專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血栓等均是當(dāng)今世界上最常見和危害最大的疾病之一，在許多國(guó)家里已成為人口死亡的主要原因之一；為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如專利申請(qǐng)?zhí)枮?8110756.7、名稱為“復(fù)方銀杏葉制劑及制備方法”和專利申請(qǐng)?zhí)枮?1129112.5、名稱為“治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制作方法”這兩種產(chǎn)品均為治療此類疾病而開發(fā)，但是，這兩種產(chǎn)品中的劑型品種單一，配伍不夠精煉，在相同效果的情況下使用過多原料增加了質(zhì)量控制的難度、增加生產(chǎn)管理成本，甚至影響藥物療效。雖然有銀杏制劑，奧扎格雷制劑單獨(dú)應(yīng)用于臨床，但由于單獨(dú)使用的療效不夠理想，如果將兩者的制劑聯(lián)合使用，又很不方便，同時(shí)可能帶來一些配伍問題和醫(yī)源性污染或二次污染等，為了方便臨床用藥，本發(fā)明人開發(fā)研制了二者組方的制劑及其質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用銀杏葉或銀杏葉提取物與奧扎格雷配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢(shì)，起效快，療效肯定，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由銀杏葉10～10000份與奧扎格雷10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成；具體地說，按照重量組分計(jì)算，它由銀杏葉100～5000份與奧扎格雷10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成；準(zhǔn)確的說，按照重量份數(shù)計(jì)算，它由銀杏葉100～1000份與奧扎格雷20～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算黃酮醇苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來源于銀杏葉藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取銀杏葉，加入水或乙醇或丙酮提取，提取液濃縮干燥得銀杏葉粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得銀杏葉精提物，將銀杏葉粗提物或銀杏葉精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中銀杏葉提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，防止血管通透性異常升高，抑制紅細(xì)胞和血小板凝集，抗血栓形成，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成，增加腦血流量，改善心肌供氧、降低心肌耗氧等功能；用于治療冠心病、心絞痛、動(dòng)脈硬化、急性血栓性腦血管病等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法中其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，銀杏葉或銀杏葉提取物或奧扎格雷均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，目前已有銀杏葉片、注射液，奧扎格雷片、膠囊、注射液上市，受到廣大醫(yī)生和患者的歡迎，但在使用過程中，發(fā)現(xiàn)療效不夠理想，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上將兩者組合，可取得增效作用，但使用不便，還可增加一些醫(yī)源性污染或二次污染的機(jī)會(huì)，迄今為止，沒有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將銀杏葉提取物與奧扎格雷組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病、心絞痛、腦缺血等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究銀杏葉或銀杏葉提取物與奧扎格雷配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(銀杏葉提取物∶奧扎格雷)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以銀杏葉提取物∶奧扎格雷＝7∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物組合物之間協(xié)同增效，在治療心腦血管疾病的藥效方面，分別優(yōu)于銀杏葉和奧扎格雷的單方藥物，預(yù)示本發(fā)明的藥物可明顯提高臨床治療的有效率和進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量；同時(shí)減輕單方藥物引起的不良反應(yīng)，由于銀杏葉或銀杏葉提取物的加入減少了奧扎格雷藥物的用量，從而減輕或減少了單獨(dú)使用奧扎格雷引起的不良反應(yīng)；第三，本發(fā)明藥物制劑生物利用度高，在作用機(jī)理上相輔相成，克服了單獨(dú)用藥存在的生物利用度低的缺點(diǎn)。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)銀杏葉提取物與奧扎格雷以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏葉或銀杏葉提取物與奧扎格雷配伍使用后的療效較單獨(dú)用奧扎格雷有顯著增效作用，以銀杏葉提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表 組方研究結(jié)論

從上述處方篩選結(jié)果可以看出，銀杏葉提取物與奧扎格雷的不同配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以銀杏葉提取物與奧扎格雷以7∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)銀杏葉提取物∶奧扎格雷＝7∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療冠心病、心絞痛、腦血栓等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備銀杏葉提取物取銀杏葉10份(份為公斤或克)取銀杏葉，粉碎，用50％乙醇回流提取，第一次加6倍量，提取2h，第二次加4倍量，提取1h，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液加水稀釋，過濾，濾液上已處理好的724吸附樹脂柱(樹脂用去離子水水洗至中性)，加銀杏葉投料量的8～10倍的水，洗去雜質(zhì)，95％乙醇洗脫，洗脫液通過聚酰胺柱去除鞣質(zhì)，流出液減壓濃縮，干燥，粉碎，即得銀杏葉提取物。
實(shí)施例2制備銀杏葉提取物銀杏葉1000份(公斤或克)銀杏葉陰干粉碎，以65％乙醇回流提取3次，每次1.5h，合并提取液，提取液60℃減壓濃縮成浸膏，加水沉降3次，每次加水量為銀杏葉浸膏體積的6倍，2倍，1倍，第1次沉降加ZTC澄清劑、第2、3次沉降加水，沉降后的水不溶殘?jiān)蒙倭恳掖既芙獬沙砀嗪?，加乙酸乙酯沉?次，濾取乙酸乙酯溶出液，濃縮后柱層析分離內(nèi)酯；濾液上預(yù)處理的DM-130大孔樹脂床吸附，(大孔樹脂處理先用5％氫氧化鈉溶液冷浸3d，水洗至中性，再用3％鹽酸冷浸1d，水洗至中性，然后用95％乙醇浸泡5d，回收乙醇，水洗去盡乙醇后，裝入吸附床備用)加鹽酸調(diào)pH＝3的水洗滌樹脂，用量為樹脂重量的13倍，再加入pH＝3的25％乙醇洗滌，用量為樹脂重量的7.5倍，流干洗滌液，然后加70％乙醇洗脫，收集洗脫液，用10％氫氧化鈉液回調(diào)pH＝5～6，60℃減壓濃縮噴霧干燥，加入內(nèi)酯混合均勻即得銀杏葉提取物。
實(shí)施例3制備銀杏葉提取物銀杏葉3000份(公斤或克)銀杏葉加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過。濾液回收乙醇至相對(duì)密度為50℃時(shí)1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水溶解，過濾。上清液過D-101大孔吸附樹脂柱，先用4倍樹脂重量的水和4倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用4倍樹脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度50℃時(shí)1.10～1.15，即得銀杏葉提取物。
實(shí)施例4制備銀杏葉總黃酮銀杏葉5000份(公斤或克)銀杏葉，加5倍量60％丙酮55～60℃提取5h，過濾，濾液減壓濃縮，加氨水調(diào)PH＝9，過濾，濾液加硫酸溶液調(diào)PH＝2，酸化液加入硫酸氨溶液用丙酮-丁酮萃取，丙酮萃取液減壓濃縮干燥，加8倍量70％乙醇，過濾，濾液干燥得銀杏葉提取物。
實(shí)施例5制備銀杏葉提取物銀杏葉100份(公斤或克)銀杏葉用沸水提取3次，提取液粗濾、精濾后，上D101樹脂，水洗樹脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇、濃縮干燥即得銀杏葉提取物。
實(shí)施例6制備銀杏葉提取物銀杏葉10000份(公斤或克)銀杏葉以70％乙醇50℃熱提取2次，提取液濃縮至1∶1，用一倍量水稀釋，濾過，濾液通過HP-20多孔樹脂柱，水洗，70％乙醇液解吸，解吸液濃縮干燥得提取物。
實(shí)施例7銀杏葉10份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)銀杏葉加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過。濾液回收乙醇至相對(duì)密度為50℃時(shí)1.03～1.05，加入4倍藥材重量的注射用水溶解，過濾。上清液過D-101大孔吸附樹脂柱，先用4倍樹脂重量的注射用水和4倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用4倍樹脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度50℃時(shí)1.10～1.15，加注射用水至800ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，將甘露醇加注射用水配液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，即得凍干粉針劑，實(shí)施例8銀杏葉5000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取銀杏葉，粉碎，用50％乙醇回流提取，第一次加6倍量，提取2h，第二次加4倍量，提取1h，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液加水稀釋，過濾，濾液上已處理好的724吸附樹脂柱(樹脂用去離子水水洗至中性)，加銀杏葉投料量的8～10倍的水，洗去雜質(zhì)，95％乙醇洗脫，洗脫液通過聚酰胺柱去除鞣質(zhì)，流出液減壓濃縮，干燥，粉碎，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加注射用水調(diào)整，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例9銀杏葉1000份，奧扎格雷50份(份為公斤或克)銀杏葉加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過。濾液回收乙醇至相對(duì)密度為50℃時(shí)1.03～1.05，加入4倍藥材重量的注射用水溶解，過濾。上清液過D-101大孔吸附樹脂柱，先用4倍樹脂重量的注射用水和4倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用4倍樹脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度50℃時(shí)1.10～1.15，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋即得葡萄糖輸液劑。制劑中奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的103.2％。
實(shí)施例10銀杏葉70份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)銀杏葉陰干粉碎，以65％乙醇回流提取3次，每次1.5h，合并提取液，提取液60℃減壓濃縮成浸膏，加水沉降3次，每次加水量為銀杏葉浸膏體積的6倍，2倍，1倍，第1次沉降加ZTC澄清劑、第2、3次沉降加水，沉降后的水不溶殘?jiān)蒙倭恳掖既芙獬沙砀嗪?，加乙酸乙酯沉?次，濾取乙酸乙酯溶出液，濃縮后柱層析分離內(nèi)酯；濾液上預(yù)處理的DM-130大孔樹脂床吸附，(大孔樹脂處理先用5％氫氧化鈉溶液冷浸3d，水洗至中性，再用3％鹽酸冷浸1d，水洗至中性，然后用95％乙醇浸泡5d，回收乙醇，水洗去盡乙醇后，裝入吸附床備用)加鹽酸調(diào)PH＝3的水洗滌樹脂，用量為樹脂重量的13倍，再加入PH＝3的25％乙醇洗滌，用量為樹脂重量的7.5倍，流干洗滌液，然后加70％乙醇洗脫，收集洗脫液，用10％氫氧化鈉液回調(diào)PH＝5～6，60℃減壓濃縮噴霧干燥，加入上述內(nèi)酯混合均勻，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例11銀杏葉提取物50份 奧扎格雷10份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，加注射用水至800ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，將甘露醇加注射用水配液，與上述濾液混勻，濾過，分裝，預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，即得凍干粉針劑黃酮醇苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的16％；注射劑中所有可測(cè)的來源于銀杏葉藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的26％；奧扎格雷含量為標(biāo)示量的99.4％。
實(shí)施例12銀杏葉提取物1000份 奧扎格雷30份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加注射用水調(diào)整，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液或注射用濃溶液。黃酮醇苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的24％；注射劑中所有可測(cè)的來源于銀杏葉藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的34％；奧扎格雷含量為標(biāo)示量的102.4％。
實(shí)施例13銀杏葉提取物3000份 奧扎格雷50份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋即得葡萄糖輸液劑。
實(shí)施例14銀杏葉提取物100份 奧扎格雷42份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，加注射用水至500ml，4℃冷藏過夜，濾過。濾液煮沸后加按W/V計(jì)算0.1％針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液備用；取奧扎格雷，加注射用水使之溶解，與上述濾液混合均勻，調(diào)pH值5.5～6.8，煮沸，4℃冷藏過夜，濾過，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例15銀杏葉提取物10000份、奧扎格雷30份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，與奧扎格雷混合均勻，加入1～1.5倍藥粉重量的聚乙二醇4000，融合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的液體石蠟，即得滴丸劑。黃酮醇苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的3％。
實(shí)施例16銀杏葉100份、奧扎格雷25份(份為公斤或克)銀杏葉加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過。濾液回收乙醇至相對(duì)密度為50℃時(shí)1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水溶解，過濾。上清液過D-101大孔吸附樹脂柱，先用4倍樹脂重量的水和4倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用4倍樹脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度50℃時(shí)1.10～1.15，干燥，粉碎與奧扎格雷混合均勻，加入0.8～1.2倍藥粉重量的大豆油和2～5％的蜂蠟，混合均勻，壓制成軟膠囊。
實(shí)施例17銀杏葉提取物10份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物、奧扎格雷混合均勻，加入5％～8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和適量甘露醇，壓制成片，即得口腔崩解片。
實(shí)施例18銀杏葉10000份、奧扎格雷50份(份為公斤或克)銀杏葉用沸水提取3次，提取液粗濾、精濾后，上D101樹脂，水洗樹脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇、濃縮干燥，與奧扎格雷混合均勻，加入適量微晶纖維素和1％～6％的羧甲基淀粉鈉，混勻，烘干，制粒、壓片，即得片劑。
實(shí)施例19銀杏葉500份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取銀杏葉，粉碎，用50％乙醇回流提取，第一次加6倍量，提取2h，第二次加4倍量，提取1h，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液加水稀釋，過濾，濾液上已處理好的724吸附樹脂柱(樹脂用去離子水水洗至中性)，加銀杏葉投料量的8～10倍的水，洗去雜質(zhì)，95％乙醇洗脫，洗脫液通過聚酰胺柱去除鞣質(zhì)，流出液減壓濃縮，干燥，粉碎，與奧扎格雷混合均勻，加入1～2％硬脂酸鎂，混勻，烘干，制粒、裝入膠囊即得膠囊劑。
實(shí)施例20銀杏葉提取物100份、奧扎格雷15份(份為公斤或克)取銀杏葉提取物，奧扎格雷混合均勻，加入CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例21銀杏葉3000份、奧扎格雷20份(份為公斤或克)銀杏葉加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過。濾液回收乙醇至相對(duì)密度為50℃時(shí)1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水溶解，過濾。上清液過D-101大孔吸附樹脂柱，先用4倍樹脂重量的水和4倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用4倍樹脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度50℃時(shí)1.10～1.15，即得銀杏葉提取物，與奧扎格雷，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、甜菊素適量，壓片，即得口含片。制劑中奧扎格雷的含量為標(biāo)示量的98.9％。
實(shí)施例22銀杏葉提取物3000份、奧扎格雷10份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將銀杏葉提取物與奧扎格雷混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23銀杏葉4500份、奧扎格雷40份(份為公斤或克)銀杏葉以70％乙醇50℃熱提取2次，提取液濃縮至1∶1，用一倍量水稀釋，濾過，濾液通過HP-20多孔樹脂柱，水洗，70％乙醇液解吸，解吸液濃縮干燥得提取物，與奧扎格雷混合均勻，加入適量的甜菊甙和糊精，制成顆粒，干燥即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由銀杏葉10～10000份與奧扎格雷10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由銀杏葉100～5000份與奧扎格雷10～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由銀杏葉100～1000份與奧扎格雷20～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的銀杏葉提取物與相應(yīng)重量份奧扎格雷制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算黃酮醇苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來源于銀杏葉藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和奧扎格雷量的總固體量的20％；奧扎格雷含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取銀杏葉，加入水或乙醇或丙酮提取，提取液濃縮干燥得銀杏葉粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、水沉、有機(jī)溶劑萃取、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得銀杏葉精提物，將銀杏葉粗提物或銀杏葉精提物與奧扎格雷混勻，用不同的方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于銀杏葉提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，防止血管通透性異常升高，抑制紅細(xì)胞和血小板凝集，抗血栓形成，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成，增加腦血流量，改善心肌供氧、降低心肌耗氧等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、動(dòng)脈硬化、急性血栓性腦血管病等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由銀杏葉或銀杏葉提取物和奧扎格雷組成，銀杏葉經(jīng)適當(dāng)方法處理后與奧扎格雷混合，用常規(guī)的方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療如冠心病、心絞痛、急性血栓性腦梗死、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病及腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1915245SQ20051009313
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所