專利名稱：即釋型口服用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作糖尿病治療劑的即釋型口服用藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知作為本發(fā)明藥物組合物的有效成分的下式 表示的芐基琥珀酸衍生物(化學(xué)名(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-異二氫氮雜茚基羰基)丙酸)的鈣鹽或其水合物是一種具有顯著的降血糖作用、可用作糖尿病治療劑的化合物(日本特許公開公報(bào)1992年第356459號)。
現(xiàn)在在糖尿病治療中經(jīng)常使用的格列本脲、格列齊特等磺酰脲類藥物(SU藥物)要顯示其效果，需要較長的時(shí)間，且作用持續(xù)數(shù)小時(shí)，因此，已被指出的一個(gè)問題是，其反而會引起低血糖癥狀的危險(xiǎn)性很大。例如，飯后服用足以充分抑制高血糖的量的SU藥物時(shí)，無法避免在兩餐之間引起低血糖的問題。然而，本發(fā)明的化合物由于其作用效果的持續(xù)時(shí)間短，因此，它有望成為一種僅糾正飯后的高血糖狀態(tài)而不會引起兩餐之間的低血糖癥狀的高血糖癥治療用藥。
要僅糾正飯后的高血糖狀態(tài)而不會引起兩餐之間的低血糖癥狀，除了有效成分須及早從血中排泄出來之外，還要服用后能迅速被吸收。為此，在飯后的高血糖治療中，需要開發(fā)藥物組合物的崩解性和有效成分的溶出性優(yōu)異的即釋型制劑。一般要求即釋型制劑在服用后通常20分鐘內(nèi)釋放出約75％以上的藥物(藥物溶出性)(醫(yī)藥品的開發(fā)，第11卷，第65-77頁，廣川書店發(fā)行)，本發(fā)明的化合物難溶于水，在溶出性方面令人擔(dān)憂。因此，為了解決此問題，非常希望能及早開發(fā)出優(yōu)異的即釋型制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有作為有效成分的下式 表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
本發(fā)明還涉及以至少含有二氧化硅為特征、含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
本發(fā)明還涉及以至少含有部分α化淀粉為特征、含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。


圖1示出以上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物為有效成分的實(shí)施例1、2和參考例1中所述的各種片劑的溶出性，縱坐標(biāo)為有效成分的溶出率(％)，橫坐標(biāo)為試驗(yàn)開始后的經(jīng)過時(shí)間(分鐘)。
圖2示出以上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物為有效成分的實(shí)施例3-6和參考例2-9中所述的各種片劑的溶出性，縱坐標(biāo)為有效成分的溶出率(％)，橫坐標(biāo)為試驗(yàn)開始后的經(jīng)過時(shí)間(分鐘)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明者為了得到含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物、可用作糖尿病治療劑的具有優(yōu)異崩解性和溶出性的即釋型口服用藥物組合物，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在藥物組合物中至少添加二氧化硅或部分α化淀粉，可提高藥物組合物的崩解性，且溶出性得以飛躍性改善，由此完成了本發(fā)明。
在以含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的口服用藥物組合物中添加羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑時(shí)，即使用一般認(rèn)為崩解性良好的干法(直接粉末壓縮法)制造片劑，仍完全得不到溶出性良好的制劑。所得制劑不僅溶出遲緩，而且，溶出率異常地低。但添加一般用作潤滑劑的二氧化硅，則令人驚異的是，所制得片劑顯示出極優(yōu)異的溶出效率，例如，在使用日本藥典第1液的溶出試驗(yàn)中，從試驗(yàn)剛開始起，就觀察到快速溶出，最大溶出率也極高。
而且，即使用一般被認(rèn)為在崩解性方面差的濕法(濕式顆粒壓縮法)制造片劑時(shí)，添加二氧化硅的片劑與添加羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑的片劑相比，顯示出令人驚異的顯著的溶出效率，例如，在使用日本藥典第1液的溶出試驗(yàn)中，從試驗(yàn)剛開始起，就觀察到快速溶出，最大溶出率也極高。此外，用濕法制造片劑時(shí)，添加羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等常用崩解劑的片劑即使在經(jīng)過相當(dāng)長時(shí)間后，其溶出率依然低，溶出性出現(xiàn)顯著差異，無法令人滿意，而添加部分α化淀粉作為崩解劑、用濕法制得的片劑與添加二氧化硅時(shí)一樣，顯示出良好的溶出性。此外，添加羧甲醚纖維素作為崩解劑的制劑雖然顯示出與本發(fā)明的藥物組合物同樣高的溶出效率，但由于與作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽不相容，藥物組合物變成淡黃色，而且，有效成分分解，因此，其穩(wěn)定性差，不符合要求。
即，本發(fā)明涉及以至少含有二氧化硅或部分α化淀粉為特征、含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物，它具有卓越的崩解性和活性成分溶出性，且與上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽相容，長期保存性優(yōu)異。
在本發(fā)明中，含有作為有效成分的上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽和其水合物可用文獻(xiàn)記載的方法或與其同樣的方法等制造(例如，日本特許公開公報(bào)1992年第356459號)。
對本發(fā)明中使用的二氧化硅無特別限定，例如，可以是輕質(zhì)無水硅酸、水合二氧化硅等。對二氧化硅的摻入量無特別限定，但占制劑總重量的0.5-5％即足夠。
可在本發(fā)明中使用的部分α化淀粉可以是各種α化度的淀粉，例如，可以是市售的商品名為PCS(注冊商標(biāo))的部分α化淀粉。對部分α化淀粉的摻入量無特別限定，但占制劑總重量的5-20％即足夠。
本發(fā)明的口服用藥物組合物可采用各種劑型，代表性的劑型例如有顆粒劑、微粒劑、散劑、片劑、膠囊。
例如，顆粒劑、微粒劑和散劑可按常法制造。片劑可按常法，用顆?；蛭⒘Ｖ圃欤部砂闯７?，用干法(直接粉末壓縮法)直接造粒而加以制造。膠囊可按常法，將顆粒、微?；蚧旌戏勰┲苯映淙肽z囊中加以制造。
制造本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，還可視需要，使用適合各制劑的添加劑，如賦形劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、涂層材料、增濕劑、著色劑、香料等。這些添加劑只要是制劑學(xué)上通常使用的物質(zhì)，不會對上述式(I)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的溶出性、相容性等產(chǎn)生不良影響即可，可以是任何物質(zhì)。
賦形劑例如可以是結(jié)晶纖維素等纖維素或纖維素衍生物，玉米淀粉、小麥淀粉、環(huán)糊精等淀粉或淀粉衍生物，乳糖、D-甘露糖醇等糖或糖醇，干燥氫氧化鋁凝膠、沉淀碳酸鈣、偏硅酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣等無機(jī)賦形劑。
粘合劑例如可以是羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、支鏈淀粉、羥丙基淀粉、聚乙烯醇、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、黃蓍膠、聚乙二醇等。
表面活性劑例如可以是脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、月桂基聚乙二醇等。
潤滑劑例如可以是硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉等。
助流劑例如可以是干燥氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂等。
涂層材料例如可以是羥丙基甲基纖維素2910、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙二醇6000、氧化鈦等。
增塑劑例如可以是檸檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇6000等。
本發(fā)明的藥物組合物非常穩(wěn)定，即使在高溫高濕度的苛刻條件下放置1周，外觀也不變化，也未觀察到有效成分分解且未發(fā)現(xiàn)溶出率變化。
下面通過參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)例對本發(fā)明的內(nèi)容作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于這些內(nèi)容。
參考例1活性成分 5.0mg結(jié)晶纖維素 27.5mg乳糖 28.7mg玉米淀粉 10.0mg低取代的羥丙基纖維素 3.0mg
硬脂酸鈣 0.8mg〔合計(jì)〕 75.0mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)75.0g與結(jié)晶纖維素412.5g、乳糖430.5g、玉米淀粉150.0g、低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)45.0g和硬脂酸鈣12.0g混合后，用直徑6mm的圓面(5R)沖頭以約700kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例2活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素13.2mg羧甲醚纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和羧甲醚纖維素(商品名NS-300(注冊商標(biāo))，五德藥品工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例3活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素13.2mg
羧甲基淀粉鈉 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和羧甲基淀粉鈉(商品名Primogel(注冊商標(biāo))，松谷化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例4活性成分22.0mg乳糖56.0mg玉米淀粉24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素8.0mg羥丙基纖維素2.4mg硬脂酸鈣1.2mg〔合計(jì)〕126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例5活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素13.2mg低取代的羥丙基纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-22，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例6活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素13.2mg部分α化淀粉 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和部分α化淀粉(商品名PCS，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合后，用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例7活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg羧甲基淀粉鈉 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和羧甲基淀粉鈉(商品名Primogel(注冊商標(biāo))，松谷化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合后，用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例8活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合后，用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
參考例9活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg低取代的羥丙基纖維素 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-22，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g、羥丙基纖維素0.24g和硬脂酸鈣0.12g混合后，用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例1活性成分 5.0mg結(jié)晶纖維素 27.5mg乳糖 27.9mg玉米淀粉 10.0mg低取代的羥丙基纖維素 3.0mg硬脂酸鈣 0.8mg輕質(zhì)無水硅酸 0.8mg〔合計(jì)〕 75.0mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)50.0g與結(jié)晶纖維素275.0g、乳糖279.0g、玉米淀粉100.0g、低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)30.0g、硬脂酸鈣8.0g和輕質(zhì)無水硅酸(商品名Adsolider(注冊商標(biāo))101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)8.0g混合后，用直徑6mm的圓面(5R)沖頭以700kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例2活性成分 5.0mg結(jié)晶纖維素 27.5mg乳糖 27.3mg玉米淀粉 10.0mg低取代的羥丙基纖維素 3.0mg硬脂酸鈣 0.8mg輕質(zhì)無水硅酸 1.4mg〔合計(jì)〕 75.0mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)50.0g與結(jié)晶纖維素275.0g、乳糖273.0g、玉米淀粉100.0g、低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會社產(chǎn)品)30.0g、硬脂酸鈣8.0g和輕質(zhì)無水硅酸(商品名Adsolider(注冊商標(biāo))101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)14.0g混合后，用直徑6mm的圓面(5R)沖頭以700kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例3活性成分 22.0mg乳糖 56.0mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg部分α化淀粉 8.0mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.6g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g和部分α化淀粉(商品名PCS，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例4活性成分 22.0mg乳糖 60.7mg玉米淀粉 26.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg輕質(zhì)無水硅酸 1.3mg羥丙基纖維素 2.4mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖6.07g、玉米淀粉2.6g、結(jié)晶纖維素1.32g和輕質(zhì)無水硅酸(商品名Adsolider(注冊商標(biāo))101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.13g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例5活性成分 22.0mg乳糖 54.7mg玉米淀粉 24.0mg結(jié)晶纖維素 13.2mg部分α化淀粉 8.0mg輕質(zhì)無水硅酸 1.3mg羥丙基纖維素 2.4mg
硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 126.8mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)2.2g與乳糖5.47g、玉米淀粉2.4g、結(jié)晶纖維素1.32g、部分α化淀粉(商品名PCS，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.8g和輕質(zhì)無水硅酸(商品名Adsolider(注冊商標(biāo))101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)0.13g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液4g(換算成羥丙基纖維素，為0.24g)，在乳缽中攪拌造粒，用筒式干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.95％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
實(shí)施例6活性成分 22.0mg乳糖 56.9mg玉米淀粉 24.4mg結(jié)晶纖維素 14.0mg部分α化淀粉 9.0mg羥丙基纖維素 2.5mg硬脂酸鈣 1.2mg〔合計(jì)〕 130.0mg將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物(活性成分)220g與乳糖569g、玉米淀粉244g、結(jié)晶纖維素140g和部分α化淀粉(商品名PCS，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)90g混合后，添加羥丙基纖維素6重量％水溶液416.7g(換算成羥丙基纖維素，為25g)，用高速混合攪拌造粒機(jī)攪拌造粒，并用流化床干燥器干燥后過篩，制成30目(500μm)以下的顆粒。將該顆粒與硬脂酸鈣混合，使硬脂酸鈣的量達(dá)到0.92％，然后用直徑7mm的圓面(9.5R)沖頭以500kg的壓力加壓成形，制得上述組成的片劑。
試驗(yàn)例1溶出試驗(yàn)(1)按日本藥典第13版記載的溶出試驗(yàn)第2法(用漿攪拌法)，用日本藥典第1液900mL作為試驗(yàn)液以50rpm對實(shí)施例1～2和參考例1的片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)(定量方法HPLC，檢測波長220nm)。這些片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果見圖1。與參考例1的片劑相比，實(shí)施例1～2的片劑顯示出優(yōu)異的溶出性。
試驗(yàn)例2溶出試驗(yàn)(2)按日本藥典第13版記載的溶出試驗(yàn)第2法(用漿攪拌法)，用日本藥典第1液900mL作為試驗(yàn)液以50rpm對實(shí)施例3～6和參考例2～9的片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)(定量方法UV吸光度測定，檢測波長205nm)。這些片劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果見圖2。與參考例3～9的片劑相比，實(shí)施例3～6和參考例2的片劑顯示出優(yōu)異的溶出性。
試驗(yàn)例3相容性試驗(yàn)將上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物1g與下述各添加劑1g分別混合，將混合物在60℃、相對濕度80％的條件下放置2周后觀察外觀。
添加劑部分α化淀粉(商品名PCS(注冊商標(biāo))，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)羧甲醚纖維素(商品名NS-300(注冊商標(biāo))，五德藥品工業(yè)株式會社產(chǎn)品)羧甲醚纖維素鈣(商品名ECG-505(注冊商標(biāo))，五德藥品工業(yè)株式會社產(chǎn)品)羧甲醚纖維素鈉(商品名Ac-Di-Sol，旭化成工業(yè)株式會社產(chǎn)品)輕質(zhì)無水硅酸(商品名Adsolider(注冊商標(biāo))101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社產(chǎn)品)其結(jié)果見下面的表1。上述式(I)的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽的二水合物在與部分α化淀粉或輕質(zhì)無水硅酸配伍時(shí)是穩(wěn)定的，但與羧甲醚纖維素、羧甲醚纖維素鈣或羧甲醚纖維素鈉配伍時(shí)則會變色。
表1

試驗(yàn)例4穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例3～4和參考例2的片劑在60℃、相對濕度80％的條件下放置1周后檢查片劑外觀、分解物的量和在日本藥典第1液中的溶出時(shí)間的變化。結(jié)果，含有羧甲醚纖維素的參考例2的片劑的外觀變成微黃色，顯示分解物增加，而使用部分α化淀粉的實(shí)施例3的片劑和使用輕質(zhì)無水硅酸的實(shí)施例4的片劑則未檢測出任何變化，溶出時(shí)間也無變化，表明片劑非常穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.即釋型口服用藥物組合物的制備方法，采用濕式顆粒壓縮法，所述制備方法包括將作為有效成分的下式 表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物與崩解劑組合，其特征在于，所述藥物組合物會溶解于日本藥典記載的溶出試驗(yàn)第1液中并在20分鐘內(nèi)釋放出75％以上的有效成分，所述崩解劑是部分α化淀粉。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述部分α化淀粉占組合物總重量的5-20％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物還包含賦形劑，所述賦形劑包含(a)結(jié)晶纖維素、(b)乳糖和(c)玉米淀粉。
4.即釋型口服用藥物組合物，它用權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法制成，所述藥物組合物會溶解于日本藥典記載的溶出試驗(yàn)第1液中并在20分鐘內(nèi)釋放出75％以上的有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作糖尿病治療劑的含有作為有效成分的右式(Ⅰ)表示的芐基琥珀酸衍生物的鈣鹽或其水合物的即釋型口服用藥物組合物。
文檔編號A61P3/00GK1768741SQ20051011923
公開日2006年5月10日 申請日期1999年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者大內(nèi)清久, 金子薰, 金田健 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社