專利名稱：：趨化因子受體激動(dòng)劑用于干細(xì)胞移植的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用趨化因子受體CCR3、CCR6和CCR8的趨化因子受體激動(dòng)劑促進(jìn)干細(xì)胞移植過(guò)程中干細(xì)胞向骨髓歸巢的方法。
背景技術(shù)：
：造血干細(xì)胞是能夠自我復(fù)制、維持再生細(xì)胞的連續(xù)來(lái)源并分化、產(chǎn)生血細(xì)胞譜系各種形態(tài)上可識(shí)別前體的非常原始的血細(xì)胞祖先。這些前體是不能自我復(fù)制且必須分化為成熟血細(xì)胞的非成熟血細(xì)胞。在骨髓微環(huán)境中，干細(xì)胞在整個(gè)生命過(guò)程中自我復(fù)制并活躍地維持所有成熟血細(xì)胞譜系的連續(xù)產(chǎn)生。骨髓移植正日益作為對(duì)日益增多的疾病的有效療法用于人類，所述的疾病包括癌癥如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和選定的實(shí)體瘤以及非惡化疾病如再生障礙性貧血、免疫缺陷和先天性代謝錯(cuò)誤。骨髓移植的目的是為宿主提供將分化為成熟血細(xì)胞的健康干細(xì)胞群，替代缺陷的或致病性的細(xì)胞譜系。用于移植的骨髓來(lái)源可以是自體的、同基因的或異基因的。優(yōu)選的是自體的骨髓或來(lái)自HLA匹配同胞的骨髓，來(lái)自HLA不匹配供體的骨髓也可用于移植。骨髓移植中的復(fù)雜因素包括移植物排斥和移植物-宿主疾病(GVHD)。由于供體T淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)的GVHD，預(yù)防或緩解GVHD的一種方法包括在移植之前從供體骨髓中除去T細(xì)胞。這可以通過(guò)不同的技術(shù)實(shí)現(xiàn)。除去T細(xì)胞的骨髓的廣泛使用有效預(yù)防GVHD，但是不幸地導(dǎo)致移植物排斥(HLA匹配的接受者中為10-15％，HLA非匹配的接受者中為50％)和移植物無(wú)功能(高達(dá)50％)的高發(fā)率。骨髓移植中的另一個(gè)問(wèn)題是即使不發(fā)生移植物排斥或GVHD也難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期成功的移入。目前，成功移植的患者與健康個(gè)體相比具有非常低水平的干細(xì)胞和產(chǎn)生成熟血細(xì)胞的非成熟祖細(xì)胞。干細(xì)胞從功能上說(shuō)具有歸巢到骨髓并使移植的接受者持久聚集骨髓樣和淋巴樣細(xì)胞的能力。介導(dǎo)人干細(xì)胞向骨髓歸巢并移入的過(guò)程涉及細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子的復(fù)雜相互作用。我們對(duì)造血系統(tǒng)調(diào)控和層級(jí)結(jié)構(gòu)的多數(shù)認(rèn)識(shí)來(lái)源于小鼠中的研究，其中在長(zhǎng)期重構(gòu)分析中鑒別并定量干細(xì)胞。相比之下，我們對(duì)人造血生物學(xué)的認(rèn)識(shí)是有限的，這是因?yàn)榇蠖嗷诜治龊投恐鼐奂母杉?xì)胞。正在進(jìn)行深入研究以理解介導(dǎo)人干細(xì)胞向骨髓的歸巢和移入的過(guò)程。最近，幾個(gè)研究組已經(jīng)建立了人類干細(xì)胞移植的體內(nèi)模型，例如將其植入免疫缺陷小鼠，如輻射beige小鼠、裸鼠、Xid(X連鎖免疫缺陷)小鼠、SCID和非肥胖性糖尿病SCID(NOD/SCID)小鼠，和宮內(nèi)植入綿陽(yáng)胚胎，從而成功實(shí)現(xiàn)髓樣細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞共同的多譜系移植。之前，基于原初人SCID重聚集細(xì)胞(SRC)可以在經(jīng)靜脈移植的SCID或NOD/SCID小鼠的骨髓中持續(xù)重建高水平髓樣細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞群的能力，發(fā)明人建立了功能性體內(nèi)分析原始的人SCID重聚集細(xì)胞的方法([1、2])。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明只有小部分的移植細(xì)胞移入，這些細(xì)胞通過(guò)廣泛地增殖和分化重聚集于小鼠骨髓。另外，原始人細(xì)胞還保留移入二級(jí)鼠接受者的能力[3]。富含CD34和CD38細(xì)胞表面抗原表達(dá)的群體的移植表明SRC的表型為CD34+CD38-[2]。由于最近的研究表明非成熟的人CD34-細(xì)胞和更為分化的CD34+CD38+細(xì)胞具有有限的移入潛力，還可能存在其他的重聚集細(xì)胞[4、5]。越來(lái)越多的證據(jù)表明干細(xì)胞向骨髓歸巢是多步驟過(guò)程。造血干細(xì)胞遷移(trafficking)中涉及的機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)都不清楚。在過(guò)去幾年里，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了特定分泌的(如細(xì)胞因子)和細(xì)胞結(jié)合的蛋白質(zhì)(如粘附分子)在祖細(xì)胞遷移和歸巢中的作用[6-9]。更近期，研究表明細(xì)胞因子可以在祖細(xì)胞遷移、尤其是干細(xì)胞向骨髓(BM)的歸巢中發(fā)揮重要作用[9-12]。有意思的是，炎癥期間成熟白細(xì)胞的外滲和未成熟祖細(xì)胞和干細(xì)胞向脊髓歸巢可能至少部分依賴于類似的機(jī)制[8]。炎性組織和造血微環(huán)境具有類似性，如在微血管內(nèi)皮上表達(dá)特定的粘附分子(E-選擇素、血管細(xì)胞粘附分子-1)[13、14]。對(duì)骨髓移入尤其感興趣的是趨化因子基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的因子-1(SDF-1)和其受體CXCR4。用CXCR4抗體處理人祖細(xì)胞防止向人嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的移入。體外向CD34+CD38-/低細(xì)胞的SDF-1的CXCR-4依賴性遷移發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)移入和干細(xì)胞功能相關(guān)[10]。SDF-1α對(duì)CD34(+)細(xì)胞的活化導(dǎo)致牢固的粘附和跨內(nèi)皮遷移，其依賴于LFA-1/ICAM-1(細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1)和VLA-4/VCAM-1(血管粘附分子-1)。此外，SDF-1誘導(dǎo)的CD34(+)/CXCR4(+)細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)的極化和外滲依賴于VLA-4和VLA-5[15]。由于通過(guò)造血干細(xì)胞移植治療多種重癥的方法越來(lái)越多，非常需要更好地了解干細(xì)胞向骨髓歸巢和移植宿主重聚集的機(jī)制，以獲得具有更高成功率和長(zhǎng)期移入的干細(xì)胞。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，藥物在接受干細(xì)胞移植物的患者中促進(jìn)了干細(xì)胞的歸巢，其中所述藥物包含受體的至少一種激動(dòng)劑或其組合以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述受體選自CCR3、CCR6或CCR8受體。本發(fā)明的主題還有藥劑用于制備提高干細(xì)胞歸巢的藥物方面的用途，其中所述藥劑是受體的至少一種激動(dòng)劑或其組合，其中所述受體選自CCR3、CCR6或CCR8受體。在本發(fā)明用途的一個(gè)實(shí)施方案中，在移植之前用所述的激動(dòng)劑處理祖細(xì)胞和干細(xì)胞。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥劑用于移植造血祖細(xì)胞和干細(xì)胞、臍帶血和胎盤干細(xì)胞和祖細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞和祖細(xì)胞(卵形細(xì)胞)、間充質(zhì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、骨骼肌干細(xì)胞和祖細(xì)胞(衛(wèi)星細(xì)胞)、平滑肌干細(xì)胞和祖細(xì)胞、腸干細(xì)胞和祖細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和遺傳修飾的胚胎干細(xì)胞、成人胰島/β干細(xì)胞和祖細(xì)胞、上皮祖細(xì)胞和干細(xì)胞、角膜、皮膚和毛囊的角化細(xì)胞干細(xì)胞、嗅(球)干細(xì)胞和祖細(xì)胞，以及來(lái)自各種成人組織的側(cè)群細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明藥劑的用途增加造血干細(xì)胞對(duì)SDF-1誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)的敏感性。具體地，根據(jù)本發(fā)明藥劑用于治療白血病、淋巴增殖性疾病、再生障礙性貧血、先天性骨髓疾病、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病、炎癥、原發(fā)性免疫缺陷、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、系統(tǒng)性硬化癥、心臟病、肝病、神經(jīng)退行性病變、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、中風(fēng)、脊髓損傷性糖尿病、骨病、皮膚病、皮膚、視網(wǎng)膜或角膜的替代療法、其他先天性疾病、脈管疾病如動(dòng)脈硬化癥或心血管疾病。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開的促進(jìn)造血干細(xì)胞成功歸巢的方法包括使造血干細(xì)胞在體內(nèi)或離體與藥劑接觸，即與受體的至少一種激動(dòng)劑或其組合接觸，其中所述受體選自CCR3、CCR6或CCR8受體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開的促進(jìn)宿主患者中造血干細(xì)胞成功歸巢的方法包括在干細(xì)胞移植之前和/或過(guò)程中向接受干細(xì)胞移植的患者體內(nèi)應(yīng)用至少一種藥劑，即選自CCR3、CCR6或CCR8受體的受體的激動(dòng)劑或其組合。在本發(fā)明方法中，宿主患者不加適應(yīng)，或在亞致死、致死或超致死條件下進(jìn)行適應(yīng)。具體亞致死、致死或超致死條件包括用全身輻射處理，之后任選用重度骨髓抑制性或免疫抑制性藥劑處理。亞致死、致死或超致死條件包括重度骨髓抑制性或免疫抑制性藥劑處理，不進(jìn)行全身輻射。表中示出了CCR3、CCR6和CCR8激動(dòng)劑的典型例子。表與SDF-1α和CXCR4協(xié)同調(diào)控干細(xì)胞歸巢的配基。因此本研究涉及增加造血祖細(xì)胞和干細(xì)胞的敏感性的方法，以響應(yīng)CXCR4活化而遷移，和/或增加與基質(zhì)細(xì)胞的粘附能力。在該方面中，本發(fā)明提供了增加造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞敏感性以用于臨床移植的方法。該方法涉及在移植之前用CCR3、CCR6和CCR8激動(dòng)劑預(yù)處理可移植的造血祖細(xì)胞和干細(xì)胞，和/或在干細(xì)胞移植之前、之中和/或之后對(duì)患者體內(nèi)應(yīng)用CCR3、CCR6和CCR8激動(dòng)劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在患者中移植未成熟造血細(xì)胞的方法?；颊咝枰趤喼滤?、致死或超致死條件下適應(yīng)，例如通過(guò)全身輻射(TBI)和/或根據(jù)常規(guī)方案用重度骨髓抑制性或免疫抑制性藥劑處理。例如，輻射的亞致死劑量為3-7GyTBI，致死劑量為7-9.5GyTBI，超致死劑量為9-16.5GyTBI。重度骨髓抑制性藥劑的例子有白消安、二甲基mileran和硫替派，免疫抑制性藥劑的例子有強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍、咪唑硫嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺等。本發(fā)明的方法適于治療可通過(guò)骨髓移植治愈的惡性疾病，如包括白血病、實(shí)體瘤癌癥，先天性或遺傳決定的造血異常，如包括腺苷脫氨酶(ADA)缺陷的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)，骨胳石化癥、再生障礙性貧血、戈謝病、地中海貧血。本發(fā)明還通過(guò)下面的非限制性實(shí)施方案來(lái)公開。通過(guò)與CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑體外預(yù)孵育調(diào)節(jié)歸巢機(jī)制例如，將來(lái)自人臍血、動(dòng)員的外周血或骨髓的富含CD34+的祖細(xì)胞典型以100pM和10μM的濃度與一種CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑孵育5分鐘-12小時(shí)的時(shí)間。下面示出了通過(guò)與CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑預(yù)孵育調(diào)節(jié)歸巢機(jī)制的原理。預(yù)孵育后，將干細(xì)胞移植到用化療方案或全身輻射預(yù)適應(yīng)的患者體內(nèi)。通過(guò)血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)造血系統(tǒng)的恢復(fù)?？梢匀缦挛乃觯ㄟ^(guò)與CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑體內(nèi)預(yù)孵育調(diào)節(jié)歸巢機(jī)制。在造血干細(xì)胞移植之前，通過(guò)全身輻射(TBI)和/或根據(jù)常規(guī)方案用接受用重度骨髓抑制性或免疫抑制性藥劑處理，患者加以適應(yīng)。在干細(xì)胞移植之前24h-0h，患者開始連續(xù)輸注一種CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑，使激動(dòng)劑的血漿濃度達(dá)到100pM-10μM。通過(guò)化療或輻射預(yù)適應(yīng)之后24-48小時(shí)，患者接受來(lái)自人臍血、動(dòng)員的外周血或骨髓的富含CD34+的祖細(xì)胞。這些細(xì)胞不經(jīng)處理，或與濃度為100pM-10μM的一種CCR3、CCR6、CCR8激動(dòng)劑處理5分鐘-12小時(shí)的一段時(shí)間。通過(guò)血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)造血系統(tǒng)的恢復(fù)。圖FDCP-Mix細(xì)胞進(jìn)行體外趨化分析。在96孔趨化板(Neuroprobe，CabinJohn，MD)中利用5-μm孔徑的無(wú)聚乙烯吡咯烷酮的聚碳酸酯膜(Nucleopore，Neuroprobe)來(lái)分析趨化性。將400微升IMDM培養(yǎng)基加到孔底部，并添加有不同濃度的SDF-1α或MIP-3α(R&DSystems)。將含50.000FDCP-Mix細(xì)胞的100μlIMDM培養(yǎng)基加到趨化板的上部孔中。不添加或添加MIP-3α的100μl培養(yǎng)基加入到上部孔中。所有的分析都重復(fù)三次，遷移14小時(shí)后，在4個(gè)隨機(jī)選擇的視野中以63倍的放大倍數(shù)對(duì)遷移的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。(A)通過(guò)增加趨化板底部孔中SDF-1α的濃度誘導(dǎo)了趨化遷移。(B)MIP-3α以10-1000ng/ml培養(yǎng)基的濃度加入到底部孔中。MIP-3α不誘導(dǎo)FDCP-Mix祖細(xì)胞的趨化性遷移。(C)SDF-1α以10ng/ml培養(yǎng)基的濃度加入到底部孔中。同時(shí)將FDCP-Mix祖細(xì)胞與10-1000ng/ml培養(yǎng)基濃度的MIP-3α共孵育?？傊琈IP-3α增加FDCP-Mix向SDF-1α遷移的敏感性。對(duì)于CCR3受體激動(dòng)劑Eotaxin、Eotaxin-2、Rantes、MCP-3、MCP-4和CCR8受體激動(dòng)劑I-309也鑒定到了該效應(yīng)。參考文獻(xiàn)1.LapidotT，P.F.，DoedensM，MurdochB，WilliamsDE，DickJE，CytokinestimulationofmultilineagehematopoiesisfromimmaturehumancellsengraftedinSCIDmice.Sclence，1992.255p.255.2.LarochelleA，V.J.，HanenbergH，WangJC，BhatiaM，LapidotT，MoritzT，MurdochB，XiaoXL，KatoI，WilliamsDA，DickJE，IdentificationofprimitivehumanhematopoieticcellscapableofrepopulatingNOD/SCIDmousebonemarrowimplicationsforgenetherapy.NatMed，1996.2p.1329-37.3.CashmanJ，B.K.，HoggeDE，EavesAC，EavesCJ，Sustainedproliferation，multi-lineagedifferentiationandmaintenanceofprimitivehumanhaemopoieticcellsinNOD/SCIDmicetransplantedwithhumancordblood.BrJHaematol，1997.98p.1026-36.4.ZanjanlED，A.-P.G.，LivingstonAG，F(xiàn)lakeAW，OgawaM，HumanbonemarrowCD34-cellsengraftinvivoandundergomultilineageexpressionthatincludesgivingrisetoCD34+cells.ExpHematol，1998.26p.353-60.5.ConneallyE，C.J.，PetzerA，EavesC，Expansioninvitrooftransplantablehumancordbloodstemcellsdemonstratedusingaquantitativeassayoftheirlympho-myeloidrepopulatingactivityinnonobesediabetic-scid/scidmice.ProcNatlAcadSciUSA，1997.94p.9836-41.6.EsmailD.Zanjani，A.W.F.，GragaAlmeida-Porada，NamTran，andThaliaPapayannopoulou，HomingofHumanCellsintheFetalSheepModelModulationbyAntibodiesActivatingorInhibitingVeryLateActivationAntigen-4-DependentFunction.Blood，1999.94p.2515-2522.7.Gree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