專利名稱：：含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
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：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途，尤其涉及一種含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物及其制備方法和用途，是一種用于治療高血壓、高血脂等心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途。背景內(nèi)容血脂異常與高血壓并不是相互獨立的兩個因素，它們之間存在著密切的聯(lián)系。高血壓患者不僅常伴有血脂異常，而且血脂異常者常有高血壓。有資料表明，56%的高血壓患者合并血脂異常，一些研究認為血脂異?？纱龠M高血壓的發(fā)生，血脂異常時，細胞膜脂質(zhì)含量和構(gòu)成組分發(fā)生改變，表現(xiàn)為不飽和脂肪酸比例減少，而飽和脂肪酸比例增多。這使得細胞膜的流動性、通透性、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、酶的活性及信號傳導(dǎo)等出現(xiàn)異常，通過這些機制參與高血壓發(fā)病；另外，血脂升高可以損傷小動脈的內(nèi)皮，引起小動痙攣，進而引起內(nèi)膜結(jié)締組織增生，管腔變窄，由此促使周身小動脈硬化而造成血壓升高。而糾正異常的血脂有助于血壓的控制。研究中發(fā)現(xiàn)高血壓患者有較高的血總膽固醇(TC)水平，血壓與血TC水平之間具有較強的正相關(guān)，這一結(jié)果強烈提示，血脂異常很可能是促進高血壓的發(fā)生的一個因素。有35%50%的高血壓病人同時具高膽固醇，僅在美國，這類病人就有3000萬之多。高血壓和高血脂是兩種主要的可控制的心臟病高發(fā)因素，在我國心臟病占死亡原因的首位。估計有6000萬的患者被診斷有這兩種高發(fā)因素，當(dāng)這兩種高發(fā)因素同時存在時，增加了心臟病的發(fā)生風(fēng)險，然而，只有不到10%的患者被推薦同時使用降壓及降脂藥。拉西地平(C26H33N06)h是第三代鈣離子拮抗劑，具有擴冠擴周圍血管，減輕心臟后負荷，降低外周血管阻力，增加主動脈彈性，抑制心肌纖維化，改善內(nèi)皮功能，抑制鈣內(nèi)流，減輕心肌細胞內(nèi)鈣超載，改善左室舒張功能的綜合作用，使血壓下降。拉西地平通過阻滯電壓依賴性L一型,丐通道而減少跨膜Ca離子內(nèi)流引起血管擴張；此外其血管擴張作用還與拉西地平抗內(nèi)皮素作用有關(guān)；還有研究揭示其血管擴張作用可能與增加N0的釋放有關(guān)。阿托伐他汀C33H,5FN205是甲KHH二跑敏酶i(HMG^CQA)JimiiaM艦4iQiM內(nèi)源J4ia鵬合成，降低動脈中膽固醇，降低低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白，中度降低甘油三脂，并使高密度脂蛋白增高。研究顯示降脂治療能夠降低血壓。研究表明，調(diào)脂藥物合并抗高血壓藥物治療有附加的降壓效應(yīng)。即使TC水平不是很高、甚至在正常范圍內(nèi)的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>高血壓患者，降低TC和低密度脂蛋白膽固醇(LDL"C)，都可進一步獲益。阿托伐他汀藥物是常用的調(diào)脂藥物。經(jīng)阿托伐他汀降脂治療后，高血脂癥患者細胞膜脂質(zhì)構(gòu)成可得到改善，同時可部分提高細胞膜的Ca-Mg-ATP酶活性和降低鈣離子通透性。說明阿托伐他汀具有明顯的降血脂作用，與拉西地平協(xié)同參與血壓下降的作用。本人在進行專利檢索的過程中發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)在
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存在"含有氨氯地平和阿多伐他丁的治療組合物(申請?zhí)枮?00710110238.X)"、"氨氯地平和阿托伐他汀的共同前體藥物(申請?zhí)枮?0808081.X)"、"氨氮地平和阿托伐他汀的公共鹽(申請?zhí)枮?0808121.2)"、"氨氯地平和阿托伐他汀的協(xié)同作用(申請?zhí)枮?0807935.8)"等專利，但未出現(xiàn)有關(guān)于由拉西地平和阿托伐他汀或其衍生物組成的藥物組合物的專利。本發(fā)明藥物組合物，能同時降低血壓和血脂，并能提高單獨使用拉西地平所產(chǎn)生的降血壓效果，彌補了高血壓藥物和高血脂藥物單獨使用的缺憾。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的一種含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物及其制備方法和用途，可降低血壓和血脂，用于高血壓、高血脂等心血管疾病的治療。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征在于百分比是拉西地平為i-io、阿托伐他汀或其衍生物為i-io。本發(fā)明的藥物組合物制劑包括片劑、顆粒劑、膠囊劑等。本發(fā)明的拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物的制備方法是取拉西地平、阿托伐他汀或其衍生物和藥用輔料分別粉碎，過60-100目篩，用5-20%的粘合液制軟材，20-50目制粒，在50-9CTC下干燥，加入適量潤化劑，混合均勻，制成相應(yīng)制劑。本發(fā)明所用藥用輔料主要有乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂。其中乳糖為稀釋劑，微晶纖維素為崩解劑兼稀釋劑，羧甲淀粉鈉為崩解劑，聚維酮K30為粘合劑，硬脂酸鎂為潤化劑。本發(fā)明的藥物組合物與單獨用藥相比，能夠達到更好的抗高血降、降血脂的效果，具體數(shù)據(jù)如下1、本發(fā)明的藥物組合物與單獨用降壓藥物在治療前后血壓、血脂方面影響的比較。一般資料30例正常血壓者設(shè)為正常血壓組，其中男性19例，女性11例，年齡(50士11)歲。選取住院或門診診斷的原發(fā)性l、2級高血壓患者82例。診斷和分級參照1999年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓協(xié)會標(biāo)準。將高血壓患者分為對照組40例，其中男性28例，女性12例，平均年齡(48土12)歲，聯(lián)用組42例，其中男性27例，女性15例，平均年齡(50土10)歲。排除繼發(fā)性高血壓患者，伴有嚴重肝腎功能不全者不入選。3組在年齡、性別、血壓分級、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、吸煙史及需要藥物治療的糖尿病等各方面無統(tǒng)計學(xué)差異。對照組拉西地平，聯(lián)用組拉西地平阿托伐他汀。采用隨機雙盲對照試驗。表12組治療前后血壓、血脂的變化(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果12周后，對照組收縮壓和舒張壓在治療后均有顯著降低，聯(lián)用組治療后收縮壓顯著降低，舒張壓則有更明顯的下降。與對照組相比，聯(lián)用組治療后收縮壓與舒張壓均有明顯的下降，而舒張壓的下降更為顯著。與治療前相比，聯(lián)用組在治療后總膽固醇明顯下降，低密度脂蛋白明顯下降，與對照組相比總膽固醇明顯下降，有顯著性差異；低密度脂蛋白下降，有顯著性差異，各組之間及治療前后心率無統(tǒng)計學(xué)差異。2、本發(fā)明藥物組合物與單獨用降壓藥物在治療前后血漿內(nèi)皮素-l、一氧化氮變化的比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果對照組和聯(lián)用組在治療前血漿內(nèi)皮素一l水平均較正常血壓組高；2組血漿NO水平則較正常血壓組低。治療后對照組血漿內(nèi)皮素-l水平較治療前降低，有顯著性差異；聯(lián)用組治療后內(nèi)皮素-1水平較治療前降低35.9%，較對照組治療后降低20.6%;治療后對照組血漿NO水平較治療前升高，有顯著性差異；聯(lián)用組血漿NO水平較治療前升高100.3%，聯(lián)用組治療后較對照組治療后升高62.9%。本發(fā)明的優(yōu)點在于，該藥物能同時降低血壓和血脂，能提高單獨使用拉西地平所產(chǎn)生的降血壓效果，彌補了高血壓藥物和高血脂藥物單獨使用的缺憾。具體實施例具體實施例一制備復(fù)方拉西地平阿托伐他汀鈣片規(guī)格為拉西地平5mg/阿托伐他汀鈣10mg，壓制成1000片的配比為拉西地平5g,阿托伐他汀鈣10g,乳糖30g，微晶纖維素20g,羧甲淀粉鈉3g，10%的聚維酮K30適量和硬脂酸鎂O.5g。其制備過程是將原輔料分別粉碎，過60-IOO目篩，按處方量稱取原輔料混合均勻，用10%的聚維酮K30溶液制成軟材，過24目篩制粒，顆粒于9(TC下干燥，水分控制在30%以內(nèi)，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，整粒，壓片，即得。具體實施例二本發(fā)明藥物組合物與單獨用藥的藥效比較一般資料選取住院或門診診斷的原發(fā)性l、2級高血壓患者102例。診斷和分級參照1999年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓協(xié)會標(biāo)準。將高血壓患者分為對照組50例，其中男性33例，女性17例，平均年齡(48士12)歲，聯(lián)用組52例，其中男性32例，女性20例，平均年齡(50士10)歲。排除繼發(fā)性高血壓患者，伴有嚴重肝腎功能不全者不入選。3組在年齡、性別、血壓分級、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、吸煙史及需要藥物治療的糖尿病等各方面無統(tǒng)計學(xué)差異。對照組拉西地平，聯(lián)用組拉西地平阿托伐他汀。采用隨機雙盲對照試驗。表l2組治療前后血壓、血脂的變化a±s)組別收縮壓(皿iiHg)舒張壓(皿nHg)總膽固醇甘油三脂高密度脂蛋白(mg/ml)低密度蛋白(mg/ml)對照組(n=50)治療前150±1579±19治療后139±1864±15聯(lián)用組(n=52)治療前160±2085±16治療后131±1649±125.90±1.822.70±1.081.20±0.985.72±1.952.40±0.981.20±0.936.72±1.613.34±1.011.83±0.784.92±1.122.68±0.931.43±0.653.80±1.633.43±1.273.69±1.853.75±1.53結(jié)果12周后，對照組收縮壓和舒張壓在治療后均有顯著降低，聯(lián)用組治療后收縮壓顯著降低，舒張壓則有更明顯的下降。與對照組相比，聯(lián)用組治療后收縮壓與舒張壓均有明顯的下降，而舒張壓的下降更為顯著。與治療前相比，聯(lián)用組在治療后總膽固醇明顯下降，低密度脂蛋白明顯下降，與對照組相比總膽固醇明顯下降，有顯著性差異，低密度脂蛋白下降，有顯著性差異，各組之間及治療前后心率無統(tǒng)計學(xué)差異。權(quán)利要求1、一種含有拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征在于重量配比是拉西地平為1-10、阿托伐他汀或其衍生物為1-10。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制備方法為取拉西地平、阿托伐他汀或其衍生物和藥用輔料分別粉碎，過60-100目篩，用5-20%的粘合液制軟材，20-50目制粒，在50-9(TC下干燥，加入適量潤化劑，混合均勻，制成相應(yīng)制劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征在于藥用輔料為乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂。4、一種含有拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征在于其在的制備用于治療高血壓、高血脂藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種含拉西地平和阿托伐他汀的藥物組合物及其制備方法和用途，是一種用于治療高血壓、高血脂等心血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物的重量配比為拉西地平1-10、阿托伐他汀或其衍生物1-10。本發(fā)明藥物組合物的制備方法是取拉西地平、阿托伐他汀或其衍生物和藥用輔料分別粉碎，過60-100目篩，用5-20％的粘合液制軟材，20-50目制粒，在50-90℃下干燥，加入適量潤化劑，混合均勻，制成相應(yīng)制劑。本發(fā)明的優(yōu)點在于，該藥物能同時降低血壓和血脂，能提高單獨使用拉西地平所產(chǎn)生的降血壓效果，彌補了高血壓藥物和高血脂藥物單獨使用的缺憾。文檔編號A61K31/40GK101380324SQ20081014344公開日2009年3月11日申請日期2008年10月30日優(yōu)先權(quán)日2008年10月30日發(fā)明者宋志林申請人:宋志林