專利名稱：多環(huán)鳥嘌呤磷酸二酯酶v抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)核苷酸鳥嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑。
背景技術(shù)：
Kenneth J.Murray在“磷酸二酯酶VA抑制劑”，DN & P 6(3)，pp.150-156(1993年4月)(該文獻(xiàn)全文在此引作參考)中描述了對多種生理性疾病具有潛在治療價值的磷酸二酯酶(“PDE”)V抑制劑化合物。Murray在論文中公開的一種化合物是MIMAX，一種8位被-NHCH3取代的多環(huán)黃嘌呤PDE V抑制劑。US 5,409,934、US 5,470,579、WO93/23401、WO92/05176和WO 92/05175(每篇文獻(xiàn)均全文在此引作參考)公開了8位被多種不同官能團(tuán)取代的一系列黃嘌呤PDE V抑制劑。用于治療陽痿的其它類型的雜環(huán)PDE V抑制劑公開于U.S.6,140,329、U.S.6,100,270和WO 94/28902中，所有這些文獻(xiàn)均全文在此引作參考。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)特定的PDE V抑制劑用于特定的適應(yīng)癥。例如，特定PDEV抑制劑在治療陽痿上的應(yīng)用通過推出昔地那非檸檬酸鹽而獲得了商業(yè)成功，該鹽是一種已知稱為Viagra(Pfizer，NY，NY)的PDE V抑制劑。EP 702 555B1中教導(dǎo)了Viagra的化學(xué)和應(yīng)用，包括其治療勃起障礙的作用機(jī)理。另一種用于治療勃起障礙的PDE V抑制劑公開于WO99/24433中。
勃起障礙是一種可治療的、高度公認(rèn)的健康憂慮，在美國的患者就超過3千萬，包括65歲以上者中的四分之一的患者。當(dāng)男性不能持續(xù)地維持足以進(jìn)行性交的勃起時就發(fā)生了勃起障礙。過去，生理性原因是勃起障礙的最常見的解釋，或者它被認(rèn)為是老化的自然組成。但是，現(xiàn)在的研究者認(rèn)識到，70％以上的勃起障礙是由于身體或醫(yī)學(xué)問題。有數(shù)種因素可以引起勃起障礙，包括·血液循環(huán)差-動脈粥樣硬化或者動脈硬化、高血壓和高膽固醇。
·神經(jīng)性疾病-多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。
·激素失衡-糖尿病、甲狀腺疾病和低睪酮水平。
·創(chuàng)傷-脊髓損傷、前列腺手術(shù)或骨盆區(qū)域的其它創(chuàng)傷。
·處方與非處方藥物-血壓藥物、抗抑郁藥和某些聯(lián)用藥物。
·生活方式習(xí)慣-煙、酒和其它藥物。
U.S.5,939,419和U.S.5,393,755(這兩篇文獻(xiàn)都全文在此引作參考)公開了用于治療心血管和肺部疾病的多環(huán)鳥嘌呤PDE V衍生物。
正如代表性領(lǐng)域顯示的那樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些黃嘌呤/鳥嘌呤PDE V抑制劑可用于治療心血管和肺部疾病，而其它的一些可用于治療陽痿。
本發(fā)明的目的是提供多環(huán)的鳥嘌呤PDE V抑制劑，它們具有一種或多種下列性質(zhì)有益的治療性能、有用的藥理學(xué)性質(zhì)和良好的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一個目的是提供多環(huán)的鳥嘌呤PDE V抑制劑，該抑制劑可有效治療其中PDE V起作用的各種生理性癥狀和疾病。
本發(fā)明的另一個目的是提供多環(huán)的鳥嘌呤PDE V抑制劑，該抑制劑是高效的并且相對于其它類型的PDE具有高度選擇性。
本發(fā)明的另一個目的是提供多環(huán)的鳥嘌呤PDE V抑制劑，該抑制劑治療勃起障礙特別有效，同時具有最低的副作用。
本發(fā)明的這些和其它目的將隨著說明的展開清晰呈現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供了式(I.1)或(II.1)化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物 或
其中q＝0或1；R1是H、環(huán)烷基、烷基、R23-烷基-或R26；Ra、Rb和Rc彼此獨立地是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、R22-芳基-或R24-烷基-；或者Ra和Rb與和它們相連的碳原子一起形成4-7元環(huán)，且Rc是H或烷基；或者Ra和Rc與和它們相連的碳原子一起形成4-7元環(huán)，且Rb是H或烷基；(i)X是一個鍵；Y是H、R26、環(huán)烷基、烷基、R25-烷基-或-(CH2)tTCOR100，其中t是1-6，T是-O-或-NH-，且R100是H、R26、烷基或R26-烷基-；并且R2是一鹵代烷基、非三氟甲基的多鹵代烷基、疊氮基、氰基、肟基、環(huán)烯基、雜芳基、R22-雜芳基-或R27-烷基-；(ii)X是一個鍵；Y是Q-V，其中Q是一個鍵或C1-C8烷基，且V是(a)被硝基、氨基磺?；?、氰基、一鹵代烷基、非三氟甲基的多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-OCF3或酰氧基取代的芳基，并且其可任選地被1-3個獨立地選自R21的另外的取代基進(jìn)一步取代；(b)R22-雜芳基-；或者(c)芳基或雜芳基，它們各自獨立地在基團(tuán)V的相鄰原子上被2個取代基取代，連接形成稠合的非芳族的4-8元碳環(huán)或雜環(huán)，并且任選地被1-2個獨立地選自R21的另外的取代基進(jìn)一步取代；并且R2是H、鹵素、-CONHR6、-CONR6R7、-CO2R6、一鹵代烷基、多鹵代烷基、疊氮基、氰基、-C＝N-OR6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、R26、氨基磺?；?、烷基或R23-烷基-；(iii)X是-O-或-S-；Y如以上部分(i)中所定義；并且R2是R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基-；
(iv)X是-O-或-S-；Y如以上部分(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基-；(v)X是-SO-或-SO2-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基-；(vi)X是-NR8-；Y如上面部分(i)中所定義；并且R2是(R29)p-烷基-、環(huán)烷基、(R30)p-環(huán)烷基-、環(huán)烯基、(R30)p-環(huán)烯基-、雜環(huán)烷基或(R30)p-雜環(huán)烷基-；(vii)X是-NR8-；Y如上面部分(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R31-烷基-；或者(viii)X是-C≡C-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或R23-烷基-；其中，R6是H或R7；R7是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R8是雜環(huán)烷基或R6；R21是1-6個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基鹵素、羥基、烷氧基、苯氧基、苯基、硝基、氨基磺?；⑶杌?、一鹵代烷基、多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羧基、-C(O)OR34、氨基甲?；?OCF3和酰氧基；R22是1-6個獨立地選自烷基和R21的取代基；R23是環(huán)烷氧基芳氧基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷基或R28；R24是環(huán)烷基或R26；R25是羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R26；R26是芳基、R22-芳基-、雜芳基或R22-雜芳基-；
R27是環(huán)烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜芳基、R22-雜芳基-、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基；R28是環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基或R25；R29是烷氧基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基或R26；R30是鹵素、羥基、烷氧基、氨基、氨基磺?；?、氰基、一鹵代烷基、多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或酰氧基；R31是環(huán)烷基或R28；R34是烷基、芳基、芳烷基和雜芳基；并且p是1-4。
本發(fā)明包括至少一種式(I.1)或(II.1)的化合物，其包括至少一種本發(fā)明化合物的任何的和所有的對映體、立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(rotomers)、互變異構(gòu)體和前藥。式(I.1)或(II.1)的化合物還包括其相應(yīng)的鹽、溶劑化物、酯等。本發(fā)明還包括由本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的混合物或者其鹽、溶劑化物或酯制備的可藥用組合物。式(I.1)或(II.1)的化合物可用于治療各種疾病、癥狀和生理病癥，例如性功能障礙，特別是陽痿(如，勃起障礙)。
由下面的發(fā)明詳述，包括優(yōu)選的實施方案可進(jìn)一步理解本發(fā)明。
具體實施方案定義與術(shù)語的使用本文使用了下列定義和術(shù)語，其他為專業(yè)技術(shù)人員所知。除非另有說明，下列定義適用于整個說明書和權(quán)利要求書。除非另有說明，無論是以術(shù)語本身的形式使用還是與其它術(shù)語組合使用，這些定義都適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
本文使用的術(shù)語“取代的”是指給定結(jié)構(gòu)中的一個或多個原子或基團(tuán)，通常是氫原子被置換，所述給定結(jié)構(gòu)具有選自特定基團(tuán)的原子或基團(tuán)。在其中一個以上的原子或基團(tuán)可被選自相同的特定基團(tuán)的取代基取代的情況下，除非另有說明，每個位置上的取代基可以相同或不同。除非另有說明、指示或者另外已知，特定基團(tuán)，例如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基彼此獨立地或共同可以是任何取代基團(tuán)上的取代基。
本文使用的術(shù)語“雜原子”是指氮、硫或氧原子。同一基團(tuán)中的多個雜原子可以相同或不同。
本文使用的術(shù)語“烷基”是指未取代的或取代的、直鏈或支鏈的烴鏈，其優(yōu)選具有1-24個碳原子、更優(yōu)選具有1-12個碳原子，更優(yōu)選具有1-8個碳原子，最優(yōu)選具有1-6個碳原子。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指未取代的或取代的、飽和的穩(wěn)定非芳族碳環(huán)，其優(yōu)選具有3-15個碳原子，更優(yōu)選具有3-8個碳原子。碳環(huán)基團(tuán)可以是飽和并且可以是稠合的，例如與1-3個環(huán)烷基、芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)苯并稠合。環(huán)烷基可以連接到任何橋環(huán)碳原子上，形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-6個碳原子。碳環(huán)基團(tuán)的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
本文使用的術(shù)語“鏈烯基”是指未取代的或取代的、不飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈，其具有至少一個雙鍵，并且優(yōu)選具有2-15個碳原子，更優(yōu)選2-12個碳原子。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指未取代的或取代的、不飽和的碳環(huán)，其具有至少一個雙鍵，并且優(yōu)選具有3-15個碳原子，更優(yōu)選5-8個碳原子。環(huán)烯基是不飽和的碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烯基的實例包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
本文使用的術(shù)語“炔基”是指未取代的或取代的、不飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈，其具有至少一個三鍵，并且優(yōu)選具有2-12個碳原子，更優(yōu)選2-10個碳原子。
本文使用的術(shù)語“雙環(huán)烷基”表示飽和的線性稠合的或者橋連的碳環(huán)，其優(yōu)選具有5-12個碳原子。
本文使用的術(shù)語“芳基”是指取代的或未取代的、芳族的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)系，其具有1-2個芳環(huán)。芳基部分通常具有6-14個碳原子，其中芳基部分的所有可取代的碳原子都可以用作可能的連接點。代表性實例包括苯基、枯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚基、茚基等。如果需要，碳環(huán)部分可被1-5個、優(yōu)選1-3個部分取代，例如被一-五鹵素、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等取代。
本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指包含一個或兩個芳環(huán)并且芳環(huán)中包含至少一個氮、氧或硫原子的單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)系。雜芳基(包括雙環(huán)的雜芳基)可以是未取代的或者被多個、優(yōu)選1-5個取代基、更優(yōu)選1、2或3個取代基取代(如一至五鹵代、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等)。典型地，雜芳基代表5或6個原子的環(huán)狀基團(tuán)，或者9或10個原子的雙環(huán)基團(tuán)，其中至少一個原子是碳并且具有至少一個間斷碳環(huán)的氧、硫或氮原子，其具有足夠數(shù)量的π電子，以提供芳香特性。代表性雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、異噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指3-15元、優(yōu)選3-8元的未取代的或取代的飽和碳環(huán)，其環(huán)部分包含碳原子和至少一個雜原子。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)中包含碳原子和一個或多個雜原子的未取代的或取代的、飽和的或不飽和的環(huán)。雜環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)。單環(huán)優(yōu)選包含3-8個原子，最優(yōu)選包含5-7個原子。由兩個環(huán)組成的多環(huán)體系優(yōu)選包含6-16個原子，最優(yōu)選10-12個原子。由三個環(huán)組成的多環(huán)系優(yōu)選包含13-17個原子，最優(yōu)選14-15個原子。每個雜環(huán)具有至少一個雜原子。除非另有說明，雜原子可獨立地選自氮、硫和氧原子。
除非另有說明，本文使用的術(shù)語“碳環(huán)”是指未取代的或取代的、飽和的、不飽和的烴環(huán)。碳環(huán)可以是單環(huán)的或多環(huán)的。單環(huán)優(yōu)選包含3-8個原子，最優(yōu)選包含5-7個原子。具有兩個環(huán)的多環(huán)優(yōu)選包含6-16個原子，最優(yōu)選包含10-12個原子；具有三個環(huán)的多環(huán)優(yōu)選包含13-17個原子，最優(yōu)選包含14-15個原子。
本文使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指被任選地被取代的芳基取代的烷基。代表性芳烷基包括芐基以及包含一個芳基的稠合的雙環(huán)系。
本文使用的術(shù)語“烷基芳基”是指被任選地被取代的烷基取代的芳基或雜芳基。
除非另外已知、另有說明或相反指示，多重術(shù)語的取代基(多個術(shù)語組合用于表示單個基團(tuán))與母體結(jié)構(gòu)的連接點是通過所述多重術(shù)語中的最后命名的術(shù)語。例如，“芳基烷基”取代基通過取代基的“烷基”部分與目標(biāo)結(jié)構(gòu)連接。相反，當(dāng)取代基是“烷基芳基”時，其通過取代基的“芳基”部分與目標(biāo)結(jié)構(gòu)連接。同樣，環(huán)烷基烷基取代基通過取代基的后一“烷基”部分與目標(biāo)結(jié)構(gòu)連接(如，結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”是指與烴鏈例如烷基或鏈烯基鍵接的氧原子(如，-O-烷基或-O-鏈烯基)。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
本文使用的術(shù)語“羥基烷基”是指具有至少一個羥基取代基(如-OH)的烷基。代表性羥基烷基包括羥基甲基、羥基乙基和羥基丙基。
本文使用的術(shù)語“羧基烷基”是指具有羧基取代基(如-COOH)的烷基。代表性羧基烷基包括羧基甲基(-CH2CO2H)和羧基乙基(-CH2CH2CO2H)，及其衍生物，如相應(yīng)的酯。
本文使用的術(shù)語“氨基烷基”是指被胺部分取代的烷基(如-烷基NH2)，如氨基甲基。
本文使用的術(shù)語“烷基氨基”是指具有一個或兩個烷基取代基的氨基部分(如-NH-烷基)，例如二甲基氨基。
本文使用的術(shù)語“鏈烯基氨基”是指具有一或兩個鏈烯基取代基的氨基部分，其中氨基的氮原子不與形成烯烴的碳原子相連(如-NH-CH2-鏈烯基)，例如二丁烯基氨基。
本文使用的術(shù)語“芳基氨基”是指被芳基取代的胺部分(如-NH-芳基)。
本文使用的術(shù)語“氨基甲酰基”是指具有酰氨基取代基的羰基(如-C(O)NR′R″，其中R′和R ″彼此獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基)。
本文使用的術(shù)語“烷基亞氨基”是指具有一個鏈烯基或兩個烷基取代基的亞氨基(如-C＝N-烷基)。
本文使用的術(shù)語“肟基”是指包含-C＝N-OR69基團(tuán)的化合物，其中R69是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基。
本文使用的術(shù)語“芳酰基”是指基團(tuán)R-C(O)-，其中R是芳基。代表性的芳酰基是苯甲?；洼良柞；?。
本文使用的術(shù)語“芳氧基”是指具有芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。
本文使用的術(shù)語“?；被颉棒驶笔侵柑?氧雙鍵(如R-C(＝O)-)，它可以是下式的羧酸的一個基團(tuán)烷基-CO-、芳基-CO-、芳基烷基-CO-、環(huán)烷基-CO-、烷基環(huán)烷基-CO-或雜芳基-CO-。代表性的酰基包括乙?；?、丙?；?、丁酰基和苯甲?；?。
本文使用的術(shù)語“酰氧基”是指具有酰基取代基的氧原子(如-O-酰基)，例如-O-C(＝O)-烷基。
本文使用的術(shù)語“酰氨基”是指具有酰基取代基的氨基部分(如-NH-?；?，例如式-NH-(C＝O)-烷基的酰胺、式-NH-(C＝O)-NH-烷基的脲或式-NH-(C＝O)-OR的氨基甲酸酯，其中R是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基烷基或雜環(huán)烷基。
本文使用的術(shù)語“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”是指氯、溴、氟或碘原子基團(tuán)。氯化物、溴化物和氟化物是優(yōu)選的鹵化物。
除非另有說明，本文使用的術(shù)語“低級烴”(如“低級烷基”)是指包括1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，最優(yōu)選1-4個碳原子的烴鏈。
本文使用的術(shù)語“多鹵代”表示至少兩個鹵原子取代到術(shù)語“多鹵代”修飾的基團(tuán)上。
本文使用的術(shù)語“氨基磺?；北硎臼?SO2NR79R89的基團(tuán)，其中R79和R89彼此獨立地是氫、低級烷基(如1-8個碳原子的)或芳基。
本文使用的術(shù)語“磺?；贝硎?S(O)2-的基團(tuán)。
當(dāng)變項在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時，例如X是-C(OR59)2中的R59，出現(xiàn)一次以上的每個變項可獨立地選自該變項的定義。
本文使用的術(shù)語“前藥”代表藥物前體化合物，其給藥于患者后，通過某些類型的化學(xué)和/或生理過程在體內(nèi)釋放出藥物(如使前藥處于生理pH和/或通過酶作用，使其轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)。
本文使用的術(shù)語“式(I.1)或(II.1)化合物”代表具有式(I.1)或(II.1)包括的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，并且包括這些化合物的任何和所有的對映體、立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和前藥。式(I.1)或(II.1)化合物還包括它們相應(yīng)的可藥用鹽、溶劑化物、酯和衍生物。
本文使用的術(shù)語“藥物組合物”是指至少一種本發(fā)明化合物(如PDEV抑制劑)與至少一種可藥用賦形劑或載體的組合。
除了在操作實施例中所示或者在另有說明的情況下，本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分、反應(yīng)條件等的量所有的數(shù)字均應(yīng)理解為是以術(shù)語“大約”修飾的情況。
參照上面提及的本發(fā)明的式(I.1)和/或(II.1)化合物以及它們的變項的定義，有益的實施方案可包括一個或多個下列特征1.R1是芳基、R22-芳基-、烷基或R23-烷基-，其中R22和R23彼此獨立地如發(fā)明概述中所定義。R1優(yōu)選是乙基。
2.在發(fā)明概述的(i)-(viii)部分中，分別地，R2是(i)R27-烷基-，(ii)R23-烷基-，(iii)R28-烷基-，(iv)烷基或R28-烷基-，(v)烷基或R28-烷基-，(vi)(R29)p-烷基-、(vii)烷基或R31-烷基-，或者(viii)烷基或R23-烷基-，其中R23、R27、R28、R29、R31和p彼此獨立地如發(fā)明概述中所定義。
3.X是-NH-，并且R2是 或 其中R80是H或羥基。
4.X是-O-，Y如發(fā)明概述(ii)部分中所定義，并且R2是烷基或芳烷基。
5.X是-C≡C-，并且R2是烷基或R26，R26如發(fā)明概述中所定義。
6.X是一個鍵，Y如發(fā)明概述(ii)部分中所定義，并且R2是鹵素、-CONHR6、-CONR6R7、-CO2R6或-C＝N-OR6，其中R6和R7彼此獨立地如發(fā)明概述中所定義。
7.X是一個鍵，并且Y是
或 其中R3是H、鹵代或烷基。
8.Y是 或 其中R56是H、鹵素、烷基或氰基；并且R5是鹵素、烷基或氰基。
9.
(a)Ra是烷基或R24-烷基-，并且Rb和Rc各自是H，其中R24如發(fā)明概述中所定義；或者(b)Ra和Rb與和它們均相連的碳原子一起形成5或6元環(huán)，并且Rc是氫；或者(c)Ra和Rc與它們分別相連的碳原子一起形成5元環(huán)，并且Rb是H；或者(d)Ra、Rb和Rc各自是H。
10.R8是烷基或氫。
11.X是-NR8-，Y如發(fā)明概述的(i)或(ii)部分所定義，并且R2是式(III.1)定義的基團(tuán)
其中R8是H或烷基；R9、R10和R11彼此獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、肟基、烷基、R32-烷基-和R26，其中R32是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R26，并且R26如發(fā)明概述中所定義；或者R9和R10與它們相連的環(huán)的一個或多個碳原子和/或雜原子一起形成7-12元線性稠合的或橋連的雙環(huán)，并且R11定義如上；或者R10和R11彼此獨立地選自羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-C(O)OR34(其中R34如發(fā)明概述中所定義)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基和烷基磺酰氨基，且R9定義如上；或者R10和R11與它們相連的環(huán)的一個或多個碳原子和/或雜原子一起形成7-12元的線性稠合的、螺環(huán)稠合的或橋連的雙環(huán)，并且R9定義如上；I和m彼此獨立地是1-3；并且A是-O-、-S-、-C(R4R16)-、-SO-、-SO2-或-NR12-，其中R4和R16彼此獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、肟基、烷基、R32-烷基-和R26，其中R32定義如上并且R26如發(fā)明概述中所定義；并且R12是雜環(huán)烷基、R7、R26、-COR13、-SO2R14、-CO2R14、-CONR13R15或-SO2NR13R15，其中
R7如發(fā)明概述中所定義；R14是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或R26，其中R26如發(fā)明概述中所定義；并且R13和R15彼此獨立地選自H和R14或者R13和R15與它們均相連的氮原子一起形成4-8元環(huán)。
12.11的實施方案，其中R9、R10和R11分別是H。
13.R2是環(huán)丙基氨基或被R9、R10和R11取代基取代的環(huán)丙基氨基，R9、R10和R11獨立地與實施方案11中對較大的4-8元碳環(huán)進(jìn)行的定義相同。
14.
或 其中，Ra、Rb、Rc、R1、R2、X和Y彼此獨立地如發(fā)明概述中所定義。本發(fā)明化合物優(yōu)選具有化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I.2)或(I.3)。
15.Y是-Q-V，其中Q和V彼此獨立地如發(fā)明概述中所定義。
16.Y是被至少一個下列基團(tuán)取代的芳烷基硝基、氨基磺?；?、氰基、一鹵代烷基、多鹵代烷基(不包括三氟甲基)、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-OCF3或酰氧基(如-OC(O)CH2CH3和-OC(O)CH(CH3)2。
17.Y為下式結(jié)構(gòu)所示
其中，R33、R44和R55中至少一個彼此獨立地是硝基、氨基磺?；⑶杌?、一鹵代烷基、多鹵代烷基(不包括三氟甲基)、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-OCF3或酰氧基；并且其余的R33、R44和R55彼此獨立地是氫或鹵素，或者上面對R33、R44和R55中至少一個進(jìn)行定義的基團(tuán)之一；或者R33、R44和R55中的兩個彼此相連形成4-7元包含至少一個雜原子(如氧、硫或氮)的芳香環(huán)或非芳香環(huán)。
18.Y為以下結(jié)構(gòu)之一所示 或 其中，R5是鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基磺?；?、氰基、一鹵代烷基、多鹵代烷基(如三鹵代甲基)、硫羥基、烷硫基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-OCF3、酰氧基(如-OC(O)CH2CH2CH3)或羧基。
19.Y為以下結(jié)構(gòu)之一所示
或 其中，R56是氫或者上面實施方案18對R5進(jìn)行定義的范圍之一。
20.15、16、17、18或19的實施方案，其中X是一個鍵。
21.X是一個鍵，并且Y和R2各自獨立地如發(fā)明概述(i)中所定義。
22.式(I.1)的化合物 其中，q是0或1；R1是-CH2CH3；Ra、Rb和Rc各自是H；或者Rb和Rc各自是H，而Ra是
或Rb是H，且Ra和Rc與它們分別相連的碳原子形成5元環(huán)；或者Rc是H，且Ra和Rb與它們均相連的碳原子一起形成5元環(huán)；X是-NH-，且R2是 或 或X是-C≡C-，且R2是 或X是一個鍵，且R2是 和Y是 或
其中，R95是Cl或Br。
應(yīng)該理解，特定的取代基可用于不同于影響本發(fā)明化合物的PDE V效力和/或選擇性的目的。
式(I.1)和(II.1)用于治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病，例如男性和女性的性功能障礙，特別是勃起障礙。本發(fā)明的多環(huán)的鳥嘌呤出人意料地表現(xiàn)出有關(guān)PDE V同工酶活性和選擇性的有益性質(zhì)。
表I、II和III中列出的下列化合物是本發(fā)明的化合物實例
表I




表II



表III


本發(fā)明化合物可用于抑制PDE V同工酶。特定化合物的同工酶活性和同工酶選擇性可采用多種方式進(jìn)行評價。例如，酶活性可通過PDEV IC50值測定，該值是抑制50％PDE V所需的化合物濃度(nM)。IC50值越低，化合物的活性越高。
化合物1-22(表I)的PDE V IC50＜10nM，PDE VI IC50/PDE VIC50之比＞150?；衔?3-41(表II)的PDE V IC50為約10-60nM，而PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞150?；衔?2-61(表III)的PDE VIC50為約1-100nM，PDE VI IC50/PDE V IC50之比為約80-150nM。將表I、II和III中的化合物測定得到的數(shù)據(jù)分組如下表I、II和III1.[PDE V IC50]A.所有化合物的PDE V IC50＜100nM；B.化合物1-22、34、42-44、54和56-59的PDE V IC50≤10nM；和C.化合物6-20、22、42-44、54、56和58的PDE V IC50≤5nM；
2.[PDE VI IC50]D.所有化合物的PDE VI IC50范圍為≥170nM至10000nM；E.化合物7-19、22、42-44、54和56-59的PDE VI IC50范圍為≥170nM至≤1000nM；和F.化合物1-6、20、21、23-41、45-53、55和60-62的PDE VIIC50范圍為＞1000nM至＞10000nM。
一旦測定了PDE V IC50和PDE VI IC50值，就可以計算PDE VIIC50/PDE V IC50之比，該比率是酶選擇性的指示，該比率越高，相對于PDE VI酶而言，化合物抑制PDE V酶的選擇性就越高。對表I、II和III中的化合物進(jìn)行計算得到下列結(jié)果3.[PDE VI IC50/PDE V IC50]G.所有化合物的PDE VI IC50/PDE V IC50之比≥75；H.化合物42-44、46、47、51-53、56、59和61的PDE VI IC50/PDEV IC50之比的范圍為≥75至100；I.化合物3、7、9、11、13、14、19、23-29、38、40、41、45、48-50、54、55、57、58 & 60的PDE VI IC50/PDE V IC50之比的范圍為＞100至200；J.化合物5、6、8、16、17、21、31-33和39的PDE VI IC50/PDEV IC50之比的范圍為＞200至300；K.化合物4、10、15、18和20的PDE VI IC50/PDE V IC50之比的范圍為＞300至400；L.化合物1、12、22和37的PDE VI IC50/PDE V IC50之比的范圍為＞400至500；M.化合物34的PDE VI IC50/PDE V IC50之比的范圍為＞500至600；和N.化合物2的PDE VI IC50/PDE V IC50之比的范圍為＞600。
4.[PDE V IC50與PDE VI IC50/PDE V IC50]O.化合物1-22、34、42-44、54和56-59的PDE V IC50＜100nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比≥90；P.化合物1-41的PDE V IC50＜100nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞140；
Q.化合物1-22的PDE V IC50≤8nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞140；R.化合物6-20和22的PDE V IC50≤5nM并且PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞140；S.化合物5、6、8、16和17的PDE V IC50≤6nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比為＞200-300；T.化合物4、10、15、18和20的PDE V IC50≤6nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比為＞300-400；U.化合物1、12和22的PDE V IC50≤8nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比為＞400-500；V.化合物34的PDE V IC50為約10nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比為＞500-600；W.化合物2的PDE V IC50＜8nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞600；X.化合物30的PDE V IC50為約52nM，PDE VI IC50＞10000nM，而PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞190；和Y.化合物35和36的PDE V IC50為約18nM，PDE VI IC50＞10000nM，且PDE VI IC50/PDE V IC50之比＞500。
從上面的數(shù)據(jù)可以看出，式(I.1)或(II.1)化合物是高效(按PDE VIC50測定)和選擇性(按PDE VI IC50/PDE V IC50測定的)的PDE V抑制劑。本發(fā)明最有效的化合物(以PDE V IC50測定小于約≤10nM)見于表I(化合物1-22)?；衔锏腜DE V IC50優(yōu)選在＞0nM-約5nM之間。優(yōu)選的選擇性化合物的PDE VI IC50/PDE V IC50之比≥約140。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物的PDE V IC50在＞0nM-約5nM之間并且PDE VIIC50/PDE V IC50之比≥約140。例如，化合物16的PDE V IC50為約1.5nM且PDE VI IC50/PDE V IC50之比為約250。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員會發(fā)現(xiàn)有意義的生物學(xué)數(shù)據(jù)以及包含本發(fā)明化合物的組合物的藥學(xué)性能，并會發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在多種應(yīng)用中的治療用途，本文對其中的一些應(yīng)用進(jìn)行了說明。
在一個實施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括化合物1-22、24、25、31-36、40、42-44、48、49和53-59。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括化合物1-22、34、42-44、49、54和56-59。進(jìn)而更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括化合物1-22、54、57和58。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括化合物1、4-20和22，尤其是化合物1、4-6、8、10、12、15-18和20-22，更尤其是化合物10、12、15-18、20和22，最優(yōu)選化合物16-18、20和22。
在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以由下列參數(shù)的式(I.1)表示 其中，q＝0或1；R1＝-CH2CH3；Y＝ 或 其中，R190＝-Br或-Cl；并且R191＝-OCH3或-OH；X不存在，且R2＝-H、-Br或-C(O)NH2；或者X存在并且是-NH-基團(tuán)，并且
R2＝ 或 和Ra＝Rb＝Rc＝-H；或Ra＝-H，而Rb和Rc與它們各自相連的碳原子一起形成5元環(huán)；或Ra＝Rc＝-H，而Rb＝ 在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有下列結(jié)構(gòu)式，它們的命名如下優(yōu)選化合物 3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮1
3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮2 2-溴-3-[(7-溴-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮3 3-[(7-氯-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氫-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酸甲酯4 3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氫環(huán)戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮5
3-[(7-氯-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮6 1′-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-5′-乙基-2′-(苯基乙炔基)-螺[環(huán)戊烷-1，7′(8′H)-[1H]咪唑并[2，1-b]嘌呤]-4′(5′H)-酮7 3-[(7-溴-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氫-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酰胺8
3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮9 3-[(7-氯-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氫-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酰胺10 (E)-3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氫-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲醛肟11 3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氫環(huán)戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮12
3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-(苯基甲氧基)-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮13 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮14 2-溴-3-[(7-氯-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮15
3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮16 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-5，6a(R)，7，8，9，9a(S)-六氫環(huán)戊[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮17 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮18 3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-(苯基乙炔基)-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮19
3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-5，7，8，9-四氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮20 3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-5，7，8，9-四氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮21 5′-乙基-1′-[(4-羥基苯基)甲基]-2′-(苯基乙炔基)-螺[環(huán)戊烷-1，7′(8′H)-[1H]咪唑并[2，1-b]-嘌呤]-4′(5′H)-酮22 5-乙基-7，8-二氫-3-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲基]-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮24
3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮25 3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮31 3-[[4-(乙酰氧基)-3-溴苯基]甲基]-2-溴-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮32
3-[(7-溴-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-4，5，7，8-四氫-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-甲酸甲酯33 5-[[5-乙基-4，5，7，8-四氫-2-甲氧基-4-氧代-7(R)-(苯基甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-3-基]甲基]-2-甲氧基苯甲腈34 3-[(7-氯-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮35 3-[(7-溴-2，3-二氫-5-苯并呋喃基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮36
3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮40 3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮42 3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(環(huán)戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮43 3-[(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-2-(苯基乙炔基)-螺[環(huán)戊烷-1，7(8H)-[3H]咪唑并[2，1-b]-嘌呤]-4(5H)-酮44
3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)戊基氨基)-5-乙基-7，8-二氫-7(R)-甲基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮48 3-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-2-(環(huán)己基氨基)-5，7(R)-二乙基-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮49 3-[(3-溴-4-羥基苯基)甲基]-2-乙氧基-5-乙基-7(R)-[(2-氟苯基)甲基]-7，8-二氫-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮54 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-2-(環(huán)戊基氨基)-5-乙基-5，7，8，9-四氫嘧啶并[2，1-b]嘌呤-4(3H)-酮55
3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(2(R)-羥基-1(R)-環(huán)戊基)氨基]-8-甲基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮56 3-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮57 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮58 3-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-5-乙基-7，8-二氫-2-[(3(S)-羥基-1(R)-環(huán)戊基)氨基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮59
在本發(fā)明的一個實施方案中，特別優(yōu)選的化合物包括化合物6、8、10、14、16、18、20、21、42、57和58。
下面是制備本發(fā)明化合物的特殊和一般方法。本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員可以對這些方法進(jìn)行顯而易見的改變。本發(fā)明的其它化合物可按照類似的路線制備。
式(I.1)化合物可按照下面的一般反應(yīng)方案(反應(yīng)方案1-4)制備方案1 方案2
方案3 方案4 式(II.1)化合物可按照下面的一般反應(yīng)方案(反應(yīng)方案5)制備
方案5 在工作實施例中，MeOH是甲醇，EtOH是乙醇，Et2O是乙醚。
制備實施例中間體1 步驟1 將氨氰(320g，7.62mol)和原甲酸三乙酯(2.2L)的混合物在氮氣氛下回流3小時。使該反應(yīng)混合物冷卻，蒸餾除去乙醇。殘余物分級蒸餾(0.5mmHg，50-60℃)，得到產(chǎn)物(656g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz)。
步驟2 往步驟1的產(chǎn)物(704g，7.2mol)的乙醚(600ml)溶液中用0.5小時加入N-芐基甘氨酸乙酯(1,300g，6.73mol)。該反應(yīng)混合物攪拌2小時后濃縮。加入EtOH(500ml)，并將該混合物蒸發(fā)至干。殘余物溶于EtOH(2.5L)中，在冰浴中冷卻并用40分鐘加入20％乙醇鈉的EtOH溶液(2.3L)。添加完畢后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后在冰箱中貯存過夜。收集固體，用冷EtOH洗滌并在真空中于55℃干燥，得到產(chǎn)物(1,219g，70％))。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.20(4H，m)，7.17-7.12(2H，m)，5.38(2H，s)，4.8(2H，b)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)。
步驟3 將步驟2的產(chǎn)物(1,219g，4.97mol)、鄰二甲苯(7.5L)和異氰酸乙酯(425g，5.98mol)的混合物回流16小時。使反應(yīng)混合物冷卻并蒸餾除去溶劑。殘留物用Et2O(1L)研制，收集固體并真空干燥(50℃)，得到產(chǎn)物(1,310g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(1H，b)，7.90(1H，b)，7.40-7.23(4H，m)，7.16(2H，m)，5.41(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.39(2H，q，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz).
步驟4 往步驟3的產(chǎn)物(1,310g，4.15mol)在MeOH(5L)中的懸浮液中分次加入甲醇鈉(500g，9.25mol)。將該反應(yīng)混合物回流4小時后，從該反應(yīng)混合物中蒸餾除去約4L MeOH。殘余物傾入冰水(5L)中并加入濃HCl(1.8L)。收集白色沉淀，用水洗滌，真空干燥(60℃)，得到產(chǎn)物(1,053g，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，s)，7.38-7.25(5H，m)，5.43(2H，s)，3.81(2H，q，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz).
步驟5將步驟4的產(chǎn)物(523g，1.93mol)在POCl3(6L)中的懸浮液在氮氣氛下回流16小時，然后從該反應(yīng)混合物中蒸餾除去約4.5L POCl3。將殘余物傾入冰中并緩慢地加入50％NaOH，同時加入冰以使溫度維持在0℃，直至pH 6-7。將整個混合物用二氯甲烷(24L)萃取，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行閃式色譜(EtOAc)得到產(chǎn)物1(351.1g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.40-7.30(5H，m)，5.28(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，1.39(3H，t，J＝7Hz).
制劑1
步驟1 將中間體1的產(chǎn)物(75g，0.26mol)、(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(59g，0.39mol)、iPR2NEt(186ml，1.1mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(370ml)的混合物在30℃加熱12小時。使反應(yīng)混合物冷卻，然后傾入8L水中并用二氯甲烷萃取(2×8L)。將合并的有機(jī)層濃縮，并真空蒸餾(18mmHg)殘余物以除去1-甲基-2-吡咯烷酮。殘余物用冰水研制，得到半固體物質(zhì)，將其溶于MeOH，并將所得溶液蒸發(fā)至干，得到泡沫狀產(chǎn)物(94.5g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(1H，s)，7.40-7.20(10H，m)，5.45(2H，s)，4.65(1H，m)，4.45(1H，m)，3.96(1H，m)，3.91(1H，m)，3.80(1H，m)，3.76(1H，m)，3.09(1H，m)，2.95(1H，m)，1.02(3H，t，J＝7Hz)。
步驟2用0.5小時，往冰冷的步驟1的產(chǎn)物(94.5g，0.24mol)和Et3N(100ml，0.72mol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中滴加甲磺酰氯(41.2g，0.36mol)。0.5小時后，將反應(yīng)混合物回流2小時后，用二氯甲烷(2L)稀釋并用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行閃式色譜(EtOAc)，得到產(chǎn)物(58g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(11H，m)，5.41(2H，s)，4.50(1H，m)，4.09(2H，m)，3.95(1H，m)，3.95(1H，m)，3.81(1H，m)，3.22(1H，m)，2.72(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)。
制劑2
基本上按照制劑1步驟1中概述的相同方法，進(jìn)行中間體1與(1R，2R)-2-氨基環(huán)戊醇的反應(yīng)，然后基本上采用制劑1步驟2中描述的相同方法，使產(chǎn)物與甲磺酰氯反應(yīng)，得到產(chǎn)物。C19H21N5O的HRMS計算值336.1824，實測值336.1833。
制劑3 步驟1 將中間體1的產(chǎn)物(15g，52mmol)與2-氨基乙醇(7.9ml)在1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)中的混合物在160℃加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物濃縮至較少的體積，殘余物加到二氯甲烷(1L)中并用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層用二氯甲烷反萃取(x3)，將合并的有機(jī)層干燥(NaHCO3)，過濾并蒸發(fā)，得到固體(13.8g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(1H，s)，7.32(5H，m)，5.49(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(2H，m)，3,71(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2在氮氣氛下，往步驟1的產(chǎn)物(12.4g，39.6mmol)在二氯甲烷(180ml)中的溶液中滴加亞硫酰氯(3.5ml，47mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，并用1N NaOH洗滌。將有機(jī)層干燥(NaHCO3)，過濾并濃縮，得到產(chǎn)物(11.6g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(1H，s)7.33(5H，m)，5.43(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，4.02(4H，m)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)。
制劑4 步驟1 將中間體1(10.0g，34.6mmol)、3-氨基-1-丙醇(4.0ml，52mmol)和二異丙基乙基胺(15.4mL，86.6mmol)在NMP(35ml)中的混合物在密封管中于120℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并蒸餾除去溶劑，得到棕色固體(12.2g)。MS(ES)m/e 328.1(M+H)+。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(12.2g)溶于二氯甲烷(115ml)并滴加SOCl2(7.6mL，104mmol)。將反應(yīng)物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜，然后用飽和碳酸氫鈉處理。將整個反應(yīng)物用二氯甲烷萃取(x3)并將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2ml)并將該溶液加熱回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻后，加入飽和碳酸氫鈉并整體用二氯甲烷萃取(x3)。將合并的水層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜(5∶95 MeOH/CH2Cl2)純化，得到固體產(chǎn)物(10.2g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，s)7.33(5H，m)，5.46(2H，s)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，3.60(2H，m)，3.40(2H，m)，1.94(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e310.1(M+H)+。
制劑5 中間體1與(R)-2-氨基-1-丙醇的反應(yīng)基本上按照與制劑1步驟1所述相同方法進(jìn)行，并且該產(chǎn)物與亞硫酰氯的反應(yīng)基本上按照制劑4步驟2中所述的反應(yīng)順序進(jìn)行，得到產(chǎn)物。MS(ES)m/e 310.1(M+H)+。
制劑6 中間體1與(R)-2-氨基-1-丁醇的反應(yīng)基本上按照與制劑1步驟1所述相同方法進(jìn)行，并且該產(chǎn)物與亞硫酰氯的反應(yīng)基本上按照制劑4步驟2中所述的反應(yīng)順序進(jìn)行，得到產(chǎn)物。MS(ES)m/e 324.1(M+H)+。
制劑7
中間體1與3-氨基-2-丙醇的反應(yīng)基本上按照與制劑1步驟1所述相同方法進(jìn)行，并且該產(chǎn)物與亞硫酰氯的反應(yīng)基本上按照制劑4步驟2中所述的反應(yīng)順序進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.32(5H，m)，5.41(2H，m)，4.56(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝13.2，9.6Hz)3.99(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝13.2，6.3Hz)，1.50(2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e310.1(M+H)+。
制劑8 在氮氣氛下，往3-溴-4-甲氧基甲苯(11g，54.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(10.7g，60.2mmol)和AIBN(82mg，0.5mmol)。將所得混合物回流過夜后，在冰水浴中冷卻。過濾除去固體沉淀。濾液用水(x2)、鹽水(x1)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。真空干燥后，獲得白色固體的產(chǎn)物(16.4g，100％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，4.43(2H，s)，3.88(3H，s)。
制劑9
3-氯-4-甲氧基甲苯、N-溴琥珀酰亞胺和AIBN的反應(yīng)基本上按照制劑8所述相同方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，4.44(2H，s)，3.91(2H，s)。
制劑10 步驟1 2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(5.0g，33.8mmol)和亞硫酰氯(40ml)的混合物在室溫攪拌5小時。除去過量的亞硫酰氯并將殘余物分配到乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)。有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行柱色譜，得到產(chǎn)物(3.5g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.69(1H，s)，7.65(1H，s)，4.81(2H，m)，3.37(2H，m)。
步驟2
將步驟1的產(chǎn)物(3.5g，19.3mmol)溶于THF(50ml)并加入硼氫化鈉(1.5g，40mmol)。將反應(yīng)混合物回流1小時。加入乙酸乙酯(100ml)，有機(jī)層用水洗滌(3×100ml)，干燥(Na2SO4)并過濾。蒸發(fā)溶劑后，殘余產(chǎn)物(2.9g，83％)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(1H，s)，7.11(1H，s)，4.69(2H，m)，4.58(2H，s)，3.30(2H，m)。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(2.9g，16mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并加入亞硫酰氯(2ml)。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。加入飽和NaHCO3溶液(50ml)并將整體用二氯甲烷萃取。有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行柱色譜(己烷)，得到產(chǎn)物(2.4g，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.13(1H，s)，4.70(2H，m)，4.51(2H，s)，3.30(2H，m)。
制劑11 步驟1往攪拌下的2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲酸(3.0g，18mmol)在AcOH(40ml)中的懸浮液中加入Br2(5g，31mmol)。16小時后，將整體蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚研制。收集固體并干燥，得到產(chǎn)物(3.7g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.72(1H，s)，4.66(2H，m)，3.27(2H，m)。
步驟2往步驟步驟1的產(chǎn)物(3.7g，15mmol)在THF(100ml)中的懸浮液中加入氫化鋁鋰(0.56g，15mmol)，并將混合物回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻后，加入水。整體用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物(2.7g)溶于二氯甲烷(25ml)，并加入SOCl2(2.4g，20mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時后，用二氯甲烷(25ml)稀釋，整個混合物用水洗滌(3×50ml)。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行閃式色譜(5∶95 EtOAc/己烷)，然后真空蒸餾(150℃，0.5mmHg)，得到產(chǎn)物(1.6g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(1H，s)，7.16(1H，s)，4.68(2H，m)，4.50(2H，s)，3.31(2H，m)。
制劑12 將制劑10(1.2g，5.9mmol)溶于甲苯(50ml)并加入DDQ(3g)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入另外的DDQ(3g)并將反應(yīng)混合物回流5小時。除去溶劑并往殘余物中加入乙醚(100ml)。過濾沉淀，濃縮濾液，對殘余物進(jìn)行柱色譜(己烷)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(1H，m)，7.53(1H，s)，7.37(1H，s)，7.81(1H，m)，4.67(2H，s)。
制劑13 制劑11與DDQ的反應(yīng)基本上按照制劑12所述的方法，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(1H，m)，7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，6.84(1H，m)，4.67(2H，s)。
制劑14 往攪拌下的四氫-4H-吡喃-4-酮(22.5g，225mmol)和芐胺(32.7ml，300mmol)在1，2-二氯乙烷(400ml)中的混合物中加入Na(Oac)3BH(107g，500mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2天，用二氯甲烷稀釋并用1N NaOH洗滌。將有機(jī)層干燥(NaHCO3)，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜(梯度1∶99 MeOH/CH2Cl2，然后2∶98 MeOH/CH2Cl2，再后5∶95 MeOH/CH2Cl2)，得到4-芐基氨基四氫-2H-吡喃。該產(chǎn)物溶于MeOH(350ml)，并往該溶液中加入甲酸銨(46g，730mmol)和10％的碳(23g)載Pd(OH)2。將反應(yīng)混合物回流3小時后，過濾并濃縮。得到產(chǎn)物(19g)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.96(2H，m)，3.38(2H，m)，2.88(1H，m)，2.00(2H，b)，1.78(2H，m)，1.44(2H，m)。
下列實施例號與上表I、II和III中列出的化合物引用的號不對應(yīng)。
實施例1
步驟1 將制劑1(58g，0.15mol)、甲酸銨(350g，5.5mol)和20％Pd(OH)2/C(25g)在MeOH(1.3L)中的混合物回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻，加入另外的甲酸銨(100g，1.6mol)和20％Pd(OH)2/C(25g)，并將該混合物回流2小時。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷(3L)，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(37g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(1H，s)，7.35-7.18(5H，m)，4.55(1H，m)，4.19-3.95(3H，m)，3.90(1H，m)，3.21(1H，m)，2.78(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)。
步驟2 往步驟1的產(chǎn)物(17g，58mmol)的AcOH(700ml)溶液中加入乙酸鈉(10g，0.12mol)和Br2(12.5g，78mmol)，并將該反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入亞硫酸氫鈉(40g)并整體濃縮。將殘余物加到二氯甲烷中，用飽和NaHCO3洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(17g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.15(5H，m)，4.88(1H，m)，4.37(1H，m)，4.17(3H，m)，3.26(1H，m)，3.02(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz)。
步驟3 往步驟2的產(chǎn)物(500mg，1.34mmol)和K2CO3(0.55g，4.0mmol)在DMF(6ml)中的懸浮液中加入3-氯-4-甲氧基芐基溴(制劑9；0.94g，4.0mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入水(30ml)并整體用EtOAc萃取(3×20ml)。將合并的有機(jī)層用水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行PTLC(3∶97 MeOH/CH2Cl2)，得到產(chǎn)物(0.38g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.19(7H，m)，6.86(1H，d，J＝11.6Hz)，5.37(2H，s)，4.44(1H，m)，4.00(2H，m)，3.88-3.75(2H，m)，3.86(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.69(1H，dd，J＝18.0，12.4Hz)，1.29(3H，t，J＝9.2Hz)。
類似地制備下列化合物 1.3.2MS(ES)m/e 572(M+H)+.
步驟4往步驟3的產(chǎn)物(1.3.1)(180mg，0.35mmol)的DMF(3.5ml)溶液中順序加入(PPh3)2PdCl2(98mg，0.14mmol)、CuI(14mg，0.07mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘后，加入苯基乙炔(142mg，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，傾入大體積的二氯甲烷和氫氧化銨中，有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行PTLC(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到產(chǎn)物(130mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.16(12H，m)，6.92-6.84，(1H，d)，5.51(2H，s)，4.57-4.43(1H，m)，4.20-3.80(4H，m)，3.87(3H，s)，3.28-3.17(1H，m)，2.80-2.67(1H，m)，1.37-1.28(3H，m)。MS(ES)m/e 550(M+H)+。
實施例2 步驟1 制劑2與Pd(OH)2/C和甲酸銨在MeOH中的反應(yīng)基本上按照實施例1步驟1所述的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，6.1(br，1H)，5.03(1H，t，J＝7.2Hz)，4.86(1H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，m)，2.35(1H，m)，2.15(1H，m)，2.00-1.80(3H，m)，1.62(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES)m/e 246(M+H)+。
步驟2
將步驟1的產(chǎn)物(2.1.1)(2.10g，8.5mmol)、3-溴-4-甲氧基芐基溴(制劑8；3.60g，12.9mmol)和K2CO3(3.55g，25.7mmol)的混合物攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)閃式色譜純化(梯度99∶1-97∶3 CH2Cl2/MeOH)，得到產(chǎn)物(3.02g，79％)。MS(ES)m/e 444(M+H)+。
步驟1的產(chǎn)物(2.1.1)與3-氯-4-甲氧基芐基溴(制劑9)的反應(yīng)基本上按照相同的方法進(jìn)行，得到下列產(chǎn)物。
2.2.2 MS(ES)m/e 400(M+H)+.
步驟3
在-78℃下，往步驟2的產(chǎn)物(2.2.1)(300mg，0.675mmol)的THF溶液中滴加2M LDA的THF溶液(0.51ml)。在冷卻下將該混合物攪拌25分鐘，然后加入1，2-二溴四氟乙烷(349mg，1.35mmol)。該混合物在-78℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3處理，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。對殘余物進(jìn)行PTLC，得到產(chǎn)物(266mg，75％)。MS(ES)m/e 522(M+H)+。
使用適當(dāng)?shù)脑虾突旧舷嗤姆椒?，得到下列產(chǎn)物。
2.3.2 MS(ES)m/e 478(M+H)+.
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(2.3.1)(60mg)和環(huán)己基胺(4ml)的混合物在密封試管中于110℃加熱12小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)PTLC(1∶9 MeOH/CH2Cl2)純化，得到產(chǎn)物(41mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.2(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，5.19(2H，AB)，4.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.67(1H，t，J＝7.3Hz)，3.97(2H，m)，3.89(3H，s)，3.73(1H，m)，2.24(1H，dd，J＝5.5，12.6Hz)，2.0-1.0(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz)。MS(ES)m/e 541(M+H)+。
使用2.3.2作為原料并基本上按照相同方法，得到下列產(chǎn)物。
2A MS(ES)m/e 497(M+H)+.
實施例3 往實施例2步驟3的產(chǎn)物(2.3.1)(20mg，0.038mmol)和CH2Cl2(1ml)的混合物中加入1M BBr3的CH2Cl2(0.2ml，0.19mmol)溶液。將該混合物攪拌30分鐘，用氨水進(jìn)行處理，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(15mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，5.34(2H，s)，4.79(1H，t，J＝7.0Hz)，4.71(1H，t，J＝7.0Hz)，4.0(2H，q，J＝7.0Hz)，2.21(1H，dd，J＝6.0，13Hz)，1.95(1H，m)，1.78(3H，m)，1.54(1H，m)，1.25，(3H，t，J＝7.0Hz)。MS(ES)m/e 508(M+H)+。
實施例4
步驟1 使制劑3基本上按照實施例1步驟1-3所述反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，5.40(2H，s)，4.07-4.00(6H，m)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t，J＝6.8Hz)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(4.1.1)與環(huán)己基胺的反應(yīng)基本上按照實施例1步驟4的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.24(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.04-3.87(7H，m)，3.87(3H，s)，3.71(1H，m)，1.92(2H，m)，1.57(2H，m)，1.37(2H，m)，1.25(3H，m)，1.10(4H，m)。C23H30ClN6O2的HRMS計算值457.2119，實測值457.2121。
步驟1的產(chǎn)物與適宜胺的反應(yīng)基本上采用相同的方法進(jìn)行，得到下列實施例化合物
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.13(1H，m)，4.05-3.90(7H，m)，3.87(3H，s)，1.95(2H，m)，1.55(4H，m)，1.31(2H，m)，1.25(3H，m)。C22H28ClN6O2的HRMS計算值443.1962，實測值443.1957。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23(s，1H)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，5.60(2H，s)，5.19(2H，s)，3.99(7H，m)，3.75(3H，s)，2.67(2H，d，J＝15Hz)，2.30(2H，d，J＝15Hz)，1.26(3H，m)。C23H28ClN6O3的HRMS計算值471.1911，實測值471.1905。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，5.19(2H，s)，4.03-3.95(10H，m)，3.87(3H，s)，3.49(2H，m)，1.95(2H，m)，1.35(2H，m)，1.24(3H，m)。C22H28ClN6O3的HRMS計算值459.1911，實測值459.1903。
實施例5 步驟1 使制劑3基本上按照實施例1步驟1-3所述的反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，不同的是在步驟3中使用3-溴-4-甲氧基芐基溴(制劑8)作為烷基化試劑，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.08-4.01(6H，m)，3.88(3H，s)，1.28(3H，t，J＝6.8Hz)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(5.1.1)與環(huán)己基胺的反應(yīng)基本上按照實施例2步驟4的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，5.21(2H，s)，4.13-3.97(7H，m)，3.88(3H，s)，3.73(1H，m)，1.89(2H，m)，1.58(2H，m)，1.35(2H，m)，1.28(3H，s)，1.11(4H，m)。C23H30BrN6O2的HRMS計算值501.1614，實測值501.1620。
步驟1的產(chǎn)物(5.1.1)與適宜胺的反應(yīng)采用基本上相同的方法進(jìn)行，得到下列實施例化合物 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，5.19(2H，s)，4.05-3.89(10H，m)，3.86(3H，s)，3.46(2H，m)，1.92(2H，m)，1.36(2H，m)，1.24(3H，m)。C22H28BrN6O3的HRMS計算值503.1406，實測值503.1400。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，5.17(s，2H)，4.16(1H，m)，4.04-3.95(7H，m)，3.86(3H，s)，1.95(2H，m)，1.55(4H，m)，1.31(2H，m)，1.24(3H，m)。C22H28BrN6O2的HRMS計算值487.1457，實測值487.1461。
實施例6
步驟1 使制劑4基本上按照實施例1步驟1-3所述的相同反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，不同的是步驟3中使用3-溴-4-甲氧基芐基溴(制劑8)作為烷基化試劑，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.38(2H，s)，4.03(2H，q，J＝6.9Hz)，3.91(2H，m)，3.83(3H，s)，3.54(2H，m)，1.88(2H，m)，1.17(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)+。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(6.1.1)(66mg，0.13mmol)、4-氨基四氫吡喃(67mg，0.66mmol)(制劑13)和二異丙基乙基胺(0.070ml，0.30mmol)在NMP(0.3ml)中的溶液在密封試管中于130℃加熱18小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入冷水(5ml)，棕色固體沉淀出來。收集所得固體，干燥并接下來進(jìn)行PTLC(10∶90 MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體產(chǎn)物(28.2mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝2.1Hz)7.23(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，s)，4.16(2H，q，J＝6.9Hz)，4.05(2H，m)，3.91(3H，m)，3.86(3H，s)，3.66(2H，m)，3.48(2H，m)，1.99(4H，m)，1.48(2H，m)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 519.1(M+H)+。
步驟1的產(chǎn)物(6.1.1)與適宜胺的反應(yīng)采用基本上相同的方法進(jìn)行，得到下列實施例化合物 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，4.16(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.60(2H，m)，1.94(4H，m)，1.47(4H，m)，1.34(2H，m)，1.20(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 503.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.23(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.70(1H，m)，3.61(2H，m)，1.94(4H，m)，1.59(3H，m)，1.35(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，1.14(3H，m)。MS(ES)m/e 517.1(M+H)+。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，5.27(m，2H)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(2H，m)，3.86(3H，s)，3.73(1H，m)，3.59(2H，m)，2.10(2H，m)，1.94(2H，m)，1.68(3H，m)，1.45(1H，m)，1.20(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 519.1(M+H)+。
實施例7 步驟1 使制劑4按照基本上與實施例1步驟1-3所述相同的反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，3.96(2H，m)，3.87(3H，s)，3.58(2H，m)，1.93(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e454.1(M+H)+。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(7.1.1)與4-氨基四氫吡喃的反應(yīng)采用實施例6步驟2的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.28(2H，s)，4.5(1H，br)，4.11(2H，q，J＝6.9Hz)，4.02(2H，m)，3.93(3H，m)，3.88(3H，s)，3.63(2H，m)，3.47(2H，m)，1.98(4H，m)，1.47(2H，m)，1.22(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e517.1(M+H)+。
步驟1的產(chǎn)物與適宜胺的反應(yīng)使用基本上相同的方法進(jìn)行，得到下列實施例化合物 1H NMR(300MHz，CDCl3)7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.32(2H，s)，4.98(1H，br)，4.21(3H，m)，4.11(2H，m)，3.87(3H，s)，3.71(2H，m)，2.08(2H，m)，1.98(2H，m)，1.61(4H，m)，1.48(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 457.1(M+H)+。
7B MS(ES)m/e 471.1(M+H)+。
7C MS(ES)m/e 473.1(M+H)+。
實施例8 步驟1 使制劑5基本上按照實施例1步驟1-3所述的相同反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，不同的是步驟3中使用3-溴-4-甲氧基芐基溴(制劑8)作為烷基化試劑，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，5.36(2H，m)，4.26(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.5Hz)，3.99(1H，m)，3.83(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.9，8.7Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)+。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(8.1.1)與環(huán)己基胺的反應(yīng)采用實施例2步驟4的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，5.19(2H，m)，4.30(1H，m)，4.27(1H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，m)，3.89(1H，d，J＝8.7Hz)，3.88(3H，s)，3.73(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝6.9，9.6Hz)，1.92(2H，m)，1.59(3H，m)，1.38(3H，m)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15(3H，m)。MS(ES)m/e517.1(M+H)+。
步驟1的產(chǎn)物與環(huán)戊基胺的反應(yīng)采用實施例2步驟4的方法進(jìn)行，得到下列實施例化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.18(2H，m)，4.28(1H，m)，4.13(2H，m)，3.97(3H，m)，3.88(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝6.6，9.3Hz)，1.97(2H，m)，1.57(4H，m)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e503.1(M+H)+。
實施例9 步驟1
使制劑6按照基本上與實施例1步驟1-3所述相同的反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，5.40(2H，s)，3.95-4.15(4H，m)，3.88(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝6.6，9.0Hz)，1.75(1H，m)，1.58(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(ES)m/e 468.1(M+H)+。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(9.1.1)與環(huán)己基胺的反應(yīng)采用實施例2步驟4的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，5.19(2H，s)，3.91-4.13(5H，m)，3.89(3H，s)，3.72(2H，m)，1.91(3H，m)，1.78(1H，m)，1.55-1.62(4H，m)，1.37(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.10(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)。MS(ES)m/e485.1(M+H)+。
實施例10
步驟1 使制劑7基本上按照實施例1步驟1-3中所述相同的反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，不同的是步驟3中使用3-溴-4-甲氧基芐基溴(制劑8)作為烷基化試劑，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，m)，7.32(1H，m)，6.81(1H，m)，5.35(2H，m)，4.50(2H，m)，4.06(1H，m)，3.98(2H，m)，3.82(3H，s)，3.48(1H，m)，1.46(2H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)。MS(ES)m/e 498.1(M+H)+。
步驟2步驟1的產(chǎn)物(10.1.1)與環(huán)戊基胺的反應(yīng)基本上使用實施例2步驟4的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.21(1H，d，J＝15.9Hz)，5.15(1H，d，J＝15.9Hz)，4.57(1H，m)，4.06-4.16(3H，m)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝12.9，6.0Hz)，1.96(2H，m)，1.58(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(2H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 503.1(M+H)+。
實施例11
1.1.1與制劑11的反應(yīng)基本上按照實施例1步驟3的相同方法，獲得產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(1H，s)，7.23-7.29(6H，m)，7.13(1H，s)，5.30(2H，s)，4.67(2H，m)，4.48(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.00-4.10(1H，m)，3.94(1H，m)，3.82(1H，m)，3.29(2H，m)，3.20(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES，m/e)506，508(M+1)。
1.1.1與制劑10的反應(yīng)采用實施例1步驟3的方法，得到實施例11A。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.07(s，2H)，5.28(s，2H)，4.64(m，2H)，4.45(m，1H)，3.75-4.10(m，4H)，3.18-3.28(m，3H)，2.70(m，1H)，1.29(m，3H)。MS(ES，m/e)462(M+1)。
實施例12 于-78℃，往實施例11(100mg，0.20mmol)的THF(10ml)溶液中加入2M LDA的THF溶液(0.2ml，0.4mmol)。將混合物攪拌25分鐘后，加入氯甲酸甲酯(60mg，0.4mmol)。該混合物在冷卻下攪拌25分鐘后，用飽和NaHCO3處理，移走冷卻浴并用EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行閃式色譜(85∶15 EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物(35mg，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.33(7H，m)，7.18(1H，s)，5.92(2H，s)，4.64(2H，m)，4.55(1H，m)，4.20-3.83(7H，m)，3.30-3.20(m，3H)，2.70(1H，m)，1.32(3H，m)。MS(ES，m/e)564，566(M+1)。
使用實施例11A化合物并基本上采用相同的方法，制備實施例12A化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.30(5H，m)，7.18(1H，s)，7.14(1H，s)，5.93(2H，s)，4.65(2H，t)，4.55(1H，m)，3.85-4.20(7H，m)，3.20-3.30(3H，m)，2.74(1H，m)，1.33(3H，m)。MS(ES，m/e)520(M+1)。
實施例13
1.2.1與制劑11的反應(yīng)采用實施例1步驟3的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(7H，m)，5.36(2H，s)，4.65(2H，m)，4.48(1H，m)，4.17-3.77(4H，m)，3.28-3.18(3H，m)，2.70(1H，m)，1.30(3H，m)。MS(ES，m/e)586(M+1)。
類似地，使用制劑12制備實施例13A的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(1H，m)，7.53(1H，s)，7.36(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，6.80(1H，m)，5.54(2H，s)，4.50(1H，m)，4.08(2H，m)，3.93(1H，m)，3.82(1H，m)，3.21(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)538，540(M+1)。
實施例14 將實施例12的化合物(50mg，0.089mmol)溶于7N NH3的MeOH(5ml)溶液中并攪拌48小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)PTLC(EtOAc)純化，得到產(chǎn)物(39mg，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.18(7H，m)，5.95(2H，s)，5.80(1H，b)，4.62(2H，m)，4.52(1H，m)，4.07(2H，m)，3.90(1H，m)3.75(1H，m)，3.20-3.30(3H，m)，2.72(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)549，551(M+1)。
分別使用制劑13和12，采用基本上相同的反應(yīng)順序，制備實施例14A和14B的化合物。
1H NMR(300MHz，CDC13)δ7.71(1H，m)，7.65(2H，m)，7.38-7.18(5H，m)，6.79(1H，m)，6.13(2H，s)，5.80(1H，b)，4.73(1H，m)，4.10(2H，m)，3.91(1H，m)，3.75(1H，m)，3.23(1H，m)，2.72(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)547，549(M+1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.64(1H，m)，7.48(1H，s)，7.38-7.18(5H，m)，6.76(1H，m)，6.13(2H，s)，5.87(1H，b)，4.52(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，3.90(1H，m)，3.75(1H，m)，3.23(1H，m)，2.70(1H，m)，1.32(3H，m)。MS(ES，m/e)503(M+1)。
實施例15 步驟1 將盛有實施例1步驟2的產(chǎn)物(1.2.1)(175mg，0.46mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.007mmol)的燒瓶用氮氣吹掃并加入THF(15ml)。往該混合物中加入2M Al(CH3)3的己烷溶液(0.47ml，0.94mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌7小時。加入另外的Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.03mmol)和2M Al(CH3)3的己烷(1ml，2.0mmol)溶液，并將該反應(yīng)混合物于50℃加熱回流18小時。使反應(yīng)混合物冷卻，傾入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。接下來使殘余物進(jìn)行PTLC(8∶92MeOH/CH2Cl2)，得到產(chǎn)物(110mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.27(m，5H)，4.50(m，1H)，4.08(m，2H)，3.97(m，1H)，3.85(m，1H)，3.20(m，2H)，2.73(m，1H)，2.47(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟2步驟1的產(chǎn)物與制劑11的反應(yīng)采用實施例1步驟3的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.35(m，5H)，7.10(s，1H)，6.99(s，1H)，5.35(s，2H)，4.65(t，2H)，4.45(m，1H)，3.80-4.15(m，4H)，3.20-3.30(m，3H)，2.72(dd，1H)，2.37(s，3H)，1.31(t，3H)。MS(ES，m/e)520，522(M+1)。
實施例16
實施例15步驟1的產(chǎn)物(15.1.1)與制劑10的化合物的反應(yīng)采用實施例1步驟3的方法進(jìn)行，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.33(m，5H)，6.94(s，1H)，5.34(s，2H)，4.65(t，2H)，4.45(m，1H)，3.80-4.10(m，4H)，3.20-3.28(m，3H)，2.70(dd，1H)，2.36(s，3H)，1.31(t，3H)。MS(ES，m/e)476(M+1)。
實施例17 如實施例1步驟3所述，將實施例1步驟2的產(chǎn)物(1.2.1)用3-氰基-4-甲氧基芐基溴烷基化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.32-7.18(5H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，5.40(2H，s)，4.47(1H，m)，4.02(2H，m)，3.92(1H，m)，3.91(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝9.9，6.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝13.5，4.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.5，8.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(ES)m/e 519(M+H)+。
實施例18 將實施例17的產(chǎn)物與過量NaOMe在MeOH/DMF中反應(yīng)，得到產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30-7.16(5H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，5.11(2H，s)，4.45(1H，m)，4.07(3H，s)，3.99(2H，m)，3.87(3H，s)，3.86(1H，t，J＝9.3Hz)，3.71(1H，dd，J＝6.5，9.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝4.9，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.3，13.2Hz)，1.27(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 471(M+H)+。
實施例19 步驟1
基本上采用實施例1步驟3的方法，將實施例1步驟1的產(chǎn)物(1.1.1)用制劑9烷基化，得到產(chǎn)物。MS m/e 450(M+H)。
步驟2 在氮氣氛下、-78℃，往19.1.1(200mg，0.44mmol)的無水THF(4ml)溶液中加入LDA溶液(2M THF溶液，0.29ml)。攪拌30分鐘后，加入DMF(0.067ml，0.89mmol)。該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘后，溫?zé)岬绞覝亍Ｓ蔑柡蚇H4Cl處理后，該混合物用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物經(jīng)PTLC(5∶95 MeOH/CH2Cl2)，得到產(chǎn)物(45mg，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.22-7.43(7H，m)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，5.86(2H，s)，4.08(2H，m)，3.97(1H，m)，3.86(3H，s)，3.82(1H，m)，3.25(1H，m)，2.72(1H，m)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz)。
步驟3將19.2.1(45mg，0.09mmol)溶于THF(1ml)并加入NH2OH·HCl(10mg，0.14mmol)，然后加入NaOH水溶液(1N，0.3ml)。在室溫攪拌2H小時后，該混合物用CH2Cl2稀釋，干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)PTLC(5∶95MeOH/CH2Cl2)，得到產(chǎn)物(26.9mg，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.13-7.28(7H，m)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz，)，5.74(2H，s)，4.48(1H，m)，3.90-4.03(3H，m)，3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.19(1H，dd，J＝13.5，4.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝13.5，9.3Hz)，1.25(3H，s，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e493.1(M+H)+。
采用前述實施例的方法，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制備下列實施例化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(1H，m)，7.56(1H，s)，7.34(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，6.79(1H，m)，5.27(2H，s)，4.50(1H，m)，4.18-4.00(2H，m)，4.10(3H，s)，3.92(1H，m)，3.76(1H，m)，3.23(1H，m)，2.73(1H，m)，1.31(3H，m)。MS(ES，m/e)490(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(2H，d，J＝4Hz)，5.16(2H，s)，4.66(2H，t)，4.09-3.92(7H，m)，3.72(1H，m)，3.24(2H，t)，1.92(2H，m)，1.57(2H，m)，1.38-1.06(9H，m)。C24H30ClN6O2的HRMS計算值469.2119，實測值469.2116。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(1H，s)，7.02(1H，s)，5.16(2H，s)，4.65(2H，m)，4.09-3.93(7H，m)，3.72(1H，m)，3.26(2H，m)，1.91(2H，m)，1.58(2H，m)，1.38-1.07(9H，m)。C24H30BrN6O2的HRMS計算值513.1614，實測值513.1608。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(2H，s)，5.18(2H，s)，4.67(2H，m)，4.07-3.87(10H，m)，3.51(3H，m)，3.25(2H，m)，1.94(2H，m)，1.39(2H，m)，1.25(3H，m)。C23H28ClN6O3的HRMS計算值471.1911，實測值471.1912。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(1H，s)，7.02(1H，s)，5.18(2H，s)，4.66(2H，m)，4.06-3.88(10H，m)，3.48(2H，m)，3.27(2H，m)，1.94(2H，m)，1.37(2H，m)，1.27(3H，m)。C23H28BrN6O3的HRMS計算值515.1406，實測值515.1398。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.16(12H，m)，7.02-6.93(1H，m)，6.48-6.43(1H，b)，5.50(2H，s)，4.61-4.43(1H，m)，4.21-3.82(4H，m)，3.31-3.17(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，1.38-1.23(3H，m)。C31H26ClN5O2的LC-MS計算值[MH+]＝536；觀測值536。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.21-7.30(6H，m)，7.12(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，5.73(2H，s)，4.51(1H，m)，3.91-4.07(3H，m)，3.84(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.5，4.2Hz)，2.72(1H，m)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，5.12(2H，s)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，4.00(2H，q，J＝6.9Hz)，3.94(2H，m)，3.70(2H，m)，1.87(2H，m)，1.73(1H，m)，1.54(4H，m)，1.31(2H，m)，1.22(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(ES)m/e 471.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，5.12(2H，m)，4.27(1H，m)，4.17(1H，m)，3.92(2H，q，J＝6.9Hz)，3.61(2H，m)，1.86(2H，m)，1.57(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(2H，m)，1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(4H，m)。MS(ES)m/e503.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09(2H，m)，4.08-4.21(3H，m)，3.89(2H，q，J＝6.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝6.3，8.7Hz)，1.92(2H，m)，1.33(2H，m)，1.29(3H，d，J＝6.0Hz)，1.19(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 489.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，5.18(2H，s)，4.09-3.98(6H，m)，3.89(1H，d，J＝7Hz)，3.72(1H，m)，1.91(2H，d，J＝12Hz)，1.58(2H，m)，1.39(2H，m)，1.25(3H，m)，1.09(4H，m)。C22H28ClN6O2的HRMS計算值443.1962，實測值443.1960。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，5.17(2H，s)，4.17(1H，m)，4.06(2H，m)，3.99(4H，m)，3.84(1H，m)，1.96(2H，m)，1.57(4H，m)，1.25(5H，m)。C21H26ClN6O2的HRMS計算值429.1806，實測值429.1813。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.12(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，5.12(2H，s)，4.09(2H，m)，3.91(8H，m)，3.47(2H，m)，1.88(2H，m)，1.59(2H，m)，1.20(3H，m)。C21H26ClN6O3的HRMS計算值445.1755，實測值445.1748。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，5.17(2H，s)，4.12(2H，m)，4.00(5H，m)，3.72(1H，m)，1.91(2H，m)，1.58(2H，m)，1.37-1.08(9H，m)。C22H28BrN6O2的HRMS計算值487.1457，實測值487.1452。

1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.33(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，4.06(2H，m)，3.88(7H，m)，3.47(2H，m)，1.89(2H，m)，1.60(2H，m)，1.20(3H，m)。C21H26BrN6O3的HRMS計算值489.1250，實測值489.1245。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，s)，4.20(1H，m)，4.07(2H，m)，3.89(4H，m)，1.96(2H，m)，1.70-1.49(6H，m)，1.20(3H，m)。C21H26BrN6O2的HRMS計算值473.1301，實測值473.1307。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.59(2H，m)，7.38-7.48(5H，m)，5.51(2H，s)，4.05(2H，m)，3.87(5H，m)，1.8-2.0(4H，m)，1.6-1.75(4H，m)，1.29(3H，m)。MS(ES，m/e)548(M+1)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.13(2H，s)，5.18(2H，s)，3.98(2H，q)，3.86(3H，s)，3.84(2H，s)，3.75(1H，m)，1.0-2.0(21H，m)。MS(ES，m/e)545(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.15(6H，m)，7.03-6.97(1H，dd)，6.91-6.85(1H，dd)，5.18(2H，s)，4.58-4.43(1H，m)，4.12-3.83(4H，m)，3.85-3.74(1H，m)，3.72-3.60(1H，m)，3.32-3.21(1H，dd)，2.76-2.63(1H，dd)，1.93-1.81(2H，b)，1.63-1.48(3H，b)，1.41-0.97(5H，m)，1.31-1.22(3H，t)。C29H33BrN6O2的MS計算值[MH+]＝578；觀測值578。

1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.13(7H，m)，6.97(2H，s)，5.17(2H，s)，4.62-4.45(1H，m)，4.18-3.58(6H，m)，3.37-3.23(1H，m)，2.83-2.68(1H，dd)，1.93-1.80(2H，d)，1.66-1.47(3H，b)，1.31-1.22(3H，t)，1.40-1.00(5H，m)。C29H33ClN6O2的MS計算值[MH+]＝533；觀測值533。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.37(1H，d)，7.23-7.12(3H，m)，7.00-6.91(3H，m)，5.37(2H，s)，4.52-4.39(1H，m)，4.13-3.87(3H，m)，3.83-3.74(1H，dd)，3.18-3.07(1H，dd)，2.78-2.66(1H，dd)，1.34-1.23(3H，m)。C23H20BrClFN5O2的MS計算值[MH+]＝578；觀測值578。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.14(7H，m)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，5.05(1H，br)，4.94(2H，s)，4.46(1H，m)，4.04(3H，s)，4.01-3.82(3H，ser.m.)，3.72(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝3.8，13.2Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.3，13.2Hz)，1.21(3H，t，J＝6.8Hz)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39(5H，s)，7.34-7.14(7H，m)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，5.43(2H，s)，5.11(2H，s)，4.50(1H，m)，4.03(2H，m)，3.92(1H，t，J＝9.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝7.2，9.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.4，13.7Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.3，13.7Hz)，1.28(3H，t，J＝6.8Hz)，MS(ES)m/e 542(M+H)+。
實施例40 步驟1 將氨基氰基乙酸乙酯(10g，78mmol)和原甲酸三乙酯(11.5g，78mmol)的混合物在乙腈(150ml)中回流1小時。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入3-甲氧基芐胺(10g，73mmol)，然后加入二異丙基乙基胺(10ml)。將該反應(yīng)混合物回流2小時，使之冷卻，并濃縮。殘余物溶于1N HCl(200ml)并用CH2Cl2洗滌(2×100ml)。往水層中加入NaHCO3直至pH為8。水層用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物重結(jié)晶(EtOAc)，得到產(chǎn)物(8.5g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(1H，m)，7.14(1H，s)，6.89(1H，m)，6.73(1H，m)，6.67(1H，s)，4.96(2H，s)，4.70(2H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，1.39(3H，m)。
步驟2 在密封的試管中，將40.1.1(8.0g，31mmol)、異氰酸乙酯(8.7g，122mmol)、三乙胺(12.3g，122mmol)和甲苯(80ml)的混合物在100℃下加熱過夜。濃縮溶劑至約40ml并使殘余物在冰中冷卻。收集沉淀，用乙醚洗滌并干燥。將沉淀溶于甲醇(120ml)并加入甲醇鈉(6.5g，122mmol)。使反應(yīng)混合物回流3小時。除去甲醇并將殘余物溶于水(100ml)。將該溶液酸化至pH5并收集所得白色沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到產(chǎn)物(8.7g，94％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(1H，s)，7.16(1H，m)，6.67-6.80(3H，m)，5.14(2H，s)，3.88(2H，m)，3.65(3H，s)，1.08(3H，m)。
步驟3 將40.2.1(7.7g，27mmole)在POCl3(100ml)中回流5小時。真空下除去過量三氯氧化磷，將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)。該有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。對產(chǎn)物進(jìn)行閃式色譜(1∶5EtOAc/己烷)得到產(chǎn)物(4.3g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.29(1H，m)，6.9-6.8(3H，m)，5.24(2H，s)，4.21(2H，m)，3.80(3H，s)，1.40(3H，m)。
步驟4 將40.3.1(100mg，0.31mmol)、1-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇(109mg，0.94mmol)和二異丙基乙基胺(160mg，12.4mmol)在1ml NMP(1ml)中的混合物于110℃加熱過夜。加入水(5ml)并使反應(yīng)物在冰中冷卻。過濾收集白色沉淀，用水洗滌并真空干燥。往該沉淀在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入甲磺酰氯(102mg，0.94mmol)和三乙胺(156mg，1.55mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。加入CH2Cl2(40ml)，整體用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行PTLC(90∶10CH2Cl2/MeOH)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(2H，m)，6.90(1H，m)，6.60(2H，m)，5.22(2H，s)，4.04(2H，m)，3.78(3H，s)，3.67(2H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.24(3H，m)。MS(ES，m/e)380(M+1)。
步驟5
將40.4.1(104mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2(10ml)并加入N-溴琥珀酰亞胺(73.5mg，0.41mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌0.5小時。除去溶劑并對殘余物進(jìn)行閃式色譜(梯度CH2Cl2至95∶5CH2Cl2/MeOH)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(1H，m)，6.85(1H，m)，6.55-6.58(2H，m)，5.25(2H，s)，3.97(2H，m)，3.76(3H，s)，3.65(2H，s)，1.9-1.7(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.20(3H，m)。MS(ES，m/e)458(M+1)。
步驟6 在氮氣吹掃的燒瓶中加入40.5.1(110mg，0.24mmole)、反式-二氯-二(三苯基膦)鈀(50mg，0.071mmol)和碘化銅(I)(4.5mg，0.02mmol)的混和物。加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、苯乙炔(117mg，0.72mmol)和三乙胺(24mg，0.24mmol)。將該反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物分配到CH2Cl2(50ml)和飽和的NaHCO3溶液(25ml)中。有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行PTLC(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(6H，m)，6.85(1H，m)，6.6-6.7(2H，m)，5.38(2H，s)，3.98(2H，m)，3.75(3H，s)，3.68(2H，s)，1.7-1.9(4H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.22(3H，m)。MS(ES，m/e)480(M+1)。
步驟7往40.6.1(50mg，0.10mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三溴化硼(0.1ml)。將該白色渾濁懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。加入飽和的NaHCO3溶液(20ml)并用二氯甲烷(50ml)萃取產(chǎn)物，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。PTLC(90∶10 CH2Cl2/MeOH)后得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.4-7.1(6H，m)，6.75(1H，m)，6.55(1H，m)，6.47(1H，s)，5.31(2H，s)，3.89(2H，m)，3.64(2H，s)，1.6-1.8(4H，m)，1.5-1.3(4H，m)，1.15(3H，m)。MS(ES，m/e)466(M+1)。
使用適合的原料以及類似于實施例40中概述的合成步驟，制備下列化合物 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.26(8H，m)，7.10(2H，d，J＝6.6Hz)，5.70(1H，d，J＝17.1Hz)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，4.63(1H，m)，4.44(1H，m)，4.04(1H，m)，2.05-1.59(6H，m)，1.30(2H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 436.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，5.29(2H，s)，4.00(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(2H，s)，2.29(3H，s)，1.79(4H，m)，1.49(4H，m)，1.23(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 486.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，5.28(2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(2H，s)，2.29(3H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 486.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.27(m，5H)，7.16(4H，m)，5.42(2H，s)，4.03(2H，q，J＝6.9Hz)，3.66(2H，s)，2.30(3H，s)，1.82(4H，m)，1.50(4H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e508.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(2H，m)，7.24(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，5.26(2H，s)，3.89(2H，q，J＝6.9Hz)，3.64(2H，s)，1.72(4H，m)，1.41(4H，m)，1.14(3H，t，J＝6.9Hz)。MS(ES)m/e 466.1(M+H)+。
可藥用的劑型本發(fā)明化合物可通過各自途徑施用于人類或其它哺乳動物，所述途徑包括口服劑型和注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下等)。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員也可使用如下定義的適合的藥物賦形劑(或載體)方便地配制多種包含本發(fā)明化合物的其它劑型。為考慮患者的順應(yīng)性，口服劑型通常是最優(yōu)選的。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員通過調(diào)整下列的一種或多種因素可滿意地控制系統(tǒng)遞送速率(a)活性成分適當(dāng)；
(b)可藥用賦形劑(一種或多種)，只要改變的種類不干擾所選擇的特定活性成分的活性；(c)賦形劑(一種或多種)的種類，和伴隨的賦形劑(一種或多種)的理想厚度和滲透性(溶脹特性)；(d)賦形劑(一種或多種)的時間依賴性條件；(e)顆?；幕钚猿煞值牧?；和(f)賦形劑(一種或多種)的pH依賴性條件。
可藥用賦形劑(或載體)包括矯味劑、藥用級染料或色素、溶劑、共溶劑、緩沖體系、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、粘度劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑和樹脂。
可使用常規(guī)矯味劑，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)中描述的那些，該書全文在此引作參考。本發(fā)明的藥物組合物通常包含約0-2％的矯味劑。
也可使用常規(guī)的染料和/或色素，例如Handbook ofPharmaceutical Excipients，the American PharmaceuticalAssociation & the Pharmaceutical Society of Great Britain，pp.81-90(1986)中描述的那些，該書全文在此引作參考。本發(fā)明的藥物組合物通常包含約0-2％的染料和/或色素。
本發(fā)明的藥物組合物一般包含約0.1-99.9％的溶劑(一種或多種)。優(yōu)選的溶劑是水。優(yōu)選的共溶劑包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。本發(fā)明的藥物組合物可包括約0-50％的共溶劑。
優(yōu)選的緩沖體系包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸以及它們的鈉、鉀和銨鹽。特別優(yōu)選的緩沖劑是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸及其鹽。本發(fā)明的藥物組合物一般包含約0-5％的緩沖劑。
優(yōu)選的表面活性劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯一烷基醚、蔗糖單酯以及羊毛脂的酯和醚、烷基硫酸鹽以及脂肪酸的鈉、鉀和銨鹽。本發(fā)明的藥物組合物一般包含約0-2％的表面活性劑。
優(yōu)選防腐劑包括苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯、鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯代丁醇、芐醇、硫柳汞、苯基乙酸汞和硝酸汞、硝甲酚汞、氯芐烷銨、鯨蠟基氯化吡啶鎓、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的防腐劑是苯甲酸的鹽、鯨蠟基氯化吡啶鎓、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-2％的防腐劑。
優(yōu)選的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露醇和阿司帕坦。特別優(yōu)選的甜味劑是蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-5％的甜味劑。
優(yōu)選的粘度劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、卡波姆、聚維酮、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠和黃芪膠。特別優(yōu)選的粘度劑是甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉和硅酸鋁鎂。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-5％的粘度劑。
優(yōu)選的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、正磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓縮糖、淀粉、硫酸鈣、右旋纖維素和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物一般包含約0-75％的填充劑。
優(yōu)選的潤滑劑/助流劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-7％、優(yōu)選約1-5％的潤滑劑/助流劑。
優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-20％、優(yōu)選約4-15％的崩解劑。
優(yōu)選的粘合劑包括阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉、明膠、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液，例如蔗糖和山梨醇，以及乙基纖維素。本發(fā)明的藥物組合物一般包括約0-12％、優(yōu)選約1-10％的粘合劑。
也可將專業(yè)制藥人員已知的其它試劑與本發(fā)明化合物結(jié)合制成單一劑型?；蛘?，可將其它試劑作為多重劑型的一部分單獨給藥于哺乳動物。
為制備包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，惰性的可藥用賦形劑或載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可包含約5-95％重量的活性成分。適合的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖和乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可以以適于口服給藥的固體劑型服用?？伤幱幂d體以及針對各種組成的制造方法的實例可參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，MackPublishing Co.(1990)，該書全文在此引作參考。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳液。普通液體形式制劑包括水和水-丙二醇溶液(用于非胃腸注射劑)或者添加甜味劑和乳濁劑(用于口服溶液、混懸液和乳液)。液體形式制劑也可包括用于鼻腔內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑包括溶液和固體粉末，其可以與可藥用載體例如惰性壓縮氣體(如氮氣)結(jié)合。
另外包括固體制劑，固體制劑可在臨用前不久轉(zhuǎn)化為口服或經(jīng)非胃腸給藥的液體制劑。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明化合物還可以透皮遞送。透皮組合物可以呈霜劑、洗劑、氣霧劑和乳劑形式，為此，依據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)知識，透皮組合物可包括在基質(zhì)或儲庫類型的透皮貼劑中。
施用本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式是口服。藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式的。在這類形式中，可將制劑劃分為適宜大小的單位劑型，其包含適量的活性成分，例如達(dá)到所需目的的有效量。
單位劑量的制劑中活性成分(化合物)的量可以根據(jù)特定應(yīng)用在約0.01-4,000mg，優(yōu)選約0.02-1,000mg，更優(yōu)選約0.3-500mg，最優(yōu)選約0.04-250mg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整。口服給藥的典型推薦日劑量范圍為約0.02-2,000mg/天，該劑量可分為2-4份的劑量。為方便起見，在一天期間，總的日劑量可按需分次給藥。通常，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1-5次，或者以連續(xù)輸液的方式給藥。這類給藥可以用作慢性病或急癥的治療?？梢耘c載體物質(zhì)結(jié)合用以制備單一劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的對象和特定的給藥方式而有所變化。典型的制劑包含約5-95％活性化合物(w/w)。這類制劑優(yōu)選包含約20-80wt.％的活性化合物。
用于與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的可藥用載體以足以提供實用尺寸-劑量關(guān)系的濃度使用?？伤幱幂d體的總量可占本發(fā)明藥物組合物的約0.1-99.9％重量，優(yōu)選約20-80％重量。
一旦患者的癥狀改善，如果合適，可以施用維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或聯(lián)用藥物。隨后，根據(jù)癥狀，可使給藥劑量或頻度或者這二者同時減至保持改善的癥狀的水平。當(dāng)癥狀緩解至所需水平時，應(yīng)當(dāng)停止治療。但根據(jù)任何復(fù)發(fā)的疾病癥狀，或者可能需要長期間歇治療。
針對任何特定患者的特定劑量和治療方案可以不同，并且取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食，給藥時間，排泄速率、特定的藥物聯(lián)用、所治療癥狀的嚴(yán)重程度和過程、患者對所治療癥狀的處置以及治療醫(yī)師的判斷。對于特定情況的適合劑量方案的確定是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的一般技術(shù)。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率可根據(jù)主治醫(yī)師基于上述因素的判斷進(jìn)行調(diào)整。作為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將清楚，可能會需要比上述范圍更低或更高的劑量。
例如，適當(dāng)?shù)膭┝克揭曰颊叩捏w重為基礎(chǔ)是常見的情況。例如劑量水平為約0.01-100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.5-75mg/kg體重/天，更優(yōu)選約1-50mg/kg體重/天的本文所述的本發(fā)明化合物、其組合物和鹽在治療上用于治療各種生物學(xué)病癥，尤其是男性和女性性功能障礙。
應(yīng)該清楚，本發(fā)明化合物能有效治療(男性)勃起障礙，包括在給藥后合理的時間內(nèi)勃起以及給藥后勃起持續(xù)合理的時間。例如，在勃起障礙的治療中，本發(fā)明化合物可以在將要進(jìn)行性交前的大約1小時服用。特定的給藥將在其服用的約30分鐘內(nèi)起效。理想的用藥將在其服用的約15分鐘內(nèi)起效。盡管食物、飲食習(xí)慣、預(yù)先存在的癥狀、酒精飲料和其他系統(tǒng)性癥狀可能延長本發(fā)明藥物服用后的起效時間，應(yīng)該清楚與性刺激結(jié)合的最佳給藥將導(dǎo)致在合理的時間內(nèi)產(chǎn)生并持續(xù)有效時間的藥物治療。
本發(fā)明化合物可以以非溶劑化物以及溶劑化物的形式，包括水合形式存在。對于本發(fā)明的目的而言，與可藥用溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化物形式通常等同于非溶劑化物形式。
本發(fā)明化合物可以與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成可藥用鹽。用于形成鹽的適宜酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的其他無機(jī)酸以及羧酸。以常規(guī)方式，將游離堿形式與足量制備鹽所需的酸接觸來制備鹽。通過用適合的稀堿水溶液，例如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉的水溶液處理來再生游離堿形式。游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)上會存在一定程度的差異，例如在極性溶劑中的溶解度，但對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其他方面等同于它們各自的游離堿形式。
本發(fā)明包括式(I.1)或(II.1)化合物、制備本發(fā)明化合物的方法、由至少一種本發(fā)明化合物和至少一種可藥用載體制備藥物組合物的方法以及使用一種或多種本發(fā)明化合物治療各種病癥、癥狀和疾病的方法。此外，本發(fā)明化合物可用于制備治療各種病癥、癥狀和疾病的藥物。
可將本發(fā)明化合物、它們的可藥用鹽和中性組分與可藥用載體一起配制。所得組合物可以給哺乳動物，例如男性和女性內(nèi)服，用以治療多種病癥、癥狀和疾病。例如，本發(fā)明化合物和組合物可用于治療泌尿生殖系統(tǒng)的疾病，特別是男性勃起障礙(如陽痿)和女性性功能障礙。男性勃起障礙可定義為男性不足以獲得和/或維持與其伴侶進(jìn)行性交的勃起。在勃起障礙的治療中，據(jù)信本發(fā)明式(I.1)或(II.1)的PDEV抑制劑是有益的治療劑，因為它們升高人體中的cGMP水平。這種作用有助于陰莖海綿體平滑肌松弛，這種松弛增加了其中的血流并導(dǎo)致勃起。這使得本發(fā)明化合物尤其可用于治療陽痿和其他類受cGMP水平影響的疾病。
因此，本發(fā)明的另一方面是治療需要這種治療的哺乳動物的勃起障礙的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用至少一種式(I.1)或(II.1)的化合物或者其藥物組合物，所述化合物或組合物的量是足以有效緩解和/或減輕一種或多種與勃起障礙有關(guān)的癥狀，以使所述哺乳動物可與另一哺乳動物完成性交。本發(fā)明化合物可以以藥物制劑的形式使用，用以治療勃起障礙。
1998年Viagra作為治療陽痿的第一種藥物上市，今天它已是治療生理性引起的勃起障礙(“ED”)的最普遍的處方藥物。但某些患者在服用Viagra時會經(jīng)歷不期望的副作用。例如，對于正在有規(guī)律地或者間歇使用有機(jī)硝酸酯的患者禁用Viagra。Physicians′DeskReference55thEd，pp.2534-37(2001)。Viagra與硝酸酯聯(lián)用可引起低血壓發(fā)作或者血壓突然降低至危險水平，這可導(dǎo)致心臟病發(fā)作。同上。因此，具有需服用硝酸酯藥物的心臟病的男性不應(yīng)使用Viagra。同上。據(jù)報道，Viagra可通過影響患者的顏色分辨(藍(lán)/綠)，產(chǎn)生“藍(lán)-虹彩”光視覺改變的視覺副作用。同上。據(jù)認(rèn)為，這一副作用是由于對PDE VI同工酶(存在于視網(wǎng)膜)的抑制作用。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點是與其它類型的PDE同工酶如PDE VI同工酶相比，它們對PDE V同工酶具有特殊選擇性。據(jù)認(rèn)為，這種選擇性的提高將減輕與使用Viagra有關(guān)的副作用。特別是，本發(fā)明化合物的高度選擇性應(yīng)能使“藍(lán)-虹彩”光視覺改變減至最輕，甚至可以避免這種改變。據(jù)認(rèn)為，相對于PDE VI(存在于視網(wǎng)膜)同工酶而言，抑制PDEV(存在于陰莖)同工酶的同工酶選擇性提高導(dǎo)致了避免“藍(lán)-虹彩”視覺副作用出現(xiàn)的原因。
此外，在大鼠中，本發(fā)明化合物不與硝酸酯藥物發(fā)生不利反應(yīng)。據(jù)認(rèn)為，這種不利作用在所有哺乳動物，包括人類中都同樣不會存在。與硝酸酯藥物的有害反應(yīng)可能是危險和致命的。不利反應(yīng)包括可能危害或者降低機(jī)體生理功能的任何反應(yīng)。更具體地說，在對患者進(jìn)行聯(lián)合治療的情況下，包括給患者聯(lián)合施用提供硝酸酯的藥劑與PDE V抑制劑，不利的硝酸酯反應(yīng)將會使患者血壓的降低程度明顯大于單獨施用一種藥物時血壓的降低。
該特征開發(fā)了一種治療許多患者的勃起障礙的方法，所述患者同時患勃起障礙和心血管疾病或使用提供硝酸酯的藥物治療的其它疾病。患兩種或多種不同的疾患的、需要雙重(或多種)治療的患者可能先天具有一種或兩種疾患，或者后來由于遺傳或一些其它類型的損傷或疾病，如神經(jīng)損害、脊柱損傷、糖尿病等發(fā)展而成一種或兩種疾患。因此，本發(fā)明的另一個實施方案是治療同時患下列疾病的患者(1)勃起障礙，和(2)至少一種可使用提供硝酸酯的藥物治療的適應(yīng)癥，本發(fā)明治療方法包括聯(lián)合療法，該療法包括給哺乳動物施用至少一種本發(fā)明化合物或者其藥物組合物和至少一種提供硝酸酯的化合物或其藥物組合物?？蓪疾鹫系K并同時需要提供硝酸酯的藥物的患者順序、并行和/或同時治療這兩種適應(yīng)癥。聯(lián)合療法可以以任何形式，優(yōu)選以口服或貼劑形式分開進(jìn)行，或者可一起配制成同一種組合劑型。
本發(fā)明化合物可以單獨施用或者與其它治療劑聯(lián)合施用，所述其它治療劑尤其可以是其它類型的PDE抑制劑(特別是cGMP PDE V抑制劑)、類前列腺素、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動劑、黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動劑、傷害感受素(nociceptin)受體激動劑、ρ激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多種藥物抗性蛋白5抑制劑。
可用于與本發(fā)明化合物的治療劑聯(lián)合的實例如下PDE V抑制劑，如昔地那非檸檬酸鹽(Viagra，Pfizer，Connecticut，UnitedStates)、VardenafilTM(Bayer，Germany)和IC-351(CialisTM，Lilly-ICOS，Washington和Indiana，United States)；類前列腺素，如前列腺素E1；α-腎上腺素激動劑，如甲磺酸芬妥胺；多巴胺受體激動劑，如阿樸嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，如洛沙坦、依貝沙坦、纈沙坦和坎得沙坦；以及ETA拮抗劑，如波生坦和ABT-627。
應(yīng)該清楚，本發(fā)明范圍內(nèi)可包括其它聯(lián)合給藥。本發(fā)明的一種或多種化合物可用于單一療法治療勃起障礙，它們也可用于聯(lián)合療法，其中本發(fā)明化合物與一種或多種用于治療勃起障礙和/或其它類型的病癥、癥狀和疾病的其它藥物化合物聯(lián)用。
如上所述，由于它們的cGMP-PDE V抑制活性，本發(fā)明化合物可用于治療泌尿系統(tǒng)(或泌尿生殖系統(tǒng))疾病，特別是女性和男性性功能障礙。其它生理性異常、癥狀和疾病也可受益于cGMP-PDE V抑制作用。例如，本發(fā)明化合物、其鹽和衍生物可用于治療心血管和腦血管疾病。使用本發(fā)明化合物還可治療其它類型的病癥、癥狀和疾病。特定的適應(yīng)癥包括心絞痛、高血壓(如肺動脈高壓等)、血管成形術(shù)后再狹窄、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架引入、周圍血管病、腦卒中、呼吸道疾病，如可逆性呼吸道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎、與遺傳性過敏癥有關(guān)的變應(yīng)性疾病，如風(fēng)疹、濕疹和鼻炎、缺血性心臟病、葡萄糖耐量障礙、糖尿病和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，如神經(jīng)病、胰島素耐藥綜合癥和高血糖癥、多囊性卵巢綜合癥、腎小球疾病、腎功能不足、腎炎、腎小管間質(zhì)病、自身免疫性疾病、青光眼、腸能動性障礙、惡病質(zhì)、癌癥、認(rèn)知損害以及食管障礙，如胡桃夾食道。
本發(fā)明的優(yōu)勢方面是施用本發(fā)明化合物用以治療或預(yù)防哺乳動物的肺動脈高壓。肺動脈高壓是增高血管抗性的原發(fā)性或繼發(fā)性因素引起的急或慢性病生理學(xué)癥狀。本發(fā)明化合物可抑制肺組織中的cGMP水解，導(dǎo)致收縮的肺脈管系統(tǒng)相對特異性地擴(kuò)張。本發(fā)明化合物可治療原發(fā)性和繼發(fā)性的肺動脈高壓、急性和慢性的肺動脈高壓以及肺原性血管緊張。本發(fā)明化合物可單獨使用或者與增高肺組織中cGMP產(chǎn)生水平的藥劑聯(lián)合使用，用以治療哺乳動物的肺動脈高壓。本發(fā)明化合物可以與其它藥劑，例如氧化氮供體(如釋放亞硝基、亞硝?；⒀趸幕衔镆约捌渌衔铮缇彼岷拖跛岣视?、guanylyl環(huán)化酶刺激劑、心房尿鈉增多肽(如ANP、BNP、CNP、DNP等)、內(nèi)皮素拮抗劑(如ETA、ETB、ETA/ETB等)以及前列環(huán)素類似物共同給藥。
本發(fā)明另一方面是通過使用本發(fā)明化合物治療哺乳動物早泄的方法。U.S.6,403,597和美國專利申請公開20020091129(每篇文獻(xiàn)的全文均在此引作參考)教導(dǎo)了使用特定的PDE V抑制劑治療早泄。式(I.1)或(II.1)化合物可以以相同的方式用于治療哺乳動物的早泄。因此，本發(fā)明化合物可施用于患者，用于治療男性勃起障礙、男性早泄或者它們的組合，并且也可用于已經(jīng)、正在或者將要施用提供硝酸酯的藥物進(jìn)行治療的患者。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥盒，其包括獨立包裝的分開容器，其中本發(fā)明藥物化合物、其組合物和/或鹽與可藥用載體結(jié)合使用，用以治療其中cGMP-PDE V抑制起作用的病癥、癥狀和疾病。
上面的說明并非意在詳述本發(fā)明的全部修改和變化。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚，在不偏離本發(fā)明構(gòu)思的情況下，上述實施方案可以發(fā)生變化。因此應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于上述的特定實施方案，還應(yīng)覆蓋本發(fā)明實質(zhì)和范圍內(nèi)的修改，正如后面的權(quán)利要求書的文字所明確的。
權(quán)利要求
1.式(I.1)或(II.1)的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物 或 其中q＝1；R1是H、環(huán)烷基、烷基、R23-烷基-或R26；Ra、Rb和Rc彼此獨立地分別是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、R22-芳基-或R24-烷基-；或者Ra和Rb與和它們均相連的碳原子一起形成4-7元環(huán)，且Rc是H或烷基；或者Ra和Rc與和它們各自相連的碳原子一起形成4-7元環(huán)，且Rb是H或烷基；(i)X是一個鍵；Y是H、R26、環(huán)烷基、烷基、R25-烷基-或-(CH2)tTCOR100，其中t是1-6，T是-O-或-NH-，且R100是H、R26、烷基或R26-烷基-；并且R2是一鹵代烷基、非三氟甲基的多鹵代烷基、疊氮基、氰基、肟基、環(huán)烯基、雜芳基、R22-雜芳基-或R27-烷基-；(ii)X是一個鍵；Y是Q-V，其中Q是一個鍵或C1-C8烷基，且V是(a)被硝基、氨基磺酰基、氰基、一鹵代烷基、非三氟甲基的多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-OCF3或酰氧基取代的芳基，并且其可任選地被1-3個獨立地選自R21的另外的取代基進(jìn)一步取代；(b)R22-雜芳基-；或者(c)芳基或雜芳基，它們各自獨立地在基團(tuán)V的相鄰原子上被2個取代基取代，連接形成稠合的非芳族的4-8元碳環(huán)或雜環(huán)，并且任選地被1-2個獨立地選自R21的另外的取代基進(jìn)一步取代；并且R2是H、鹵素、-CONHR6、-CONR6R7、-CO2R6、一鹵代烷基、多鹵代烷基、疊氮基、氰基、-C＝N-OR6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、R26、氨基磺?；⑼榛騌23-烷基-；(iii)X是-O-或-S-；Y如以上部分(i)中所定義；并且R2是R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基-；(iv)X是-O-或-S-；Y如以上部分(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基-；(v)X是-SO-或-SO2-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R28-烷基；(vi)X是-NR8-；Y如上面部分(i)中所定義；并且R2是(R29)p-烷基-、環(huán)烷基、(R30)p-環(huán)烷基-、環(huán)烯基、(R30)p-環(huán)烯基-、雜環(huán)烷基或(R30)p-雜環(huán)烷基-；(vii)X是-NR8-；Y如上面部分(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或R31-烷基-；或者(viii)X是-C≡C-；Y如上面部分(i)或(ii)中所定義；并且R2是烷基、R26、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或R23-烷基-；其中，R6是H或R7；R7是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R8是雜環(huán)烷基或R6；R21是1-6個各自獨立地選自下列基團(tuán)的取代基鹵素、羥基、烷氧基、苯氧基、苯基、硝基、氨基磺?；⑶杌?、一鹵代烷基、多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羧基、-C(O)OR34、氨基甲?；?、-OCF3和酰氧基；R22是1-6個各自獨立地選自烷基和R21的取代基；R23是環(huán)烷氧基芳氧基、烷硫基、芳硫基、環(huán)烷基或R28；R24是環(huán)烷基或R26；R25是羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R26；R26是芳基、R22-芳基-、雜芳基或R22-雜芳基-；R27是環(huán)烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜芳基、R22-雜芳基-、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基；R28是環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基或R25；R29是烷氧基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基或R26；R30是鹵素、羥基、烷氧基、氨基、氨基磺?；⑶杌?、一鹵代烷基、多鹵代烷基、硫羥基、烷硫基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或酰氧基；R31是環(huán)烷基或R28；R34是烷基、芳基、芳烷基和雜芳基；并且p是1-4。
2.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中R1是芳基、R22-芳基-、烷基或R23-烷基-，其中R22和R23彼此獨立地如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中在(i)至(viii)部分中，分別地，R2是(i)R27-烷基-，(ii)R23-烷基-，(iii)R28-烷基-，(iv)烷基或R28-烷基-，(v)烷基或R28-烷基-，(vi)(R29)p-烷基-，(vii)烷基或R31-烷基-或者(viii)烷基或R23-烷基-，其中R23、R27、R28、R29、R31和p各自獨立地如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是 或
5.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
6.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是 或
7.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
8.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
9.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
10.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
11.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，它是
12.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中該化合物是式(I.1)化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所定義。
13.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-NH-，并且R2是 或 其中R80是H或羥基。
14.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-O-，Y如權(quán)利要求1的部分(ii)中所定義，并且R2是烷基或芳烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-C≡C-，并且R2是烷基或R26，其中R26如權(quán)利要求1所定義。
16.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是一個鍵，Y如權(quán)利要求1的(ii)部分所定義，并且R2是鹵素、-CONHR6、-CONHR6R7、-CO2R6或-C＝N-OR6，其中R6和R7各自獨立地如權(quán)利要求1所定義。
17.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是一個鍵，并且Y是 或 其中R3是H、鹵代或烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中Y是 或 其中R56是H、鹵素、烷基或氰基；并且R5是鹵素、烷基或氰基。
19.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中(a)Ra是烷基或R24-烷基-，并且Rb和Rc各自是H，其中R24如權(quán)利要求1所定義；或(b)Ra和Rb與和它們同時相連的碳原子一起形成5或6元環(huán)，并且Rc是H；或(c)Ra和Rc與和它們各自相連的碳原子一起形成5或6元環(huán)，并且Rb是H；或(d)Ra、Rb和Rc各自是H。
20.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中X是-NR8，Y如權(quán)利要求1的(i)或(ii)部分所定義，并且R2是式(III.1)定義的基團(tuán) 其中R8是H或烷基；R9、R10和R11彼此獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基、肟基、烷基、R32-烷基-和R26，其中R32是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或R26，并且R26如權(quán)利要求1所定義；或者R9和R10與它們相連的環(huán)的一個或多個碳原子和/或雜原子一起形成7-12元線性稠合的或橋連的雙環(huán)，并且R11定義如上；或者R10和R11彼此獨立地選自羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-C(O)OR34，其中R34如權(quán)利要求1所定義、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基和烷基磺酰氨基，且R9定義如上；或者R10和R11與它們相連的環(huán)的一個或多個碳原子和/或雜原子一起形成7-12元的線性稠合的、螺環(huán)稠合的或橋連的雙環(huán)，并且R9定義如上；I和m彼此獨立地是1-3；并且A是-O-、-S-、-C(R4R16)-、-SO-、-SO2-或-NR12-，其中R4和R16彼此獨立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、肟基、烷基、R32-烷基-和R26，其中R32定義如上并且R26如權(quán)利要求1所定義；并且R12是雜環(huán)烷基、R7、R26、-COR13、-SO2R14、-CO2R14、-CONR13R15或-SO2NR13R15，其中R7如權(quán)利要求1所定義；R14是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或R26，其中R26如權(quán)利要求1所定義；并且R13和R15彼此獨立地選自H和R14；或者R13和R15與它們均相連的氮原子一起形成4-8元環(huán)。
21.權(quán)利要求20的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中R9、R10和R11分別是H。
22.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中Ra是R24-烷基，并且Rb和Rc各自是H，其中R24如權(quán)利要求1所定義。
23.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中化合物的PDE V IC50在大于0nM至約5nM之間。
24.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中該化合物的PDE VI IC50/PDE V IC50之比大于約140。
25.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中化合物的PDE V IC50在大于0nM至約5nM之間，并且PDE VI IC50/PDE V IC50之比大于約140。
26.式(I.1)的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物 其中，q是1；R1是-CH2CH3；Ra、Rb和Rc各自是H；或者Rb和Rc各自是H，而Ra是 或Rb是H，且Ra和Rc與和它們各自相連的碳原子一起形成5元環(huán)；或者Rc是H，而Ra和Rb與和它們均相連的碳原子一起形成5元環(huán)；X是-NH-，且R2是 或 或X是-C≡C-，且R2是 或X是一個鍵，且R2是 和Y是 或 其中，R95是Cl或Br。
27.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物及可藥用賦形劑或載體。
28.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物在制備治療需此治療的患者的生理性病癥、癥狀或疾病的藥物中的應(yīng)用，其中的生理性病癥、癥狀或疾病是泌尿生殖系統(tǒng)疾病、周圍血管病、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架引入、腦卒中、呼吸道疾病、與遺傳性過敏癥有關(guān)的變應(yīng)性疾病、肺動脈高壓、缺血性心臟病、葡萄糖耐量障礙、糖尿病、神經(jīng)病、胰島素耐藥綜合癥、高血糖癥、多囊性卵巢綜合癥、腎小球疾病、腎功能不足、腎炎、腎小管間質(zhì)病、自身免疫性疾病、青光眼、腸能動性障礙、惡病質(zhì)、癌癥、認(rèn)知損害或胡桃夾食道。
29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中的生理性病癥是泌尿生殖系統(tǒng)疾病。
30.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中的泌尿生殖系統(tǒng)疾病是男性勃起障礙、早泄或其組合。
31.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中的泌尿生殖系統(tǒng)疾病是男性勃起障礙。
32.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中的患者已經(jīng)、正在和/或?qū)⒁褂锰峁┫跛狨サ目伤幱名}或溶劑化物進(jìn)行治療。
33.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中的生理性病癥是肺動脈高壓。
34.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物用以升高患者的cGMP水平的應(yīng)用。
35.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽或溶劑化物與至少一種選自下列的化合物用于治療需此治療的患者的勃起障礙和/或另一種癥狀、疾病或病癥的應(yīng)用，所述化合物選自類前列腺素、α-腎上腺素能受體、多巴胺受體激動劑、黑皮質(zhì)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、腎素抑制劑、血清素5-HT2c受體激動劑、傷害感受素受體激動劑、ρ激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多種藥物抗性蛋白5抑制劑。
全文摘要
式(I.1)或(II.1)的多環(huán)鳥嘌呤磷酸二酯酶V抑制劑，其中的變項如本文所定義，該化合物可用于治療性功能障礙和其它生理性病癥(I)、(II)，一個典型實例是(III)。
文檔編號A61P11/00GK1781920SQ200510124818
公開日2006年6月7日 申請日期2002年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者T·亞斯柏倫, 徐元昆, D·A·皮莎尼斯基, 蘇魯, 王洋恩, S·查卡拉曼尼爾, J·W·克拉德, A·W·斯丹弗 申請人:先靈公司