專利名稱：一種拉西地平藥物制劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及拉西地平的藥物制劑及其制備方法。拉西地平化學名為5-[2-[3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代丙烯基]苯基]-1，4-二氫二甲基，5-吡啶二羧酸二乙基酯(E)。
背景技術：
發(fā)明專利CN1242987A披露了齊拉昔酮的藥物制劑，其中齊拉昔酮游離堿晶體顆粒或齊拉昔酮鹽酸鹽晶體顆粒的粒徑等于或小于85μm，該藥物制劑具有較好的溶出表現(xiàn)。
與上述齊拉昔酮的藥物制劑類似，為提高拉西地平的溶出度，一般采用的是超微粉碎的方法，即將拉西地平(或拉西地平與藥學上可接受的載體一起)研磨，以增大其比表面積，從而達到提高溶出度的目的。
但超微粉碎在增大藥物比表面積的同時，伴隨著大量的能耗，同時由于藥物的比表面積增大，通常藥物的引濕性也會隨之增強，給保存帶來不便。另外經(jīng)過超微粉碎得到的藥物微粉容易結聚成團，比表面積也趨于變大，進而影響拉西地平的溶出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的意義在于提供一種增溶的拉西地平藥物制劑。
藥物制劑在應用時，活性藥物組分只有溶解后，才可能透過細胞膜被生物體所吸收。因此，為保證藥物被人體吸收，進而發(fā)揮藥效，必須首先保證活性藥物組分充分溶解。提高難溶性藥物的溶解度也就成了倍受藥學工作者關注的難點問題。
中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定法規(guī)定了藥物制劑的體外溶出試驗方法，并規(guī)定對于難溶性藥物，其溶出不應低于70％。
5-[2-[3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代丙烯基]苯基]-1，4-二氫二甲基，5-吡啶二羧酸二乙基酯(E)(在本發(fā)明中稱作拉西地平)是一種脂溶性很強的二氫吡啶類鈣拮抗劑，在臨床上用于動脈性高血壓的治療。拉西地平在乙酸乙酯中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇，乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。因此，為使拉西地平發(fā)揮藥效，必須采用有效方法保證拉西地平的溶解。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，采用乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種作為分散溶劑，將拉西地平和粘合劑溶解于上述溶劑中，再將所得溶劑作為粘合劑溶液使用，采用常規(guī)的藥劑工藝制備，得到了具有良好溶出表現(xiàn)的拉西地平藥物制劑。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的方法具體操作如下(1)將拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮加到乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種中，超聲溶解，得粘合劑溶液；(2)將填充劑、崩解劑混合均勻，得粉末混合物；(3)在攪拌粉末混合物的同時將粘合劑溶液緩慢加入到粉末混合物中，制得軟材；(4)將軟材擠壓通過18目篩，制得濕顆粒；(5)將濕顆粒放到鼓風干燥箱中，在50℃條件下通風干燥，直到顆粒的干燥失重達到2％-3％，得干燥顆粒；(6)將干燥顆粒小心擠壓通過24目篩，收集篩下顆粒，再向收得的顆粒中加入硬脂酸鎂和氣溶膠態(tài)的二氧化硅，混合均勻；(7)將所得顆粒制備成各種劑型。
其中，分散溶劑乙醇、丙酮、乙酸乙酯與拉西地平的比例是50∶1到37∶1(V/W，體積/重量)。
所用的填充劑可以為乳糖、淀粉、微晶纖維素，也可以為藥劑學上其它常用的起到填充作用的輔料。
所用的崩解劑可以為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮，也可以為藥劑學上其它常用的起到崩解作用的輔料。
所制備的制劑可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
當采用含2％(W/V)十二烷基硫酸鈉的溶液200ml作為溶出介質(zhì)，將轉(zhuǎn)速設定為75rpm，照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定法第三法測定溶出度時，至少有75％的拉西地平在45分鐘內(nèi)溶解。
本發(fā)明是通過將拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮依次溶解于分散溶劑中，再作為藥物制劑工藝中的粘合劑溶液使用來達到提高拉西地平溶解度的目的的。所選的分散溶劑，可以是乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選使用乙醇。
以下以實施例的方式描述拉西地平藥物制劑的制備方法。下面的實施例用于更詳細的說明本發(fā)明，而不限于本發(fā)明。
實施例實施例1

制備方法1.將拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮加到75ml乙醇中(拉西地平重量∶乙醇體積＝1∶37)，超聲溶解，得粘合劑溶液；2.將一水合乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，得粉末混合物；
3.在攪拌粉末混合物的同時將粘合劑溶液緩慢加入到粉末混合物中，制得軟材；4.將軟材擠壓通過18目篩，制得濕顆粒；5.將濕顆粒放到鼓風干燥箱中，在50℃條件下通風干燥，直到顆粒的干燥失重達到2％-3％，得干燥顆粒；6.將干燥顆粒小心擠壓通過24目篩，收集篩下顆粒，再向收得的顆粒中加入硬脂酸鎂和氣溶膠態(tài)的二氧化硅，混合均勻；7.使用壓片機壓片，沖模規(guī)格為10mm，硬度控制在40-80N之間。
實施例2

制備方法1.將拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮加到100ml丙酮中(拉西地平重量∶丙酮體積＝1∶50)，超聲溶解，得粘合劑溶液；2.將一水合乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，得粉末混合物；3.在攪拌粉末混合物的同時將粘合劑溶液緩慢加入到粉末混合物中，制得軟材；4.將軟材擠壓通過18目篩，制得濕顆粒；
5.將濕顆粒放到鼓風干燥箱中，在50℃條件下通風干燥，直到顆粒的干燥失重達到2％-3％，得干燥顆粒；6.將干燥顆粒小心擠壓通過24目篩，收集篩下顆粒，再向收得的顆粒中加入硬脂酸鎂和氣溶膠態(tài)的二氧化硅，混合均勻；7.將混勻的顆粒填充到空膠囊殼中，制得膠囊。
對比實施例實施例3

制備方法1.將聚乙烯吡咯烷酮加到75ml乙醇中，超聲溶解，得粘合劑溶液；2.將拉西地平和一水合乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，得粉末混合物；3.在攪拌粉末混合物的同時將粘合劑溶液緩慢加入到粉末混合物中，制得軟材；4.將軟材擠壓通過18目篩，制得濕顆粒；5.將濕顆粒放到鼓風干燥箱中，在50℃條件下通風干燥，直到顆粒的干燥失重達到2％-3％，得干燥顆粒；6.將干燥顆粒小心擠壓通過24目篩，收集篩下顆粒，再向收得的顆粒中加入硬脂酸鎂和氣溶膠態(tài)的二氧化硅，混合均勻；7.使用壓片機壓片，沖模規(guī)格為10mm，硬度控制在40-80N之間。溶出度測定由實施例所得的拉西地平藥物制劑，是參照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定法第三法，采用含2％(W/V)十二烷基硫酸鈉的溶液200ml作為溶出介質(zhì)，將轉(zhuǎn)速設定為75rpm，測定45分鐘時的溶出度。
表1各個實施例的溶出度數(shù)據(jù)

權利要求
1.一種拉西地平藥物制劑的制備方法，其特征在于在制備過程中將拉西地平分散于分散溶劑后制粒、干燥、壓片。
2.如權利要求1所述的制備方法，其中分散溶劑與拉西地平的比例是50∶1到37∶1(V/W，體積/重量)。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于分散溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其混合物。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于分散溶劑為乙醇。
5.如權利要求1所述的制備方法，其中分散溶劑中除溶解有拉西地平外，還溶解有聚乙烯吡咯烷酮。
6.如權利要求1至5所述的制備方法制備的制劑。
7.如權利要求5所述的藥物制劑，其溶出度在45分鐘時至少達到75％和/或75％以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉西地平藥物制劑的制備方法，由該方法制備的制劑具有良好的溶出表現(xiàn)。
文檔編號A61K9/20GK1839835SQ200510059730
公開日2006年10月4日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權日2005年3月31日
發(fā)明者張寶隆, 莫良侃 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司