專利名稱：光學(xué)純(r)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由D-丙氨酸和甲氧基苯開始、通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的新方法。更具體而言，本發(fā)明涉及制備他索羅辛(tamsulosin)的新方法。
背景技術(shù)：
他索羅辛是一種α1-腎上腺素能受體拮抗劑組的藥學(xué)活性物質(zhì)，用于治療前列腺功能性障礙。他索羅辛的化學(xué)名為(R)-5-(2-((2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(式1)，屬于苯磺酰胺和氨磺酰基苯乙胺組物質(zhì)。
他索羅辛在商業(yè)上以純(R)-對(duì)映異構(gòu)體鹽酸鹽的形式銷售，用于治療良性前列腺增生。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“他索羅辛”指的是鹽酸鹽形式的式(1)化合物，而非鹽形式的該化合物被稱為他索羅辛堿。
一直以來，需要在技術(shù)上盡可能簡單并且盡可能經(jīng)濟(jì)地制備具有適于混入到最終藥品中的品質(zhì)的藥學(xué)活性物質(zhì)。他索羅辛是一種手性分子并且其(R)-對(duì)映異構(gòu)體被用作治療活性物質(zhì)。提供其中非所需(S)-異構(gòu)體的比例最低的光學(xué)純化合物是一個(gè)相對(duì)難以解決的重要技術(shù)問題，因?yàn)椴荒苡贸Ｒ?guī)化學(xué)方法和分離法分離對(duì)映異構(gòu)體。
他索羅辛可以根據(jù)基礎(chǔ)專利EP 34432進(jìn)行制備，該專利的實(shí)施例首次公開了一種外消旋物的制備，將其通過手性基質(zhì)柱色譜進(jìn)一步純化，得到對(duì)映異構(gòu)體。
專利申請(qǐng)WO 03/37850和WO 03/37851公開了另一種制備他索羅辛的方法，其是通過合成外消旋的晶狀他索羅辛堿，該堿應(yīng)該用昂貴的樟腦-5-磺酸進(jìn)行純化。在WO 03/37850中，清楚地報(bào)道了最終的外消旋他索羅辛堿的分離，但是，在最后一步中，總是存在手性分離不完全的風(fēng)險(xiǎn)，并且將獲得具有較高數(shù)量相反對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物。
在CZ 290.708中，公開了使用酸分離外消旋他索羅辛的方法。
為了避免該類分離，應(yīng)當(dāng)制備光學(xué)純的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)。
在現(xiàn)有技術(shù)中已知(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)是他索羅辛合成的關(guān)鍵中間體。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)的合成方法。例如US 5,447,958公開了化合物(2)的合成。起始產(chǎn)品是(-)-2-(對(duì)-甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺)，但是沒有公開其合成。
在EP 380144中，化合物(2)的合成開始于使用 甲基芐胺對(duì)5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的還原性胺化，然后氫解。沒有公開5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在CA 1,282,077中，在其它方法中還公開了化合物(2)的合成，由(R)(-)-2-(p-甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺開始，然而其沒有表明后者的制備方法。
因此，希望開發(fā)一種可以更直接地制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的替代方法，該方法不需要中間體的光學(xué)拆分，使得簡化了這種產(chǎn)物的工業(yè)制備，并且隨即降低了生產(chǎn)成本。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種由D-丙氨酸和甲氧基苯開始、通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)直接制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的新方法。
本發(fā)明的方法避免了與上述方法有關(guān)的一些缺陷合成復(fù)雜、試劑和原料昂貴、中間體的光學(xué)拆分和/或方法最終步驟之后的他索羅辛對(duì)映異構(gòu)體分離。
發(fā)明詳細(xì)描述弗瑞德-克來福特反應(yīng)在本領(lǐng)域中已知。例如，Nordlander等人描述了手性N-三氟乙?；〈陌被嵫苌锱c苯和甲氧基苯進(jìn)行的弗瑞德-克來福特反應(yīng)(J.Org.Chem.，50(1985)，3481)。此外，已經(jīng)報(bào)道了芳族物質(zhì)與N-保護(hù)的丙氨酰氯的弗瑞德-克來福特反應(yīng)作為制備純手性的卡西酮類(cathinone)物質(zhì)的方法(M.Osorio-Olivares等人，TetrahedronAsymmetry，14(2003)，1473)。但是，在現(xiàn)有技術(shù)中從來沒有公開過D-丙氨酸和甲氧基苯的弗瑞德-克來福特反應(yīng)。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，由D-丙氨酸和甲氧基苯、使用其中不會(huì)發(fā)生不對(duì)稱中心的外消旋化的反應(yīng)，可以用最少的步驟合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。以這種方式，可以制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，其光學(xué)和化學(xué)純度適用于制備用于任何藥學(xué)應(yīng)用的他索羅辛。
本發(fā)明的第一種實(shí)施方式涉及由D-丙氨酸和甲氧基苯開始、通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，包括以下步驟a)對(duì)D-丙氨酸的氨基進(jìn)行保護(hù)，b)將所得的N-保護(hù)的D-丙氨酸與甲氧基苯反應(yīng)，形成相應(yīng)的4′-甲氧基-2-氨基保護(hù)的苯基·乙基酮，c)將所形成的4′-甲氧基-2-氨基保護(hù)的苯基·乙基酮的氧基完全還原，形成相應(yīng)的氨基-保護(hù)的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，
d)將所得的氨基-保護(hù)的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺氯磺化，隨后將所形成的氯磺?；苯?，和e)將氨基去保護(hù)。
D-丙氨酸是一種簡單的、可以以適當(dāng)?shù)膬r(jià)格大量商購并具有高光學(xué)純度的原料。
本發(fā)明的方法使得可以用簡單的原料如D-丙氨酸和甲氧基苯合成(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)，而不會(huì)發(fā)生外消旋作用。因此，本發(fā)明的方法是一種直接的方法，不需要用任何特殊條件來確保對(duì)映選擇性合成和/或?qū)τ钞悩?gòu)體分離，后者中存在據(jù)說不完全的風(fēng)險(xiǎn)，將分別產(chǎn)生對(duì)映體過量(＝e.e.)太低的產(chǎn)物和光學(xué)不純的產(chǎn)物。因此，有必要選擇其中不會(huì)發(fā)生不對(duì)稱碳原子外消旋化的反應(yīng)，從而產(chǎn)生可以用于合成藥學(xué)活性物質(zhì)他索羅辛的光學(xué)純產(chǎn)物。
根據(jù)步驟(a)，用眾所周知和肽化學(xué)中常用的任何氨基保護(hù)基(X)對(duì)D-丙氨酸進(jìn)行保護(hù)，前提是所述保護(hù)基不會(huì)使得D-丙氨酸的不對(duì)稱中心在該方法隨后的步驟中通過轉(zhuǎn)化成唑烷酮而被外消旋化(流程

圖1)。例如，適宜的氨基保護(hù)基選自三氟乙?；?；烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基；苯鄰二甲酰亞胺。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是三氟乙?；?。
然后，用酸活化試劑將該氨基保護(hù)的D-丙氨酸轉(zhuǎn)化成酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸。所述酸活化試劑可以是酰氯、酸酐或肽合成中眾所周知的任何其它酸活化基團(tuán)。例如，適宜的酸活化試劑選自酰氯或酸酐，優(yōu)選地為酰氯。對(duì)于(R)-(N-三氟乙?；?丙酰氯的制備而言，更優(yōu)選的酸活化試劑為草酰氯和亞硫酰氯。最優(yōu)選的是亞硫酰氯。
可以將該酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸分離并就此進(jìn)入下一個(gè)反應(yīng)步驟(b)中或者可以不經(jīng)分離將其在溶液中轉(zhuǎn)移到進(jìn)一步的反應(yīng)步驟(b)中。對(duì)于酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸的形成和弗瑞德-克來福特反應(yīng)而言，二氯甲烷都是適宜的溶劑，使得所形成的酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸可以被直接加入到下一步(弗瑞德-克來福特反應(yīng))中。
也被稱為苯甲醚的甲氧基苯可以通過商業(yè)途徑獲得。甲氧基苯被充分活化，用于弗瑞德-克來福特型親電取代，從而使得與酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸能夠順利反應(yīng)。優(yōu)選地，在步驟(b)的弗瑞德-克來福特反應(yīng)期間加入路易斯酸。適宜的路易斯酸選自鋁、鐵(III)、錫(IV)、鉍、硼化合物以及鑭系元素或其它過渡金屬的鹽。
在苯甲醚和酸活化的氨基保護(hù)的D-丙氨酸之間的弗瑞德-克來福特反應(yīng)中，相對(duì)于親電取代的活化，可以在對(duì)位(甲氧基的4位)或者鄰位(甲氧基的2位)上發(fā)生取代。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這種反應(yīng)中對(duì)位更有利。鄰位-和對(duì)位-取代產(chǎn)物的比例取決于反應(yīng)條件、溶劑并且尤其是路易斯酸的類型。當(dāng)用AlCl3、FeCl3、TiCl4或三氟甲磺酸鉍(bismuth triphlate)作為路易斯酸、加入或不加入共同的配體(co-ligand)硝基甲烷時(shí)，在全部被取代產(chǎn)物中鄰位-取代產(chǎn)物的比例為15至30％。該反應(yīng)是在約0至約45℃、優(yōu)選約20-25℃的溫度下進(jìn)行。用氯化鋁在室溫下獲得了最佳收率，而術(shù)語“最佳”意味著考慮了轉(zhuǎn)化程度、對(duì)位-取代產(chǎn)物的比例以及在不對(duì)稱碳原子上不會(huì)發(fā)生外消旋化。
根據(jù)步驟(c)，通過完全還原將得自弗瑞德-克來福特反應(yīng)的苯基·乙基酮中間體的氧基還原成亞甲基。優(yōu)選的還原劑為聚烷基羥基硅氧烷或烷基硅烷形式的硅烷類。優(yōu)選地使用三乙基硅烷。由步驟(c)得到N-保護(hù)的(R)-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺。
根據(jù)步驟(d)，將該N-保護(hù)的(R)-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺用氯磺酸氯磺化，其中親電取代主要指向于甲氧基的2位。步驟(d)的氯磺化可以在試劑本身中進(jìn)行或者可以被稀釋。所述反應(yīng)優(yōu)選地使用亞硫酰氯。隨后，用氨、優(yōu)選地用氨水溶液將所得磺酰氯轉(zhuǎn)化成磺酰胺。
所需化合物(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根據(jù)步驟(e)通過將氨基保護(hù)基去保護(hù)來獲得。這種去保護(hù)可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的任何常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，如T.W.Greene和P.G.Wuts在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective groups in organic synthesis)”第2版中所述。例如，可以在酸性介質(zhì)例如稀鹽酸中或可以在堿性介質(zhì)例如用氫氧化鉀在醇、優(yōu)選甲醇、更優(yōu)選含水甲醇中進(jìn)行水解來除去三氟乙酰基。
因?yàn)槭褂檬中灾鵋PLC檢測到的非所需(S)-異構(gòu)體不多于0.3％，所以本發(fā)明獲得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺是適于制備他索羅辛的原料。使用已知的方法將他索羅辛堿轉(zhuǎn)化成適于任何藥學(xué)應(yīng)用的鹽酸他索羅辛。
對(duì)于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成而言，獲得極佳結(jié)果的本發(fā)明方法如流程圖2所示。
在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括另外的步驟，其中在(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的氨基被鄰-乙氧基苯氧基乙基化后，得到了他索羅辛。在現(xiàn)有技術(shù)如EP 380,144或US 5,447,958中已經(jīng)公開了該隨后步驟。隨后，通過用HCl乙醇溶液處理他索羅辛，獲得鹽酸他索羅辛。
本發(fā)明還涉及根據(jù)前面所公開的制備方法制備的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺。
本發(fā)明還涉及由根據(jù)前面所公開的制備方法獲得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制備的他索羅辛或鹽酸他索羅辛。
本發(fā)明的再一目標(biāo)涉及(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺用于合成他索羅辛的用途，其特征在于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根據(jù)前面所公開的制備方法制備。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及以下新的中間體衍生物(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺酰基苯基)-2-三氟乙?；被?，(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺?；交?-2-三氟乙酰基氨基-1-丙酮。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及包含他索羅辛或鹽酸他索羅辛的藥物制劑，其中他索羅辛由根據(jù)前面所公開的制備方法制得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制備。
實(shí)施例以下實(shí)施例更具體地描述和解釋本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例，可以在不脫離本發(fā)明范圍的情況下對(duì)其進(jìn)行許多變化和修改。
實(shí)施例1N-(三氟乙?；?-D-丙氨酸的合成向D-丙氨酸(20.00g；0.224mol)和三乙胺(31.3ml；0.224mol)在無水甲醇(100ml)中的混合物中加入三氟醋酸乙酯(33.4ml；0.280mol)并在室溫?cái)嚢枰允乖摶旌衔锞鶆?約1天)。將該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮(35℃；16mmHg)，然后溶解于THF/水混合物(1∶1；140ml)中。加入酸性離子交換劑Dowex50W-X8(100g)，攪拌10分鐘，過濾并再次用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮(35℃；16mmHg)。使殘余物升華(80℃；0.05mmHg)。得到無色晶體形式的純產(chǎn)物(33.50g；80.8％)。
實(shí)施例2(R)-N-(三氟乙?；?-α-氧基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成在室溫下，向N-(三氟乙?；?-D-丙氨酸(10.00g；0.054mol)和吡啶(100μl)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中滴加亞硫酰氯(4.1ml；0.057mol)，然后在45℃攪拌7小時(shí)。加入苯甲醚(7.0ml；0.065mol)并將該溶液在冰浴上冷卻。分批加入AlCl3(7.92g；0.059mol)并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入冷1MHCl(150ml)和冰(100ml)，終止反應(yīng)。將有機(jī)相用1M HCl(2×100ml)、水(2×100ml)、飽和NaHCO3溶液(2×100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。在攪拌的同時(shí)向該殘余物加入庚烷(35ml)。將所形成的對(duì)位-產(chǎn)物濾出并用庚烷(2×25ml)洗滌。得到白色針狀晶體4.80g(收率為32.3％)；＞99％e.e.；[α]57923-40.4；[α]54623-47.0(c 1.0；MeOH)，鄰位產(chǎn)物測定1-2％，熔點(diǎn)為110-114℃，1H-NMR(CDCl3)1.52(d，3H，CH3；J＝7.2Hz)；3.91(s，3H，MeO)；5.47(m，1H，CH)；7.00(m，2H，H-2.6)；7.64(寬s，1H，NHCOCF3)；7.97(m，2H，H-3.5)。
由濾液形成另一份晶體，將其濾出并用石油醚洗滌(2×15ml)1.4g；鄰位∶對(duì)位＝1∶1。
實(shí)施例3(R)-N-(三氟乙?；?-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成向冷卻的(0℃)D-N-(三氟乙?；?丙氨酸(1.00g；5.4mmol)和吡啶(1滴)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中滴加草酰氯(0.50ml；5.7mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入硝基甲烷(330mg；5.4mmol)和苯甲醚(0.7ml；6.5mmol)并將該溶液在冰浴上冷卻。分批加入AlCl3(0.79g；5.9mol)并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入冷1M HCl(15ml)和冰(10ml)終止反應(yīng)。將有機(jī)相用1MHCl(2×10ml)、水(2×10ml)、飽和NaHCO3溶液(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在攪拌的同時(shí)向該殘余物中加入石油醚(2.5ml)。將所形成的對(duì)位-產(chǎn)物濾出并用石油醚洗滌(2×2.5ml)。得到白色針狀晶體330mg，＞99％e.e。
實(shí)施例4(R)-N-(三氟乙?；?-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成在室溫下，向D-N-(三氟乙酰基)丙氨酸(1.0g；5.4mmol)和吡啶(5.0μl)在CH2Cl2(10ml)中的混合物中滴加亞硫酰氯(0.41ml；5.7mmol)，然后在45℃攪拌5小時(shí)。加入硝基甲烷(330mg；5.4mmol)和苯甲醚(0.7ml；6.5mmol)并將該溶液在冰浴上冷卻。分批加入FeCl3(0.96g；5.9mol)并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入冷1M HCl(15ml)和冰(10ml)終止反應(yīng)。將有機(jī)相用1M HCl(2×10ml)、水(2×10ml)、飽和NaHCO3溶液(2×10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在攪拌的同時(shí)向該殘余物中加入石油醚(2.5ml)。將所形成的對(duì)位-產(chǎn)物濾出并用石油醚洗滌(2×2.5ml)。得到白色針狀晶體405mg，＞99％e.e。
實(shí)施例5(R)-N-(三氟乙酰基)-α-氨基-4’-甲氧基苯基·乙基酮的合成在室溫下，向D-N-(三氟乙?；?丙氨酸(10.0g；0.054mmol)和吡啶(50μl)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中滴加亞硫酰氯(4.1ml；0.057mol)，然后在45℃攪拌5小時(shí)。加入苯甲醚(7.0ml；0.065mol)并將該溶液在冰浴上冷卻。分批加入TiCl4(32.1g；0.135mol)并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入冷1MHCl(150ml)和冰(100ml)終止反應(yīng)。將有機(jī)相用1M HCl(2×100ml)、水(2×100ml)、飽和NaHCO3溶液(2×100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在攪拌的同時(shí)向殘余物中加入石油醚(25ml)。將所形成的對(duì)位-產(chǎn)物濾出并用石油醚洗滌(2×25ml)。得到白色針狀晶體0.6g，＞99％e.e。
實(shí)施例6(R)-2-(N-(三氟乙酰基)氨基)-1-(4′-甲氧基苯基)丙烷的合成向(R)-2-N-(三氟乙?；?-α-氨基-4′-甲氧基苯基·乙基酮(7.5g；27.2mmol)在CF3CO2H(21ml；273mmol)中的混合物中滴加三乙基硅烷(13.5ml；81.8mmol)并在室溫?cái)嚢?天。然后，將該混合物傾倒到冰(40ml)上并用4N NaOH中和。將產(chǎn)物用EtOAc(3×20ml)萃取，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用庚烷(3×30ml)洗滌并干燥。得到無色白色晶體6.78g；＞99％e.e.；[α]D23+15.0(c 1.0；MeOH)；熔點(diǎn)為100-102℃，1H-NMR(CDCl3)1.21(d，3H，CH3；J＝6.6Hz)；2.79(m，2H，CH2)；3.80(s，3H，OMe)；4.25(m，1H，CH)；6.05(寬s，1H，NHCOCF3)；6.86(m，2H，H-3.5)；7.08(m，2H，H-2.6)。
實(shí)施例7(R)-2-(N-(三氟乙?；?氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺?；?-苯基丙烷的合成向冷卻的(-10℃)(R)-2-(N-(三氟乙?；?氨基)-1-(4′-甲氧基)苯基丙烷(5.00g；19.1mmol)在SOCl2(4.2ml；57.4mmol)中的溶液中滴加ClSO3H(2.5ml；38.2mmol)。將該混合物緩慢加熱至40℃并在相同溫度下攪拌3小時(shí)。得到褐色-紅色的粘性混合物，冷卻至室溫并滴加到冷卻的(0℃)28％氨水溶液(30ml)和丙酮(15ml)中。在完全加入后，將該混合物攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)丙酮。形成白色沉淀形式的產(chǎn)物，濾出，用水(2×20ml)洗滌，干燥，然后用i-Pr2O(40ml)洗滌白色粉末；6.13g；收率為94％。[α]54623-5.0(c 1.0；MeOH)；熔點(diǎn)171-173℃，1H-NMR(DMSO-d6)1.14(d，3H，CH3；J＝6.6Hz)；2.76(m，2H，CH2)；3.87(s，3H，OMe)；4.00(m，1H，CH)；7.01(br s，2H，SO2NH2)；7.12(d，1H，H-5；J＝8.4Hz)；7.38(dd，1H，H-6；J＝8.4和2.1Hz)；7.58(d，1H，H-2；J＝2.1Hz)；9.34(寬d，1H，NHCOCF3；J＝8.1Hz)。
實(shí)施例8(R)-2-氨基-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺酰基)苯基丙烷的合成將K2CO3(13g；94mmol)和水(5ml)加入到R-2-(N-(三氟乙?；?氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺?；?苯基丙烷(4.00g；11.75mmol)在MeOH(80ml)中的溶液中。將該混合物在沸騰溫度加熱8小時(shí)并蒸發(fā)。向殘余物中加入水(20ml)并攪拌過夜。形成白色沉淀形式的產(chǎn)物，濾出，用水(2×5ml)洗滌并干燥；得到略帶顏色的白色粉末，2.65g；收率為94％，根據(jù)1H-NMR，純度為97+％。將產(chǎn)物用i-PrOH(45ml)重結(jié)晶得到略帶顏色的白色粉末；2.55g；收率為89％，根據(jù)1H-NMR，純度＞98％，[α]D23-17.8(c 1.0，MeOH)；熔點(diǎn)168-170℃；1H-NMR(DMSO-d6)0.94(d，3H，CH3；J＝6.3Hz)；2.51(m，與DMSO重疊，CH2)；2.94(m，1H，CH)；3.87(s，3H，OMe)；7.11(d，1H，H-5；J＝8.4Hz)；7.36(dd，1H，H-6；J＝8.4和2.0Hz)；7.36(d，1H，H-2；J＝2.0Hz)。
實(shí)施例95-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)-乙基氨基)-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(他索羅辛)的合成將(R)-2-(N-(三氟乙?；?氨基)-1-(4′-甲氧基-3′-氨磺?；?苯基丙烷(10g)、2-(o-乙氧基苯氧基)乙基溴(19g)和MeOH(170ml)回流43小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空、60℃蒸發(fā)MeOH。向殘余物中加入170ml水、130ml乙酸乙酯，并在冷卻和攪拌期間加入16g 50％的NaOH。如果兩相都不澄清，則加入NaOH直至獲得澄清。在分離兩相后，將水相用2×100ml乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用2×130ml水洗滌，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空、60℃蒸發(fā)。所得的他索羅辛堿粗品仍然包含遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴。將其溶解于100ml EtOH中，并且在冷卻和攪拌期間加入7mlHCl乙醇溶液(約300mg HCl/ml)。在冷卻(0℃)的同時(shí)將其攪拌4小時(shí)，并通過離心除去所形成的鹽酸鹽形式的他索羅辛粗品，用20ml冷EtOH洗滌，并在40℃真空干燥，得到7.0g產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，其特征在于其由D-丙氨酸和甲氧基苯開始、通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的方法，其包括以下步驟a)對(duì)D-丙氨酸的氨基進(jìn)行保護(hù)，f)將所得的N-保護(hù)的D-丙氨酸與甲氧基苯反應(yīng)，形成相應(yīng)的4′-甲氧基-2-氨基保護(hù)的苯基·乙基酮，g)將所形成的4′-甲氧基-2-氨基保護(hù)的苯基·乙基酮的氧基完全還原，形成相應(yīng)的氨基-保護(hù)的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，h)將所得的氨基-保護(hù)的1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺氯磺化，隨后將所形成的氯磺酰基氨解，和i)將氨基去保護(hù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述步驟(a)中的保護(hù)用三氟醋酸乙酯進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(b)中加入路易斯酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述路易斯酸是鉍、鈦、鐵(III)或鋁鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4至5中任意一項(xiàng)的方法，其中所述路易斯酸是氯化鐵(III)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至5中任意一項(xiàng)的方法，其中所述路易斯酸是氯化鋁。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用三乙基硅烷作為還原劑進(jìn)行步驟(c)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用氯磺酸作為氯磺化劑進(jìn)行步驟(d)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用于氨解氯磺?；脑噭┦前彼芤骸?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟(e)的去保護(hù)用碳酸鉀進(jìn)行。
12.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其包括額外的步驟，其中在將(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯的氨基進(jìn)行鄰-乙氧基苯氧基乙基化后，得到他索羅辛。
13.制備他索羅辛或鹽酸他索羅辛的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求1至11的步驟(a)至(e)中的一步或多步。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所制備的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
15.由根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)獲得的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制備的他索羅辛或鹽酸他索羅辛。
16.(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺用于合成他索羅辛的用途，其特征在于(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)制備。
17.(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺?；交?-2-三氟乙酰基氨基丙烷。
18.(R)-1-(4-甲氧基-3-氨磺?；交?-2-三氟乙?；被?1-丙酮。
19.包含他索羅辛或鹽酸他索羅辛的藥物制劑，其中他索羅辛由根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)制備的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及在他索羅辛的合成中作為中間體的光學(xué)純(R)－5－(2－氨基丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺的新制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1902165SQ200480039429
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者B·莫豪爾 申請(qǐng)人:力奇制藥公司