求23-32中任意一項(xiàng)的方法獲得的多孔殼聚糖顆粒。34.如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的整形外科組合物，其中，所述多孔殼聚糖顆粒是如權(quán)利要求33所述的多孔殼聚糖顆粒。全文摘要本發(fā)明涉及整形外科組合物，包括懸浮在液體介質(zhì)中的多孔殼聚糖顆粒，其中，所述液體介質(zhì)還包括生物相容性聚合物。本發(fā)明還提供了通過(guò)干燥整形外科組合物用于制備固體或半固體整形外科材料的方法。所得到的固體或半固體整形外科材料可用做骨骼代用材料，骨粘固粉和組織支架。還披露了通過(guò)摻入能誘導(dǎo)結(jié)晶性的致孔劑，制備本發(fā)明合適的多孔殼聚糖顆粒的方法。文檔編號(hào)A61L27/56GK101098718SQ200580046061公開(kāi)日2008年1月2日申請(qǐng)日期2005年12月20日優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日發(fā)明者M(jìn)·安德森申請(qǐng)人:卡博格拉夫特有限公司