專利名稱：包含伐諾司林的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
目前公開的實施方式涉及伐諾司林(vanoxerine)的藥物組合物及其制備方法。目前公開的實施方式具體地涉及包括伐諾司林和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
伐諾司林(1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)、其制造和/或其一些制藥用途描述于美國專利號4，202, 896、美國專利號4，476，129、美國專利號4，874，765、美國專利號6，743，797和美國專利號7，700，600、以及歐洲專利EP243, 903和PCT國際申請W091/01732中，將其各自的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。伐諾司林已在哺乳動物中被用于治療可卡因成癮、可卡因急性效應(yīng)、和可卡因渴望，以及用作多巴胺激動劑用于治療帕金森綜合癥、肢端肥大癥、高催乳素血癥和由于多巴胺能系統(tǒng)功能減退所產(chǎn)生的疾病。(參見美國專利號4，202，896和冊91/01732)。伐諾司林也在哺乳動物中被用于治療和預(yù)防心律紊亂。(參見美國專利號6，743，797和美國專利號7，700，600)。期望優(yōu)化特別用于人類使用的伐諾司林的固體劑型的制劑。新發(fā)現(xiàn)的制劑優(yōu)選使用最少量的賦形劑并使用便宜的、易于獲得且促進(jìn)商業(yè)規(guī)模上成本有效的制造的藥用級賦形劑。

發(fā)明內(nèi)容
本公開內(nèi)容的實施方式涉及伐諾司林的新型組合物。特別地，將伐諾司林與各種賦形劑混合以配制伐諾司林的固體劑型。在一些實施方式中，固體劑型是片劑形式；在其它實施方式中，其是膠囊劑形式。本公開內(nèi)容的另外的方面包括用于制備伐諾司林制劑的方法。特別地，該方法涉及伐諾司林固體劑型的制備，優(yōu)選通過將伐諾司林和賦形劑與水濕法混合，接著干燥和研磨粒狀混合物。本公開內(nèi)容的其它方面包括這些組合物用于在需要其的受試者中治療疾病或病癥(紊亂)的應(yīng)用，包括將治療有效量的目前公開的實施方式的組合物給予受試者。
具體實施例方式本文中所有弓I用的文獻(xiàn)將其全部內(nèi)容通過弓I用結(jié)合到本文中。如本文中使用的，術(shù)語“約”旨在包括一個或多個具體值的值±10%的范圍。例如，短語“約20”旨在包括20±10%，即，包括從18至22。如本文中使用的，術(shù)語“伐諾司林”涉及伐諾司林及其藥用鹽。

如本文中使用的，術(shù)語“藥用”涉及那些化合物、材料、組合物、和/或劑型(dosageform)，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人類和動物的組織接觸和/或用于人類和動物的消耗而沒有額外毒性、刺激、過敏反應(yīng)，或與合理的效益/風(fēng)險比相當(dāng)?shù)钠渌麊栴}并發(fā)癥。如本文中使用的，術(shù)語“受試者”涉及溫血動物，例如哺乳動物，優(yōu)選人或人類兒童，其患有，或可能患有本文中描述的一種或多種疾病和病癥。如本文中使用的，“治療有效量”涉及可有效減少、消除、治療、預(yù)防或控制本文所述的疾病和病癥的癥狀的量。術(shù)語“控制”旨在涉及下述所有過程，其中可能減慢、中斷、阻止或停止本文描述的疾病和病癥的進(jìn)展，但不一定表示所有的疾病和病癥癥狀的完全消除，并且旨在包括預(yù)防性治療。如本文中使用的，“單位劑量”是指能夠給予受試者的單一劑量，且其能夠容易地處理和包裝，仍保持包含伐諾司林或包含伐諾司林的藥用組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量。優(yōu)選的實施方式包括伐諾司林與一種或多種賦形劑，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且可獲得的藥用稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的藥物組合物。優(yōu)選地，賦形劑符合國家處方集(“NF”)和/或美國藥典(“USP”)的標(biāo)準(zhǔn)。在特別優(yōu)選的實施方式中，提供了包括伐諾司林與一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑的藥物組合物。在一些優(yōu)選的實施方式中，組合物包含伐諾司林；稀釋劑如乳糖；粘合劑如微晶纖維素；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium);流動劑如膠體二氧化硅；和潤滑劑如硬脂酸鎂。選擇賦形劑以確保以方便的單位劑型遞送一致量的伐諾司林并且優(yōu)化制造過程的成本、易用性和可靠性。所有賦形劑必須是惰性的、器官感覺可接受的、且與伐諾司林相容的。固體口服制劑中使用的賦形劑通常包括填充劑或稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘劑、助流劑、潤濕和表面活性劑、顏料和色素、調(diào)味劑、甜味劑、吸附劑、和味道掩蔽劑(taste-masker)。通常將稀釋劑添加到少量的活性藥物中以增加片劑的大小。用于本發(fā)明的組合物中的適合的稀釋劑是乳糖，其以兩種異構(gòu)體的形式，α-乳糖或β_乳糖存在，并且可以是結(jié)晶的或非晶的。乳糖的各種類型包括噴霧干燥的乳糖一水合物(如Super-Tab )、α-乳糖一水合物(如Fast Flo )、無水α-乳糖、無水β-乳糖、和凝聚的乳糖。其它稀釋劑包括糖類，如可壓縮糖NF、右旋糖(葡萄糖)賦形劑NF、和葡聚糖結(jié)合劑(葡萄糖結(jié)合齊[J, dextrates) NF。優(yōu)選的稀釋劑是乳糖一水合物(如Fast Flo )=其它優(yōu)選的稀釋劑包括微晶纖維素(如Avicel PH，和Ceolus )、和微細(xì)纖維素(microfine cellulose)(如Elcema )。合適的稀釋劑還包括淀粉和淀粉衍生物。淀粉包括從小麥、玉米、水稻和馬鈴薯獲得的天然淀粉。其它淀粉包括預(yù)膠化淀粉NF和羥基乙酸淀粉鈉NF。淀粉和淀粉衍生物也可以用作崩解劑。其它稀釋劑包括無機鹽，包括，但并不限于，磷酸氫鈣(二堿式磷酸鈣)USP(如 D1-Tab 和 Emcompress )，磷酸鈣(三堿式磷酸鈣)NF (如 Tr1-Tab 和 Tr1-Cafos )，和硫酸鈣NF (如Compactrol. ),多元醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、以及木糖醇也可以作為稀釋劑。許多稀釋劑還可以用作崩解劑和用作粘合劑兩者，并且在開發(fā)特定制劑時應(yīng)考慮這些附加特性。

可以包括崩解劑以將大顆粒如片劑、顆粒、珠子、糖粒(nonpareils)和/或糖衣丸(dragrees)破碎成為含有活性制藥成分和可以促進(jìn)活性成分溶解和/或提高活性成分生物利用度的任選的其它賦形劑的小顆粒。淀粉和淀粉衍生物，包括淀粉的羧甲基醚的交聯(lián)鈉鹽(如羥基乙酸淀粉鈉NF、Explotab 、和Primogel )是有用的崩解劑。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF、Ac-D1-So勵)。其它合適的崩解劑包括，但不限于，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如交聚維酮(Crospovidone) NF)和微晶纖維素(如Avicel PH ) c粘合劑特別是在濕法制粒過程中也可被用作賦形劑，以使活性制藥成分與其它賦形劑凝聚。在所有的制劑中，無論是通過濕法或干法制粒制備，通常選擇特定的粘合劑以改善粉末的流動性和/或改善成形性。合適的粘合劑包括，但不限于，纖維素衍生物，如微晶纖維素NF、甲基纖維素USP、羧甲基纖維素鈉USP、羥丙基甲基纖維素USP、羥乙基纖維素NF、和羥丙基纖維素NF。其它合適的粘合劑包括聚維酮(polyvidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠NF、天然樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜耳膠、和果膠)、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉NF、蔗糖NF、玉米糖衆(zhòng)、聚乙二醇類、藻酸鈉、藻酸I丐銨(ammonium calcium alginate)、娃酸鎂招和聚乙二醇類?？梢允褂脻櫥瑒貏e是以片劑制劑使用潤滑劑以防止成分和/或劑型粘附至沖壓面(punch face)并在壓縮階 段期間減少摩擦。合適的潤滑劑包括，但不限于，植物油(如玉米油)、礦物油、聚乙二醇類(如PEG-4000和PEG-6000)、硬脂酸的鹽(如硬脂酸鈣和硬脂酰富馬酸鈉)、礦物鹽(如滑石)、無機鹽(如氯化鈉)、有機鹽(如苯甲酸鈉、乙酸鈉、和油酸鈉)和聚乙烯醇。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。在優(yōu)選的實施方式中，伐諾司林通常構(gòu)成按重量計從約20-50%，更優(yōu)選從約25-40%,并且最優(yōu)選從約30-35%的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物還包括作為乳糖一水合物的稀釋劑、作為微晶纖維素的粘合劑、作為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的崩解劑、作為膠體二氧化硅的流動劑、和作為硬脂酸鎂的潤滑劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮諸如給藥的特定模式(例如，口服、舌下、含服等)、活性成分的量(例如，50mg、60mg、80mg、100mg、150mg等)、特定的患者(例如成人、人類兒童等)和給藥方案(例如，一天一次、一天兩次等)的因素根據(jù)經(jīng)驗確定每種賦形劑的適合的量。在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括按組合物的重量計從約30-60%，更優(yōu)選從約35-50%，并且最優(yōu)選從約40-45%的乳糖一水合物(如，F(xiàn)ast Flo #316)。在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括按組合物的重量計從約5-30%，更優(yōu)選從約10-25%，并且最優(yōu)選按重量計從約15-20%的微晶纖維素(如，Avicei(E)PH 102)。在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括按組合物的重量計從約
0.1_10%，更優(yōu)選從約0.5-5%，并且最優(yōu)選按重量計從約1-3%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如，Ac-D1-So_)。在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括按組合物的重量計從約0.02至約1%，更優(yōu)選從約0.1至約0.6%，并且最優(yōu)選按重量計從約0.2-0.4%的膠體二氧化硅(例如 Aerosi 丨⑧ A-200),在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括按組合物的重量計從約0.02至約1%，更優(yōu)選從約0.1至約0.6%，并且最優(yōu)選按重量計從約0.2-0.4%的硬脂酸鎂?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知且可獲得的任何方法和技術(shù)制備伐諾司林的固體劑型。例如，可以通過濕法混合伐諾司林和賦形劑與水、干燥和研磨粒狀混合物來制備伐諾司林的固體劑型。在一些實施方式中，最終的混合物被壓制成片劑。在其它實施方式中，最終的混合物被裝入膠囊。特別地，該方法包括以下步驟:(a)將伐諾司林與一種或多種賦形劑干混合以形成干混合物；(b)使用水，優(yōu)選使用純化水，潤濕該干混合物以形成濕的制?；旌衔铮?C)干燥該濕的制?；旌衔镆孕纬筛稍锏闹屏；旌衔?；(d)研磨干燥的制?；旌衔镆孕纬赡ニ榈闹屏；旌衔铮?e)將潤滑劑混入磨碎的制?；旌衔镏幸援a(chǎn)生最終混合的混合物；(f)將最終混合的混合物制備為適合口服給藥的固體劑型。在一些優(yōu)選的實施方式中，最終混合的混合物被壓制成片劑。在其它優(yōu)選的實施方案中，最終混合的混合物被封裝入膠囊中。具體地，在步驟(a)中，除了潤滑劑以外，在最終制劑中將伐諾司林與所有賦形劑混合。特別地，將伐諾司林與一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑和粘合劑徹底干燥混合以形成均勻的干混合物。適用于大規(guī)模干燥混合的混合器包括雙殼混合器、雙錐混合器(double cone blender)、和帶狀混合器。帶狀混合器具有用于連續(xù)生產(chǎn)程序中的優(yōu)勢。也可以使用高速、高剪切混合器并且提供更短的混合時間的優(yōu)勢。如果有必要，也可以將干混合物制粒、研磨成精細(xì)粉末、通過網(wǎng)篩、或微粉化。優(yōu)選地，在高剪切制粒機中進(jìn)行干混合。然后在步驟(b)中使用潤濕劑將得到的干混合物潤濕以形成濕的制?；旌衔铩Ｍǔ?，隨著時間推移，通常從約I至約15分鐘添加濕潤劑，并繼續(xù)混合。通常，將潤濕劑添加到在干混合步驟中使用的混合器中。優(yōu)選在高剪切制粒機中進(jìn)行濕法制粒。在一些實施方式中，所述潤濕劑是水 基溶液。優(yōu)選地，潤濕劑是沒有任何額外溶劑的水，特別是，沒有有機溶劑的水。更優(yōu)選地，水是凈化水。濕潤劑的類型和量、潤濕劑的添加速率、和混合時間影響顆粒的結(jié)構(gòu)?？梢圆倏v顆粒的不同類型，如擺動型、繩索型、毛細(xì)管型等以達(dá)到顆粒所需的密度、孔隙率、結(jié)構(gòu)和溶解模式，這進(jìn)而又決定了干燥的混合物的可壓縮性、硬度、崩解性和固結(jié)特性。然后在步驟(C)中將濕潤的制?；旌衔锔稍镆孕纬删哂羞m當(dāng)水分含量的干燥的制?；旌衔?。在一些實施方式中，干燥裝置包括流化床或托盤式干燥器。流化床干燥產(chǎn)生在I至3小時范圍內(nèi)的更短的干燥時間，而托盤式干燥平均10至13小時。優(yōu)選地，濕的制?；旌衔镌诹骰仓懈稍?，優(yōu)選約1-3小時。流化床干燥具有更好的溫度控制和降低的成本的額外益處。干燥方法、干燥時間、和水分含量對避免分解、化學(xué)遷移(chemical migration)和能夠影響劑型性能的干混合物的其它不利物理特性是關(guān)鍵的。隨后在步驟(d)中研磨干燥的制粒混合物以形成研磨的制?；旌衔铩p小干燥的制?；旌衔锏念w粒尺寸以達(dá)到用于隨后處理的適合的粒徑分布。在一些實施方式中，使用高剪切沖擊式研磨機(如Fitzpatrick)或低剪切篩磨機(low shear screening mill)(如Comil)實現(xiàn)研磨。還可以篩選干燥的制?；旌衔镆赃x擇所期望的顆粒大小。在下一步驟(e)中，將潤滑劑與干燥的制?；旌衔锘旌弦援a(chǎn)生最終混合的混合物。在一些實施方式中，使用V型混合器(V blender)或柜式混合器(bin blender)。優(yōu)選的混合器是V-殼PK混合器(v-shell PK blender)。優(yōu)選溫和的混合，使得在將顆粒破碎減到最小的同時利用潤滑劑覆蓋每個顆粒。增加的顆粒破碎會產(chǎn)生精細(xì)粉末或“細(xì)粉”。高度精細(xì)粉末的含量導(dǎo)致在壓縮成片劑的過程中重量和密度的變化，以及增加了清洗壓縮機的需求。然后將最終混合的混合物制備成適合于口服給藥的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、扁囊劑等。在一個實施方式中，將最終混合的混合物壓縮成片劑。壓縮機通常包括在鋼模具腔內(nèi)的兩個鋼沖頭。當(dāng)通過腔中或單元(cell)中的沖頭將壓力施加于干燥制?；旌衔锷蠒r形成片劑。制片機包括單沖壓機、旋轉(zhuǎn)式制片機、重力進(jìn)料器、以及粉末輔助機(powderassisted machine)。優(yōu)選地,使用重力進(jìn)料器或粉末輔助機。適合于大規(guī)模生產(chǎn)的高速運行的旋轉(zhuǎn)式機器包括雙旋轉(zhuǎn)機和單旋轉(zhuǎn)機。片劑也可以包括糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、多重壓縮片劑、控釋片劑、溶解片劑、泡騰片劑或含服和舌下片劑。壓縮片劑的特征可以在于多種規(guī)格，包括直徑尺寸、形狀、厚度、重量、硬度、脆度、崩解時間、和溶解特性。片劑優(yōu)選具有符合USP標(biāo)準(zhǔn)的重量、脆度和溶解速率。在其它實施方式中，將最終混合的混合物封裝入膠囊中，優(yōu)選硬明膠膠囊中。硬明膠膠囊可商業(yè)上獲得，并且通常由明膠、著色劑、可選的遮光劑如二氧化鈦制成，并且典型地包含12-16%的水。通過使用最終混合的混合物填充膠囊較長的端部，并且使用mG2、Zanas1、或Hdfliger和Karg (H & K)機器將蓋子滑移至頂部之上可以制備硬膠囊劑。在可替換的實施方式中，本發(fā)明提供了通過將伐諾司林與賦形劑干混合用于制備伐諾司林的固體劑型的方法。在一些實施方式中，將混合物壓制成片劑。在其它實施方式中，將混合物封裝入膠囊中。特別地，該方法包括以下步驟:(a)將伐諾司林與一種或多種賦形劑干混合以形成干混合物；(b)將潤滑劑混入干混合物中以產(chǎn)生最終混合的混合物；(c)將最終混合的混合物制備成適合于口服給藥的固體劑型。在一些優(yōu)選的實施方案中，將最終混合的混合物壓制成片劑。在其它優(yōu)選的實施方案中，將最終混合的混合物封裝入膠囊中。具體地，在步驟(a)中，除了潤滑劑以外，在最終制劑中將伐諾司林與所有賦形劑混合。優(yōu)選地，將伐諾司林與一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑和粘合劑徹底干燥混合以形成均勻的干混合物。適用于大規(guī)模干燥混合的混合器包括雙殼混合器、雙錐混合器、V型混合器或柜式混合器。優(yōu)選的混合器是V-殼PK混合器。也可以使用高速、高剪切混合器。如果有必要，也可以將干混合物制粒、研磨成精細(xì)粉末、通過網(wǎng)篩、或微粉化。在下一步驟(b)中，將潤滑劑與干混合物混合以產(chǎn)生最終混合的混合物。在一些實施方式中，使用V型混合器或柜式混合器。優(yōu)選的混合器是V-殼PK混合器。然后將最終混合的混合物制備成適合于口服給藥的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、扁囊劑等。在一個實施方式中，將最終混合的混合物壓縮成片劑。在另一個實施方式中，將最終混合的混合物封裝入膠囊，優(yōu)選硬明膠膠囊中。本發(fā)明的其它方面還包括 將這些組合物用于在需要其的受試者中治療疾病或病癥的應(yīng)用，包括:將治療有效量的本發(fā)明的組合物給予受試者。特別地，本發(fā)明的組合物可用于治療可卡因成癮、可卡因急性效應(yīng)、可卡因渴望、帕金森綜合征、肢端肥大癥、高催乳素血癥和由于多巴胺能系統(tǒng)功能減退所產(chǎn)生的疾病、以及心律紊亂。實施例本文中提供的材料、方法和實施例旨在是說明性的，不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍或內(nèi)容。除非另外詳細(xì)說明，否則所有的技術(shù)性和科學(xué)性術(shù)語旨在具有其領(lǐng)域認(rèn)可的含義。實施例1IOOmg伐諾司林膠囊劑的制劑
權(quán)利要求
1.一種以單位劑型的藥物組合物，包含按所述組合物的重量計以約20-50%的量的伐諾司林；按所述組合物的重量計以約30-60%的量的稀釋劑；按所述組合物的重量計以約15-25%的量的粘合劑；按所述組合物的重量計以約1-5%的量的崩解劑；按所述組合物的重量計從約0.2-0.4%的流動劑；以及按所述組合物的重量計從約0.2-0.4%的潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述稀釋劑是乳糖一水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述粘合劑是微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述流動劑是膠體二氧化硅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述伐諾司林以按所述組合物的重量計從約30-35%的量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述乳糖一水合物以按所述組合物的重量計從40-45%的量存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，所述微晶纖維素以按所述組合物的重量計從15-20%的量存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以按所述組合物的重量計從1-3%的量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述膠體二氧化硅以按所述組合物的重量計從0.2-0.4%的量存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述硬脂酸鎂以按所述組合物的重量計從0.2-0.4%的量存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述單位劑型是膠囊劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述單位劑型是片劑。
全文摘要
公開的實施方式涉及伐諾司林(GBR12909)的組合物，包括伐諾司林和一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑的組合物，以及用于它們的其制備方法。
文檔編號A61K31/4965GK103079569SQ201180033550
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者阿瑟·M·布朗 申請人:成雷克斯公司