專利名稱：藥物組合物及聯(lián)合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于高脂血癥和動脈硬化的藥物。
背景技術(shù)：
冠心病是發(fā)達國家的主要死亡原因。大量流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，高膽固醇血癥是冠心病的主要危險因子，而且根據(jù)最近報道的預(yù)防試驗的結(jié)果，血漿總膽固醇和血漿低密度脂蛋白(LDL)膽固醇含量的增加與冠心病有著密切關(guān)系(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(1999)，第19卷，187-195)。因此，降低血漿膽固醇就能減少動脈硬化疾病并能減少冠心病發(fā)作危險，臨床上已經(jīng)使用許多抗高膽固醇血癥藥物。在這樣的情況下，根據(jù)美國國家膽固醇教育項目(NationalCholesterol Education Program，NECP)，可以按照各患者風(fēng)險因子數(shù)量，來界定LDL膽固醇治療的目標(biāo)水平。然而，目前的治療藥都不能很好地達到該治療目標(biāo)水平，尤其是在有冠心病史的患者中，目標(biāo)水平的達到程度非常低(Arch.Intern.Med.(2000)，第160卷，459-467)。眾所周知，LDL受體是將LDL從血液攝取到細胞內(nèi)所必需的受體，肝臟中LDL受體活性在控制血液膽固醇水平上起到重要作用。因此，具有提高LDL受體表達作用的藥物可降低血漿膽固醇。具有這種活性的最著名藥物是3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑(以下有時稱為HMG-CoA還原酶抑制劑)。
HMG-CoA還原酶抑制劑抑制細胞內(nèi)膽固醇的生物合成，因而間接激活LDL受體基因的轉(zhuǎn)錄并促進LDL受體的表達(Science(1986)，第232卷，34-47)。盡管在許多大規(guī)模臨床試驗中已經(jīng)證明其作為抗高膽固醇血癥藥的用途，但是甚至當(dāng)劑量增加時，其活性也有限；但從另一方面看，劑量增加引起肌肉障礙和橫紋肌溶解等副作用的發(fā)生，因此限制了使用單一藥物來降低LDL膽固醇。因此，一直希望開發(fā)更安全更高程度地提高LDL受體表達的方法。
另外，依澤替米貝(化學(xué)名稱1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥基丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮)是美國Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals公司的市售降膽固醇藥。依澤替米貝表現(xiàn)出降低脂質(zhì)的活性，是因為其抑制膽固醇的腸道吸收。而且，已經(jīng)報道Niemann-Pick C1樣1蛋白(Science，2004，第303卷，第1201-1204頁)和氨肽酶N(Journal of Biological Chemistry，2004，待發(fā)表)作為靶分子。然而，2002年歐洲動脈硬化學(xué)會(EuropeanAtherosclerosis Society Congress，2002)報道，單用依澤替米貝降低LDL膽固醇的程度僅達15-20％，當(dāng)劑量增加時也無法進一步降低LDL膽固醇。所以可以假定，單用依澤替米貝不能達到治療目標(biāo)水平。因此，一直希望開發(fā)安全提高LDL受體表達并且能更多地降低膽固醇的方法。
另一方面，已經(jīng)知道式(1)化合物或其前藥或其鹽(以下有時稱為“式(1)化合物等”)表現(xiàn)出抑制?；?CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的活性，并且也可用作治療高脂血癥和動脈硬化等疾病的藥物(例如PCT國際公布號00/09505小冊子)。然而，在該小冊子中，沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)含有HMG-CoA還原酶抑制劑或依澤替米貝的組合物或聯(lián)合藥物的任何具體描述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供藥物組合物，該組合物能達到所需要的治療目標(biāo)水平，而這樣的水平是上述現(xiàn)有治療藥所不能達到的。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，(A)HMG-CoA還原酶抑制劑及其前藥或其鹽(以下有時稱為“HMG-CoA還原酶抑制劑等”)和/或依澤替米貝或其前藥或其鹽(以下有時稱為“依澤替米貝等”)以及(B)式(1)化合物等的組合，能促進LDL受體表達，而這兩種藥物單用均不能達到此目的，因而完成了本發(fā)明。換句話說，本發(fā)明涉及以下實施方案[1]用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含[A]3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和[B]下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
[1]所述的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中在式(1)中，A環(huán)為下式(a)、(b)和(c)基團之一 Y為取代或未取代的芳基；R1為取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基；Z為下式基團-D1-Q，其中D1為化學(xué)鍵，Q為羥基或下式基團-NR4R5。
[1]或[2]所述的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中式(1)化合物由下式(51)表示 其中A環(huán)、R1、R2、R3和Z具有與[1]所定義的相同含義；Y為被式-M1-E1-T所示的基團取代的苯基，其中M1為氧原子，E1為具有2-4個碳原子的烴基，T為羥基或式-NR41R51所示的基團(R41和R51獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR81-(R81為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子。
[1]所述的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中式(1)化合物是N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲。
[1]-[4]中任一項所述的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑選自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀。
用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并與包含3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團
1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
在治療上用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該藥物組合物在治療上與包含3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用，并包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；
Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并與包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該藥物組合物包含3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并在治療上與包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺酰基或下式基團-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
市售包裝，該包裝包括含有下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合用于增強血液膽固醇降低作用 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q
其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
市售包裝，該包裝包括含有3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合用于增強血液膽固醇降低作用 其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
市售包裝，該包裝包括以下聯(lián)合藥物以及包裝說明書，說明書上注明所述聯(lián)合藥物可用于或者應(yīng)當(dāng)用于降低血液膽固醇(A)包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物
其中，A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-(R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6為氫原子或低級烷基)，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
(B)3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供提高LDL受體表達的方法，該方法比使用分別由HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等或式(1)化合物等組成的單一藥物更安全更有效。同時，本發(fā)明提供用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等，和(B)式(1)化合物等；提供用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含(A)或(B)中的任一種，并與其它藥物聯(lián)合使用；提供用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該組合物包含(A)或(B)中的任一種，并在治療上與包含其它藥物的藥物組合物聯(lián)合使用。
如上所述，在單用HMG-CoA還原酶抑制劑的情況下，劑量因副作用而受限制。實際上，正如以下實施例所述，當(dāng)HMG-CoA還原酶抑制劑等或式(1)化合物等單獨使用時，甚至在劑量增加時也不能提高效果，但是當(dāng)它們聯(lián)合使用時，則表現(xiàn)出結(jié)合、攝取和降解LDL作用的顯著增加，降低了血漿膽固醇，同時也增加了LDL受體蛋白表達。
這些作用由本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人想到了聯(lián)合使用HMG-CoA還原酶抑制劑等和式(1)化合物等的概念，并且已經(jīng)研究了兩者的聯(lián)合藥物，這樣的聯(lián)合藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有預(yù)先想到的。
附圖簡述

圖1顯示實施例3的免疫印跡結(jié)果，該結(jié)果是采用掃描儀讀取X光片而得到的，所述X光片通過化學(xué)發(fā)光技術(shù)得以顯現(xiàn)。圖中的數(shù)值代表相對平均值，其中所述平均值是通過圖像分析定量而測定條帶陰影并且與對照的平均值(計為100％)相比而得到的。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的各術(shù)語解釋如下。除非另有說明，否則各基團的定義將適用于所述基團是另一取代基組成部分的情況下。
HMG-CoA還原酶抑制劑包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀。
本發(fā)明的術(shù)語“血液膽固醇降低作用”包括例如血液總膽固醇降低作用和血液低密度脂蛋白(LDL)膽固醇降低作用等。
本發(fā)明的術(shù)語“治療高脂血癥”包括例如治療高膽固醇血癥。
本發(fā)明的術(shù)語“低級”是指用“低級”描述的烷基部分是低級烷基，低級烷基包括具有1-6個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)，其氮原子可以位于除稠環(huán)的稠合位置之外的任何位置上，優(yōu)選的A環(huán)是下式(a)、(b)和(c)基團之一 吡啶環(huán)的取代基可以是例如低級烷基、鹵原子、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、一-低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?。取代的吡啶環(huán)具有一個或多個相同或不同的取代基。
烷基包括例如具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、3-甲基丁基、己基、3-己基、4-甲基戊基、4-庚基、辛基、4-辛基、癸基、十一烷基、十五烷基等。
烯基包括例如具有2-15個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、3-乙基-2-戊烯基、4-乙基-3-己烯基等。
炔基包括例如具有3-15個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、6-甲基-4-庚炔基等。
環(huán)烷基包括例如具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
Y的芳基包括例如芳基和雜芳基。
芳基包括例如具有不超過10個碳原子的芳基，例如苯基、萘基等。
雜芳基包括例如具有1-2個氮原子的5-6元單環(huán)基、具有1-2個氮原子和1個氧原子或1個硫原子的5-6元單環(huán)基、具有1個氧原子或1個硫原子的5元單環(huán)基、通過6元環(huán)和5-6元環(huán)稠合而形成的且具有1-4個氮原子的雙環(huán)基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-噠嗪基、3-二唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-唑基、3-異唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基等。
取代的芳基具有一個或多個相同或不同的取代基，所述取代基是例如鹵原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲二氧基、低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、低級烷酰氧基、氨基、一-低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、氨基甲酰基、低級烷基氨基羰基、二-低級烷基-氨基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、低級烷酰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基或下式基團-M1-E1-T{M1是化學(xué)鍵、氧原子、硫原子或下式基團-NR61-(R61為氫原子或低級烷基)，E1為具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，T為羥基、鹵原子、羧基、低級烷氧基羰基、芐氧基羰基、氰基、芐氧基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；?、甲烷磺酰氧基、烷基-取代或未取代的苯磺酰氧基、低級烷?；被?、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基、苯二酰亞氨基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR41R51(R41和R51獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR81-(R81為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基)或1個氧原子)，或者下式基團-C(＝O)NR41R51(R41和R51如上定義)}。
R8或R81中取代的低級烷基、取代的苯基和取代的芐基具有一個或多個相同或不同的取代基，所述取代基包括例如羥基、鹵原子或低級烷氧基。
具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基包括例如亞烷基鏈(例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等)、亞烯基鏈(例如1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基等)或亞炔基鏈(例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基等)。
具有2-4個碳原子的二價烴基包括例如亞烷基鏈(例如亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基等)、亞烯基鏈(例如1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基等)或亞炔基鏈(例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基等)。
Q、W或T的雜芳基包括例如具有1-3個氮原子的5-6元環(huán)狀基團、具有1個氧原子或1個硫原子的5元環(huán)狀基團、通過6元環(huán)和5-6元環(huán)稠合而形成的且具有1-4個氮原子的雙環(huán)基，例如1-吡咯基、1-吡唑基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-喹啉基等。Q、W或T的取代雜芳基具有一個或多個相同或不同的取代基，所述取代基包括例如低級烷基、低級烷氧基或鹵原子。
由-NR4R5或-NR41R51所形成的環(huán)狀氨基包括例如具有6個環(huán)原子的基團，即6元環(huán)狀基團(例如1-哌啶基、4-嗎啉基、4-低級烷基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基或4-芐基-1-哌嗪基等)、5元環(huán)狀基團(例如1-吡咯烷基)或7元環(huán)狀基團(例如1-高哌啶基等)。
取代烷基、取代環(huán)烷基、取代烯基和取代炔基具有一個或多個相同或不同的取代基，所述取代基包括例如鹵原子、氰基、苯氧基、芐氧基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨基、一-低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、氨甲?；?、低級烷基氨基羰基、二-低級烷基氨基羰基、低級烷氧基羰基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；?、低級烷酰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基、苯二酰亞氨基、雜芳基或下式基團-NR41R51(R41和R51如上定義)。
取代烷基包括具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被取代或未取代的環(huán)烷基、芳烷基或取代芳烷基取代。
芳烷基包括具有1-6個碳原子并被上述芳基取代的烷基，例如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、2-萘甲基等。
Y的優(yōu)選基團是例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基。取代苯基和取代吡啶基具有一個或多個相同或不同的取代基，并且優(yōu)選的取代基是例如鹵原子(例如氟原子、氯原子等)、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲二氧基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨基、一-低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、氨甲?；⒌图壨榛被驶?、二-低級烷基氨基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、低級烷酰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基或下式基團-M1-E1-T(M1、E1和T如上定義)。
M1的優(yōu)選基團是例如化學(xué)鍵或氧原子。
E1的優(yōu)選基團是例如具有1-6個碳原子的直鏈亞烷基鏈、直鏈亞烯基鏈或直鏈亞炔基鏈，更優(yōu)選的是具有1-3個碳原子的直鏈亞烷基鏈或直鏈亞炔基鏈。
T的優(yōu)選基團是例如羥基、氰基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷酰基氨基、雜芳基或下式基團-NR41R51(R41和R51如上定義)，更優(yōu)選的基團是雜芳基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基等)或下式基團-NR41R51。
式-NR41R51的優(yōu)選基團包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉代、4-甲基哌啶基等。
Y的更優(yōu)選基團是例如被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基，或被低級烷基或低級烷氧基取代的吡啶基。
R1的優(yōu)選基團是例如氫原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基。取代烷基和取代烯基具有一個或多個相同或不同的取代基，優(yōu)選的取代基是例如鹵原子(例如氟原子或氯原子)、氰基、芐氧基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨甲?；?、低級烷基氨基羰基、二-低級烷基氨基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；⒎蓟?、低級烷?；被?、低級烷基亞磺酰氨基、苯二酰亞氨基或雜芳基。更優(yōu)選的取代基是例如氟原子、氯原子、氰基、羥基、低級烷氧基、氨甲?；?、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。還更優(yōu)選的R1的取代基是例如未取代的烷基或烯基。
R2的優(yōu)選基團是例如氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基。R3的優(yōu)選基團是例如異丙基或叔丁基。
D1的優(yōu)選基團例如亞甲基或亞乙基。Q的優(yōu)選基團是例如羥基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5(R4和R5如上定義)。更優(yōu)選的基團是例如羥基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉代、二乙基氨基或二丙基氨基。
D2的優(yōu)選基團是例如化學(xué)鍵、亞甲基或亞乙基。
M的優(yōu)選基團是例如氧原子或下式基團-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-。
E的優(yōu)選基團是例如亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基。
W的優(yōu)選基團是例如羥基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5。更優(yōu)選的基團是例如羥基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉代、二乙基氨基或二丙基氨基。
下式(2)所示的優(yōu)選基團 是例如2，6-二異丙基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1-哌啶基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{3-(1-哌啶基)丙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1-吡咯烷基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(嗎啉代)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基、2-叔丁基-5-羥甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡唑基)-甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-吡唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-咪唑基)乙基}-苯基、2-叔丁基-5-(2-甲基-1-咪唑基)-甲基苯基、2-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基}-苯基、2-叔丁基-5-(1-哌啶基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡咯烷基)甲基-苯基、2-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基苯基、2-叔丁基-5-嗎啉代-甲基苯基、2-叔丁基-5-二乙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-二丙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(2-吡啶基)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(3-吡啶基)甲基氨基苯基、2-叔丁基-5-(4-吡啶基)-甲基氨基-甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(2-吡啶基)-甲基-N-甲基}氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(3-吡啶基)-甲基-N-甲基}氨基甲基苯基或2-叔丁基-5-{N-(4-吡啶基)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基。
“前藥”包括這樣的化合物其在活體內(nèi)易于水解并重新產(chǎn)生式(1)或(51)化合物。“前藥”是這樣的式(1)或(51)化合物例如當(dāng)所述化合物具有羧基時，則其中所述羧基被烷氧基羰基、烷基硫代羰基或烷基氨基羰基置換，或者是當(dāng)所述化合物具有氨基時，則其中所述氨基被烷酰基取代而形成烷?；被?，或者被烷氧基羰基取代而形成烷氧基羰基氨基，或者轉(zhuǎn)化為酰氧基甲基氨基或羥胺。當(dāng)式(1)或(51)化合物具有羥基時，其前藥是例如這樣的化合物其中所述羥基被上述?；〈⑥D(zhuǎn)化成酰氧基，或者轉(zhuǎn)化成磷酸酯，或者轉(zhuǎn)化成酰氧基甲氧基。用于制備前藥的基團的烷基部分可以是上述烷基，所述烷基可任選被例如具有1-6個碳原子的烷氧基取代，等等。優(yōu)選的實例是例如在化合物中羧基被轉(zhuǎn)化成烷氧基羰基、低級(例如具有1-6個碳原子)烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基，或者被烷氧基取代的低級(例如具有1-6個碳原子)烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基或新戊酰氧基甲氧基羰基。
形成酸加成鹽的酸包括例如無機酸或有機酸，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸等，所述有機酸例如乙酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲烷磺酸、苯磺酸等。
當(dāng)HMG-CoA還原酶抑制劑等或式(1)化合物等具有羧基等時，則本發(fā)明的化合物可以呈鹽的形式，所述鹽是與有機堿形成的鹽(例如二乙醇胺鹽、乙二胺鹽或N-甲基-葡糖胺鹽)或者與堿土金屬形成的鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或者與堿金屬形成的鹽(例如鋰鹽、鉀鹽或鈉鹽)。
HMG-CoA還原酶抑制劑等或式(1)化合物等可因其不對稱碳原子而具有立體異構(gòu)體。在這種情況下，HMG-CoA還原酶抑制劑等或式(1)化合物等也包括異構(gòu)體的混合物或單獨的異構(gòu)體。
HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等或式(1)化合物等可呈其無水產(chǎn)物的形式，或者呈其溶劑合物(例如水合物)的形式。
HMG-CoA還原酶抑制劑等及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如公開于以下專利文獻說明書對于普伐他汀，參見US4,346,227，對于辛伐他汀，參見US 4,450,171，對于洛伐他汀，參見US 4,231,938，對于氟伐他汀，參見US 4,739,073，對于阿托伐他汀，參見US 5,273,995，對于羅蘇伐他汀，參見日本專利公告'H05-178841，對于匹伐他汀，參見JP H01-279866。
依澤替米貝等及其制備方法公開于例如US 5,846,966。
式(1)化合物等及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如它們公開于以上專利文獻1(國際公布號00/09505小冊子)。
本發(fā)明的藥物組合物包括(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等與(B)式(1)化合物等的聯(lián)合藥物，而且只要給藥時，(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等與(B)式(1)化合物可以聯(lián)用，則所述藥物組合物就可以被接受。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以是通過同時配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等與(B)式(1)化合物等而得到的單一制劑，也可以是是通過分別配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等而得到的至少兩種制劑的聯(lián)合藥物，只要給藥時，(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等與(B)式(1)化合物等可以合用。
劑型沒有具體限制，例如包括(a)包含(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等的組合物，即單一制劑的劑型；(b)通過分別配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等所得到的兩種制劑的相同途徑而用于同時給藥的劑型；(c)通過分別配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等所得到的兩種制劑的相同途徑而用于時間延遲給藥的劑型(例如，給藥順序是先給予(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等，再給予(B)式(1)化合物等，或者按照其相反的給藥順序)；(d)通過分別配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等所得到的兩種制劑的不同途徑而用于同時給藥的劑型；(e)通過分別配制(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等以及(B)式(1)化合物等所得到的兩種制劑的不同途徑而用于時間延遲給藥的劑型(例如，給藥順序是先給予(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等，再給予(B)式(1)化合物等，或者按照其相反的給藥順序)。
對于時間延遲給藥來說，(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和(B)式(1)化合物等在體內(nèi)同時存在足夠時間，這是必要的，以便增強血液膽固醇降低作用。
在本發(fā)明中，(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和(B)式(1)化合物等聯(lián)用時的重量比范圍通常為1∶100-100∶1，優(yōu)選為1∶10-10∶1，更優(yōu)選為1∶5-5∶1，也可以是單一制劑(single preparation)或分開制劑(separate preparations)。而且，依澤替米貝等和式(1)化合物等聯(lián)用時的重量比范圍通常為1∶100-100∶1，優(yōu)選為1∶10-10∶1，更優(yōu)選為1∶5-5∶1，也可以是單一制劑或分開制劑。
當(dāng)用作上述藥物組合物等[1]至[12]時，HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等和/或式(1)化合物等既可以經(jīng)胃腸外給予，也可以經(jīng)口服給予。換句話說，這些藥物組合物等可以配制成液體制劑，例如溶液劑、乳劑、混懸劑等，這些制劑可以通過注射給藥，必要時，也可向其中加入緩沖劑、增溶劑和等滲劑。本發(fā)明化合物也可以以栓劑形式經(jīng)直腸給予。本發(fā)明化合物也可以以片劑、膠囊劑、糖漿劑和混懸劑等常規(guī)劑型經(jīng)口服給予。這些劑型可以通過按常規(guī)方式將活性成分與常規(guī)載體或賦形劑或粘合劑或穩(wěn)定劑混合而配制。
HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等和/或式(1)化合物等的給藥劑量和給藥頻率，可以根據(jù)患者的病癥、年齡、體重和劑型等而改變，但是HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等或式(1)化合物等通常的口服給藥劑量均為1-500mg/天/成人，一天一次，或者分為2-4次劑量單位。
本發(fā)明包括市售包裝，該包裝包括(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等與(B)式(1)化合物等的聯(lián)合藥物以及包裝說明書，說明書上注明所述聯(lián)合藥物可以用于或應(yīng)當(dāng)用于降低血液膽固醇；本發(fā)明也包括市售包裝，該包裝包括含有(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等的藥物組合物以及包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與式(1)化合物等一起用于增強血液膽固醇降低作用；本發(fā)明還包括市售包裝，該包裝包括(A)含有式(1)化合物等的藥物組合物和(B)包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等一起用于增強血液膽固醇降低作用。
以下實施例具體說明了本發(fā)明制劑的效果，但是并不限于所述實施例1在培養(yǎng)人肝細胞系中，式(1)化合物和阿托伐他汀聯(lián)用對LDL結(jié)合、攝取和降解活性的效果。
方法培養(yǎng)人肝細胞系HepG2細胞購自Dainippon Pharmaceuticals Co.Ltd.(大阪，日本)。按照現(xiàn)有技術(shù)(Method in Enzymology，98，241-255，1983)，測定LDL結(jié)合、攝取和降解活性。將細胞接種到24孔板中，在含有10％胎牛血清和抗生素的Dulbecco改良Eagle/F-12(DMEM/F-12)培養(yǎng)基中，于37℃培養(yǎng)2天。洗滌細胞后，加入含有10％脫去脂蛋白的血清的DMEM/F-12培養(yǎng)基、試驗底物和抗生素，將細胞在37℃培養(yǎng)19小時。加入[125I]LDL后，將細胞在37℃再培養(yǎng)5小時。收集培養(yǎng)上清液，向其中加入三氯乙酸，將其在4℃靜置30分鐘以上。離心(700xg，4℃，15分鐘)后，分離上清液，向其中加入碘化鈉，再加入過氧化氫。所得混合物在室溫下處理5分鐘后，加入氯仿并攪拌混合物。離心(700xg，4℃，5分鐘)后，通過γ計數(shù)器，測定上清液的放射性，所得數(shù)據(jù)作為LDL降解量來評價。另外，充分洗滌細胞后，加入離解緩沖液(50mM NaCl、10mM 2-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]乙烷磺酸(HEPES，pH 7.4)、10mg/ml肝素)，將細胞在4℃靜置60分鐘以上?；厥针x解緩沖液，通過γ計數(shù)器測定放射性，該數(shù)據(jù)作為LDL結(jié)合量來評價。而且，將1N氫氧化鈉加入到剩余細胞中，讓混合物反應(yīng)10分鐘以上以溶解細胞。回收該細胞裂解物，通過γ計數(shù)器測定放射性，該數(shù)據(jù)作為LDL攝取量來評價。另一方面，通過加入[125I]LDL時共存的過量未標(biāo)記LDL，評價非特異性的降解量、結(jié)合量和攝取量；同時，通過從總的降解量、結(jié)合量和攝取量中減去非特異性的降解量、結(jié)合量和攝取量，得到特異性的降解量、結(jié)合量和攝取量，然后用蛋白量進行標(biāo)定。對于試驗底物來說，使用N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲(以下稱為化合物A)和阿托伐他汀。
結(jié)果如表1所示，化合物A(0.01-1μM)和阿托伐他汀(0.1-10μM)增加了LDL的結(jié)合量、攝取量和降解量，由此證明增強了LDL受體的功能。另外，與單用阿托伐他汀(10μM)處理或單用化合物A(1μM)處理相比，阿托伐他汀(1μM)與化合物A(0.01-1μM)聯(lián)用顯示出對增加LDL結(jié)合量、攝取量和降解量的效果顯著更高。
值得注意的是，結(jié)合量、攝取量和降解量的增量隨化合物A的濃度成10倍地升高(例如按0.01μM、0.1μM和1μM的順序)而降低，當(dāng)阿托伐他汀的濃度成10倍地升高(例如按0.1μM、1μM和10μM的順序)時也觀察到類似趨勢，而它們的聯(lián)用則顯示出結(jié)合量、攝取量和降解量的顯著升高。加入其他藥物表現(xiàn)出顯著提高效果，這是不常見的，其中特定單一制劑的劑量增加導(dǎo)致效果增加速率的下降。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將無法預(yù)測以上聯(lián)用的所述效果。因此，本發(fā)明的制劑(包括聯(lián)合療法的制劑)開發(fā)了新療法的可能性。
表1

上表中的數(shù)值代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(實驗次數(shù)6次)。*代表與對照的顯著性差異(*P＜0.05；Dunnett檢驗或Steel檢驗)。
實施例2在內(nèi)源性高脂血癥兔子中，化合物A和阿托伐他汀聯(lián)用對血液膽固醇降低作用的效果方法8周齡的雄性新西蘭白兔在自由飲食條件下飼養(yǎng)12天(兔和豚鼠飼料RC4，Oriental Yeast Co.，Ltd.，東京，日本)。然后，用含有27％酪蛋白的酪蛋白飼料(Oriental Yeast Co.，Ltd.，東京，日本)替代所用飼料，用100g/3kg體重的限制喂食1周。在此時，采耳靜脈血，測定血漿總膽固醇含量，再將這些兔子分組，使得體重和血漿總膽固醇的平均值基本相同。隨后繼續(xù)限制喂食酪蛋白飼料，按照以下條件給予各藥物達3周化合物A(1mg/kg)、阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)、化合物A(1mg/kg)+阿托伐他汀(1mg/kg)、化合物A(1mg/kg)+阿托伐他汀(3mg/kg)。將各藥物溶于含有0.5％聚氧乙烯山梨坦單油酸酯(吐溫80)的丙二醇中，然后口服給予。另一方面，對于對照組，口服給予溶劑(含0.5％吐溫80的丙二醇)。末次給藥后1天采血，測定血漿總膽固醇，按照差速超離心法分離脂蛋白(Nobuhiro，Yamada，Yasushi Sato主編Study strategy of Arteriosclerotic+Hyperlipemia，63-69，1996，Shujunsha Co.Ltd.)，然后測定LDL部分中的膽固醇含量。使用自動生化分析儀(Biochemical Ahalyzer CHEM 1，BayerCorporation，NY，美國)測定血漿總膽固醇含量和LDL部分的膽固醇含量。
結(jié)果如表2所示，在因酪蛋白飲食而引起的內(nèi)源性高脂血癥的兔子中，化合物A(1mg/kg)對血漿總膽固醇降低作用和血漿LDL膽固醇降低作用具有顯著效果，而阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)也表現(xiàn)出降低血漿總膽固醇和血漿LDL膽固醇的類似趨勢。與各藥物單用相比，化合物A(1mg/kg)與阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)聯(lián)用，顯示出對血漿脂質(zhì)降低作用具有更有效的效果，而且，與阿托伐他汀3mg/kg組相比，這些聯(lián)用組顯示出對血漿總膽固醇降低作用的顯著效果。盡管與對照組相比，給予阿托伐他汀1mg/kg組沒有顯示出對血漿總膽固醇降低作用和血漿LDL膽固醇降低作用的顯著效果，但是與給予化合物A 1mg/kg組相比，給予化合物A 1mg/kg+阿托伐他汀1mg/kg組顯示出對血漿總膽固醇降低作用的顯著效果。因此，這是兩種化合物聯(lián)用表現(xiàn)出作用顯著增加的一個實例。
表2

上表中的數(shù)值代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。*、和代表與對照的顯著性差異(*P＜0.05；學(xué)生t檢驗或Welch檢驗，P＜0.05；P＜0.01；Dunnett檢驗)。代表與化合物A 1mg/ml組的顯著性差異(P＜0.05；Welch檢驗)，§代表與阿托伐他汀3mg/kg組的顯著性差異(§P＜0.05；學(xué)生t檢驗)。
實施例3在內(nèi)源性高脂血癥兔子中，化合物A與阿托伐他汀聯(lián)用對肝臟LDL受體蛋白表達的效果方法對于實施例2所用的兔子，在末次給藥后1天，取出肝臟。將勻漿緩沖液(20mM Tris-HCl(pH 8.0)、1mM CaCl2、150mM NaCl、蛋白酶抑制劑混合物)加入到部分肝臟中，將所得混合物勻漿并以8000xg于4℃離心10分鐘，然后上清液以10,000xg于4℃超速離心60分鐘。所得沉淀中加入勻漿緩沖液進行洗滌，再以10,000xg于4℃離心30分鐘，然后懸浮于懸浮緩沖液(125mM Tris-馬來酸(pH 6.8)、1mMCaCl2、160mM NaCl、1％(w/v)Triton X-100、蛋白酶抑制劑(CompleteTM，Boehringer Ingelhaim Co.，Ltd.，Ingelheim，德國)中，制備肝膜部分。與緩沖液(125mM Tris-HCl(pH 6.8)、20％(v/v)甘油、4％(w/v)十二烷基硫酸鈉(以下稱為SDS)和0.001％(w/v)溴酚藍)混合后，對該部分進行SDS-聚丙烯酰胺電泳(使用7.5％聚丙烯酰胺凝膠)，將所得條帶轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上，然后通過免疫印跡，使用抗LDL受體抗體，評價LDL受體蛋白量。與抗體的結(jié)合量通過化學(xué)發(fā)光技術(shù)，用X光片顯現(xiàn)，然后用掃描儀和圖像軟件將LDL受體條帶陰影數(shù)字化。
結(jié)果如圖1所示，在因酪蛋白飲食而引起的內(nèi)源性高脂血癥的兔子中，化合物A(1mg/kg)和阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)增加了肝臟LDL受體蛋白表達量。與各藥物單用相比，化合物A(1mg/kg)與阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)聯(lián)用，表現(xiàn)出對增加LDL受體蛋白表達具有更有效的效果。因此證實了這兩種化合物聯(lián)用甚至在體內(nèi)也顯示出其作用的顯著增加。
實施例4將以下組分1-5混合在一起，與組分6的水溶液一起進行濕法制粒，再與組分7混合。所得混合物經(jīng)壓片制成120mg片劑。
1.化合物A 5mg/片2.普伐他汀 5mg/片3.乳糖 72.5mg/片4.玉米淀粉 30mg/片5.羧甲基纖維素鈣5mg/片6.羥丙基纖維素(HPC-L) 2mg/片7.硬脂酸鎂 0.5mg/片實施例5將以下組分1-5混合在一起，與組分6的水溶液一起進行濕法制粒，再與組分7混合。所得混合物經(jīng)壓片制成120mg片劑。
1.化合物A5mg/片2.依澤替米貝 5mg/片3.乳糖 72.5mg/片4.玉米淀粉 30mg/片5.羧甲基纖維素鈣 5mg/片6.羥丙基纖維素(HPC-L)2mg/片7.硬脂酸鎂 0.5mg/片實施例6(1)將以下組分1-4混合在一起，與組分5的水溶液一起進行濕法制粒，再與組分6混合。所得混合物經(jīng)壓片制成120mg片劑。
1.化合物A10mg/片2.乳糖 72.5mg/片3.玉米淀粉 30mg/片4.羧甲基纖維素鈣 5mg/片5.羥丙基纖維素(HPC-L)2mg/片6.硬脂酸鎂 0.5mg/片(2)將以上片劑(1)和依澤替米貝(10mg)與辛伐他汀(10mg、20mg、40mg、80mg)的藥物組合物(商品名VYTORIN，Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals)同時給予患有高脂血癥或動脈硬化的患者。
根據(jù)目前使用的美國市售藥物依澤替米貝(10mg/劑)，容易預(yù)計在許多病例中達不到治療目標(biāo)水平，因為按照2002年歐洲動脈硬化學(xué)會(European Atherosclerosis Society Congress，2002)的報道，單用依澤替米貝(如上所述)對LDL膽固醇降低作用的程度僅為15-20％，甚至在劑量增加時，該數(shù)值也不會下降。
另一方面，如實施例1-3所述，化合物A作為ACAT抑制劑有望降低血脂，因為甚至在單用時，它對從腸道吸收膽固醇也具有抑制作用并且對肝臟VLDL分泌具有抑制作用，而且可以增加LDL受體表達與活性。因此包含依澤替米貝(其可因?qū)δc道膽固醇吸收的抑制作用而降低脂質(zhì))和化合物A(和/或HMG-CoA還原酶抑制劑)的組合物和聯(lián)合藥物，可提供比各藥物單用更加顯著有效的療法，用于降低LDL膽固醇。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供提高LDL受體表達的方法，該方法比起單用HMG-CoA還原酶抑制劑等、依澤替米貝等或式(1)化合物等更安全、程度更高。本發(fā)明也提供用于高脂血癥和動脈硬化的藥物，該藥物包含(A)HMG-CoA還原酶抑制劑等和/或依澤替米貝等和(B)式(1)化合物等；也提供用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含(A)或(B)中的任一種，并可與其它藥物合用；還提供用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該組合物包含(A)或(B)中的任一種，并可以與或應(yīng)當(dāng)與包含其它藥物的藥物組合物作為治療藥一起用于治療上述疾病。
權(quán)利要求
1.一種用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含[A]3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；和[B]下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
2.權(quán)利要求1的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中在式(1)中，A環(huán)為下式(a)、(b)和(c)基團之一 Y為取代或未取代的芳基；R1為取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基；Z為下式基團-D1-Q，其中D1為化學(xué)鍵，Q為羥基或下式基團-NR4R5。
3.權(quán)利要求1或2的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中式(1)化合物由下式(51)表示 其中A環(huán)、R1、R2、R3和Z具有與權(quán)利要求1所定義的相同含義；Y為被式-M1-E1-T所示的基團取代的苯基，其中M1為氧原子，E1為具有2-4個碳原子的烴基，T為羥基或式-NR41R51所示的基團，其中R41和R51獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR81-或1個氧原子，其中R81為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基。
4.權(quán)利要求1的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中式(1)化合物是N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，其中3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑選自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀。
6.一種用于高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并與包含3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
7.一種用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該藥物組合物在治療上與包含3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用，并包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
8.一種用于治療高脂血癥或動脈硬化的藥物，該藥物包含3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并與包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
9.一種用于增強血液膽固醇降低作用的藥物組合物，該藥物組合物包含3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，并在治療上與包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
10.一種市售包裝，該包裝包括含有下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合用于增強血液膽固醇降低作用 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
11.一種市售包裝，該包裝包括含有3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及包裝說明書，說明書上注明所述藥物組合物可以與或應(yīng)當(dāng)與下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合用于增強血液膽固醇降低作用 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺酰基或下式基團-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵。
12.一種市售包裝，該包裝包括以下聯(lián)合藥物以及包裝說明書(A)包含下式(1)的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物 其中A環(huán)為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的芳基；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的環(huán)烷基；R2為氫原子或低級烷基；R3為低級烷基；Z為下式1)或2)所表示的基團1)-D1-Q其中D1為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，Q為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5獨立地為氫原子、低級烷氧基-取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互結(jié)合，并與它們所連接的相鄰氮原子一起形成具有4-8個環(huán)碳原子的飽和環(huán)狀氨基，該飽和環(huán)狀氨基的環(huán)中還任選含有1個-NR8-或1個氧原子，其中R8為氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基或低級烷氧基羰基，前提條件是當(dāng)Q為取代或未取代的雜芳基時，則D1不為化學(xué)鍵，或者2)-D2-M-E-W其中D2為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，M為氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；蛳率交鶊F-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6為氫原子或低級烷基，E為化學(xué)鍵或具有1-8個碳原子并任選含有不飽和鍵的二價烴基，W為羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基或下式基團-NR4R5，其中R4和R5如上定義，前提條件是當(dāng)W為羥基、羧基或式-NR4R5基團時，則E不為化學(xué)鍵，(B)3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，說明書上注明所述聯(lián)合藥物可以用于或應(yīng)當(dāng)用于降低血液膽固醇。
全文摘要
對于使用當(dāng)前治療藥而不能令人滿意地將血液膽固醇水平降到治療目標(biāo)水平的患者、特別是冠心病患者來說，無論是使用含有(A)3－羥基－3－甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑或其鹽和/或依澤替米貝或其前藥或其鹽以及(B)由通式(1)所示的化合物及其鹽的組合物，還是通過同時給予組分(A)和(B)來治療高脂血癥或動脈硬化，都是有效的。(1)(其中A為取代或未取代的吡啶環(huán)；Y為取代或未取代的芳基等；R
文檔編號A61K31/505GK1913892SQ200480041609
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月17日
發(fā)明者木野孝一, 庵谷勝久 申請人:大日本住友制藥株式會社